專利名稱：雜環(huán)和膦?；趸谆〈倪拎ぱ苌镆约昂兴目拐婢鷦┑闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的、由雜環(huán)和膦?；趸谆〈倪拎ぱ苌铩⒁约昂兴?多種抗真菌劑。
背景技術(shù)：
近年來，由于因先進(jìn)的化學(xué)療法等等導(dǎo)致的老人和免疫妥協(xié)患者的數(shù)量增加，所 以對(duì)機(jī)會(huì)性感染的管理變得比以往任何時(shí)候都越來越重要。通過不同的無毒性的病原體 導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染相繼發(fā)生這一事實(shí)所證明，已表明只要存在降低患者免疫功能的根源性疾 病，傳染性疾病的問題就不會(huì)終止。因此，在即將來臨的老齡化社會(huì)中，傳染性疾病控制 (包括抗藥性病原體的問題)的新對(duì)策將成為重要的課題之一。在抗真菌劑領(lǐng)域中，迄今為止例如在深部真菌病的治療中已經(jīng)開發(fā)了基于多烯骨 架的兩性霉素B、基于唑骨架的氟康唑、伊曲康唑以及伏立康唑、等等。大多數(shù)已經(jīng)可商購的 先有的藥物具有類似的作用機(jī)理，并且目前耐唑的真菌等的出現(xiàn)已經(jīng)成為問題。近年來，作為具有新穎機(jī)理的1，3-β_葡聚糖合成酶抑制劑，已經(jīng)開發(fā)了衍生自 天然存在的化合物的環(huán)狀六肽類卡泊芬凈和米卡芬凈等等，然而由于這些試劑只以可注射 的形式存在的事實(shí)，實(shí)際上它們作為抗真菌劑仍是不夠的。因?yàn)橄惹按嬖诘目拐婢鷦┲委熒畈空婢∈遣蛔愕那闆r已經(jīng)存在，所以對(duì)于開發(fā) 基于新穎機(jī)理并且具有高安全性的試劑存在著要求以及需要。作為與基于這種穎機(jī)理的抗 真菌劑有關(guān)的相關(guān)技術(shù)，專利文獻(xiàn)1和2描述了以下的吡啶衍生物它們通過抑制細(xì)胞壁蛋 白的表達(dá)、抑制細(xì)胞壁的組裝以及還有在細(xì)胞上的附著、并且防止病原體表現(xiàn)出致病性，而 對(duì)感染的發(fā)病、進(jìn)展、以及持續(xù)顯示出效果，其中將GPI (糖基磷脂酰肌醇)錨定的蛋白向該 細(xì)胞壁的轉(zhuǎn)運(yùn)過程抑制。鑒于這種情況，專利文獻(xiàn)3已經(jīng)提出一種雜環(huán)取代的吡啶衍生物作為一種具有在 常規(guī)的抗真菌劑中沒有看到的優(yōu)異的抗真菌作用、并且就其特性、安全性、以及代謝穩(wěn)定性 而言同樣優(yōu)越的抗真菌劑。另一方面，專利文獻(xiàn)4和5披露了由下式代表的化合物N-膦?；趸谆幬锴?br> 體作為水溶性的藥物前體 (其中禮、R2、和R3代表包括一個(gè)母體叔胺或仲胺的取代基，R4和R5各自代表一個(gè) 有機(jī)或無機(jī)的殘基，并且X代表一種陽離子的有機(jī)或無機(jī)鹽)然而，到目前為止已知的水溶性的藥物前體不具有基于抑制GPI錨定的蛋白轉(zhuǎn)運(yùn) 過程的優(yōu)異的抗真菌作用，就水中的溶解度、在水溶液中的穩(wěn)定性、連同安全性以及體內(nèi)動(dòng) 力學(xué)而言也不是優(yōu)異的，并且一直希望生產(chǎn)一種更好的抗真菌劑。 專利文獻(xiàn)1 國際公開WO 02/04626文本專利文獻(xiàn)2 國際公開WO 05/033079文本專利文獻(xiàn)3:國際公開WO 07/052615文本專利文獻(xiàn)4 美國專利號(hào)6，235，728B1專利文獻(xiàn)5 日本專利公布號(hào)2001-52708
發(fā)明內(nèi)容
鑒于這些情況，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有優(yōu)異的抗真菌作用、并且就水中的 溶解度、其在水溶液中的穩(wěn)定性、及其安全性和體內(nèi)動(dòng)力學(xué)而言同樣優(yōu)異的一種抗真菌劑。因?yàn)殍b于上述情況進(jìn)行的深入研究，諸位發(fā)明人通過發(fā)現(xiàn)以下化合物而完成了本 發(fā)明，這些化合物是由下式(I)代表的 并且在吡啶衍生物的氮原子上具有膦酰基氧基甲基、具有優(yōu)異的抗真菌作用并且 就水中的溶解度、其在水溶液中的穩(wěn)定性、及其安全性和體內(nèi)動(dòng)力學(xué)而言同樣優(yōu)異的化合 物。
確切地，在本發(fā)明的一個(gè)第一方面，在此提供了 [1] 一種下式(I)表示的化合物或其鹽


O^OH
式中，
R1表示氫原子、鹵原子、氨基、R11-NH-O 11表示Cp6烷基、羥基Cp6烷基、CV6烷氧基
6CV6烷基、或Cp6烷氧基羰基CV6烷基)、R12- (CO) -NH- (R12表示CV6烷基或C^6烷氧基C^6烷 基)、 Ci-6焼基、輕基C卜6 烷基、氰基C
1-6 焼基、C^6 烷氧基、或C1-6
烷氧基C 1-6焼基；R2表示氫原子、C1^6烷基、氨基、或二 Cp6烷基氨基；X及Y中的一個(gè)表示氮原子，另一個(gè)表示氮原子或氧原子；環(huán)A表示可以具有鹵原子或Cp6烷基的5或6元雜芳環(huán)或苯環(huán)，所述鹵原子或C^6 烷基可以是一個(gè)或兩個(gè)；Z表示單鍵、亞甲基、1，2_亞乙基、氧原子、硫原子、-CH20-、-0CH2-、-NH-、-CH2NH-、_ NHCH2-, -CH2S-、或-SCH2-；R3表示氫原子、鹵原子、或可以具有一個(gè)或兩個(gè)分別選自取代基組α的取代基的 CV6烷基、C3_8環(huán)烷基、C6,芳基、5或6元雜芳基、或5或6元非芳香族類雜環(huán)基；R4表示氫原子或鹵原子。[取代基組α]鹵原子、氰基、C1^6烷基、CV6烷氧基、Cp6烷氧基羰基、C3_8環(huán)烷基、C2_6鏈烯基、及 炔基。[2]如上述項(xiàng)[1]所述的化合物或其鹽，其中，上述式(I)表示的化合物的鹽為式 (IA)表示的鹽， 式中，Q-表示藥學(xué)上可接受的陰離子。[3]如上述項(xiàng)[1]所述的化合物或其鹽，其中，上述式(I)表示的化合物的鹽為下 式(IB)表示的鹽， 式中，J+表示藥學(xué)上可接受的陽離子。[4]如上述項(xiàng)[1] [3]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，上述式⑴、(IA)或
(IB)中的下式(II)表示的部分結(jié)構(gòu)為選自以下基團(tuán)的部分結(jié)構(gòu)，(IV)。[7]如上述項(xiàng)[1] [6]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，X及Y均為氮原子。[8]如上述項(xiàng)[7]所述的化合物或其鹽，其中，上述式⑴、(IA)、或(IB)中的下式 (II)表示的部分結(jié)構(gòu)為下式(V)表示的部分結(jié)構(gòu)或下式(VI)表示的部分結(jié)構(gòu)， [5]如上述項(xiàng)[1] [4]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，X及Y中的一個(gè)為 氮原子，另一個(gè)為氧原子。[6]如上述項(xiàng)[4]所述的化合物或其鹽，其中，上述式(I)、(IA)、或(IB)中的下式 (II)表示的部分結(jié)構(gòu)為下式(III)表示的部分結(jié)構(gòu)或下式(IV)表示的部分結(jié)構(gòu)， [9]如上述項(xiàng)[1] [8]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，R2為氨基。[10]如上述項(xiàng)[9]所述的化合物或其鹽，其中，R1為氫原子、氨基、或Cp6烷氧基 [11]如上述項(xiàng)[1] [8]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，R1為氨基，R2為氫[12]如上述項(xiàng)[1] [11]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，環(huán)A為吡啶環(huán)、苯 環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)或吡咯環(huán)。[13]如上述項(xiàng)[12]所述的化合物或其鹽，其中，環(huán)A為吡啶環(huán)或苯環(huán)。[14]如上述項(xiàng)[1] [13]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，Z為氧原 子、-CH2O-、或-OCH2-。[15] 一種藥物組合物，含有上述項(xiàng)[1] [14]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。[16] 一種藥物，含有上述項(xiàng)[1] [14]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。[17] 一種抗真菌劑，以上述項(xiàng)[1] [14]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽作為有效[18] 一種預(yù)防及/或治療真菌感染癥的方法，給與藥理學(xué)有效量的上述項(xiàng)[1] [14]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。[19]上述項(xiàng)[1] [14]中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽在制備抗真菌劑中的應(yīng)用。此外，在本發(fā)明的一個(gè)第二方面，在此提供了 [20]用于生成一種由下式⑴代表的化合物的一種方法 式中，R1表示氫原子、鹵原子、氨基、R11-NH-O 11表示Cp6烷基、羥基Cp6烷基、C^6烷氧基 CV6烷基、或Cp6烷氧基羰基CV6烷基)、R12- (CO) -NH- (R12表示CV6烷基或C^6烷氧基C^6烷 基)、 Ci-6焼基、輕基C卜6 烷基、氰基C
1-6 焼基、C^6 烷氧基、或C
1-6
烷氧基C 1-6焼基；R2表示氫原子、C1^6烷基、氨基、或二 Cp6烷基氨基；X及Y中的一個(gè)表示氮原子，另一個(gè)表示氮原子或氧原子；環(huán)A表示可以具有鹵原子或Cp6烷基的5或6元雜芳環(huán)或苯環(huán)，所述鹵原子或C^6 烷基可以是一個(gè)或兩個(gè)；Z表示單鍵、亞甲基、1，2_亞乙基、氧原子、硫原子、-CH20-、-0CH2-、-NH-、-CH2NH-、_ NHCH2-, -CH2S-、或-SCH2-；R3表示氫原子、鹵原子、或可以具有一個(gè)或兩個(gè)分別選自取代基組α的取代基的 CV6烷基、C3_8環(huán)烷基、C6,芳基、5或6元雜芳基、或5或6元非芳香族類雜環(huán)基；R4表示氫原子或鹵原子。[取代基組α]鹵原子、氰基、C1^6烷基、CV6烷氧基、Cp6烷氧基羰基、C3_8環(huán)烷基、C2_6鏈烯基、及 炔基，包括以下步驟在一種堿的存在下使由下式(I)代表的一種化合物與磷酸二叔丁酯氯甲酯反應(yīng)； 并且 (其中環(huán)A、Ri、R3、R4、X、Y和Z具有與以上定義的相同的含義)經(jīng)受用一種酸進(jìn)行 的處理。[21]如項(xiàng)[20]所述的方法，其中該堿是碘化鈉。[22]如項(xiàng)[20]或[21]所述的方法，其中該酸是三氟乙酸或鹽酸。[23]用于生成由下式(IA)代表的化合物的一種鹽的一種方法
R1 isT NH2 (1)
10
(其中環(huán)A、Ri、R3、R4、X、Y和Z具有與以上定義的相同的含義，并且Q-代表一種藥 學(xué)上可接受的陰離子)包括使由如項(xiàng)[20] [22]中任一項(xiàng)所述的方法得到的化合物與一種酸反應(yīng)。[24]如項(xiàng)[23]所述的方法，其中該酸選自下組，其構(gòu)成為鹽酸、氫溴酸、硝酸、以 及硫酸。[25]用于生成由下式(IB)代表的化合物的一種鹽的一種方法 (其中環(huán)A、Ri、R3、R4、X、Y和Z具有與以上定義的相同的含義，并且J+代表一種藥 學(xué)上可接受的陽離子)包括使由如項(xiàng)[20] [22]中任一項(xiàng)所述的方法得到的化合物與一種堿反應(yīng)。[26]如項(xiàng)[25]所述的方法，其中該堿選自下組，其構(gòu)成為氫氧化鋰、氫氧化鈉、 氫氧化鉀氫氧化鈣以及賴氨酸。由式(I)、(IA)、或(IB)代表的化合物(以下簡稱為“根據(jù)本發(fā)明的化合物”)，1) 通過抑制真菌GPI的生物合成、由此抑制細(xì)胞壁蛋白的表達(dá)并且阻礙細(xì)胞壁的組裝同時(shí)防 止該真菌附著在細(xì)胞上(這樣該病原體不能變?yōu)橹虏〉?而抵抗感染的發(fā)病、進(jìn)展、以及持 續(xù)，并且2)就物理性質(zhì)、并且特別是其水中的溶解度、其在水溶液中的穩(wěn)定性、及其安全性 和體內(nèi)動(dòng)力學(xué)而言是優(yōu)越的，從而使上述化合物作為真菌感染的一種預(yù)防或治療劑極其有 用。圖1示出了在本發(fā)明的實(shí)例2中得到的2-氨基-1-((膦?；趸?甲 基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5_異噁唑基)-吡啶鐺無水形式 (類型1)的X射線衍射圖像；圖2示出了在本發(fā)明的實(shí)例3中得到的2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲 基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5_異噁唑基)-吡啶鐺無水形式 (類型2)的X射線衍射圖像；圖3示出了在本發(fā)明的實(shí)例4中得到的2-氨基-1-((膦?；趸?甲 基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5_異噁唑基)-吡啶鐺無水形式 (類型3)的X射線衍射圖像；圖4示出了在本發(fā)明的實(shí)例5中得到的2-氨基-1-((膦?；趸?甲 基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺水合物的X 射線衍射圖像；
ο^Ρ<οΘυ


圖5示出了在本發(fā)明的實(shí)例6中得到的2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲 基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺乙酸溶劑化 物的X射線衍射圖像；圖6示出了在本發(fā)明的實(shí)例7中得到的2-氨基-1-((膦?；趸?甲 基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺非晶質(zhì)的X 射線衍射圖像；圖7示出了在本發(fā)明的實(shí)例8中得到的2-氨基-1-((膦?；趸?甲 基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺一氫氯化物 的X射線衍射圖像；圖8示出了在本發(fā)明的實(shí)例10中得到的2-氨基-1-((膦?；趸?甲 基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺半硫酸鹽的 X射線衍射圖像；圖9示出了在本發(fā)明的實(shí)例11中得到的2-氨基-1-((膦?；趸?甲 基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺一硝酸鹽的 X射線衍射圖像；圖10示出了在本發(fā)明的實(shí)例12中得到的2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲 基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺一氫溴化物 的X射線衍射圖像；圖11示出了在本發(fā)明的實(shí)例13中得到的2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲 基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺鈉鹽的X射 線衍射圖像；圖12示出了在本發(fā)明的實(shí)例14中得到的2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲 基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺半鈣鹽的X 射線衍射圖像；圖13示出了在本發(fā)明的實(shí)例15中得到的2-氨基-1-((膦?；趸?甲 基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺鋰鹽的X射 線衍射圖像；圖14示出了在本發(fā)明的實(shí)例16中得到的2-氨基-1-((膦?；趸?甲 基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺鉀鹽的X射 線衍射圖像；圖15示出了在本發(fā)明的一個(gè)方面由小鼠的藥物代謝動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)測(cè)量的對(duì)實(shí)例1 的化合物以及激活型(實(shí)例1的化合物的母體化合物)的血漿濃度進(jìn)行測(cè)量的一個(gè)結(jié)果 圖；并且圖16示出了在本發(fā)明的另一個(gè)方面由猴子的藥物代謝動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)測(cè)量的對(duì)實(shí)例 1的化合物以及激活型(實(shí)例1的化合物的母體化合物)的血漿濃度進(jìn)行測(cè)量的一個(gè)結(jié)果 圖。
具體實(shí)施例方式以下參考所定義的在此使用的符號(hào)和術(shù)語以及以下實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地說明。然而，本發(fā)明不限于以下實(shí)施方案，并且在不偏離本發(fā)明的要旨的情況下可以進(jìn)行不 同的變更。在此，為了描述的方便，一種化合物的一個(gè)結(jié)構(gòu)式有時(shí)代表一種特定的異構(gòu)體。然 而，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以包括所有可能的異構(gòu)體，例如結(jié)構(gòu)上可能的幾何異構(gòu)體、由于 不對(duì)稱碳的存在而產(chǎn)生的旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、以及異構(gòu)體的混合物，并 且不限于為了方便描述所使用的化學(xué)式，并且可以為兩個(gè)異構(gòu)體中的任一個(gè)或者兩個(gè)異構(gòu) 體的一種混合物。因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以是在它們的分子或者它們的消旋體內(nèi)具 有一個(gè)不對(duì)稱碳原子的任何一種旋光性化合物，并且不限于它們中的任何一個(gè)而是包括兩 者。而且，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以顯示出結(jié)晶的多晶型現(xiàn)象，但是同樣不限于這些中的 任何一種，而是能以這些晶形中的任何一種存在或者作為兩種或多種晶形的一種混合物存 在。根據(jù)本發(fā)明的化合物還包括無水物以及溶劑化物例如水合的形式。本說明書中所用的術(shù)語“Cm烷基”是指具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基， 它是從具有1至6個(gè)碳原子的一種脂肪族烴中除去任何一個(gè)氫原子而產(chǎn)生的一價(jià)基團(tuán)。確 切地，"(V6烷基”的例子可以包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁 基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1_二甲基丙基、1，2_二甲 基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2_ 二 甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基 丁基、2-乙基丁基、1，1，2，_三甲基丙基、1，2，2，_三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙 基-2-甲基丙基等等，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基等寸。本說明書中所用的術(shù)語“C2—6鏈烯基”是指可以包含1或2個(gè)雙鍵的具有2至6個(gè) 碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基。確切地，“c2_6鏈烯基”的例子可以包括乙烯基、1-丙烯基、 2-丙烯基、1- 丁烯基、2- 丁烯基、3- 丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、戊烯基、3-甲基-2- 丁烯 基、己烯基、己二烯基等等，優(yōu)選乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯 基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-2- 丁烯基等等。本說明書中所用的術(shù)語“C2_6炔基”是指可以包含1或2個(gè)三鍵的具有2至6個(gè) 碳原子的直鏈或支鏈的炔基。確切地，“c2_6炔基”的例子可以包括乙炔基、ι-丙炔基、2-丙 炔基、I" 丁炔基、2- 丁炔基、3- 丁炔基、戊炔基、己炔基、己二炔基等等，優(yōu)選乙炔基、1-丙炔 基、2-丙炔基、1- 丁炔基、2- 丁炔基、3- 丁炔基等等。本說明書中所用的術(shù)語“C3_8環(huán)烷基”是指具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)狀脂肪族烴 基。確切地，“C3_8環(huán)烷基”的例子可以包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基 等等，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等等。本說明書中所用的術(shù)語“Cm烷氧基”是指其中一個(gè)氧原子鍵合到以上定義的"(V6 烷基”的末端的一個(gè)基團(tuán)。確切地，“Cm烷氧基”的例子可以包括甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、仲戊氧基、新 戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1，1_二甲基丙氧基、1，2_二甲基丙氧基、正己氧基、 異己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2_ 二甲基 丁氧基、2，2- 二甲基丁氧基、1，3- 二甲基丁氧基、2，3- 二甲基丁氧基、3，3- 二甲基丁氧基、 1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、-乙基-2-甲基丙氧基等等，優(yōu)選甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧 基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。本說明書中所用的術(shù)語“羥基Ch6烷基”是指其中在以上定義的‘％_6烷基”中的任 一個(gè)氫原子已被羥基取代的基團(tuán)。確切地，“羥基Ch6烷基”的例子可以包括羥甲基、ι-羥 乙基、2-羥乙基、1-羥基-正丙基、2-羥基-正丙基、3-羥基-正丙基、1-羥基-異丙基、 2-羥基-異丙基、3-羥基-異丙基、1-羥基-叔丁基等等，優(yōu)選羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙
其絕絕寸寸。本說明書中所用的術(shù)語“氰基C1至C6烷基”是指其中以上定義的“ CV6烷基”中 的任一個(gè)氫原子已被氰基取代的基團(tuán)。確切地，“氰基Cl至C6烷基”的例子可以包括氰甲 基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、1-氰基-正丙基、2-氰基-正丙基、3-氰基-正丙基、1-氰 基_異丙基、2-氰基-異丙基、3-氰基-異丙基、以及1-氰基-叔丁基，優(yōu)選氰甲基、1-氰
基乙基、 2-氰基乙基、等等。本說明書中所用的術(shù)語"(V6烷氧基羰基”是指其中羰基鍵合在以上定義的"(V6 烷氧基”的末端的基團(tuán)。確切地，"CV6烷氧基羰基”的例子可以包括甲氧羰基、乙氧羰基、正 丙氧基羰基、異丙氧基羰基等等。本說明書中所用的術(shù)語“Cu烷氧基羰基CV6烷基”是指其中以上定義的"(V6烷 基”鍵合在以上定義的“Cu烷氧基羰基”的末端的基團(tuán)。確切地，"C1^6烷氧基羰基CV6烷 基”的例子可以包括甲氧羰基甲基、甲氧羰基乙基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基等等。本說明書中所用的術(shù)語“C6_1(l芳基”是指具有6至10個(gè)碳原子的芳香族烴環(huán)狀基 團(tuán)。確切地，“(6_1(|芳基”的例子可以包括苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、奧基、庚搭烯基等等， 優(yōu)選苯基、1-萘基、2-萘基等等。本說明書中所用的術(shù)語“ Cp6烷氧基Cp6烷基”是指其中一個(gè)以上定義的“ CV6烷 基”中的任一個(gè)氫原子已被一個(gè)以上定義的“Cu烷氧基”取代的基團(tuán)。確切地，"(V6烷氧 基Ch6烷基”的例子可以包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基
乙基等等O本說明書中所用的術(shù)語“鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。本說明書中所用的術(shù)語“雜原子”是指氮原子、硫原子或氧原子。本說明書中所用的術(shù)語“5或6元雜芳環(huán)”是指其中構(gòu)成該環(huán)的原子數(shù)目為5或 6、并且構(gòu)成該環(huán)的原子中包括1個(gè)或多個(gè)雜原子的芳環(huán)。確切地，“5或6元雜芳環(huán)”的例 子可以包括呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、吡咯環(huán)、吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)、噠嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、三唑環(huán)(1，2，3-三唑 環(huán)、1，2，4-三唑環(huán)、等等)、四唑環(huán)(例如IH-四唑環(huán)、2H-四唑環(huán)等等)、噻唑環(huán)、吡唑環(huán)、噁 唑環(huán)、異噁唑環(huán)、異噻唑環(huán)、噁二唑環(huán)、噻二唑環(huán)等等。本說明書中所用的術(shù)語“5或6元雜芳基”是指從構(gòu)成該環(huán)的原子數(shù)為5或6、并 且構(gòu)成該環(huán)的原子中包括1個(gè)或多個(gè)雜原子的芳環(huán)上從任一個(gè)位置除去1個(gè)氫原子得到 的一價(jià)基團(tuán)。確切地，“5或6元雜芳基”的例子可以包括呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃 基、等等)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基、等等)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯 基、3-吡咯基、等等)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、等等)、吡嗪基、噠嗪 基(例如3-噠嗪基、4-噠嗪基、等等)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基或者5-嘧啶基、 等等)、三唑基(例如1，2，3-三唑基或者1，2，4-三唑基、等等)、四唑基(例如IH-四唑基
14或者2H-四唑基、等等)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基或者5-噻唑基、等等)、吡唑 基(例如3-吡唑基或者4-吡唑基、等等)、噁唑基(例如2-噁唑基、4-噁唑基或者5-噁 唑基、等等)、異噁唑基(例如3-異噁啞基、4-異噁唑基或者5-異噁唑基、等等)、異噻唑基 (例如3-異噻唑基、4-異噻唑基或者5-異噻唑基、等等)、噁二唑基、噻二唑基等等。本說明書中所用的術(shù)語“5或6元非芳香族的雜環(huán)基團(tuán)”是指從其中在構(gòu)成該環(huán)的 原子數(shù)為5或6、并且構(gòu)成該環(huán)的原子中包括1個(gè)或多個(gè)雜原子的非芳香族的環(huán)的任一個(gè)位 置上除去1個(gè)氫原子得到的一價(jià)基團(tuán)。確切地，“5或6元非芳香族的雜環(huán)基團(tuán)”的例子可 以包括吡咯烷基、哌嗪基(piperadinyl)、哌啶基、嗎琳基、四氫呋喃基、四氫吡喃基等等。本說明書中所用的術(shù)語“二 Cp6烷氨基”是指該氨基中的2個(gè)氫原子被彼此相同或 不同的以上定義的“Cu烷基”取代而得到的基團(tuán)確切地，“二 (V6烷氨基”的例子可以包括 N，N- 二甲氨基、N，N- 二乙氨基、N，N- 二-正丙氨基、N，N- 二-異丙氨基、N，N- 二-正丁基 氨基、N，N- 二-異丁基氨基、N，N- 二-仲丁基氨基、N，N- 二-叔丁基氨基、N-乙基-N-甲氨 基、N-正丙氨基-N-甲氨基、N-異丙基-N-甲氨基、N-正丁基-N-甲氨基、N-異丁基-N-甲 氨基、N-仲丁基-N-甲氨基、N-叔丁基-N-甲氨基等等，優(yōu)選N，N- 二甲氨基、N, N- 二乙氨 基、N-乙基-N-甲氨基等等。本說明書中所用的術(shù)語“可以具有1個(gè)或2個(gè)取代基”是指在能夠取代的部位可 以具有以任何組合的1或2個(gè)取代基。本說明書中所用的術(shù)語“(Γ’是指一種藥學(xué)上可接受的陰離子，并且只要它起源于 一種藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸或無機(jī)酸，它不限于特定的陰離子。這些有機(jī)酸或無機(jī)酸的例 子可以包括以下各項(xiàng)。確切地，這些有機(jī)酸的例子可以包括脂肪族、芳香族、以及其他這樣 的酸，例如甲磺酸、苯磺酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸、等等。 這些無機(jī)酸的例子可以包括鹽酸、硫酸、磷酸、氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸、等等。本說明書中所用的術(shù)語“J+”是指一種藥學(xué)上可接受的陽離子，而同時(shí)不限于以下 陽離子。陽離子的具體例子可以包括堿金屬離子，例如鈉離子、鉀離子、鋰離子、等等；堿土 金屬離子，例如鈣離子、鎂離子、等等；烷基胺類，例如，甲胺、乙胺、環(huán)己胺、等等；已經(jīng)被一 個(gè)羥基取代的烷基胺類，例如二乙醇胺、三乙醇胺、三(羥甲基氨基)_甲烷等等；氨基酸類， 例如賴氨酸、精氨酸、組氨酸、等等；以及有機(jī)堿衍生的銨離子，例如哌啶、嗎啉、等等。R1代表氫原子、鹵素原子、氨基、CV6烷基、Cp6烷氧基、Cp6烷氨基、羥基Cp6烷氨 基、或(V6烷氧基Cp6烷基，其中氫原子、氨基、或(V6烷氧基Cp6烷基是特別有利的，并且作 為該Cp6烷氧基Cp6烷基，優(yōu)選甲氧基甲基。R2代表氫原子、氨基、或二 CV6烷氨基，其中優(yōu)選氫原子或氨基。X和Y中的一個(gè)代表氮原子而另一個(gè)代表氮原子或氧原子。包括X和Y的由下式(II)代表的部分結(jié)構(gòu) 優(yōu)選具有以下所代表的結(jié)構(gòu)，其中每個(gè)左端經(jīng)一個(gè)單鍵鍵合在吡啶環(huán)的3位上， 并且右端經(jīng)一個(gè)亞甲基鍵合在A環(huán)上
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例如，在具有下式(III)的部分結(jié)構(gòu)的情況下，根據(jù)本發(fā)明的化合物的母體化合 物(即，在引入一個(gè)膦酰基氧基甲基之前的一種化合物)的結(jié)構(gòu)是由下式代表 優(yōu)選X和Y中的一個(gè)代表氮原子并且另一個(gè)代表氧原子的情況，或者X和Y兩者 均代表氮原子的情況，并且當(dāng)X和Y中的一個(gè)代表氮原子而另一個(gè)代表氧原子時(shí)，包括X和 Y的由下式(II)代表的部分結(jié)構(gòu) 優(yōu)選具有由下式(III)或(IV)代表的結(jié)構(gòu)，其中每個(gè)左端經(jīng)一個(gè)單鍵鍵合在吡啶 環(huán)的3位上，并且右端經(jīng)一個(gè)亞甲基鍵合在A環(huán)上 同樣，當(dāng)X和Y兩者均代表氮原子時(shí)，包括X和Y的由下式(II)代表的部分結(jié)構(gòu) 優(yōu)選具有由下式(V)或(VI)代表的結(jié)構(gòu)，其中每個(gè)左端經(jīng)一個(gè)單鍵鍵合在吡啶環(huán) 的3位上，并且右端經(jīng)一個(gè)亞甲基鍵合在A環(huán)上 該環(huán)A代表可以具有一個(gè)或兩個(gè)鹵素原子或Cp6烷基的5或6元雜芳環(huán)或苯環(huán)， 并且優(yōu)選代表吡啶環(huán)、苯環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、或吡咯環(huán)，更優(yōu)選為吡啶環(huán)、苯環(huán)、或噻吩環(huán)， 并且特別優(yōu)選為吡啶環(huán)或苯環(huán)。Z代表單鍵、亞甲基、1，2-亞乙基、氧原子、硫原子、-CH2O-, -OCH2-, -NH-, -NHCH2-, -CH2NH-, -CH2S-、或-SCH2-,其中優(yōu)選亞甲基、氧原子、-CH20_、或-OCH2-,其中特別優(yōu)選氧原 子、-CH2O-、或-OCH2-。R3代表氫原子或鹵素原子，或者代表CV6烷基、C3_8環(huán)烷基、C6,芳基、或5或6元 雜芳基，各個(gè)基團(tuán)可以具有一個(gè)或兩個(gè)取代基，該取代基選自一個(gè)取代基組α。[取代基組α]鹵素原子、氰基、Cp6烷基、CV6烷氧基、Cp6烷氧基羰基、C3_8環(huán)烷基、C2_6鏈烯基、以 及C2_6炔基。R3的優(yōu)選例子可以包括正丁基、環(huán)丙基、苯基、氟苯基、呋喃基、氯呋喃基、甲基呋 喃基、噻吩基、溴噻吩基、甲基噻吩基、吡啶基、以及甲基吡啶基，其中特別優(yōu)選正丁基、環(huán)丙 基、苯基、氟苯基、吡啶基、以及甲基吡啶基。必要時(shí)，可以將Z和R3組合以構(gòu)成該環(huán)A的取代基。作為由此構(gòu)成的環(huán)A的取代 基的R3-Z-的優(yōu)選例子可以包括苯氧基、芐氧基、2-氟-芐氧基、3-氟-芐氧基、4-氟-芐 氧基、批啶-2-基氧甲基、6-甲基-吡啶-2-基氧甲基、批啶-2-基甲氧基、6-甲基-吡 啶-2-基甲氧基、4-甲基-吡啶-2-基甲氧基、丁氧甲基、以及環(huán)丙基甲氧基。在本說明書中使用的術(shù)語“鹽”是指其中一個(gè)化合物或一個(gè)原子能夠形成一個(gè)一 價(jià)平衡離子或一個(gè)二價(jià)平衡離子的一種鹽。它們的例子可以包括無機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴 酸、磷酸、硫酸、硝酸等等)的鹽、以及有機(jī)酸(例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、富 馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、三氟乙酸等等)的鹽、或者無機(jī)堿的鹽(例如鈉鹽、 鉀鹽、鈣鹽、鋰鹽等等)、以及有機(jī)堿的鹽(例如甲胺鹽、乙胺鹽、叔丁胺鹽、環(huán)己胺鹽、N-甲 基-D-葡糖胺鹽、賴氨酸鹽、哌啶鹽、嗎琳鹽等等)。術(shù)語“鹽”包括單鹽和雙鹽。根據(jù)本發(fā) 明的化合物的鹽包括該鹽的溶劑化物例如該鹽的無水形式和水合物。本說明書中所用的術(shù)語“抗真菌劑”是指真菌感染的一種預(yù)防劑或一種治療劑。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以通過常規(guī)的方法制成片劑、粉劑、微粒劑、顆粒劑、包衣 片齊 、膠囊劑、糖漿劑、錠劑、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼膏、膠布劑、滴眼劑、滴鼻藥、 滴耳劑、泥敷劑、洗劑等等。這樣的配制品可以通過使用典型的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、調(diào)味劑、以及 必要時(shí)穩(wěn)定劑、乳化劑、吸收劑、表面活性劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑等等、以及通常用 作藥物制劑的成分的材料根據(jù)常規(guī)的方法實(shí)現(xiàn)。例如，一種口服制劑可以通過以下方法制 備使本發(fā)明的一種化合物或一種它的藥學(xué)上可接受的鹽與一種稀釋劑、以及若要求的話 一種粘合劑、一種崩解劑、一種潤滑劑、一種著色劑、一種調(diào)味劑等等相結(jié)合，并且根據(jù)常規(guī) 的方法將這些混合物制成粉劑、微粒劑、顆粒劑、片劑、包衣片劑、膠囊劑等等。這些材料的例子可以包括動(dòng)物和植物油類，例如大豆油、牛油、合成甘油酯；烴類，例如液體石蠟、角鯊?fù)?、以及固體石蠟；酯油，例如肉豆蔻酸十八烷基酯以及肉豆蔻酸異丙 酯；高級(jí)醇類，例如鯨蠟硬脂醇以及山崳醇；硅氧烷樹脂；硅油；表面活性劑，例如聚氧乙烯 脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、以及 聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物，例如羥乙基纖維素、聚丙烯酸、羧基乙烯基 聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯酮、以及甲基纖維素；低級(jí)醇類，例如乙醇以及異丙醇；多元 醇類，例如丙三醇、丙二醇、二丙甘醇、以及山梨糖醇；糖類，例如葡萄糖以及蔗糖；無機(jī)粉 末，例如無水硅酸、硅酸鎂鋁、硅酸鋁；以及純水。稀釋劑的例子可以包括乳糖、玉米淀粉、白 糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、結(jié)晶纖維素、二氧化硅等等。粘合劑的例子可以包括聚乙烯 醇、聚乙烯基醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基甲基纖 維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯酮、聚丙二醇-聚氧乙烯嵌段聚合物、葡甲胺等等。崩解劑 的例子可以包括淀粉、瓊脂、明膠粉、結(jié)晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、 羧甲基纖維素鈣等等。潤滑劑的例子可以包括硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、氫化植 物油等等。著色劑的例子可以包括那些藥學(xué)上可接受的著色劑。調(diào)味劑的例子可以包括可 可粉、薄荷腦、芳香粉薄荷油、莰醇、肉桂粉等等。片劑和顆粒劑可以用糖涂覆，或者如果需 要可以進(jìn)行其他適當(dāng)?shù)耐扛?。將給與的溶液(例如糖漿或可注射的制劑)可以通過使根據(jù) 本發(fā)明的一種化合物或一種它的藥學(xué)上可接受的鹽與一種PH調(diào)節(jié)劑、一種增溶劑、一種等 滲劑等等、以及如果需要與一種輔助增溶劑、一種穩(wěn)定劑等等相結(jié)合根據(jù)常規(guī)的方法配制。 用于制備外用制劑的方法沒有限定，并且可以根據(jù)常規(guī)的方法制造這些制劑。確切地，典型 地用于制造藥物制劑、準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)藥物、化妝品等等的不同的材料可以用作該外用配制品的基 體材料。更確切地說，將使用的基體材料的例子可以包括動(dòng)植物油類、礦物油類、酯油類、 蠟、高級(jí)醇類、脂肪酸類、硅油、表面活性劑、磷脂類、醇類、多元醇類、水溶性聚合物類、粘土 礦物類、純水等等。此外，本發(fā)明的外用制劑需要時(shí)可以包含PH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、鰲合齊IJ、 抗細(xì)菌/抗真菌劑、著色劑、有氣味的物質(zhì)等等。但是這并不限制在本發(fā)明的外用制劑中將 使用的基體材料的類型。如果需要，該制劑可以包含分化誘導(dǎo)劑、血流促進(jìn)劑、抗微生物劑、 消炎劑、細(xì)胞活化劑、維生素類、氨基酸類、保濕劑、角質(zhì)層分離劑等等。將以上列出的基體 材料的量在用于生產(chǎn)典型的外用制劑的濃度范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)節(jié)。當(dāng)給與根據(jù)本發(fā)明的化合物時(shí)，這些化合物的形式?jīng)]有受特別的限定，并且該化 合物可以通過常規(guī)的方法口服給藥或胃腸外給藥。例如，這些化合物可以作為一種劑型 (例如片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、錠劑、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼膏、膠布 劑、滴眼劑、滴鼻藥、滴耳劑、泥敷劑以及洗劑)進(jìn)行給藥。根據(jù)本發(fā)明的藥物的劑量可以根據(jù)癥狀的嚴(yán)重性、年齡、性別、體重、給藥形式、鹽 的類型、疾病的具體類型等等進(jìn)行適當(dāng)選擇。取決于病人的疾病、癥狀的嚴(yán)重性、年齡和性別、藥物敏感性等等，劑量是顯著不 同的。根據(jù)本發(fā)明的口服制劑通常可以按成人為一日從Img到lOOOOmg、優(yōu)選成人為一日從 IOmg到2000mg的劑量分一次或數(shù)次給藥。根據(jù)本發(fā)明的注射劑通常可以按成人為一日從 0. Img到lOOOOmg、優(yōu)選成人為一日從Img到2000mg的劑量給藥。典型的制造方法現(xiàn)在將描述用于制備由化學(xué)式⑴、(IA)、和(IB)代表的化合物(以下稱為化合 物(I)、化合物(IA)、和化合物(IB))的方法。
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制備磷酸酯的典型方法制備方法1-用于制備化合物(I)、(IA)、和(IB)的方法
\[步驟丨-Jj其中環(huán)A、R1、R3、R4、X、Y、Z、Q—和J+具有與以上定義的相同的含義?；衔?1-1)可以通過在以下參考實(shí)例等中所描述的方法來制造?；衔?1-1) 還可以通過在美國專利2007/0105904 (Al)中所描述的方法進(jìn)行制造。[步驟1-1]這個(gè)步驟是如下的一個(gè)步驟其中在碘化鈉的存在下使化合物(1-1)與磷酸二叔 丁酯氯甲酯反應(yīng)之后，然后通過酸處理得到化合物(I)。當(dāng)在碘化鈉的存在下使化合物(1-1)與磷酸二叔丁酯氯甲酯反應(yīng)時(shí)，對(duì)該溶劑沒 有特別的限制，只要它能在一定程度上溶解這些起始材料而不抑制該反應(yīng)即可?？梢允褂?的溶劑的例子可以包括商化的基于烴的溶劑類，例如二氯甲烷、氯仿、等等；基于醚的溶劑， 例如四氫呋喃、乙醚、等等；基于酯的溶劑，例如乙酸乙酯等等；乙腈；四亞甲基環(huán)丁砜；以 及這些溶劑的混合物。優(yōu)選使用乙酸乙酯、四氫呋喃或乙腈?；诨衔?1-1)，該磷酸二 叔丁酯氯甲酯可以從1到10當(dāng)量、并且優(yōu)選從1到2當(dāng)量的量使用。基于化合物(1-1)，該 碘化鈉可以從1到10當(dāng)量、并且優(yōu)選從1到2當(dāng)量的量使用。該反應(yīng)溫度為從0到60°C， 并且優(yōu)選從4°C到室溫。該反應(yīng)時(shí)間為從4到216小時(shí)。在該酸處理中使用的酸可以是有機(jī)酸，例如三氟乙酸等等；或者無機(jī)酸，例如鹽酸 等等，其中優(yōu)選使用鹽酸、或三氟乙酸。在該酸處理中，該酸可以按現(xiàn)狀在一個(gè)在前的階段 中加入該反應(yīng)溶劑中，或者該溶劑可以首先在減壓下濃縮，并且然后該酸在改變之后加入 一種適當(dāng)?shù)娜軇├缍燃淄橹?。該反?yīng)溫度為從-10°C到室溫，并且該反應(yīng)時(shí)間為從5分 鐘到2小時(shí)。[步驟1-2]這個(gè)步驟是如下一個(gè)步驟其中使化合物(I)與一種酸反應(yīng)以得到化合物(IA)。 對(duì)在該反應(yīng)中使用的酸沒有特別的限制，只要它是藥學(xué)上可接受的即可。它的例子可以包括一元酸，例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、等等；以及二元酸，例如硫酸等等。對(duì)在該反應(yīng)中使用的 溶劑沒有特別的限制，只要它能在一定程度上溶解這些起始材料而不妨礙該反應(yīng)即可?？?以使用的溶劑的例子可以包括酰胺基溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、等 等；基于醇的溶劑，例如甲醇、乙醇、等等；四氫呋喃；乙腈；水；以及這些溶劑的混合物。該 一元酸以基于化合物(I)的1當(dāng)量的量使用，并且一種二元酸以基于化合物(I)的從1到 0. 5當(dāng)量的量使用。該反應(yīng)溫度為從0°C到室溫，并且該反應(yīng)時(shí)間為從5分鐘到4小時(shí)。[步驟1-3]這個(gè)步驟是如下一個(gè)步驟其中使化合物(I)與一種堿反應(yīng)以得到化合物(IB)。 對(duì)在該反應(yīng)中使用的堿沒有特別的限制，只要它是藥學(xué)上可接受的即可。它的例子可以包 括無機(jī)堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等等；以及有機(jī)堿，例如賴氨酸等等。對(duì)在該反應(yīng)中使用 的溶劑沒有特別的限制，只要它能在一定程度上溶解這些起始材料而不妨礙該反應(yīng)即可。 可以使用的溶劑的例子可以包括酰胺基溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、 等等，基于醇的溶劑，例如甲醇、乙醇、等等；四氫呋喃；乙腈；水；以及這些溶劑的混合物。 該一價(jià)堿以基于化合物(I)的1當(dāng)量的量使用，并且一種二價(jià)堿(diacid base acid)以基 于化合物⑴的從1到0.5當(dāng)量的量使用。該反應(yīng)溫度為從0°C到室溫，并且該反應(yīng)時(shí)間為 從5分鐘到4小時(shí)。實(shí)例根據(jù)本發(fā)明的化合物可以例如通過在以下的實(shí)例、參考實(shí)例、以及制備實(shí)例中描 述的方法制備。然而，這些實(shí)例是用于說明的目的，并且在任何情況下根據(jù)本發(fā)明的化合物 都不限于以下的特定的實(shí)例。[參考實(shí)例1]3- (3- (4-(吡啶-2-基氧甲基)-芐基)-異噁唑_5_基)-吡啶_2_基 胺 在室溫下，在國際公布WO 07/052615的制備實(shí)例1-1-5中描述的(4_(吡啶_2_基 氧甲基)-苯基)-乙酰羥肟氯(510mg，1.84mmOl)和制備實(shí)例1_2_3中描述的3-乙炔基-吡 啶-2-基胺(150mg, 1. 27mmol)的四氫呋喃溶液(5mL)中加入三乙胺(708 μ L，5. 08mmol)， 將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌95分鐘。在室溫下，將水加入反應(yīng)溶液中，并且用乙酸乙酯 萃取。將該有機(jī)層用飽和鹽水洗滌并且用無水硫酸鎂干燥，并且然后在減壓下蒸發(fā)該溶 劑。將該殘余物用NH硅膠柱層析(庚烷乙酸乙酯=2 1)純化，以便得到標(biāo)題化合物 (120mg,26% )。IH-WR 光譜(CDCl3) δ (ppm) 4. 08 (2H, s)，5. 37 (2H, s)，6. 33 (1H, s)，6. 45 (2H, brs)，6. 79-6. 82 (2H, m)，6. 88-6. 91 (1H，m)，7. 30 (2H, d, J = 8. IHz)，7. 45 (2H, d, J = 8. IHz)，7. 57-7. 61 (1H, m)，7. 85 (1H, d, J = 7. 3Hz)，8. 03 (1H, d, J = 5. 5Hz)，8. 17 (1H, m)。該起始材料(4_(吡啶-2-基氧甲基)-苯基-乙酰羥肟氯用以下的方法合成。
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制備實(shí)例1-1-1 :(4_(吡啶-2-基氧甲基)_苯基)_甲醇 在0°C下，在 1，4_ 苯二甲醇(5. 5g，40mmol)、2-氟代吡唆(1. 3g, 13mmol)以及 N， N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物中加入氫化鈉(1. 4g,40mmol,以66%分散在油中)，將該 反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘并且在70°C下攪拌1小時(shí)。將水加入該反應(yīng)混合物中，并 且用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌該有機(jī)層，并且在減壓下蒸發(fā)該溶劑。將該殘余物用 NH硅膠柱層析(乙酸乙酯庚烷=1 1)純化，以便得到標(biāo)題化合物(1. 9g,66% )。IH-匪R 光譜(CDCl3) δ (ppm) 4. 71 (2H, s)，5. 38 (2H，s)，6.81(lH，td, J = 0. 9， 8. 4Hz) ,6. 89(lH，ddd，J = 0. 9,5. 1,7. 1Hz)，7. 37-7. 47(4H，m)，7. 59(lH，ddd，J = 2. 0,7. 1， 8. 3Hz)，8. 17 (1H, ddd, J = O. 7,2. 0,5. 1Hz)。制備實(shí)例1-1-2 :4-(吡啶-2-基氧甲基)_苯甲醛 在室溫下，在制備實(shí)例1-1-1中描述的(4_(吡啶-2-基氧甲基)_苯基)_甲醇 (1.9g,8. 6mmol)和二氯甲烷(30mL)的混合物中加入二氧化錳(15g，17mmol)，將該反應(yīng)混 合物在該溫度下攪拌過夜。經(jīng)Celite墊過濾該反應(yīng)混合物，并且在減壓下蒸發(fā)該溶劑。將 該殘余物用硅膠柱層析(乙酸乙酯庚烷=1 4)純化，以便得到標(biāo)題化合物(770mg， 42% )。IH-NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) 5. 48 (2H, s) ,6. 85(1H, d, J = 8. 2Hz), 6. 90-6. 93 (1Η, m)，7. 60-7. 64 (3H, m)，7. 89 (2H, d, J = 8. 1Hz)，8. 16 (1H, dd, J = 1.3， 4. 9Hz)，10. 0(1H, s)。制備實(shí)例1-1-3 2- (4- ((E) _2_硝基-乙烯基)-芐氧基)-吡啶將制備實(shí)例1-1-2中描述的4-(卩比啶-2-基氧甲基)-苯甲醛(23.4g，110mmol)、 硝基甲烷(33. 6g、550mmol)、乙酸銨(17. 0g，220mmol)、以及乙酸(200mL)的混合物在100°C 下攪拌1小時(shí)45分鐘。當(dāng)將反應(yīng)溶液在冰冷卻下攪拌時(shí)向其中加入少量水，并且通過過濾 收集這些沉淀出的固體，以便得到標(biāo)題化合物(21. Og, 74. 5% )。IH-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) 5. 41 (2H, s)，6.91(lH，dd, J = 0. 8,8. 4Hz), 6. 99-7. 10 (1Η, m)，7. 53 (2Η, d, J = 8. OHz)，7. 72-7. 79 (1Η, m)，7. 86 (2H, d, J = 8. OHz)， 8. 13 (1H, d, J = 10Hz)，8. 15-8. 20 (1H, m)，8. 23 (1H, d, J = 10Hz)。制備實(shí)例1-1-4 :2-(4-(2-硝基-乙基)-芐氧基)-吡啶 在室溫下，邊適當(dāng)冷卻邊在制備實(shí)例1-1-3中描述的2-(4-((E)-2-硝基-乙烯 基)-芐氧基)-吡啶(21.0g，81.9mmOl)、乙酸(21mL)、二甲基亞砜(200mL)的溶液中加入 硼氫化鈉(4. 96g，131mmol)。加入該硼氫化鈉后，除去該冰浴，隨后是在室溫下攪拌15分 鐘。將該反應(yīng)溶液分離成水和乙酸乙酯。將乙酸乙酯層用水洗滌兩次并且用鹽水洗滌一次， 并且將該產(chǎn)物用無水硫酸鎂干燥并且在減壓下蒸發(fā)該溶劑。將該殘余物用NH硅膠柱層析 (乙酸乙酯庚烷=1 3)純化，以便得到標(biāo)題化合物(16. 3g，77. 1%)01H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) :3. 23 (2H，t，J = 6. 8Hz)，4. 85 (2H，t，J = 6. 8Hz)， 5. 32 (2H, s)，6. 82-6. 88 (1H, m)，6. 96-7. 01 (1H, m)，7. 28 (2H, d, J = 8. OHz)，7. 38 (2H, d, J =8. 0Hz)，7. 69-7. 74 (1H, m)，8. 15-8. 19 (1H, m)。制備實(shí)例1-1-5 :4_(吡啶-2-基氧甲基)_苯基-乙酰羥肟氯(4_ (Pyridin-2-yl 將鋰絲(323mg，46. 6mmol)加入甲醇(75mL)中并溶解在甲醇(75mL)中。在該溶液 中加入制備實(shí)例1-1-4中描述的2- (4- (2-硝基-乙基)-芐氧基)-吡啶(6. Og, 23. 3mmol)， 并且將該反應(yīng)溶液在減壓下濃縮。在該殘余物中加入甲苯，并且在減壓下濃縮該溶劑。將得 到的殘余物在二氯甲烷(90mL)和四氫呋喃(45mL)中的溶液冷卻至_78°C，并且向其中加入 氯化鈦(IV) (8. 15mL，74.4mmol)。一旦完成氯化鈦(IV)的加入，則將該反應(yīng)溶液在0°C下 攪拌10分鐘，并且然后在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液放入冰水中，并且用乙酸乙酯萃 取。將該有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，并且濾出硫酸鎂。使濾液通過鋪設(shè)有中性硅膠的一個(gè)玻 璃過濾器(用乙酸乙酯洗脫)。在減壓下濃縮如此得到的洗出液。在該殘余物中加入少量 乙酸乙酯，并且通過過濾收集這些沉淀出的固體，以便得到標(biāo)題化合物(1. 86g，28. 8% )。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) :3· 82 (2Η, s)，5. 33 (2H, s)，6. 84-6. 89 (1H, m)， 6. 97-7. 01 (1H, m)，7. 25 (2H, d, J = 8. 4Hz)，7. 41 (2H, d, J = 8. 4Hz)，7. 70-7. 76 (1H, m)， 8. 15-8. 18 (1H, m)，11. 7(1H, s)。制備實(shí)例1-1-5的標(biāo)題化合物還可以用另一種方法合成。制備實(shí)例1-2-1 2-(4-溴-芐氧基)_吡啶 在室溫下，在4-溴苯甲醇(25g，130mmol)的N，N- 二甲基甲酰胺(125mL)溶液中 加入叔丁醇鉀(15. 8g，Hlmmol)，將該反應(yīng)混合物在54°C下攪拌10分鐘。在從40°C到58°C 的溫度范圍下，在該反應(yīng)溶液中加入2-氟代吡啶(15mL，154mmol)，將該反應(yīng)混合物在65°C
oxymethyl)-phenyl-acetohydroxymoyl chloride)

下再攪拌30分鐘。將該反應(yīng)溶液冷卻到室溫，向其中加入水和乙酸乙酯，將該反應(yīng)溶液分 離。進(jìn)一步用乙酸乙酯萃取該水層兩次。合并這些乙酸乙酯層，用水(三次)和鹽水(一 次)洗滌，并且然后用無水硫酸鎂干燥并過濾。在減壓下濃縮該濾液。將乙醚加入該殘余 物中，并且在減壓下濃縮該溶液，以便得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(34g)。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) :5· 33 (2Η, s)，6. 87-6. 90 (1H, m)，6. 98-7. 02 (1H, m)，7. 38-7. 44 (2H, m)，7. 55-7. 60 (2H, m)，7. 71-7. 76 (1H, m)，8. 15-8. 18 (1H, m)。制備實(shí)例1-2-2 4-(吡啶-2-基氧甲基)_苯甲醛 在_78°C下，在制備實(shí)例1-2-1中描述的2_ (4_溴-芐氧基)-吡啶(34g，128mmol) 的四氫呋喃溶液(120mL)中滴加正丁基鋰(50mL，2.6M，己烷溶液134mmol)。攪拌30分鐘 后，在-78°C下向該反應(yīng)溶液中滴加N，N-二甲基甲酰胺(10mL，134mmOl)，在室溫下將該反 應(yīng)溶液攪拌。向其中加入水和乙酸乙酯，并且將該反應(yīng)溶液分離。將該乙酸乙酯層用水(兩 次)和鹽水(一次)洗滌。合并這些水層，并且用乙酸乙酯萃取。將如此得到的乙酸乙酯 層用水(兩次)和鹽水(一次)洗滌。將先前得到的乙酸乙酯層和這次得到的乙酸乙酯層 合并，用無水硫酸鎂干燥，并且過濾。將該濾液在減壓下濃縮，以便得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn) 物(26. 8g)。制備實(shí)例1-2-3 2- (4- ((E) _2_硝基-乙烯基)-芐氧基)-吡啶 在100°C下，將制備實(shí)例1-2-2中描述的4_(卩比啶-2-基氧甲基)_苯甲醛(26. 8g， 126mmol)、硝基甲烷(34mL，630mmol)、乙酸銨(19g，252mmol)、以及乙酸(90mL)的混合物攪 拌1小時(shí)30分鐘。向其中加入乙酸乙酯和水，并且將該反應(yīng)溶液分離。將該有機(jī)層用水 (五次)和飽和碳酸氫鈉水溶液(一次)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并過濾。將該濾液在減 壓下濃縮，以便得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(31g)。制備實(shí)例1-2-4 :2-(4-(2-硝基-乙基)-芐氧基)_吡啶 在30 °C或更低的溫度下，向乙酸(7. 4mL)和制備實(shí)例1_2_3中描述的 2-(4-((E)-2-硝基-乙烯基)-芐氧基)-吡啶(30. 8g, 120mmol)的二甲基亞砜(150mL)的 溶液中加入硼氫化鈉(2.45g，64.8mmol)。在室溫下，將該反應(yīng)溶液攪拌40分鐘。在30°C 或更低的溫度下，在該反應(yīng)溶液中加入水、乙酸乙酯、和乙醚，以便將該反應(yīng)溶液分離成水 和一個(gè)有機(jī)層。用乙酸乙酯萃取該水層。將先前得到的乙酸乙酯層和這次得到的乙酸乙酯
23層合并，用水(三次)和鹽水(一次)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并且過濾。在減壓下濃縮 該濾液。將該殘余物用NH硅膠柱層析(乙酸乙酯庚烷=1 4)純化，以便得到標(biāo)題化 合物(15. 2g)。制備實(shí)例1-2-5 :4_(吡啶-2-基氧甲基)-苯基-乙酰羥肟氯 在制備實(shí)例1-2-4中描述的2-(4-(2_硝基-乙基)_芐氧基)_吡啶(15. 2g， 59mmol)的甲醇溶液(80mL)中加入甲醇鋰(4. 49g，118mmol)，將該反應(yīng)混合物攪拌3分鐘。 在減壓下濃縮該反應(yīng)溶液。在該殘余物中加入甲苯，并且在減壓下濃縮該溶劑。將如此得 到的殘余物的二氯甲烷(IOOmL)和四氫呋喃(50mL)溶液冷卻至_66°C，并且向其中加入氯 化鈦(IV) (20. 8mL，189mmol)，同時(shí)攪拌。在0°C下將該反應(yīng)溶液攪拌10分鐘，并且然后在室 溫下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)溶液倒入冰水中，并且在室溫下攪拌30分鐘。將乙酸乙酯和 水加入該反應(yīng)溶液中，并且將該反應(yīng)溶液分離。將這些有機(jī)層用水(三次)和鹽水(一次) 洗滌。合并這些水層，并且用乙酸乙酯萃取兩次。合并這些乙酸乙酯層，并且用水(三次) 和鹽水(一次)洗滌。將先前得到的有機(jī)層和這次得到的乙酸乙酯層合并，用無水硫酸鎂 和硫酸鈉干燥，并且過濾。將該濾液在減壓下濃縮，以便得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(11. 5g)。參考實(shí)例1的標(biāo)題化合物還可以用以下其他方法1至3合成。參考實(shí)例1的其他 方法1 :3_ (3- (4-(吡啶-2-基氧甲基)-芐基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺 在0°C下，將國際公布WO 07/052615的制備實(shí)例1_2_3中描述的3_乙炔基-吡 啶-2-基胺(3. OOg, 98 %純度)以及制備實(shí)例1-2-5中描述的4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯 基-乙酰羥肟氯(17. 4g，94%純度)加入氯化鋅(8. 82g)和四氫呋喃(130mL)的混合物中。 使該反應(yīng)混合物升溫到室溫，并且滴加三乙胺(9.02mL)而同時(shí)通過使用水浴將內(nèi)溫保持 在28°C或更低的溫度。在室溫下，將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，并且然后在35°C下攪拌1 小時(shí)。使該反應(yīng)混合物為室溫，在該反應(yīng)混合物中加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯，并且然后 加入氨水溶液以便將PH調(diào)節(jié)到大約8，并且進(jìn)行萃取。將該有機(jī)層用飽和鹽水洗滌并且用 無水硫酸鎂干燥，并且在減壓下蒸發(fā)該溶劑。將該殘余物用NH硅膠柱層析(庚烷乙酸乙 酯=3 2)純化，然后使用甲基叔丁基醚和庚烷的混合溶劑進(jìn)行結(jié)晶，以便得到標(biāo)題化合 物(5. 32g)。1H-NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) 4. 07 (2H, s)，5. 37 (4H, brs)，6. 25 (1H, s) ,6. 71 (1H, dd，J = 4. 8，7. 7Hz)，6. 79-6. 81 (1H, m)，6. 89 (1H, ddd, J = O. 8,5. 0,7. OHz)，7. 30 (2H, d, J =7. 9Hz) ,7. 44 (2H, d, J = 8. 1Hz)，7. 58 (1H, ddd, J = 2. 0,7. 1,8. 4Hz)，7. 70 (1H, dd, J =
1.8，7. 7Hz)，8. 14 (1H, dd, J=L 8,4. 9Hz)，8. 17-8. 18 (1H, m)。 在參考實(shí)例1的其他方法1中，該起始材料4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯基-乙酰 羥肟氯用以下的方法合成。制備實(shí)例1-3-1 :3-(4_(吡啶_2_基氧甲基)-苯基)-環(huán)氧乙烷_2_羧酸甲酯 在_15°C下，在制備實(shí)例1-1-2中描述的4_ (卩比啶_2_基氧甲基)-苯甲醛(24. 8g) 和四氫呋喃(160mL)的混合物中加入氯乙酸甲酯(10. 2mL)，并且然后在相同溫度下向其中 加入甲醇鈉(23. 7mL，28%甲醇溶液)。在0°C下將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，并且然后在室 溫下攪拌2小時(shí)。在包含乙酸(6mL)的冰水(SOOmL)中加入該反應(yīng)混合物，并且使該反應(yīng) 混合物升溫到室溫。在該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯以便進(jìn)行萃取，并且然后將有機(jī)層分 離出，用飽和鹽水洗滌，并且用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)該溶劑，以便得到標(biāo)題化合 物(30. 2g)。1H-匪R 光譜(CDCl3) δ (ppm) 3. 51 (1H, d, J = 1. 8Hz)，3. 83 (3H, s) ,4. 11 (1H, d, J =1.8Hz)，5. 38(2H，s)，6. 81(lH，td，J = 0.9，8. 4Hz)，6. 89(lH，ddd，J = 0.9，5. 1,7. 1Hz)， 7. 29-7. 31 (2H, m)，7. 47 (2H, d, J = 8. 2Hz)，7. 59 (1H, ddd, J = 2. 0,7. 1,8. 4Hz)，8. 17 (1H, ddd, J = O. 8,2. 0,5. 1Hz)。制備實(shí)例1-3-2 :3-(4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯基)-環(huán)氧乙烷-2-羧酸鈉在0°C下，在制備實(shí)例1-3-1中描述的3-(4_(吡啶_2_基氧甲基)-苯基)-環(huán)氧 乙烷-2-羧酸甲酯(19. 9g)和乙醇(300mL)的混合物中依次加入甲醇鈉(14. 2mL，28%甲醇 溶液)、水(1. 3mL)、和四氫呋喃(IOOmL)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在該反應(yīng) 混合物中加入乙酸乙酯(200mL)，并且通過過濾收集這些沉淀出的固體，以便得到標(biāo)題化合 物(14. 3g)。1H-NMR 光譜(CD3OD) δ (ppm) 3. 31 (1H, d, J = 1. 8Hz)，3. 88 (1H, d, J = 1. 8Hz)， 5. 33 (2H, s)，6. 84(1H, td, J = O. 9,8. 2Ηζ)，6· 94(1H, ddd, J = O. 9,5. 1,7. IHz)， 7. 29-7. 31 (2H, m)，7. 42 (2H, d, J = 8. 2Hz)，7. 68 (1H, ddd, J = 2. 0,7. 1,8. 4Hz) ,8. 12 (1H, ddd, J = O. 7,2. 0,5. 1Hz)。制備實(shí)例1-3-3 4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯基-乙醛
25 在73°C下，將制備實(shí)例1-3-2中描述的3_ (4_ (吡啶_2_基氧甲基)-苯基)-環(huán)氧 乙烷-2-羧酸鈉(9.95g)、甲苯(200mL)、水(120mL)、以及乙酸(16mL)的混合物攪拌90分 鐘。使該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，在該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯以便進(jìn)行萃取，并且將有 機(jī)層分離，用飽和鹽水洗滌，并且用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)該溶劑，以便得到標(biāo)題 化合物(6. 82g)。1H-NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) 3. 70 (2H, d, J = 2. 2Hz)，5. 38 (2H, s) ,6. 81 (1H, td, J =0. 8,8. 2Hz) ,6. 89(lH，ddd，J = 0. 9,5. 1,7. 1Hz)，7. 24(2H，d，J = 8. 1)，7. 48(2H，d，J = 8. 1Hz) ,7. 59(1H, ddd, J = 2.0，7. 1,8. 4Hz)，8. 18(1H, ddd, J = 0.6，2.0，5. 0Hz) ,9. 75 (1H, t，J = 2. 4)。制備實(shí)例1-3-4 4-(吡啶_2_基氧甲基)-苯基-乙醛肟(Ε/Ζ混合物) 在0°C下，在硫酸羥胺(19. 7g)和水(250mL)的混合物中加入IN水性氫氧化鈉 (240mL)，將該反應(yīng)混合物在同一溫度下攪拌15分鐘。然后，在該反應(yīng)混合物中滴加制備實(shí) 例1-3-3中描述的4-(吡啶-2-基氧甲基)-苯基)-乙醛(27. 3g)和甲醇(250mL)的混合 物，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集這些沉淀出的固體，以便得到為E和 Z異構(gòu)體的混合物的標(biāo)題化合物(20. 3g)。1H-匪R 光譜(CDCl3) δ (ppm) 3. 54 (2H, d, J = 6. 2Hz)，3. 74 (2H, d, J = 5. 3Hz)， 5. 36(2H+2H, s)，6· 79-6. 81 (1Η+1Η, m), 6. 87-6. 90(1Η+2Η, m), 7. 22-7. 24(2Η+2Η, m)， 7. 42-7. 44 (2Η+2Η, m) ,7. 53 (m, t, J = 6. 3Ηζ)，7. 56-7. 61 (1Η+1Η, m)，8. 17-8. 18 (1H+1H, m) (下劃線=E或Ζ)。制備實(shí)例1-3-5 :4_(吡啶_2_基氧甲基)-苯基-乙酰羥肟氯 在室溫下，在制備實(shí)例1-3-4中描述的4_(吡啶-2-基氧甲基)-苯基-乙醛肟 (Ε/Ζ混合物)(132mg)和N，N- 二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中加入N-氯代琥珀酰亞胺 (72. 8mg)。然后，在相同溫度下，向該反應(yīng)混合物吹入氯化氫氣體，將該反應(yīng)混合物在相同 溫度下攪拌90分鐘。在該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水以便進(jìn)行萃取，并且然后將有機(jī) 層分離，用飽和鹽水洗滌，并且用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)該溶劑，并且將該得到的殘余物用乙醚和庚烷的混合溶劑洗滌，以便得到標(biāo)題化合物(123mg)。1H-匪R 光譜(CDCl3) δ (ppm) 3. 81 (2H, s)，5. 36 (2H，s)，6.81(lH，d, J = 8. 2Hz)， 6. 88-6. 91 (1H, m)，7. 28 (2H, d, J = 8. 1)，7. 43 (2H, d, J = 8. IHz)，7. 57-7. 62 (1H, m)， 8. 17-8. 19 (1H, m)。參考實(shí)例1的其他方法2 3-(3-(4-(吡啶_2_基氧甲基)-芐基)-異噁 唑-5-基)-吡啶-2-基胺 在0°C下，在制備實(shí)例1-4-2中描述的(3-(3-(4_(吡啶-2-基氧)甲基)_芐 基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基)酰亞胺二碳酸二叔丁酯(11. 8g，純度約70%)的二氯 甲烷溶液(120mL)中加入三氟乙酸(40mL)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。在20°C 或更低的溫度下，在該反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，并且然 后用NH硅膠柱層析(庚烷乙酸乙酯=1 1)純化。在減壓下濃縮該溶劑并且在該得到 的殘余物中加入甲基叔丁基醚，隨后是過濾固體，并且得到標(biāo)題化合物(7. 29g)。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) 4. 04 (2H, s)，5. 32 (2H，s)，6. 26 (2H，brs), 6. 69 (1H, dd, J = 4. 8,8. OHz)，6. 81 (1H, s)，6. 83-6. 87 (1H, m)，6. 97-7. 00 (1H, m)，7. 33 (2H, d, J = 8. OHz)，7. 40 (2H, d, J = 8. OHz)，7. 69-7. 74 (1H, m)，7. 87 (1H, dd，J = 2. 0，7. 6Hz)， 8. 08 (1H, dd，J = 2. 0，7. 6Hz)，8. 15-8. 17 (1H, m)。該起始材料(3- (3- (4-(吡啶-2-基氧)甲基)_芐基)_異噁唑_5_基)-吡 啶-2-基)酰亞胺二碳酸二叔丁酯用以下的方法合成。制備實(shí)例1-4-1 (3-乙炔基吡啶-2-基)酰亞胺二碳酸二叔丁酯 在室溫下，將國際公布WO 07/052615的制備實(shí)例1_2_3中描述的3_乙炔基-吡 啶-2-基胺(6. 34g)、二碳酸二叔丁酯(58. 5g)、三乙胺(27. Ig)、4_ 二甲基氨基吡啶 (655mg)、以及四氫呋喃(254mL)攪拌18小時(shí)。在該反應(yīng)溶液中加入硅膠，并且在減壓下濃 縮該溶劑。將如此得到的硅膠用硅膠層析法(庚烷乙酸乙酯=3 1)純化，以便得到為 白色固體的標(biāo)題化合物(15g)。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) :1· 32(18H, s)，4· 59 (1Η, s)，7· 39-7. 44 (1Η, m)， 7. 99-8. 03 (1Η, m)，8. 46-8. 48 (1Η, m)。制備實(shí)例1-4-2 (3-(3-(4-(吡啶-2-基氧)甲基)_芐基)_異噁唑_5_基)-吡 啶-2-基)酰亞胺二碳酸二叔丁酯
在室溫下，在攪拌下在制備實(shí)例1-4-1中描述的(3-乙炔基吡啶-2-基)酰亞胺 二碳酸二叔丁酯(12g)、制備實(shí)例1-1-4中描述的2-(4-(2_硝基-乙基)-芐氧基)-吡 啶(19. 4g)、以及4-二甲基氨基吡啶(230mg)的四氫呋喃溶液(200mL)中分四批經(jīng)8小時(shí) 加入二碳酸二叔丁酯(28. Sg)。一旦添加完成，將該反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌22小時(shí)。 在該反應(yīng)混合物中加入硅膠，并且在減壓下濃縮該溶劑。將如此得到的硅膠用硅膠層析法 (庚烷乙酸乙酯=3 1，并且然后2 1)純化，以便得到包含標(biāo)題化合物的油狀物質(zhì) (11. Sg、約包含70%的目標(biāo)物質(zhì))。制備實(shí)例1-4-2的(3-(3-(4-(吡啶-2-基氧)甲基)_芐基)_異噁唑_5_基)-吡 啶-2-基)酰亞胺二碳酸二叔丁酯還可以用以下其他方法1或2合成。制備實(shí)例1-5-1 (3- (3- (4_ (吡啶_2_基氧)甲基)-芐基)-異噁唑_5_基)-吡 啶-2-基)酰亞胺二碳酸二叔丁酯(制備實(shí)例1-4-2的其他方法1) 在50°C下，邊攪拌邊在制備實(shí)例1-4-1中描述的(3_乙炔基吡啶_2_基)酰亞胺 二碳酸二叔丁酯(2. Og)、制備實(shí)例1-1-4中描述的2-(4-(2_硝基-乙基)-芐氧基)-吡 啶(2. 44g)、以及三乙胺(0. 086 μ L)的四氫呋喃溶液(20mL)中分四批并且經(jīng)5. 5小時(shí)加入 異氰酸苯酯(2.8mL)。加完后，將該反應(yīng)混合物在50°C下再攪拌2小時(shí)。在該反應(yīng)溶液中 加入NH-硅膠，并且在減壓下濃縮該溶劑。將如此得到的NH-硅膠用NH-硅膠層析法(庚 烷乙酸乙酯=3 1)純化。將如此得到的溶液在減壓下濃縮并用硅膠層析法(庚烷 乙酸乙酯=3 1，并且然后2 1)純化，以便得到為油狀物質(zhì)的標(biāo)題化合物(2. 2g)。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) 1. 18 (18H, s)，4. 07 (2H, s)，5. 32 (2H, s)，6. 58 (1H, s)，6. 83-6. 86 (1H, m)，6. 96-7. 01 (1H, m)，7. 29 (2H, d, J = 8. OHz)，7. 40 (2H, d, J = 8. OHz)， 7. 58 (1H, dd，J = 4. 8，7. 6Hz)，7. 69-7. 74 (1H, m)，8. 15-8. 18 (1H, m)，8. 34 (1H, dd，J = 2. 0， 7. 6Hz)，8. 59 (1H, dd，J = 2. 0，5. 2Hz)。 制備實(shí)例1-6-1 (3- (3- (4-(吡啶_2_基氧)甲基)-芐基)-異噁唑_5_基)-吡 啶-2-基)酰亞胺二碳酸二叔丁酯(制備實(shí)例1-4-2的其他方法2) 在室溫下，將制備實(shí)例1-6-2中描述的4-亞甲基-2-氧-4H-吡啶并[2，3_d] [1， 3]噁嗪-1-羧酸叔丁酯(1.48g)、制備實(shí)例1-1-4中描述的2-(4-(2-硝基-乙基)-芐氧 基)_吡啶(2. 9g)、二碳酸二叔丁酯(6. 14g)、4- 二甲基氨基吡啶(68. 6mg)、以及四氫呋喃 (50mL)攪拌2小時(shí)。在該反應(yīng)混合物中加入硅膠，并且在減壓下濃縮該溶劑。將如此得到 的硅膠用硅膠層析(庚烷乙酸乙酯=3 1，然后1 1，并且然后1 2)純化，以便得 到為油狀物質(zhì)的標(biāo)題化合物(2. Ig)。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) 1. 18 (18H, s)，4. 07 (2H, s)，5. 32 (2H, s)，6. 58 (1H, s)，6. 83-6. 86 (1H, m)，6. 96-7. 01 (1H, m)，7. 29 (2H, d, J = 8. OHz)，7. 40 (2H, d, J = 8. OHz)， 7. 58 (1H, dd，J = 4. 8，7. 6Hz)，7. 69-7. 74 (1H, m)，8. 15-8. 18 (1H, m)，8. 34 (1H, dd，J = 2. 0， 7. 6Hz)，8. 59 (1H, dd，J = 2. 0，5. 2Hz)。該起始材料4-亞甲基-2-氧-4H-吡啶并[2，3_d][l，3]噁嗪羧酸叔丁酯用 以下方法合成。制備實(shí)例1-6-2 :4-亞甲基_2_氧_4H_吡啶并[2，3-d] [1,3]噁嗪羧酸叔丁在室溫下，將1-(2_氨基-吡啶-3-基)_乙酮(990mg)、二碳酸二叔丁酯(7. 92g)、 4_ 二甲基氨基吡啶(88.8mg)、三乙胺(4.95mL)、以及四氫呋喃(16. 5mL)攪拌24小時(shí)。在 該反應(yīng)混合物中加入硅膠，并且在減壓下濃縮該溶劑。將如此得到的硅膠用硅膠層析(庚 烷乙酸乙酯=2 1)純化，以便得到為油狀物質(zhì)的標(biāo)題化合物(1.48g)。1H-匪R 光譜(DMS0-d6) δ (ppm) :1. 56 (9H，s)，5. 01 (1H，d，J = 3. 6Hz)，5. 45 (1H，d， J = 3. 6Hz)，7. 28 (1H, dd, J = 4. 8,8. OHz)，8. 25 (1H, dd, J=L 6,8. OHz)，8. 36 (1H, dd, J =1. 6,4. 8Hz)。
參考實(shí)例1的其他方法3 3-(3-(4-(吡啶_2_基氧甲基)-芐基)-異噁 唑-5-基)-吡啶-2-基胺 在80°C下，在氮?dú)夥障聦⒅苽鋵?shí)例1-8-2中描述的2-(4-(5-碘-異噁唑-3-基 甲基)-芐氧基)-吡啶(200mg)、制備實(shí)例1-7-2中描述的2-N-丁氧基羰基-3-吡啶硼酸 (134mg)、碳酸鈉(82mg)、四(三苯基膦)鈀(59mg)、1，2-二甲氧基乙烷(6mL)、以及水(ImL) 的混合物攪拌2小時(shí)。將該混合物冷卻到室溫，并且加入乙酸乙酯和水。將有機(jī)層分離，用 水以及飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并且然后過濾。將該濾液吸附在硅膠上后，將它 用硅膠柱層析(庚烷乙酸乙酯=4 1至1 1至乙酸乙酯)純化，以便得到標(biāo)題化合 物(116mg)。該起始材料2-N- 丁氧基羰基-3-吡啶硼酸用以下方法合成。制備實(shí)例1-7-1 吡啶-2-基_氨基甲酸叔丁酯 在叔丁醇(650mL)和碳酸二叔丁酯(24g)的溶液中緩慢加入2_氨基吡啶(9. 4g)。 該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。將如此得到的該反應(yīng)溶液在減壓下濃縮并用硅膠層析法 (庚烷乙酸乙酯=1 1)純化該殘余物，以便得到標(biāo)題化合物(18g)。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) 1. 47 (9H, s)，6. 99-7. 03 (1H, m)，7. 70-7. 74 (1H, m)，7. 77-7. 80 (1H, m)，8. 23-8. 24 (1H, m)，9. 72 (1H, brs)。制備實(shí)例1-7-2 :2-N- 丁氧基羰基_3_吡啶硼酸 將制備實(shí)例1-7-1中描述的吡啶-2-基-氨基甲酸叔丁酯(16g)和N, N, N'， N'-四甲基乙二胺(25g)的四氫呋喃溶液(400mL)冷卻至_70°C，經(jīng)1小時(shí)滴加正丁基鋰 (78mL, 2. 64M庚烷溶液)，將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。將該混合物升至-10°C和_6°C之 間的溫度，將該混合物在該溫度下攪拌2小時(shí)。再次將該溶液冷卻至_70°C，并且經(jīng)1小時(shí) 滴加硼酸三異丁酯(58g)。將該混合物升溫至0°C后，并且然后向其中加入飽和氯化銨水溶 液。在如此生成的黃色固體中加入乙醚，將該混合物攪拌，并且然后通過過濾收集該固體， 并且用乙醚和水洗滌。在減壓下干燥該固體，以便得到標(biāo)題化合物(14g)。
1H-NMR 光譜(DMS0-d6) δ (ppm) 1. 32-1. 41 (9H, m) ,6. 80-6. 84 (1H, m), 7. 95-8. 13 (2H, m)。在參考實(shí)例1的其他方法3中，該起始材料2- (4- (5-碘-異噁唑_3_基甲基)-芐 氧基)“吡啶用以下的方法合成。制備實(shí)例1-8-1 :2-(4-(5_三正丁基甲錫烷基-異噁唑-3-基甲基)_芐氧基)_吡
啶 在三正丁基乙炔基錫(3g)、制備實(shí)例1-1-4中描述的2-(4-(2-硝基-乙基)-芐 氧基)_吡啶(4. 9g)、以及4-二甲基氨基吡啶(116mg)的四氫呋喃溶液(90mL)中加入二 碳酸二叔丁酯(7. 3g)的四氫呋喃溶液(30mL)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。向 該混合物中加入乙酸乙酯和水。將該有機(jī)層分離，用水以及飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干 燥，并且過濾。該濾液吸附在硅膠上，并且然后用硅膠柱層析(庚烷乙酸乙酯=4 1) 純化，以便得到標(biāo)題化合物(5. 3g)。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) 0. 81-0. 85 (9H, m)，1. 08-1. 12 (6H, m)， 1. 23-1. 30 (6H, m) , 1. 46-1. 54 (6H, m)，4. 00 (2H, s)，5. 30 (2H, s)，6. 40 (1H, s)， 6. 83-6. 86 (1H, m)，6. 97-7. 00 (1H, m)，7. 25-7. 26 (2H, m)，7. 36-7. 38 (2H, m)，7. 69-7. 74 (1H, m) ,8. 15-8. 17 (1H, m)。制備實(shí)例1-8-2 2-(4-(5-碘-異噁唑_3_基甲基)-芐氧基)-吡啶 在0°C下，在制備實(shí)例1-8-1中描述的2-(4-(5_三正丁基甲錫烷基-異噁唑-3-基 甲基)-芐氧基)-吡啶(5. Ig)的四氫呋喃溶液(15mL)中加入碘(2. 5g)。將該混合物在該 溫度下攪拌20分鐘。在該混合物中加入10%的硫代硫酸鈉水溶液和乙酸乙酯。將有機(jī)層 分離，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并且然后過濾。濃縮該濾液，并且用硅膠柱層析 (庚烷乙酸乙酯=10 1至4 1)純化該殘余物，以便得到標(biāo)題化合物(2. 4g)。1H-NMR 光譜(DMS0-d6) δ (ppm) 3. 99(2H, s),5. 31(2H, s),6.66(lH, s),
6.84-6. 87 (1H, m)，6. 97-7. 00 (1H, m)，7. 26 (2H, d, J = 8Hz)，7. 39 (2H, d, J = 8Hz)，
7.70-7. 74 (1H, m)，8. 16-8. 17 (1H, m)。現(xiàn)在將描述參考實(shí)例1中所描述的制備實(shí)例3-(3-(4-(卩比啶-2-基氧甲基)_芐 基)-異噁唑-5-基)_吡啶-2-基胺的另一種方法。[參考實(shí)例2](3-乙?；拎?2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
31 在90°C下在氮?dú)夥障拢瑢?-(2_氨基-吡啶-3-基)_乙酮(50g，368mmol)、二碳 酸二叔丁酯(120g，552mmOl)以及叔丁醇(200mL)的混合物攪拌三小時(shí)。冷卻后，在減壓下 蒸發(fā)該溶劑，將正庚烷(500mL)加入該殘余物中，并且過濾沉淀出的固體，以便得到為黃色 固體的標(biāo)題化合物(77g)。1H-匪R 光譜(CDCl3) δ (ppm) 1. 54 (9H, s), 2. 64 (3H, s), 7. 03 (1H, dd, J = 4. 8， 8. OHz)，8. 16 (1H, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 63 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz)，10. 82 (1H, brs)。[參考實(shí)例3]5-(2-氨基吡啶-3-基)異噁唑_3_羧酸乙酯的合成 在室溫下在氮?dú)夥障?，?3-乙?；拎?2-基)氨基甲酸叔丁酯(600mg， 2. 29mmol)以及草酸二乙酯(669mg，4. 58mmol)在甲苯中的溶液(5. OmL)中加入叔丁醇鉀 (514mg，4. 58mmol)，將其攪拌兩小時(shí)。在加入甲苯(5. OmL)并且攪拌一小時(shí)之后，向其中加 入叔丁醇鉀(257mg，2.29mmol)并且將該溶液攪拌兩小時(shí)。在該反應(yīng)混合物中加入鹽酸羥 胺(477mg，6. 87mmol)和乙醇(IOmL)，將該反應(yīng)混合物攪拌一小時(shí)，向其中加入水(1. OmL)， 并且將該溶液在室溫下攪拌過夜。向其中加入水(30mL)，并且將該溶液用乙酸乙酯萃取。 在將該有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌并且用無水硫酸鎂干燥之后，濃縮該溶液。將該濃 縮的殘余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，向其中加入三乙胺(192mg)，并且將該溶 液在80°C下攪拌六小時(shí)。冷卻后，向其中加入水，并且用乙酸乙酯萃取該溶液。在將該有機(jī) 層用飽和氯化鈉水溶液洗滌并且用無水硫酸鎂干燥之后，在減壓下蒸發(fā)該溶劑，以便得到 為白色固體的標(biāo)題化合物(443mg)。1H-匪R 光譜(CDCl3) δ (ppm) 1. 45 (3H, t, J = 7. 2Hz) ,4. 49 (2H, q, J = 7. 2Hz)， 5. 40 (2H, brs)，6. 79 (1H, dd，J = 5. 2，7. 6Hz)，6. 91 (1H, s)，7. 81 (1H, dd，J = 2. 0，7. 6Hz)， 8. 21 (1H, dd, J = 2. 0,5. 2Hz)。[參考實(shí)例4][5-(2-氨基吡啶-3-基)異噁唑_3_基]甲醇的合成 在0°C下在氮?dú)夥障?，?-(2-氨基吡啶-3-基)異噁唑-3-羧酸乙酯(381mg， 1. 63mmol)的四氫呋喃(3. 8mL)和乙醇(3. 8mL)的懸浮液中加入硼氫化鈉(201mg， 4. 89mmol)，將該反應(yīng)混合物在0°C下攪拌一小時(shí)并且在20°C下攪拌21小時(shí)。在冰水浴冷 卻下，在該反應(yīng)混合物中滴加2N鹽酸(2. 46mL，4. 89mmol)，將該反應(yīng)混合物在0°C下攪拌10 分鐘并且在室溫下攪拌30分鐘。在冰水浴冷卻下，在滴加該5%的碳酸氫鈉水溶液以便調(diào)節(jié)為堿性之后，用乙酸乙酯萃取該溶液。在將該有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥之后，在減壓下蒸 發(fā)該溶劑。使該殘余物懸浮在四氫呋喃(1.4mL)中，在0°C下在該反應(yīng)混合物中加入硼氫化 鈉(67mg，1.63mm0l)，并且將該反應(yīng)混合物用甲醇(1. 4mL)徹底沖洗。在室溫下攪拌一小 時(shí)之后，將該溶液在60°C下攪拌五小時(shí)。在冰水浴冷卻下，在該反應(yīng)混合物中滴加IN鹽酸 (1. 63mL, 1. 63mmol)，將該反應(yīng)混合物在0°C下攪拌10分鐘并且在室溫下攪拌30分鐘。在 冰水浴冷卻下，在滴加該IN的氫氧化鈉水溶液以便調(diào)節(jié)為堿性之后，用乙酸乙酯萃取該溶 液。在將該有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥之后，在減壓下蒸發(fā)該溶劑，以便得到為淡黃色固體的 標(biāo)題化合物(258mg)。1H-WR 光譜(DMS0-d6) δ (ppm) :4· 56 (2H，d，J = 5. 6Hz)，5. 54 (1H，t，J = 5. 6Hz)， 6. 27 (2H, brs)，6. 72 (1H, dd，J = 4. 8，7. 6Hz)，6. 90 (1H, s)，7. 90 (1H, dd，J = 2. 0，7. 6Hz)， 8. 10 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz)。參考實(shí)例5至10是參考實(shí)例3和4的其他合成方法。[參考實(shí)例5]N-(3-乙?；拎?2-基)_2，2_ 二甲基丙酰胺的合成 在室溫下，在1-(2_氨基吡啶-3-基)乙酮(272mg，2mmol)、4-二甲基氨基吡 啶(24mg，0. 2mmol)、三乙胺(0. 64mL,4. 6mmol)以及甲苯(2mL)的混合物中滴加新戊酰氯 (0. 52mL,4. 2mmol)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一小時(shí)并且在60°C下攪拌五小時(shí)。在確 認(rèn)形成新戊酸2-叔丁基-4-甲基-4H-吡啶并[2，3-d][l，3]噁嗪_4_基酯*之后，向該反 應(yīng)混合物中加入水(2mL)和5N鹽酸(0. 8mL)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。在分 離該反應(yīng)混合物之后，向該水層中加入5N氫氧化鈉水溶液(ImL)并且用甲苯萃取。在減壓 下蒸發(fā)該溶劑，并且過濾沉淀出的固體以便得到標(biāo)題化合物(415mg)。1H-匪R 光譜(CDCl3) δ (ppm) 1. 33 (9H, s), 2. 64 (3H, s)，7. 10 (1H, dd, J = 4. 8， 8. OHz)，8. 17 (1H, dd，J = 2. 0，7. 6Hz)，8. 64 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz)。*新戊酸2-叔丁基-4-甲基-4H-吡啶并[2，3-d] [1,3]噁嗪_4_基酯1H-NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) 1. 09 (9H, s)，1. 32 (9H, s)，2. 05 (3H, s)，7. 14 (1H, dd, J = 4. 8,7. 6Hz)，7. 71 (1H, dd，J = 2. 0，7. 6Hz)，8. 51 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz)。參考實(shí)例6至7是參考實(shí)例5的其他合成方法。[參考實(shí)例6]2-叔丁基-4H-吡啶并[2，3-d] [1,3]噁嗪_4_酮 在 0°C下，在 2-氨基煙酸(13. 8g，IOOmmol)、4_ 二 甲基氨基吡啶(1. 2g，IOmmol)、 三乙胺(55.8mL，400mmol)以及N-甲基吡咯烷酮(140mL，42mmol)的混合物中滴加新戊酰 氯(24. lg，200mmOl)，并且在完成該滴加之后，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。向該反 應(yīng)混合物中加入水，用甲苯萃取，并且將該有機(jī)層用水以及飽和氯化鈉水溶液洗滌。在該溶液用無水硫酸鎂干燥并且過濾之后，在減壓下蒸發(fā)該溶劑。向該殘余物中加入正庚烷，使該 反應(yīng)混合物懸浮并且在0°C下攪拌，過濾該反應(yīng)混合物，以便得到標(biāo)題化合物(16. 6g)。1H-WR光譜(CDCl3) δ (ppm) 1. 45 (9H，s)，7. 48 (1H，dd，J = 4. 8，8. OHz)，8. 52 (1H， dd，J = 2. 0，7. 6Hz)，8. 97 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz)。[參考實(shí)例7]N-(3-乙?；拎?2-基)_2，2_二甲基丙酰胺的合成 在-78°C下，向2-叔丁基-4H-吡啶并[2, 3-d] [1,3]噁嗪 _4_ 酮(10. 2g,50mmol) 和四氫呋喃(50mL)的混合物中滴加甲基溴化鎂(0.97M四氫呋喃溶液，100mL，97mmol)，在 完成該滴加之后，將該反應(yīng)混合物在_78°C下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入氯化銨 的飽和水溶液以及水，用乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物，并且用氯化銨水溶液洗滌該有機(jī)層。 在減壓下蒸發(fā)該溶劑，并且過濾沉淀出的固體以便得到標(biāo)題化合物(9. Ig)。1H-匪R 光譜(CDCl3) δ (ppm) 1. 33 (9H, s), 2. 64 (3H, s), 7. 10 (1H, dd, J = 4. 8， 8. OHz)，8. 17 (1H, dd，J = 2. 0，7. 6Hz)，8. 64 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz)。[參考實(shí)例8]5-{2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡啶_3_基}異噁唑_3_羧酸 乙酯的合成 在-25°C下，向 N-(3-乙酰基吡啶 _2_基)_2，2_二甲基丙酰胺(8. 08g, 36. 7mmol)、 草酸二乙酯(10.0mL，73.4mmOl)以及乙醇(36mL)的混合物中加入叔丁醇鉀(8. 23g， 73. 4mmol)，將該反應(yīng)混合物在_25°C下攪拌一小時(shí)。在該反應(yīng)混合物中加入水(72mL)，將 該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，加入甲苯(36mL)，分離，并且進(jìn)一步用甲苯(36mL)洗滌所得 到的水層。向該溶液中加入5N鹽酸(14mL)以及鹽酸羥胺(5. 10g，73. 4mmol)，將該溶液在 室溫下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入5N氫氧化鈉水溶液(14mL)，將該反應(yīng)混合物 用甲苯萃取，在減壓下蒸發(fā)該溶劑。向該得到的殘余物中加入乙醇(35mL)和三乙胺(5mL)， 將該混合物在80°C至85°C下攪拌六小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入正庚烷(105mL)，并且過 濾沉淀出的固體以便得到標(biāo)題化合物(6. 90g)。 1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) 1. 19 (9H, s)，1. 32 (3H, t)，4. 37 (4H, q)，7. 12 (1H, s)，7. 46 (1H, dd, J = 4. 8,8. OHz)，8. 25 (1H, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 58 (1H, dd，J = 2. 0， 4. 8Hz)，10. 03 (1H, s)。[參考實(shí)例9]N-{3-[3-(羥甲基)異噁唑_5_基]吡啶_2_基}_2，2 二甲基丙酰
胺的合成
34
在室溫下，在5-{2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡啶_3_基}異噁唑_3_羧酸乙 酯(lllg，350mmOl)、乙醇(IlOmL)和四氫呋喃(350mL)的混合物中加入硼氫化鈉(13. 2g, 350mmol)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水(350mL)以 及5N鹽酸(90mL)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，向其中加入5N氫氧化鈉水溶 液(IlOmL)，用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物萃取該溶液，并且用水以及飽和氯化鈉水溶 液洗滌該有機(jī)層。在減壓下蒸發(fā)該溶劑，以便得到部分被[5-(2-氨基吡啶-3-基)異噁 唑-3-基]甲醇污染的為黃色固體的標(biāo)題化合物(83. Sg)。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) 1. 20 (9H, s)，4. 52 (2H, d, J = 6. OHz)，5. 53 (1H, t, J = 6. OHz)，6. 70 (1H, s)，7. 44 (1H, dd, J = 4. 8,8. OHz)，8. 19 (1H, dd，J = 5. 6，7. 6Hz)， 8. 53 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz)，9. 89 (1H, brs)。[參考實(shí)例10][5-(2-氨基吡啶-3-基)異噁唑_3_基]甲醇的合成 在室溫下，在參考實(shí)例9中得到的N-{3-[3_(羥甲基)異噁唑_5_基]吡 啶-2-基} _2，2 二甲基丙酰胺(82. 8g)和甲醇(350mL)的混合物中加入5N氫氧化鈉水溶 液(350mL)，將該反應(yīng)混合物在57°C至60°C下攪拌14小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入乙酸 (IOOmL)，并且過濾沉淀出的固體以便得到為帶灰色的白色固體的標(biāo)題化合物(42. 2g)。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) 4. 54 (2H, s) ,5. 57 (1H, brs) ,6. 25 (2H, brs), 6. 71 (1H, dd, J = 4. 8,8. OHz)，6. 90 (1H, s)，7. 90 (1H, dd, J = 1.6，7. 6Hz)，8. 09 (1H, dd, J =1. 6,4. 8Hz)。參考實(shí)例11至13是參考實(shí)例5至10的其他合成方法。[參考實(shí)例11] N- (3-乙?；拎?2-基)_2，2_ 二甲基丙酰胺的合成
在1-(2-氨基-吡啶-3-基)_乙酮(40. 0kg，294mol)加入1500L的反應(yīng)器中之 后，而且將該反應(yīng)混合物用甲苯(大約15kg)徹底沖洗。然后，在加入甲苯直到總計(jì)有347kg 的甲苯之后，向其中加入新戊酰氯(53. lkg，1.5M/M)。在30°C或更低的內(nèi)溫下，向其中滴加 三乙胺(23. 8kg, 0. 8M/M)，并且將該溶液在20°C至30°C內(nèi)溫下攪拌一小時(shí)或更長的時(shí)間。 再次在30°C或更低的內(nèi)溫下滴加三乙胺(23. 8kg, 0. 8M/M)之后，將該溶液在從20°C到30°C 的內(nèi)溫下攪拌兩小時(shí)或更長的時(shí)間，通過HPLC確認(rèn)該反應(yīng)已經(jīng)終止。
在鹽水冷卻下，在30°C或更低的內(nèi)溫下滴加水(100L)，然后在30°C或更低的內(nèi)溫 下向其中滴加35%的鹽酸(49. 0kg, 1. 6M/M)。在將該反應(yīng)溶液攪拌五分鐘之后，使該溶液 靜置15分鐘或更長的時(shí)間，并且將下層(a)分離到聚合物容器(poly container)中。在 向其中加入水(100L)并且將該溶液攪拌五分鐘之后，使該溶液靜置15分鐘或更長的時(shí)間。 在將下層(c)分離到聚合物容器中并且除去上層(d)之后，使下層(a)和下層(c)回到該 1500L反應(yīng)器中。在鹽水冷卻下，向其中加入乙酸乙酯(289kg)，然后，在30°C或更低的內(nèi)溫 下向其中滴加48. 7%的氫氧化鈉水溶液(43. 4kg，1. 8M/M)并且將該溶液攪拌五分鐘之后， 用UNIV試紙確認(rèn)該下層的pH為從8到9。在靜置15分鐘或更長的時(shí)間之后，下層(e)和上 層(f)各自分離，并且使下層(e)回到該1500L反應(yīng)器中。在向其中加入乙酸乙酯(144kg) 并且將該溶液攪拌五分鐘之后，該溶液靜置15分鐘或更長的時(shí)間，并且下層(g)和上層(h) 各自分離。在使下層(g)回到該1500L反應(yīng)器中、向其中加入乙酸乙酯(144kg)并且將該 溶液攪拌五分鐘之后，將該溶液靜置15分鐘或更長的時(shí)間。在除去下層(i)之后，使上層 (f)和上層(h)回到該1500L反應(yīng)器中并且此外將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(大約15kg)徹 底沖洗。在減壓下濃縮(50°C熱水)回到該1500L反應(yīng)器中的有機(jī)層，并且一旦當(dāng)該濃縮 物達(dá)到大約200L時(shí)停止?jié)饪s。將該濃縮物轉(zhuǎn)移到SUS容器中并且用甲苯(17kg)洗凈該反 應(yīng)器的內(nèi)部。將大約一半量的除去的濃縮物放入300L的反應(yīng)器中并且此外用甲苯(9kg) 徹底沖洗。進(jìn)一步在減壓下濃縮該濃縮物(50°C熱水)，并且當(dāng)來自該冷凝器的蒸餾物的量 減少時(shí)，將該剩余的濃縮物放入該300L的反應(yīng)器中并且此外將它用甲苯(9kg)徹底沖洗。 重新開始在減壓下的濃縮(50°C至70°C熱水)。在幾乎沒有蒸餾物時(shí)，開始水冷卻，并且在 50°C或更低的內(nèi)溫下向其中加入甲苯(52kg)。重新開始在減壓下的濃縮(50°C至80°C熱 水)。在80°C的外溫以及-0. 090MPa或更大的減壓水平下幾乎沒有觀察到蒸餾物時(shí)，停止 濃縮，并且在從20°C到30°C的內(nèi)溫下向其中加入乙醇(61kg)。在氮?dú)夥障拢瑢⒃撊萜鲀?nèi)的乙醇溶液轉(zhuǎn)移到SUS容器中，并且該容器用乙醇 (13kg)洗凈。在將該除去的溶液加入1500L的反應(yīng)器中之后，將其用乙醇(13kg)徹底沖 洗，以便得到標(biāo)題化合物的乙醇溶液(包含69. 4kg的標(biāo)題化合物；產(chǎn)率107. 3% )。HPLC條件柱YMC-Pack Pro C18 (5 μ m, 150 X 4. 6mml. D.，YMC)，流動(dòng)相乙腈/水 / 乙酸銨=300/700/1 至 900/100/1 (v/v/w)。[參考實(shí)例12]5-{2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡啶_3_基}異噁唑_3_羧酸 乙酯的合成 在氮?dú)饬飨?，在?500L反應(yīng)器中，將草酸二乙酯(64. 4kg，1. 5M/M)加入N-(3-乙 ?；拎?2-基)_2，2-二甲基丙酰胺(294mol，假定該在前的步驟的產(chǎn)率為100% )的乙 醇溶液中。開始鹽水循環(huán)，并且在10°C或更低的內(nèi)溫下向其中滴加叔丁醇鉀(212.5kg，1.45M/M)的預(yù)冷卻的乙醇溶液。在從_5°C到10°C的內(nèi)溫下攪拌30分鐘或更長的時(shí)間之 后，通過HPLC確認(rèn)該反應(yīng)已經(jīng)終止。然后，在10°C或更低的內(nèi)溫下，向其中加入鹽酸羥胺(40. 8kg，2. 0Μ/Μ)，并且將該 溶液在10°C或更低的內(nèi)溫下攪拌一小時(shí)或更長的時(shí)間。然后，在20°C或更低的內(nèi)溫下向其 中滴加預(yù)先制備并冷卻的含水乙醇(乙醇(15. 3kg)/水(5.2kg))同時(shí)注意加熱，并且在 30°C或更低的內(nèi)溫下滴加水(582L)。轉(zhuǎn)換到熱水(28°C)循環(huán)，在從20°C到30°C的內(nèi)溫下 向其中加入4-{2-[(2，2- 二甲基丙?；?氨基]吡啶-3-基}-2-(肟基)-4_氧代丁酸乙 酯(大約IOg)。在視覺上確認(rèn)固體沉淀之后，將該懸浮液在從15°C到25°C的內(nèi)溫下攪拌 過夜。在通過HPLC確認(rèn)該反應(yīng)已經(jīng)終止之后，并且在從10°C到25°C的內(nèi)溫下向其中滴加 48. 7%的氫氧化鈉水溶液直到該溶液的pH為從6. 50到7. 00 (使用了 18. Ikg)。在從10°C 到20°C的內(nèi)溫下攪拌三小時(shí)或更長的時(shí)間之后，用離心機(jī)分六次進(jìn)行固液分離。在每次離 心作用下，在用預(yù)先制備的含水乙醇(乙醇(2. 4kg)/水(12kg))洗滌該濾餅之后，用水洗 滌該濾餅直到該洗液的顏色為無色透明的(大約200L)。在進(jìn)一步繼續(xù)進(jìn)行離心分離30分 鐘或更長的時(shí)間之后，將潮濕的固體轉(zhuǎn)移到聚合物袋中。然后，在柜式干燥機(jī)中，在45°C至 50°C熱水循環(huán)下，在減壓下干燥該潮濕的固體，以便得到一種固體(71. 52kg)。然后，將以上得到的固體(71.45kg)加入該1500L反應(yīng)器中，并且此外用乙醇(大 約7kg)徹底沖洗。然后，向其中加入總計(jì)高達(dá)226kg的乙醇以及三乙胺(21.6kg，lM/M)。開 始熱水(75°C)循環(huán)，將該溶液在從70°C到75°C的內(nèi)溫下攪拌14至16小時(shí)，并且通過HPLC 確認(rèn)該反應(yīng)已經(jīng)終止。然后，在從55°C到75°C的內(nèi)溫下向其中滴加正庚烷(488.7kg)。此 后，在從50°C到53°C的內(nèi)溫下向其中加入5-{2-[(2，2_ 二甲基丙酰基)氨基]吡啶_3_基} 異噁唑-3-羧酸乙酯(大約5g)，并且在視覺上確認(rèn)了固體在從45°C到50°C的內(nèi)溫下沉淀。 然后，在熱水的溫度逐漸降低、進(jìn)一步通過鹽水或冷水冷卻而冷卻到15°C或更低的內(nèi)溫之 后，該溶液在從0到10°C的內(nèi)溫下攪拌過夜。使用過濾裝置，過濾該懸浮液并且用正庚烷/ 乙醇(正庚烷(70kg)/乙醇(IOkg))的混合溶液、隨后是正庚烷(80kg)進(jìn)行洗滌。隨后在 氮?dú)庵懈稍?5分鐘或更長的時(shí)間之后，將潮濕的固體轉(zhuǎn)移到SUS容器中。在柜式干燥機(jī)中， 在45°C至50°C熱水循環(huán)下，在減壓下干燥該潮濕的固體，以便得到標(biāo)題化合物(54. 55kg ； 產(chǎn)率58· 6% )。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) 1. 19 (9H, s)，1. 32 (3H, t)，4. 37 (4H, q)，7. 12 (1H, s)，7. 46 (1H, dd, J = 4. 8,8. OHz)，8. 25 (1H, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 58 (1H, dd，J = 2. 0， 4. 8Hz)，10. 03 (1H, s)。HPLC條件柱YMC-Pack Pro C18 (5 μ m, 150 X 4. 6mml. D.，YMC)，流動(dòng)相乙腈/水 / 乙酸銨=300/700/1 至 900/100/1 (v/v/w)。[參考實(shí)例13][5-(2-氨基吡啶_3_基)異噁唑_3_基]甲醇的合成 在氮?dú)饬飨拢瑢?-{2-[(2，2_ 二甲基丙酰基)氨基]吡啶_3_基}異噁唑_3_羧 酸乙酯(54. 5kg, 172mol)加入1500L反應(yīng)器中并且此外用甲醇(4.9kg)徹底沖洗。然后，向其中加入甲醇直到總計(jì)有108kg的甲醇，并且順序地加入三乙胺(8. 7kg, 0. 5M/M)。在開 始熱水(60°C)循環(huán)之后，將該溶液在從50°C到60°C的內(nèi)溫下攪拌兩小時(shí)或更長的時(shí)間，并 且通過HPLC(條件1)確認(rèn)該反應(yīng)已經(jīng)終止。然后，開始水冷卻，并且在30°C或更低的內(nèi)溫下向其中加入四氫呋喃(121kg)。轉(zhuǎn) 換到鹽水冷卻，在氮?dú)饬飨?，在?到10°C的內(nèi)溫下，向其中加入硼氫化鈉(7. 15kg，1. IM/ Μ)，經(jīng)5小時(shí)或更長的時(shí)間分份加入。在加完硼氫化鈉之后，將該夾套轉(zhuǎn)換到冷水(4.0°C) 循環(huán)，并且將該溶液在從0到10°C的內(nèi)溫下攪拌過夜。在第二天，在從0到10°C的內(nèi)溫下， 向其中加入硼氫化鈉(1. 30kg, 0. 2M/M)，經(jīng)一小時(shí)或更長的時(shí)間分份加入。將該夾套轉(zhuǎn)換到 冷水，經(jīng)三小時(shí)或更長的時(shí)間使內(nèi)溫升至從20°C到30°C，并且進(jìn)一步，將該溶液在從20°C 到30°C的內(nèi)溫下進(jìn)行攪拌過夜。第二天，通過HPLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)展的情況如何，并且因?yàn)樵?反應(yīng)幾乎沒有進(jìn)展，所以將該溶液再次冷卻并且在從0到10°C的內(nèi)溫下分份加入硼氫化鈉 (1. 30kg, 0. 2M/M)。在從0到10°C的內(nèi)溫下攪拌一小時(shí)或更長的時(shí)間之后，將該夾套轉(zhuǎn)換到 冷水循環(huán)并且經(jīng)兩小時(shí)或更長的時(shí)間加熱到從15°C到25°C的內(nèi)溫。在攪拌一小時(shí)或更長 的時(shí)間之后，通過HPLC(條件1)確認(rèn)該反應(yīng)已經(jīng)終止，并且將該溶液攪拌過夜。第二天，在50°C或更低的內(nèi)溫下向其中滴加48. 7%的氫氧化鈉水溶液(71kg，5M/ Μ)之后，連續(xù)地，在50°C或更低的內(nèi)溫下向其中滴加水(133L)。開始熱水(50°C至80°C ) 循環(huán)，在從50°C到60°C的內(nèi)溫下攪拌20小時(shí)或更長的時(shí)間之后，通過HPLC(條件2)確認(rèn) 該反應(yīng)已經(jīng)終止。然后，在水冷卻下，向其中滴加水(73L)。在轉(zhuǎn)換到冷水(15°C )冷卻之后，在從 15°C到30°C的內(nèi)溫下向其中加入[5-(2-氨基吡啶-3-基)異噁唑_3_基]甲醇，并且確 認(rèn)了固體的沉淀作用，向其中滴加水(218L)，然后，在鹽水冷卻下，在從15°C到30°C的內(nèi)溫 下向其中滴加35%的鹽酸(115kg)，并且將該反應(yīng)混合物用水(3L)徹底沖洗。在從15°C 到30°C的內(nèi)溫下攪拌五分鐘或更長的時(shí)間之后，用pH計(jì)確認(rèn)該反應(yīng)溶液的pH為從4. 00到
5.00，并且將該溶液在從15°C到30°C的內(nèi)溫下攪拌一小時(shí)或更長的時(shí)間。然后，向其中滴 加48.7%的氫氧化鈉水溶液(利用了 17. Ikg)直到該溶液的pH為從7. 00到8. 00，并且將 該溶液靜置過夜。在第二天，在開始攪拌并且減小壓力并且確認(rèn)來自冷凝器的蒸餾之后，開 始熱水(40°C)循環(huán)。濃縮在熱水(35°C至45°C)、68cmHg或更大水平的減壓、以及30°C或 更高的內(nèi)溫下進(jìn)行一小時(shí)或更長的時(shí)間。在氮?dú)庀箩尫沤档偷膲毫?，并且用?大約20L) 充分洗滌附在該反應(yīng)器壁上的固體。該溶液在從15°C到30°C的內(nèi)溫下攪拌三小時(shí)或更長 的時(shí)間，并且靜置過夜。在第二天，確認(rèn)該內(nèi)溫在從15°C到25°C的范圍內(nèi)，將該漿溶液用離 心機(jī)分兩階段進(jìn)行固液分離。在每次離心作用下，用水(大約200L)洗滌該固體，在排水之 后，進(jìn)行離心分離一小時(shí)并且然后將該潮濕的固體取出放入聚合物袋中。然后，在柜式干燥 機(jī)中，在45°C至50°C熱水循環(huán)下，在減壓下干燥該固體，以便得到標(biāo)題化合物(26. 57kg ’產(chǎn) 率80· 9% )。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) 4. 54 (2H, s) ,5. 57 (1H, brs) ,6. 25 (2H, brs),
6.71 (1H, dd, J = 4. 8,8. OHz)，6. 90 (1H, s)，7. 90 (1H, dd, J = 1.6，7. 6Hz)，8. 09 (1H, dd, J =1. 6,4. 8Hz)。HPLC 條件 1 柱=YMC-Pack Pro C18 (5 μ m, 150 X 4. 6mml. D.，YMC)，流動(dòng)相乙腈 / 水 / 乙酸銨=300/700/1 至 900/100/1 (v/v/w)。
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HPLC 條件 2 柱YMC_Pack ODS-AQ (5 μ m, 150 X 4. 6mml. D.，YMC)，流動(dòng)相乙腈 / 水/85% 的磷酸/1-辛烷磺酸鈉=161. 3/838. 7/1/1. 1 至 900/100/1/1. 1 (v/v/v/w)。參考實(shí)例14至15是參考實(shí)例10的其他合成方法。[參考實(shí)例14][5-(2-氨基吡啶_3_基)異噁唑_3_基]甲醇草酸鹽的合成 在室溫下，在5-{2-[(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡啶_3_基}異噁唑_3_羧酸 乙酯(3. 17g，10mmol)、乙醇(3mL)和四氫呋喃(IOmL)的混合物中加入硼氫化鈉(0. 38g, lOmmol)，將該反應(yīng)混合物在冰冷卻下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物等分為五份，向其中一份 中加入5N水性氫氧化鈉(2mL)，將該反應(yīng)混合物在55°C下攪拌過夜。向該反應(yīng)混合物中加 入水，用甲基叔丁基醚和四氫呋喃的混合物萃取該反應(yīng)混合物，并且將草酸(0. 18g,2mmol) 加入該有機(jī)層中。過濾沉淀出的固體，以便得到為白色固體的標(biāo)題化合物(0.39g)。1H-WR光譜(DMS0-d6) δ (ppm) 4. 54 (2H, s) ,6. 31 (2H, brs)，6. 72 (1H, dd，J = 4. 8， 8. 0Hz)，6. 89 (1H, s)，7. 90 (1H, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 09 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz)。[參考實(shí)例15][5-(2-氨基吡啶_3_基)異噁唑_3_基]甲醇的合成 在室溫下，在[5-(2-氨基吡啶-3-基)異噁唑-3-基]甲醇草酸鹽(0. 39g)以及 水(2mL)的混合物中加入5N水性氫氧化鈉(0. 5mL)，并且過濾沉淀出的固體，以便得到為白 色固體的標(biāo)題化合物(0. 18g)。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) 4. 54 (2H, s) ,5. 57 (1H, brs) ,6. 25 (2H, brs), 6. 71 (1H, dd, J = 4. 8,8. OHz)，6. 90 (1H, s)，7. 90 (1H, dd, J = 1.6，7. 6Hz)，8. 09 (1H, dd, J =1. 6,4. 8Hz)。[參考實(shí)例16]3-[3_(氯甲基)異噁唑_5_基]吡啶_2_胺的合成 在冰冷卻下，在[5-(2-氨基吡啶-3-基)異噁唑-3-基]甲醇(0. 19g, lmmol)和 N，N-二甲基乙酰胺(ImL)的混合物中加入亞硫酰二氯(0. 15mL，2mmol)、苯并三唑(0. 26g， 2. 2mmol)以及四氫呋喃(ImL)的混合物中，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。向該反 應(yīng)混合物中加入水以及5N氫氧化鈉水溶液以便調(diào)節(jié)為堿性，然后用乙酸乙酯萃取，并且用 飽和氯化鈉水溶液洗滌該有機(jī)層。在減壓下蒸發(fā)該溶劑，以便得到為淡黃色固體的標(biāo)題化 合物(0. 21g)。1H-WR光譜(DMS0-d6) δ (ppm) 4. 84 (2H, s) ,6. 31 (2H, brs)，6. 72 (1H, dd，J = 4. 8，8. OHz) ,7. 04 (1H, s)，7. 91 (1H, dd, J=L 6,7. 6Hz) ,8. 11 (1H, dd, J=L 2,4. 8Hz)。[參考實(shí)例17]{3-[3-(氯甲基)_異噁唑-5-基]吡啶_2_基}酰亞胺二碳酸
叔丁酯的合成 在室溫下，在3-[3_(氯甲基)異噁唑-5-基]吡啶-2-胺(420mg，2. Olmmol)、 4_ 二甲基氨基吡啶(26. 8mg,0. 220mmol)、和四氫呋喃(2. ImL)的混合物中加入二碳酸二叔 丁酯(924mg，4. 24mmol)，攪拌該反應(yīng)混合物。25小時(shí)后，向該反應(yīng)溶液中加入水并且用甲 苯萃取，然后用5%的氯化鈉水溶液洗滌該有機(jī)層并且在減壓下蒸發(fā)該溶劑，以便得到為淡 黃色固體的標(biāo)題化合物(880mg)。1H-WR 光譜(CDCl3) δ (ppm) :1·33(18Η，s) ,4. 63 (2H, s) ,6. 66 (1H, s), 7. 45 (1Η, dd, J = 4. 8,8. 0Hz)，8. 30 (1H, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 62 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz)。參考實(shí)例18至21是參考實(shí)例9至10以及參考實(shí)例16至17的其他合成方法。[參考實(shí)例18]{3-[3_(羥甲基)_異噁唑_5_基]吡啶_2_基}氨基甲酸叔丁酯 的合成 在室溫下，在5-{2-[(2，2_ 二甲基丙?；?氨基]吡啶_3_基}異噁唑_3_羧酸 乙酯(1.59g，5mm0l)、二碳酸二叔丁酯(1. 31g，6mmol)、和四氫呋喃(5mL)的混合物中加 入4- 二甲基氨基吡啶(61mg，0. 5mmol)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一小時(shí)并且然后在 60°C下攪拌六小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入乙醇(2. 5mL)和硼氫化鈉(0. 57g，15mmol)，將 該反應(yīng)混合物在0°C下攪拌30分鐘并且然后在室溫下攪拌過夜。向該反應(yīng)混合物中加入 水，用乙酸乙酯萃取，并且用水以及飽和氯化鈉水溶液洗滌該有機(jī)層。在用無水硫酸鎂干燥 并且過濾之后，在減壓下蒸發(fā)該溶劑，以便得到標(biāo)題化合物(1. 60g)。1H-NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) 1. 47 (9H, s)，4. 83 (2H, s)，6. 63 (1H, s)，7. 17 (1H, dd, J = 4. 8,8. OHz)，7. 58 (1H, s)，7. 97 (1H, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 51 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz)。[參考實(shí)例19]{3-[3_(氯甲基)_異噁唑_5_基]吡啶_2_基}氨基甲酸叔丁酯
的合成 在氮?dú)夥障?，將苯并三?3. 55g，29. 5mmol)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(IOmL) 中，并且在冰水冷卻下向其中滴加亞硫酰二氯(2.06mL，26.8mmol)以便制備亞硫酰二 氯-苯并三唑(1 1.1)的N，N-二甲基乙酰胺溶液。在氮?dú)夥障拢瑢3-[3_(羥甲基)_異噁唑-5-基]吡啶_2_基}氨基甲酸叔丁酯 (781mg，2. 68mmol)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(2. 7mL)中。在冰水冷卻下，向該溶液中滴加 亞硫酰二氯-苯并三唑(1 1.1)在隊(duì)^二甲基乙酰胺中的上述溶液(61^，14.411111101)，將 該反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌一小時(shí)并且然后在室溫下攪拌。一小時(shí)20分鐘后，在冰水 冷卻下，向其中滴加亞硫酰二氯-苯并三唑(1 1. 1)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(2.2mL， 5. 12mmol)，并且將該溶液在室溫下攪拌一小時(shí)。在冰水冷卻下，向該反應(yīng)溶液中加入IN氫 氧化鈉水溶液和甲基叔丁基醚以便調(diào)節(jié)為堿性，并且然后萃取。將該有機(jī)層順序地用0. 5N 水性氫氧化鈉和5%的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并且然后在減壓下蒸發(fā)該溶 劑，以便得到為淡黃色固體的標(biāo)題化合物的粗體(953mg)。1H-NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) 1. 47 (9H, s) ,4. 65 (2H, s) ,6. 67 (1H, s), 7. 20 (1H, dd, J = 4. 8,8. OHz)，7. 44 (1H, brs)，8. 01 (1H, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 52 (1H, dd，J = 2. 0， 4. 8Hz)。[參考實(shí)例20]{3-[3-(氯甲基)_異噁唑-5-基]吡啶_2_基}酰亞胺二碳酸二
叔丁酯的合成 將{3-[3_(氯甲基)_異噁唑-5-基]吡啶_2_基}氨基甲酸叔丁酯的粗物質(zhì) (1. 13g，3. 17mmol)溶解在四氫呋喃(7. OmL)中，在冰水冷卻下，向其中加入二碳酸二叔丁 酯(761mg，3.49mmol)并且此外用THF(3. OmL)徹底沖洗。然后，在向其中加入4-二甲基氨 基吡啶(39. Img,0. 317mmol)之后，在室溫下攪拌該溶液。五小時(shí)后，在冰水冷卻下，向該反 應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯和5%的氯化鈉水溶液并且萃取。將該有機(jī)層用5%的氯化鈉水溶 液洗滌并且用無水硫酸鎂干燥之后，在減壓下蒸發(fā)該溶劑。用硅膠柱層析法純化該殘余物， 以便得到為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(1. Hg)。1H-WR 光譜(CDCl3) δ (ppm) :1·33(18Η，s) ,4. 63 (2H, s) ,6. 66 (1H, s), 7. 45 (1Η, dd, J = 4. 8,8. 0Hz)，8. 30 (1H, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 62 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz)。[參考實(shí)例21]{3-[3-(氯甲基)_異噁唑-5-基]吡啶_2_基}酰亞胺二碳酸二
叔丁酯的合成
4 在氮?dú)饬飨?，將[5- (2-氨基吡啶-3-基)異噁唑-3-基]甲醇(26. OOkg, 136. Omol)和1，3_ 二甲基-2-咪唑啉酮(143kg, 5. 5w/w，留出一部分用于徹底洗滌)加入 500L反應(yīng)器1中并且開始攪拌。將該溶液在從35°C到45°C的內(nèi)溫下攪拌一小時(shí)或更長的時(shí) 間，并且在[5- (2-氨基吡啶-3-基)異噁唑-3-基]甲醇溶解之后冷卻。在從50C到25°C的 內(nèi)溫下，向其中滴加亞硫酰二氯(19. 40kg, 163. Imol, 1. 2M/M)。在完成滴加之后，將亞硫酰 二氯用留出的1，3- 二甲基-2-咪唑啉酮徹底沖洗，在從5°C到25°C的內(nèi)溫下，將該溶液攪 拌12小時(shí)或更長的時(shí)間。在通過HPLC分析確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束之后，在從O到25°C的內(nèi)溫下，向 其中滴加大約36%的氫氧化鈉水溶液(48%的氫氧化鈉水溶液(15. 9kg ；190. 8mol, 1. 4M/ M，作為氫氧化鈉)和水(5. 3kg，0. 2w/w)之間的混合溶液)，并且然后在從15°C到35°C的 內(nèi)溫下，滴加乙酸乙酯(164kg,6. 31w/w)和水(74. 2kg, 2. 85w/w) 0此外，在從0到25°C的 內(nèi)溫下向其中滴加大約8%的氫氧化鈉水溶液(48%的氫氧化鈉溶液(13. 6kg； 163. 2mol, 1.20M/M，作為氫氧化鈉)和水(68. Okg, 2. 6w/w)之間的混合溶液)并且將該內(nèi)溫調(diào)節(jié)到 15°C至30°C之后，將該溶液在相同溫度范圍下攪拌30分鐘或更長的時(shí)間并且靜置30分鐘 或更長的時(shí)間。將下層和上層分開移除，將各自相應(yīng)的1/2重量加入500L的反應(yīng)器1和 500L的反應(yīng)器2中。如以下所描述進(jìn)行該500L反應(yīng)器1的后處理。在開始攪拌并且向其中加入水 (52kg, 2w/w)之后，在從0到25°C的內(nèi)溫下逐漸滴加大約8%的氫氧化鈉水溶液(48%的氫 氧化鈉水溶液(11. 3kg ；135. 6mol, 1. 0Μ/Μ，作為氫氧化鈉)和水(56. 5kg，2. 17w/w)之間的 混合溶液)以便將該下層的PH調(diào)節(jié)為從7. 00到8.50 (實(shí)際值pH 7.84)。此時(shí)，使用了 35. 55kg的大約8%的氫氧化鈉水溶液。然后，在將內(nèi)溫調(diào)節(jié)到15°C至30°C并且將該溶液攪 拌30分鐘或更長的時(shí)間之后，使該溶液靜置過夜。在第二天，在再次確認(rèn)該pH為pH 7.59 之后，將上層和下層各自分開，僅僅使下層回到500L的反應(yīng)器1并且然后向其中加入乙酸 乙酯(82kg，3. 15w/w)。在從15°C到30°C的內(nèi)溫下攪拌五分鐘之后，使該溶液靜置30分鐘 或更長的時(shí)間，并且除去下層(PH 7.55)。向留在該反應(yīng)器中的上層中加入分離出的上層 以及5%的氯化鈉水溶液(氯化鈉(3. 3kg, 0. 13w/w)和水(618kg，2. 38w/w)之間的混合溶 液)，將該反應(yīng)混合物在從15°C到30°C的內(nèi)溫下攪拌五分鐘，然后靜置30分鐘或更長的時(shí) 間并且除去下層(pH 8. 23)。此外，向其中加入水(65kg，2. 5w/w)，該溶液在從15°C到30°C 的內(nèi)溫下攪拌五分鐘并且然后靜置過夜，并且除去下層(PH 7.04)。該500L反應(yīng)器2的后處理與該500L反應(yīng)器1的操作同時(shí)進(jìn)行，進(jìn)行了相同的程序。然后，將該500L反應(yīng)器2的上層轉(zhuǎn)移到該500L反應(yīng)器1，并且將該溶液在45°C 至55°C的熱水以及-0. 070MPa至-0. 085MPa水平的減壓下在減壓下濃縮直到該內(nèi)含溶液 為大約200L。在其中加入乙酸乙酯(141kg，5. 42w/w)，并且將該溶液再次在相同的條件下 在減壓下濃縮。在進(jìn)一步重復(fù)該操作兩次之后，在第4次加入乙酸乙酯(141kg，5.42w/w)之前和之后，通過HPLC分析檢測(cè)在該溶液中3-[3-(氯甲基)異噁唑-5-基]吡啶-2-胺 的含量，計(jì)算出在該溶液中3-[3-(氯甲基)異噁唑-5-基]吡啶-2-胺的含量(23. 35kg， 111.4mol)以及它的產(chǎn)率(81.9%)。然后，再一次在相同的條件下在減壓下進(jìn)行濃縮，直 到該3-[3-(氯甲基)異噁唑-5-基]吡啶-2-胺的含量為10.0%至13.0%，以便得到 3-[3-(氯甲基)異噁唑-5-基]吡啶-2-胺在乙酸乙酯中的溶液。在氮?dú)饬飨拢瑢⒃?00L反應(yīng)器1內(nèi)的3-[3_(氯甲基)異噁唑_5_基]吡啶_2_胺 在乙酸乙酯中的溶液(包含該在前的步驟中得到的總量，23. 35kg(111.4mol))進(jìn)行攪拌， 并且在從15°C到25°C的內(nèi)溫下向其中加入二碳酸二叔丁酯(53. 47kg, 245. Omol, 2. 2M/M) 并且此外用乙酸乙酯(2kg)徹底沖洗。在其中加入預(yù)先制備的4-二甲基氨基吡啶在乙酸 乙酯中的溶液(4-二甲基氨基吡啶(0.409kg, 3. 35mol,0. 03M/M)和乙酸乙酯(8kg)的混 合溶液)，并且在用乙酸乙酯(Ikg)徹底沖洗之后，在從10°C到30°C的內(nèi)溫下，將該溶液攪 拌22小時(shí)或更長的時(shí)間。在通過HPLC分析檢測(cè)到該反應(yīng)結(jié)束之后，向其中加入1，3_ 二甲 基-2-咪唑啉酮(50kg，2. 12w/w)。將該溶液以45°C至55°C的熱水循環(huán)在減壓下濃縮，直 到-0. 092Mpa或更大的水平的減壓并且液體蒸餾減弱，并且在用GC分析檢測(cè)出該乙酸乙酯 含量為7. 0%之后，將該反應(yīng)器冷卻到30°C或更低的內(nèi)溫，并且將該溶液靜置過夜。在第二 天，向該濃縮殘余物中加入甲醇(lllkg，4. 74w/w)，將該殘余物攪拌10分鐘或更長的時(shí)間， 并且確認(rèn)了沒有固體沉淀出，將該溶液分為兩部分。然后，將被分為兩部分的溶液各自加入 500L的反應(yīng)器1和2中，并且各自用甲醇(各為9kg，各為0. 4w/w)徹底沖洗。在這樣做時(shí)， 由于在分為兩部分之前通過HPLC分析了該溶液(225. 65kg)，該目標(biāo){3_[3_(氯甲基)-異 噁唑-5-基]吡啶-2-基}酰亞胺二碳酸二叔丁酯含量為19. 37 %，并且包含的{3- [3-(氯 甲基)-異噁唑-5-基]吡啶-2-基}酰亞胺二碳酸二叔丁酯的重量為43. 71kg (106. 6mol, 產(chǎn)率95· 7% )。對(duì)于該500L反應(yīng)器1，該處理為如以下所描述。在開始攪拌之后，在從35 °C到45 °C 的內(nèi)溫下，經(jīng)30分鐘或更長的時(shí)間向其中滴加水(35kg，1. 5w/w)，并且在從35°C到40°C的 內(nèi)溫下向其中加入{3-[3-(氯甲基)-異噁唑-5-基]吡啶_2_基}酰亞胺二碳酸二叔丁 酯(0.010kg)。在從35°C到40°C的內(nèi)溫下攪拌30分鐘或更長的時(shí)間之后，檢測(cè)固體的沉淀 作用，并且將該溶液進(jìn)一步在相同溫度范圍下攪拌一小時(shí)或更長的時(shí)間。然后，在從35°C到 45°C的內(nèi)溫下經(jīng)30分鐘或更長的時(shí)間向其中滴加水(三次，35kg，每次1. 5w/w)之后，經(jīng)3 小時(shí)或更長的時(shí)間將該反應(yīng)器冷卻到從5°C到15°C的內(nèi)溫，并且將該溶液在相同溫度范圍 下攪拌12小時(shí)或更長的時(shí)間。用離心機(jī)分兩次進(jìn)行固液分離，并且將濾餅用含水甲醇(甲 醇(每次7kg，0. 3w/w)和水(每次27kg，1. 14w/w)的混合溶液)洗滌。在洗滌結(jié)束之后， 進(jìn)行離心分離，持續(xù)30分鐘或更長的時(shí)間，以便得到標(biāo)題化合物的潮濕固體(25. 80kg)。將 該潮濕固體裝入混合型真空干燥器中并且在從45°C到55°C的外溫下真空干燥24小時(shí)或更 長的時(shí)間以便得到為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(21. 09kg)。該500L反應(yīng)器2的操作與以上同時(shí)進(jìn)行，進(jìn)行相同的操作以便得到為淡黃色固體 的標(biāo)題化合物(21. 22kg)。從而，得到標(biāo)題化合物(42. 31kg，產(chǎn)率92. 7%)。1H-WR 光譜(CDCl3) δ (ppm) :1·33(18Η，s) ,4. 63 (2H, s) ,6. 66 (1H, s), 7. 45 (1Η, dd, J = 4. 8,8. 0Hz)，8. 30 (1H, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 62 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz)。
HPLC條件柱YMC-Pack Pro C18 (5 μ m, 150 X 4. 6mml. D.，YMC)，流動(dòng)相乙腈/水 / 乙酸銨=300/700/1 至 900/100/1 (v/v/w)。GC 條件柱:DB-624 (30m, 0. 53mml. D.，F(xiàn)ilm 3 μ m, Agilent)。[參考實(shí)例22]5-{2_[(2，2-二甲基丙氧基羰基)氨基]吡啶_3_基}異噁唑_3_羧 酸乙酯的合成 在0°C下，向根據(jù)國際公布WO 08/136279的文本、說明書、制備實(shí)例3_3_1中描述 的方法合成的4-亞甲基-2-氧-4H-吡啶并[2，3-d][l，3]噁嗪羧酸叔丁酯(2. 71g， 10. 37mmol)、三乙胺(4. 2mL，30mmol)以及四氫呋喃(30mL)的混合物中經(jīng)兩小時(shí)加入 2_氯_2-(肟基)乙酸乙酯(4.5g，30mmol)，并且然后在室溫下攪拌14小時(shí)。向該反應(yīng)混 合物中加入水，用乙酸乙酯萃取并且用水以及飽和氯化鈉水溶液洗滌該有機(jī)層。在用硫酸 鎂干燥并且過濾之后，在減壓下蒸發(fā)該溶劑。使該殘余物懸浮并且用正己烷和乙酸乙酯的 1 1混合物洗滌，以便得到標(biāo)題化合物(1.56g)。1H-匪R 光譜(CDCl3) δ (ppm) 1. 44 (3H, t, J = 6. 8Hz)，1. 46 (9H, s) ,4. 47 (4H, q, J =7. 2Hz)，6. 95 (1H, s)，7. 22 (1H, dd, J = 4. 8,8. OHz)，7. 42 (1H, bs)，8. 05 (1H, dd，J = 2. 0， 8. 0Hz)，8. 52 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz)。[參考實(shí)例23]5-{2-[雙(2，2_ 二甲基丙氧基-羰基)氨基]吡啶_3_基}異噁 唑-3-羧酸乙酯的合成 在室溫下，向5-{2-[(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡啶_3_基}異噁唑_3_羧酸 乙酯(1.46g，4. 38mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.46g,6. 69mmol)和四氫呋喃(25mL)的混合物 中加入4-二甲基氨基吡啶(30mg，0. 25mmol)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。向該 反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，并且用水以及飽和氯化鈉水溶液洗滌該有機(jī)層。在 用無水硫酸鎂干燥并且過濾之后，在減壓下蒸發(fā)該溶劑并且用硅膠柱層析(正己烷乙酸 乙酯=3 1然后1 1)純化該殘余物，以便得到標(biāo)題化合物(1.96g)。1H-匪R 光譜(CDCl3) δ (ppm) 1. 36(18H, s)，1. 46 (3H, t, J = 6. 8Hz) ,4. 47 (4H, q, J = 6. 8Hz)，6. 93 (1H, s)，7. 46 (1H, dd，J = 4. 8，7. 6Hz)，8. 29 (1H, d, J = 7. 6Hz)，8. 64 (1H, d, J = 4. 8Hz)。[參考實(shí)例24]{3-[3-(羥甲基)_異噁唑-5-基]吡啶_2_基}酰亞胺二碳酸二叔丁酯的合成
在0°C下，向5-{2_[雙(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡啶_3_基}異噁唑_3_羧 酸乙酯(1.73g，4mm0l)、乙醇(5mL)和四氫呋喃(5mL)的混合物中加入硼氫化鈉(0. 15g， 4mmol)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一小時(shí)。進(jìn)一步向其中加入硼氫化鈉(0. 15g,4mmol) 并且將該溶液在室溫下攪拌三小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取并且用水 以及飽和氯化鈉水溶液洗滌該有機(jī)層。在用無水硫酸鎂干燥并且過濾之后，在減壓下蒸發(fā) 該溶劑。在該殘余物中加入正己烷-乙酸乙酯(1 1)、將其懸浮并且攪拌，并且然后過濾 以便得到標(biāo)題化合物(1. 02g)。1H-匪R 光譜(CDCl3) δ (ppm) :1·33(18Η，s)，4.81(2H，s) ,6. 60 (1H, s), 7. 43 (1Η, dd, J = 4. 8,8. OHz)，8. 27 (1Η, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 60 (1Η, dd, J = 2. 0,4. 8Hz)。[參考實(shí)例25]{3-[3_(溴甲基)_異噁唑-5-基]吡啶_2_基}酰亞胺二碳酸二
叔丁酯的合成 在0°C下，向{3-[3_(羥甲基)_異噁唑-5-基]吡啶_2_基}酰亞胺二碳酸二叔 丁酯(0. 78g,2mmol)、三乙胺(1. 95mL, 14mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(IOmL)的混合物中滴 加三溴化磷(0. 37mL，4mmol)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌兩小時(shí)，并且然后在50°C下攪 拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻到0°C，然后向其中加入水并且用乙酸乙酯萃取，并且用飽 和氯化鈉水溶液洗滌該有機(jī)層。在用無水硫酸鎂干燥并且過濾之后，在減壓下蒸發(fā)該溶劑， 用硅膠柱層析法純化該殘余物以便得到標(biāo)題化合物(0. 14g)。1H-匪R 光譜(CDCl3) δ (ppm) :1·33(18Η，s) ,4. 45 (2H, s) ,6. 63 (1H, s), 7. 43 (1Η, dd, J = 4. 8,8. 0Hz)，8. 28 (1H, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 61 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz)。[參考實(shí)例26]2-[(4-溴芐基)氧]吡啶的合成 在室溫下在氮?dú)夥障?，?-溴苯甲醇(18g，94. 3mmol)的二甲基亞砜溶液(85mL) 中逐漸加入叔丁醇鉀(11. 5g，99mmol)，將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在水浴冷卻下，經(jīng)30 分鐘向該溶液中滴加2-氟代吡啶(12. 3g，123mmol)。在室溫下攪拌兩小時(shí)之后，加入乙酸乙酯和5%的氯化鈉水溶液，并且萃取。在順序地用水以及5%的氯化鈉水溶液洗滌該有機(jī) 層之后，在減壓下蒸發(fā)該溶劑，以便得到為黃色油狀產(chǎn)物的標(biāo)題化合物(24. 3g)。1H-NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) 5. 33 (2H, s)，6. 87-6. 70 (1H, m)，6. 98-7. 02 (1H, m)， 7. 38-7. 44 (2H, m)，7. 55-7. 60 (2H, m)，7. 71-7. 76 (1H, m)，8. 15-8. 18 (1H, m)。參考實(shí)例27是參考實(shí)例26的其他合成方法。[參考實(shí)例27]2-[(4-溴芐基)氧]吡啶的合成 在氮?dú)夥障略?°C的冷卻下，向4-溴苯甲醇(600g，3. 21mol)以及2_氟代吡啶 (343g，3. 53mol)的四氫呋喃溶液(1069mL)中滴加叔丁醇鉀(396g，3. 53mol)的四氫呋喃溶 液(3208mL) (63min,9. 2°C至20. 5°C )。在22°C下攪拌三小時(shí)之后，向其中滴加5%的碳酸 氫鈉水溶液(由碳酸氫鈉:160g以及水3208mL制備)(20min,21. 0°CM 23. 9°C )。然后， 向其中加入庚烷(3220mL)并且萃取，用水(SOOmL)洗滌該有機(jī)層。在減壓下濃縮該有機(jī)層 (直到大約3200mL)，向其中加入乙醇(1604mL)并且在減壓下濃縮(直到大約3200mL)。然 后，向該層中加入庚烷(3200mL)，在減壓下濃縮，進(jìn)一步向其中加入庚烷(3200mL)并且在 減壓下濃縮，以便得到為棕色油狀產(chǎn)物的標(biāo)題化合物在庚烷中的溶液(2603g，包含789g的 目標(biāo)產(chǎn)物)(產(chǎn)率93.2%)。1H-NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) 5. 33 (2H, s)，6. 87-6. 70 (1H, m)，6. 98-7. 02 (1H, m)， 7. 38-7. 44 (2H, m)，7. 55-7. 60 (2H, m)，7. 71-7. 76 (1H, m)，8. 15-8. 18 (1H, m)。[參考實(shí)例28]{4-[(吡啶-2-基氧)甲基]苯基}硼酸的合成 在氮?dú)夥障?，?-[(4_溴芐基)氧]吡啶(50g，190mmol)在四氫呋喃中的溶液 (200mL)冷卻至_78°C并且向其中滴加2. 6M的正丁基鋰己烷溶液(88mL，228mmol)。攪拌 45分鐘后，在相同溫度下向其中滴加三甲氧基硼烷(29.6g，285mmol)。30分鐘后，向其中 加入飽和氯化銨水溶液以及水用于淬滅，并且用乙酸乙酯萃取該溶液。在將該有機(jī)層用飽 和氯化銨水溶液以及飽和氯化鈉水溶液的混合物洗滌并且用無水硫酸鎂干燥之后，在減壓 下蒸發(fā)該溶劑。向該殘余物中加入乙腈(200mL)，隨后是懸浮并且在70°C下攪拌30分鐘， 然后，冷卻、并且在4°C下攪拌過夜。過濾沉淀出的固體以便得到為白色固體的標(biāo)題化合物 (11. 2g)。1H-NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) 4. 62 (2H, s)，5. 42 (2H, s)，6. 83 (1H, d, J = 8. 4Hz)， 6. 87-6. 92 (1H, m)，7. 50 (2H, d, J = 8. OHz)，7. 57-7. 62 (1H, m)，7. 75 (2H, d, J = 8. OHz)， 8. 16-8. 19 (1H, m)。[參考實(shí)例29]2-{[4-(5，5_二甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)-2-基)芐基]氧}吡啶 的合成
在氮?dú)夥障掠酶杀?乙醇浴緩慢冷卻，邊攪拌邊向2-[(4_溴芐基)氧]吡啶 (789g,2. 99mol)的庚烷溶液(2603g)中加入庚烷(939mL)以及四氫呋喃(1199mL)。45分 鐘后，停止冷卻并且在_12°C的內(nèi)溫下向其中加入2-[(4_溴芐基)氧]吡啶(0.9g)。重 新開始冷卻，其中以-20°C /h冷卻。大約3小時(shí)后，向其中滴加1. 66M正丁基鋰己烷溶液 (1980mL，3. 29mol) (80min，_67. 0°C至61. 4°C )。攪拌0. 5小時(shí)后，在相同溫度下，向其中滴 加三異丙基硼烷(674g，3. 56mol) (134min，-68. 2°C至60. 3°C )。在相同溫度下，攪拌0. 5小 時(shí)后，轉(zhuǎn)換到冰水浴冷卻，將該溶液在室溫下攪拌過夜(外溫0°C)。在第二天，向其中滴 加水(5600mL)，將該溶液轉(zhuǎn)移到分離器容器中并且萃取到該水層(pH:11.2)中。向其中加 入乙酸乙酯(4800mL)并且向其中滴加濃鹽酸(大約280mL)(在20°C或更低的內(nèi)溫下)同 時(shí)進(jìn)行攪拌，以便將該溶液調(diào)節(jié)到PH 7. 1。將有機(jī)層分離并且用5%的氯化鈉水溶液(大 約900g)洗滌并且然后在減壓下濃縮。向該殘余物中加入異丙醇(3300mL)，在減壓下濃縮， 進(jìn)一步向其中加入異丙醇(3300mL)并且在減壓下濃縮，以便得到{4-[(吡啶-2-基氧)甲 基]苯基}硼酸(646g)在異丙醇中的溶液(2671g)(產(chǎn)率94. 4% )。將得到的溶液加熱 到60°C，將它加入包含2，2-二甲基-1，3-丙二醇(354g，3.41mol)的容器中同時(shí)通過抽吸 過濾除去不可溶的物質(zhì)，并且然后將其用異丙醇溶液(685mL)徹底沖洗。確認(rèn)溶解之后，在 20°C的浴溫下攪拌該溶液并且在28. 8°C的內(nèi)溫下觀察到了晶體沉淀。1. 5小時(shí)后，將該浴 溫設(shè)定為-20°C，并且將該溶液攪拌過夜。過濾沉淀出的晶體，并且將該晶體用少量的冷卻 到0°C的異丙醇洗滌。在減壓下干燥該晶體以便得到為白色晶體的標(biāo)題化合物(779g)(產(chǎn) 率92· 2% )。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) :0. 94 (6H，s)，3. 74 (4H，s)，5. 35 (2H，s)， 6. 87 (1H, d, J = 8. 4Hz)，6. 96-7. 00 (1H, m)，7. 39 (2H, d, J = 8. OHz)，7. 67-7. 74 (3H, m)， 8. 14-8. 17 (1H, m)。[參考實(shí)例30][3-(3_{4[(吡啶-2-基氧)甲基]芐基}異噁唑_5_基)吡 啶-2-基]酰亞胺二碳酸二叔丁酯的合成 在氮?dú)夥障拢騵3-[3_(氯甲基)_異噁唑-5-基]吡啶_2_基}酰亞胺二碳酸二 叔丁酯(164mg，0.40mmol)、{4-[(吡啶-2-基氧)甲基]苯基}硼酸(138mg，0. 60mmol)、 碳酸銫(391mg, 1. 20mmol)、碘化亞銅(3. 9mg,5mol% )以及1，2-二甲氧基乙烷(2. OmL)的 混合物中加入[1，1’_雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) 二氯甲烷絡(luò)合物(16.4mg，5mol%)，將該反應(yīng)混合物在80°C下攪拌1.5小時(shí)。向其中加入{4_[(吡啶-2-基氧)甲 基]苯基}硼酸(46mg，0. 20mmol)并且將該溶液進(jìn)一步攪拌4. 5小時(shí)。冷卻后，向其中加 入乙酸乙酯以及5%的氯化鈉水溶液，濾出不可溶的物質(zhì)，然后，將將濾液轉(zhuǎn)移到分離漏斗 中并且分離。在將該有機(jī)層用5 %的氯化鈉水溶液洗滌并且用無水硫酸鎂干燥之后，在減壓 下蒸發(fā)該溶劑。用硅膠柱層析法純化該殘余物，以便得到為淡黃色油狀產(chǎn)物的標(biāo)題化合物 (173mg)ο1H-NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) 1. 23 (9H, s) ,4. 05 (2H, s), 5. 34 (2H, s) ,6. 32 (1H, s)，6. 76-6. 79 (1H, m)，6. 86-6. 90 (1H, m)，7. 28 (2H, d, J = 8. OHz)，7. 38-7. 43 (3H, m)， 7. 55-7. 60 (1H, m)，8. 15-8. 18 (1H, m)，8. 27 (1H, dd, J = 2. 0,8. OHz)，8. 57 (1H, dd，J = 2. 0， 7. 6Hz)。[參考實(shí)例31]3-(3-(4_(吡啶_2_基氧甲基)-芐基)-異噁唑_5_基)-吡 啶-2-基胺 將[3-(3-{4 [(吡啶-2-基氧)甲基]芐基}異噁唑_5_基)吡啶_2_基]酰亞胺 二碳酸二叔丁酯(28. 8mg,51.6ymol)溶解在乙腈(0. 6mL)中，在冰水冷卻下向其中滴加濃 鹽酸(60yL，690ymol)，將該反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌一小時(shí)。進(jìn)一步向其中滴加濃 鹽酸(140 μ L，1. 61mmol)，并且將該溶液在相同溫度下攪拌一小時(shí)并且在20°C下攪拌3. 5 小時(shí)。在冰水冷卻下，向該反應(yīng)溶液中加入0.5N氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯并且萃取。在 將該有機(jī)層用5%的氯化鈉水溶液洗滌并且用無水硫酸鎂干燥之后，在減壓下蒸發(fā)該溶劑， 以便得到為淡黃色油狀產(chǎn)物的標(biāo)題化合物(18. 3mg)。1H-NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) 4. 07 (2H, s)，5. 37 (2H, s)，5. 42 (2H, brs)，6. 25 (1H, s)，6. 71 (1H, dd，J = 5. 2，7. 6Hz)，6. 80 (1H, d, J = 8. 4Hz)，6. 87-6. 91 (1H, m)，7. 30 (2H, d, J = 7. 6Hz)，7. 44 (2H, d, J = 7. 6Hz)，7. 56-7. 61 (1H, m)，7. 70 (1H, dd，J = 2. 0，7. 6Hz)， 8. 14 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz)，8. 16-8. 19 (1H, m)。參考實(shí)例32至33是參考實(shí)例30至31的其他合成方法。[參考實(shí)例32][3-(3_{4[(吡啶-2-基氧)甲基]芐基}異噁唑_5_基)吡 啶-2-基]酰亞胺二碳酸二叔丁酯的合成 如以下所描述進(jìn)行第一批的操作。在氮?dú)饬飨?，將{3-[3_(氯甲基)_異噁 唑-5-基]吡啶-2-基}酰亞胺二碳酸二叔丁酯(20. 80kg, 50. 75mol)、2-{[4-(5，5-二
48甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)-2-基)芐基]氧}吡啶(19. 61kg，66. OOmol，1·30Μ/Μ)、(氧 二-2，1-亞苯基)雙(二苯基膦)(1. 367kg, 2. 54mol，0. 05M/M)、碳酸鉀(9. Ilkg, 65. 91mol, 1. 30M/M)加入預(yù)先用氮?dú)庵脫Q的500L反應(yīng)器2中后，將該反應(yīng)器的內(nèi)部再次用氮?dú)庵脫Q， 向其中加入N，N-二甲基甲酰胺(147kg，7.08w/w)并且開始攪拌。然后，將內(nèi)溫保持在從 15°C到25°C并且將該減壓保持在-0. 090MPa或更大的水平持續(xù)三至五分鐘后，用氮?dú)忉尫?該減壓。重復(fù)該操作五次以便將該溶液脫氣。脫氣結(jié)束后，向其中加入乙酸鈀在N，N-二甲 基甲酰胺的混合溶液)中的溶液(乙酸鈀(0. 570kg, 2. 54mol,0. 05M/M)和脫氣的N，N- 二 甲基甲酰胺(9. 8kg,0. 5w/w,留出一部分用于徹底洗滌)，并且此外用留出的脫氣后的N， N-二甲基甲酰胺徹底沖洗。然后，攪拌10分鐘后，在從20°C到30°C的內(nèi)溫下立即向其中滴 加脫氣的水(10. 4kg，0. 5w/w)，并且將壓力減少到-0. 087MPa水平的減壓并且將該減壓用 氮?dú)忉尫诺牟僮髦貜?fù)三次。此后，使大約60°C的熱水迅速循環(huán)以便將該內(nèi)溫調(diào)節(jié)到從55°C 到65°C并且從開始加熱時(shí)將該溶液攪拌三小時(shí)。通過HPLC分析確認(rèn)該反應(yīng)結(jié)束后，在從 0到25°C的內(nèi)溫下向其中加入甲苯(90kg，4. 34w/w)并且在相同溫度范圍下向其中滴加水 (156kg，7. 5w/w)。然后，在從15°C到30°C的內(nèi)溫下攪拌30分鐘之后，將該溶液靜置30分 鐘或更長的時(shí)間，并且除去下層。向該反應(yīng)器內(nèi)的上層中加入水(104kg，5. Ow/w)，將該反應(yīng) 混合物在從15°C到30°C的內(nèi)溫下攪拌五分鐘，然后靜置過夜，并且只將沒有包含不可溶的 物質(zhì)的下層除去。將該上層以及包含不可溶的物質(zhì)的下層在壓力下用過濾裝置用Celite 503RV(2.8kg，0. 135w/w)過濾，并且將該反應(yīng)器和該過濾裝置用甲苯(18. Okg,0. 867w/w, 留出一部分用于沖洗并且徹底洗滌)傾洗。使得到的濾液以及洗滌液回到該500L反應(yīng)器2 中，并且此外用預(yù)先留出的甲苯徹底沖洗。隨后，將內(nèi)溫調(diào)節(jié)到15°C至30°C后，將該溶液靜 置30分鐘或更長的時(shí)間，并且將下層除去。將攪拌速度調(diào)節(jié)到大約最高值并且在從15°C到 30°C的內(nèi)溫下經(jīng)一小時(shí)或更長的時(shí)間向其中滴加正庚烷(152kg，7. 32w/w)后，將該溶液在 相同溫度范圍下攪拌兩小時(shí)或更長的時(shí)間。然后，在從15°C到30°C的內(nèi)溫下經(jīng)30分鐘或 更長的時(shí)間向其中分部分地加入三聚硫氰酸(0. 90kg, 5. 08mol,0. 1M/M)后，將該溶液在相 同溫度范圍下攪拌一小時(shí)或更長的時(shí)間。再一次，在從15°C到30°C的內(nèi)溫下經(jīng)30分鐘或 更長的時(shí)間向其中分部分加入三聚硫氰酸(0. 90kg，5. OSmol，0. 1M/M)并且將該溶液在相 同溫度范圍下攪拌過夜。過夜攪拌后，將該反應(yīng)器中的溶液通過預(yù)先準(zhǔn)備的過濾裝置用活 性炭過濾，并且將該反應(yīng)器和該過濾裝置用正庚烷-甲苯(正庚烷(130kg)和甲苯(83kg) 的混合溶液，留出一部分用于使該活性炭(Seisei Shirasagi)變濕)徹底洗滌。再一次在 其中加入三聚硫氰酸(1.80kg, 10. 16mol,0. 2M/M)后，使用相同量的Celite 503RV、活性炭 (SeiseiShirasagi)以及正庚烷-甲苯的混合溶液用活性炭進(jìn)行過濾。將得到的濾液以及 洗滌液加入該500L反應(yīng)器1中，將該反應(yīng)混合物在減壓以及40°C至70°C的熱水循環(huán)下濃 縮直到在視覺上該內(nèi)含溶液為大約100L。并且，使該殘余物在氮?dú)夥找约?0°C或更低的內(nèi) 溫下靜置過夜，直到該第二批的活性炭過濾結(jié)束。 作為第二批，進(jìn)行如以上所描述的相同的操作。將該第二批的濾液以及洗滌液 加入500L反應(yīng)器1中以便與該第一批的殘余物匯合，并且開始在減壓下的濃縮。在60°C 至70°C的熱水循環(huán)下，當(dāng)該餾出物流出已經(jīng)減弱時(shí)，向其中加入甲苯(144kg)，然后，再次， 在60°C至70°C的熱水循環(huán)下，進(jìn)行在減壓下濃縮直到該餾出物流出減弱。這一時(shí)刻，分 析該殘余物并且從該濃縮殘余物中的[3-(3-{4[(吡啶-2-基氧)甲基]-芐基}_異噁
49唑-5-基)_吡啶-2-基]酰亞胺二碳酸二叔丁酯含量以及甲苯含量計(jì)算該甲苯/目標(biāo)產(chǎn)物 之比(0. 167w/w)。向其中加入甲苯(29. 66kg，對(duì)應(yīng)于0. 700w/w的甲苯/目標(biāo)產(chǎn)物之比)， 將該溶液在從15°C到30°C的內(nèi)溫下攪拌30分鐘或更長的時(shí)間以便得到標(biāo)題化合物的甲苯 溶液(包含42. 37kg的目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率74.7% )。HPLC條件柱:CAPCELL PAK C18MGII (5 μ m, 150 X 4. 6mml. D.，SHISEIDO)，流動(dòng)相 乙腈 / 水 / 三氟乙酸=180/820/1 至 900/100/1 (v/v/w)。[參考實(shí)例33]3- (3- (4_吡啶_2_基氧甲基)-芐基)-異噁唑_5_基)-吡啶_2_基 胺 在從_5°C到20°C的內(nèi)溫下向[3-(3-{4[(吡啶-2-基氧)甲基]-芐基}_異噁 唑-5-基)_吡啶-2-基]酰亞胺二碳酸二叔丁酯的甲苯溶液(包含42. 37kg(75. 85mol)) 中滴加甲酸(181kg，4. 27w/w)，將該反應(yīng)混合物在從22°C到32°C的內(nèi)溫下攪拌19小時(shí)至 20小時(shí)。通過HPLC分析確認(rèn)該反應(yīng)結(jié)束后，將該內(nèi)溫冷卻到-5°C至10°C并且將該內(nèi)含溶 液分為兩部分并且各自加入該500L反應(yīng)器1和2中。對(duì)于該500L反應(yīng)器1，如以下所描述進(jìn)行該后處理。在攪拌下，在從_5°C到20°C 的內(nèi)溫下向其中滴加水(74kg，1. 75w/w)，進(jìn)一步地，在從0到25°C的內(nèi)溫下向其中加入甲 基叔丁基醚(31. 4kg, 0. 74w/w)以及(29. 0kg, 0. 684w/w)。將該溶液在從15°C到25°C的內(nèi) 溫下攪拌五分鐘，靜置30分鐘或更長的時(shí)間以便分離下層。使下層回到該反應(yīng)器中，再次 在從0到25°C的內(nèi)溫下向其中加入甲基叔丁基醚(31.4kg，0. 74w/w)以及正庚烷(29.0kg， 0. 684w/w)，將該溶液在從15°C到25°C的內(nèi)溫下攪拌五分鐘，然后，靜置30分鐘或更長的時(shí) 間，并且再次將下層分離出。使下層回到該反應(yīng)器中，并且首先，在從0到25°C的內(nèi)溫下滴 加48%的氫氧化鈉水溶液(116kg ；1392. Omol，18. 35M/M，作為氫氧化鈉)。然后，在相同溫 度范圍下，向其中加入乙酸乙酯(96kg，2. 26w/w)并且向其中滴加48%的氫氧化鈉水溶液 (20. 5kg ；246. Omol, 3. 24M/M，作為氫氧化鈉)。此外，在此，在相同溫度范圍下，向其中滴加 大約8%的氫氧化鈉水溶液(48%的氫氧化鈉水溶液(12. 7kg ；152. 4mol，2. 00Μ/Μ，作為氫 氧化鈉)以及水(64kg，1. 5w/w)的混合溶液)直到下層的pH為pH 8. 00至9. 00 (實(shí)際值 PH8. 58)(使用了 0. 75kg)。此后，將該溶液在從20°C到30°C的內(nèi)溫下攪拌一小時(shí)或更長的 時(shí)間并且靜置過夜，然后，再次檢測(cè)下層的PH(實(shí)際值pH 8.29)并且將下層除去。向留在 反應(yīng)器中的上層中加入大約5%的碳酸氫鈉水溶液(碳酸氫鈉(5.3kg，63.09mol)以及水 (101kg, 2. 375w/w)的混合溶液)，將該反應(yīng)混合物在從20°C到30°C的內(nèi)溫下攪拌一小時(shí)或 更長的時(shí)間并且然后靜置30分鐘或更長的時(shí)間。將下層(pH 8. 60)除去后，向該上層中加 入水(106kg，2. 5w/w)，將該反應(yīng)混合物在從20°C到30°C的內(nèi)溫下攪拌一小時(shí)或更長的時(shí) 間，然后，靜置30分鐘或更長的時(shí)間，并且再次將下層(pH 7.17)除去。對(duì)于該500L反應(yīng)器2，與該500L反應(yīng)器1同時(shí)進(jìn)行相同的后處理。將該500L反應(yīng)器1的內(nèi)含溶液轉(zhuǎn)移到該500L反應(yīng)器2，并且在55°C至65°C的熱 水循環(huán)下在減壓下濃縮直到該內(nèi)含溶液為大約100L。然后，向該濃縮殘余物中加入乙醇(42kg，1. Ow/w)以及乙酸乙酯(96kg，2. 26w/w)，將該反應(yīng)混合物攪拌五分鐘，然后，在55°C 至65°C的熱水循環(huán)下在減壓下濃縮直到減壓為-0. 092MPa或更大的水平并且?guī)缀鯖]有觀 察到餾出物流出。在這一時(shí)刻，當(dāng)觀察到晶體沉淀時(shí)，逐漸加入乙酸乙酯直到該晶體完全 溶解(使用了 13.85kg)。進(jìn)一步加入乙醇(18.3kg)以及乙酸乙酯(6.7kg)后，將該內(nèi)溫 調(diào)節(jié)到50°C至55°C，并且在視覺上確認(rèn)該晶體溶解后，在從45°C到55°C的內(nèi)溫下經(jīng)30分 鐘或更長的時(shí)間向其中加入正庚烷(33. 5kg，0. 79w/w)。然后，在從45°C到50°C的內(nèi)溫下 向其中加入可以根據(jù)國際公布WO 08/136279的文本、說明書、實(shí)例18中描述的方法合成 的3-(3-(4-(吡啶-2-基氧甲基)-芐基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(0.011kg)并 且觀察到晶體沉淀后，將該溶液在相同溫度范圍下攪拌一小時(shí)或更長的時(shí)間。在從45°C到 55°C的內(nèi)溫下經(jīng)一小時(shí)或更長的時(shí)間滴加正庚烷(66. 9kg, 1. 58w/w)后，經(jīng)四小時(shí)或更長 的時(shí)間將該內(nèi)溫冷卻到O至10°C，并且將該溶液在相同溫度范圍下攪拌五小時(shí)或更長的時(shí) 間。將該內(nèi)含溶液取樣并且確認(rèn)該目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)晶速度為94%后，在壓力下將該懸浮液過 濾，將該晶體依次用乙醇_乙酸乙酯_正庚烷的混合溶液(乙醇(3. 60kg, 0. 085w/w)、乙酸 乙酯(4. 15kg, 0. 098w/w)以及正庚烷(18. 81kg, 0. 444w/w)的混合溶液)、以及乙醇_正庚 烷的混合溶液(乙醇(7. 25kg,0. 171w/w)以及正庚烷(18. 81kg,0. 444w/w)的混合溶液) 傾洗，以便得到為微黃色晶體的標(biāo)題化合物的潮濕的粗晶體(36. 52kg)。
將該得到的3- (3- (4-(吡啶-2-基氧甲基)_芐基)-異噁唑_5_基)-吡啶_2_基 胺的潮濕的粗晶體(36.52kg)以及乙醇(57.9kg，2.37w/w)順序地加入預(yù)先用氮?dú)庵脫Q的 500L溶解容器中，并且加熱到從70°C到75°C的內(nèi)溫以便使該晶體溶解。當(dāng)保持該溫度時(shí)， 使該溶解溶液通過SUS過濾器轉(zhuǎn)移到500L結(jié)晶容器中，并且將該500L溶解容器以及SUS 過濾器用保持在大約65°C的外溫下加熱的乙醇(19.3kg，0.8w/w)徹底洗滌。然后，將該濾 液的內(nèi)溫調(diào)節(jié)到從55°C到60°C，并且確認(rèn)了在該容器內(nèi)的溶液是均質(zhì)的。此后，當(dāng)將該內(nèi) 溫緩慢冷卻到48°C至51°C時(shí)，晶體沉淀出。重新加熱到從55°C到60°C的內(nèi)溫以使該晶體 溶解后，立即將內(nèi)溫冷卻到48°C至51°C并且立即加入可以根據(jù)國際公布W008/136279的 文本、說明書、實(shí)例18中描述的方法合成的3-(3-(4-(批啶-2-基氧甲基)_芐基)_異噁 唑-5-基)-吡啶-2-基胺(0. Ollkg)。然后，在從45°C到50°C的內(nèi)溫下在視覺上確認(rèn)晶體 沉淀之后，將該懸浮液在從43°C到47°C的內(nèi)溫下攪拌一小時(shí)至一小時(shí)30分鐘，并且經(jīng)四小 時(shí)或更長的時(shí)間將內(nèi)溫冷卻到O至10°C。在這一時(shí)刻，將沉淀出的晶體取樣并且確認(rèn)了它 的晶體形式與該參考實(shí)例相同后，將該懸浮液在相同溫度范圍下攪拌過夜。在第二天，確認(rèn) 該晶體形式與該參考實(shí)例相同后，將該晶體用離心機(jī)分兩次進(jìn)行固液分離，并且各自地用 大約一半量的19. 3g的乙醇傾洗以便得到目標(biāo)產(chǎn)物的潮濕的晶體(24. 23kg)。將該潮濕的 晶體放入混合型真空干燥器中并且在從20°C到30°C的外溫下在減壓下干燥6小時(shí)或更長 的時(shí)間并且在從35°C到45°C的外溫下干燥12小時(shí)或更長的時(shí)間以便得到為淡黃色晶體的 標(biāo)題化合物(23. 52kg,65. 63mol，產(chǎn)率86. 8% ) 1H-NMR 光譜(CDCl3) δ (ppm) :4· 07 (2Η, s)，5. 37 (2Η, s)，5. 42 (2H, brs)，6. 25 (1H, s)，6. 71 (1H, dd，J = 5. 2，7. 6Hz)，6. 80 (1H, d, J = 8. 4Hz)，6. 87-6. 91 (1H, m)，7. 30 (2H, d, J = 7. 6Hz)，7. 44 (2H, d, J = 7. 6Hz)，7. 56-7. 61 (1H, m)，7. 70 (1H, dd，J = 2. 0，7. 6Hz)， 8. 14 (1H, dd, J = 2. 0,4. 8Hz)，8. 16-8. 19 (1H, m)。HPLC條件柱:CAPCELL PAK C18MGII (5 μ m, 150 X 4. 6mml. D.，SHISEIDO)，流動(dòng)相
51乙腈 / 水 / 三氟乙酸=180/820/1 至 900/100/1 (v/v/w)。實(shí)例1 :2-氨基-l-((膦?；趸?甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基) 苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺 向磷酸二叔丁酯氯甲酯(1. 5g，5. 6mmol)、碘化鈉(420mg，，2. 8mmol)、和四氫呋喃 (IOmL)的混合物中加入?yún)⒖紝?shí)例1中描述的3-(3-(4-(吡啶-2-基氧甲基)-芐基)-異噁 唑-5-基)-吡啶-2-基胺(1.0g，2.8mmOl)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。該反應(yīng) 混合物冷卻到0°C，并且在相同溫度下向其中滴加三氟乙酸(17mL)。使該反應(yīng)混合物為室 溫，并且攪拌30分鐘。在減壓下濃縮該反應(yīng)溶液，并且將該殘余物進(jìn)行凝膠過濾(CHP20P， Mitsubishi Kasei)，用水、并且然后用甲醇洗脫。在減壓下濃縮該洗脫液，然后在ODS柱 (水乙腈三氟乙酸=1000 10 1，然后 1000 200 1. 2，然后 1000 250 1. 25， 并且然后1500 500 2)中純化該殘余物。在減壓下濃縮該洗脫液，將少量的甲醇和乙 醚加入該殘余物中，并且通過過濾收集這些沉淀出的固體。用強(qiáng)制空氣在60°C下將這些固 體干燥2. 5小時(shí)以便得到標(biāo)題化合物(380mg，29% )01H-NMR光譜(CD3OD D2O = 1 1) δ (ppm) :4· 08 (2H，s)，5. 33 (2H，s)，5. 75 (2H，d， J = IOHz)，6. 85 (1H, d, J = 8. 4Hz)，6. 96-7. 40 (3H, m)，7. 35 (2H, d, J = 8. OHz)，7. 41 (2H, d, J = 8. OHz)，7. 69-7. 74 (1H, m)，8. 15-8. 18 (1H, m)，8. 26 (1H, dd，J = 1. 2，7. 2Hz)，8. 35 (1H, dd, J=L 2,6. 8Hz)。實(shí)例2:2-氨基-l-((膦?；趸?甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基) 苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺無水形式(類型1)在80°C下，使2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲 基)苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺(30mg)懸浮在二甲基亞砜中，然后，加入水以及 乙酸同時(shí)進(jìn)行攪拌，以便使該溶液變?yōu)橥该鞯摹Ｈ缓?，使該溶液回到室溫，并且通過過濾回 收沉淀出的固體以便得到標(biāo)題化合物(15mg)。1H-匪R光譜(DMSO-Cl6) δ (ppm) 4. 07 (2H, s)，5. 33 (2H, s)，5. 72 (2H, d，J = 9. 2Hz)， 6. 84-6. 87 (1H, m)，6. 97-7. 20 (2H, m)，6. 98 (1H, s)，7. 35 (2H, d, J = 8. 4Hz)，7. 42 (2H, d, J = 8. 4Hz)，7. 69-7. 74 (1H, m)，8. 15-8. 18 (1H, m)，8. 25 (1H, dd, J = 1. 6,7. 2Hz)， 8. 33-8. 37 (1H, m)。實(shí)例3:2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺無水形式(類型2)在4°C下，向磷酸二叔丁酯氯甲酯(541mg，2. lmmol)和四氫呋喃(IOmL)的混合物 中加入?yún)⒖紝?shí)例1中描述的3- (3- (4-(吡啶-2-基氧甲基)-芐基)-異噁唑-5-基)-吡 啶-2-基胺(300mg，0. 84mmol)和碘化鈉(251mg，1. 7mmol)，將該反應(yīng)混合物在4°C下攪拌 66小時(shí)。在冰冷卻下，向該反應(yīng)混合物中加入2N鹽酸水溶液(IOmL)，將該反應(yīng)混合物在 室溫下攪拌3. 5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(IOmL)以及水(IOmL)，并且然后 萃取。分離水層，將乙酸乙酯(IOmL)加入水層中，并且然后，加入IN氫氧化鈉水溶液直到 該水層的PH達(dá)到2，萃取該水層。分離該水層，將乙酸乙酯(IOmL)加入水層中，并且然后， 加入IN氫氧化鈉水溶液直到該水層的pH達(dá)到2. 5，萃取該混合物。分離該水層，將乙酸乙 酯(IOmL)加入該水層中，并且然后，加入IN氫氧化鈉水溶液直到該水層的pH達(dá)到3，萃取 該混合物。分離該水層，加入IN氫氧化鈉水溶液直到該水層的pH達(dá)到4，并且使該水層在 室溫下攪拌過夜。將該沉淀出的固體過濾并且順序地用PH = 4的水(2mL)以及乙酸乙酯 (2mL)洗滌以便得到標(biāo)題化合物(68mg，17% )。1H-匪R光譜(DMSO-Cl6) δ (ppm) 4. 08 (2H, s)，5. 33 (2H, s)，5. 73 (2H, d，J = 9. 2Hz)，
6.84-6. 87 (1H, m)，6. 97-7. 04 (3H, m)，7. 35 (2H, d, J = 8. IHz)，7. 42 (2H, d, J = 8. IHz)，
7.70-7. 74 (1H, m)，8. 16-8. 18 (1H, m)，8. 25 (1H, dd，J = 1. 5，7. 5Hz)，8. 34-8. 36 (1H, m)。實(shí)例4:2-氨基-l-((膦?；趸?甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基) 苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺無水形式(類型3) 向二叔丁基磷酸氯甲酯(6.73g，26mmol)和四氫呋喃(22mL)的混合物中加入碘 化鈉(6.03g，40mmol)和銅粉(127mg，2mmol)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。5小時(shí)后， 向其中加入實(shí)例1中描述的3- (3- (4-(吡啶-2-基氧甲基)-芐基)-異噁唑-5-基)-吡 啶-2-基胺(7. 17g，20mmol)、甲苯(20mL)、和5N水性氫氧化鈉(22mL)，隨后在室溫下攪拌。 23小時(shí)后，向其中加入如以上所描述而制備的二叔丁基磷酸氯甲酯(3. 63g，14mmol)、碘化 鈉(3. 25g，21. 5mmol)、銅粉(68mg, 1. OSmmol)、以及四氫呋喃(12mL)的混合物，將該反應(yīng)混 合物在室溫下攪拌。20小時(shí)后，過濾反應(yīng)混合物以除去不可溶的物質(zhì)，并且分離有機(jī)層。向 得到的有機(jī)層中，用冰水冷卻浴滴加5N鹽酸(22mL)，隨后是在室溫下攪拌。2.5小時(shí)后，將 乙酸乙酯(35mL)加入該反應(yīng)混合物中，并且用冰水冷卻浴滴加5N氫氧化鈉水溶液以便將 PH調(diào)節(jié)為從10. 5到11.0。分離該水層，隨后是用乙酸乙酯(35mL)洗滌，并且重復(fù)相同的 程序兩次。向該得到的水層中，加入乙腈(70mL)，隨后是在室溫下攪拌一小時(shí)，以便通過過 濾除去這些不可溶的物質(zhì)。分離水層，向其中加入乙腈(70mL)，隨后用冰水冷卻浴攪拌30分鐘。然后，將該溶液在冰箱中貯藏過夜。第二天，通過過濾除去這些不可溶的物質(zhì)。向得 到的水層中滴加5N鹽酸，以便將pH調(diào)節(jié)為3. 5。將少量的2-氨基-1-((膦?；趸?甲 基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-異噁唑基)_吡啶鐺固體加入該 溶液中，隨后是在室溫下攪拌過夜。18小時(shí)后，過濾沉淀出的固體，隨后是依次用水(8mL)、 水-乙腈(1 l，8mL)、以及乙腈(SmL)洗滌，并且在減壓下干燥以便得到為淺褐色固體的 粗固體(3. 39g)。向該得到的粗固體(3. 39g)中，加入亞硫酸鈉(3. 39g)和水(67. 7mL)，隨后是 在室溫下攪拌0. 5小時(shí)。在確認(rèn)了沒有觀察到這些不可溶的物質(zhì)之后，向其中加入乙腈 (13.5mL)。滴加5N鹽酸導(dǎo)致該晶體的逐漸形成。在將pH調(diào)節(jié)為3. 5之后，在室溫下進(jìn)行 攪拌過夜。17小時(shí)后，過濾沉淀出的晶體，然后依次用水-乙腈(1 l，14mL)、乙腈(21mL) 洗滌，并且在減壓下干燥以便得到為淡黃色晶體的標(biāo)題化合物(2. 98g)。1H-匪R光譜(DMSO-Cl6) δ (ppm) 4. 08 (2H, s)，5. 33 (2H, s)，5. 73 (2H, d，J = 9. 2Hz)，
6.84-6. 87 (1H, m)，6. 97-7. 04 (3H, m)，7. 35 (2H, d, J = 8. IHz)，7. 42 (2H, d, J = 8. IHz)，
7.70-7. 74 (1H, m)，8. 16-8. 18 (1H, m)，8. 25 (1H, dd，J = 1. 5，7. 5Hz)，8. 34-8. 36 (1H, m)。實(shí)例5:2-氨基-l-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基) 苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺水合物在室溫下，向磷酸二叔丁酯氯甲酯(43mg，0. 17mmol)和丙酮(ImL)的混合物中加 入?yún)⒖紝?shí)例1中描述的3-(3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)-芐基)-異噁唑-5-基)-吡啶-2-基 胺(30mg,0. 084mmol)和碘化鈉(25mg，0. 17mmol)，將該反應(yīng)混合物在4°C下攪拌17小時(shí)， 然后，在室溫下攪拌3日。在室溫下，向該反應(yīng)混合物中，加入四氫呋喃(ImL)以及2N鹽酸 水溶液(ImL)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1. 5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中，在冰冷卻下加 入乙酸乙酯，并且然后在相同溫度下加入5N氫氧化鈉水溶液直到該水層的pH達(dá)到7. 5。分 離該水層，并且在室溫下加入IN鹽酸直到該水層的pH達(dá)到5。在室溫下在該水層中加入 乙酸乙酯并且在相同溫度下攪拌過夜。將該沉淀出的晶體過濾并且順序地用PH = 4的水 (2mL)以及異丙醇(2mL)洗滌以便得到標(biāo)題化合物(9.7mg，23% )。1H-WR光譜(DMS0-d6) δ (ppm) :4. 07 (2H，s)，5. 32 (2H，s)，5. 69 (2H，d，J = 9. 3Hz)，
6.84-6. 89 (2H, m)，6. 97-7. 00 (2H, m)，7. 34 (2H, d, J = 8. IHz)，7. 41 (2H, d, J = 8. 2Hz)，
7.69-7. 74 (1H, m)，8. 16-8. 19 (2H, m)，8. 27 (1H, d, J = 6. 6Hz)。實(shí)例6:2-氨基-l-((膦?；趸?甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基) 苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺乙酸溶劑化物在80°C下，使2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲 基)苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺(30mg)懸浮在乙醇中，然后，邊攪拌邊加入乙酸 以便得到透明的溶液。然后，使該溶液回到室溫，并且通過過濾回收該沉淀出的固體以便得 到標(biāo)題化合物(22mg)。1H-匪R 光譜(DMSO-Cl6) δ (ppm) 1. 91 (3H, s) ,4. 08 (2H, s)，5. 33 (2H，s)，5. 73 (2H， d, J = 9. 6Hz)，6. 84-6. 87 (1H, m)，6. 97-7. 30 (2H, m)，6. 98 (1H, s)，7. 35 (2H, d, J = 8. OHz)， 7. 42 (2H, d, J = 8. OHz)，7. 69-7. 74 (1H, m)，8. 15-8. 18 (1H, m)，8. 25 (1H, dd, J = 1.6， 7. 6Hz)，8. 36 (1H, dd, J= 1. 6,6. 4Hz)。實(shí)例7:2-氨基-l-((膦?；趸?甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基)甲基)-5-異噁唑基)_吡啶鐺非晶質(zhì)將2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3- (3- ((4_ ((2_吡啶基氧基)甲基)苯基) 甲基)-5-異噁唑基)_吡啶鐺(50mg)溶解在0.023%的氨水(25mL)中，然后凍干以便得到 標(biāo)題化合物。實(shí)例8:2-氨基-1-((膦?；趸?甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基) 苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺一氫氯化物使2-氨基-1-((膦?；趸?甲基)-3- (3- ((4_ ((2_吡啶基氧基)甲基)苯基) 甲基)-5-異噁唑基)_吡啶鐺(IOOmg)懸浮在水(ImL)和甲醇(ImL)中，然后，邊攪拌邊加 入2N乙酸(0.5ml)以便得到透明的溶液。然后，向其中加入丙酮(13mL)，并且通過過濾回 收經(jīng)超聲波處理而沉淀出的固體以便得到白色固體(97mg)。將該得到的固體(97mg)溶解 在水(ImL)中，加入丙酮(19mL)，并且通過過濾回收經(jīng)超聲波處理而沉淀出的固體以便得 到標(biāo)題化合物(92mg)。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) :4· 10 (2Η, s)，5· 33 (2Η，s) ,5. 96 (2H, d, J = 12. 8Hz)，6. 84-6. 87 (1H, m)，6. 97-7. 01 (1H, m)，6. 99 (1H, s)，7. 08 (1H，t，J = 7. 2Hz)，
7.35 (2H, d, J = 8. OHz)，7. 42 (2H, d, J = 8. OHz)，7. 70-7. 75 (1H, m)，8. 15-8. 18 (1H, m)，
8.31 (2H, d, J = 7. 2Hz)。實(shí)例9:2-氨基-l-((膦?；趸?甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基) 苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺一氫氯化物使2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基) 甲基)-5-異噁唑基)_吡啶鐺(50mg)懸浮在水(0.5mL)和甲醇(0. 5mL)中，然后，邊攪拌 邊加入2N鹽酸(214yL)以便得到透明的溶液。然后，加入丙酮直到該溶液變得稍微混濁， 將該溶液攪拌30分鐘。通過過濾回收沉淀出的固體以便得到標(biāo)題晶體(33mg)。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) :4· 10 (2Η, s)，5· 33 (2Η，s) ,5. 98 (2H, d, J = 12. 8Hz)，6. 84-6. 87 (1H, m)，6. 97-7. 01 (1H, m)，6. 99 (1H, s)，7. 07-7. 11 (1H, m)，7. 35 (2H, d, J = 7. 6Hz)，7. 42 (2H, d, J = 7. 6Hz)，7. 70-7. 75 (1H, m)，8. 15-8. 18 (1H, m)，8. 28-8. 33 (2H,
m) ο實(shí)例10:2-氨基-1-((膦?；趸?甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基) 苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺半硫酸鹽使2-氨基-1-((膦?；趸?甲基)-3- (3- ((4_ ((2_吡啶基氧基)甲基)苯基) 甲基)-5-異噁唑基)_吡啶鐺(50mg)溶解在水(0. 5mL)甲醇(0. 5mL)和2N硫酸(52. 5mg) 中。加入丙酮(大約0. 5mL)以便使該溶液混濁，將該溶液在室溫下短時(shí)間攪拌。使該混濁 的溶液經(jīng)受超聲波處理，然后，通過過濾回收沉淀出的固體以便得到標(biāo)題晶體(38mg)。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) :4· 10 (2Η, s)，5· 33 (2Η，s) ,5. 94 (2H, d, J = 12. 4Hz)，6. 84-6. 87 (1H, m)，6. 97-7. 01 (2H, m)，7. 06-7. 10 (1H, m)，7. 35 (2H, d, J = 8. 4Hz) 7. 42 (2H, d, J = 8. 4Hz)，7. 70-7. 75 (1H, m)，8. 15-8. 18 (1H, m)，8. 28-8. 32 (2H, m)。實(shí)例11:2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基) 苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺一硝酸鹽在室溫下將9 %硝酸水溶液加入2-氨基-1-((膦?；趸?甲 基)-3-(3-((4-((2-吡啶氧)甲基)苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶(50mg)中直到得到透明的溶液。濃縮后，將水加入該殘余物中并且通過過濾除去不可溶的物質(zhì)。將該濾液 濃縮，并且將少量的甲醇和丙酮加入該殘余物中。在濃縮、將少量的甲醇加入該殘余物中、 隨后經(jīng)受超聲波處理之后，將該混合物回流兩分鐘。在回到室溫之后，通過過濾回收沉淀出 的固體以便得到標(biāo)題晶體(35mg)。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) :4· 10 (2Η, s)，5· 33 (2Η，s) ,5. 98 (2H, d, J = 13. 6Hz) ,6. 86 (1H, d, J = 8. 4Hz) ,6. 97-7. 01 (2H, m), 7. 09 (1H, dd, J = 7. 6,7. 6Hz),
7.35 (2H, d, J = 8. 0Hz)，7. 42 (2H, d, J = 8. 0Hz)，7. 70-7. 75 (1H, m)，8. 15-8. 18 (1H, m)，
8.26-8. 34 (2H, m)。實(shí)例12:2-氨基-l-((膦?；趸?甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基) 苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺一氫溴化物將2-氨基-1-((膦?；趸?甲基)-3- (3- ((4- ((2_吡啶基氧基)甲基)苯基) 甲基)-5_異噁唑基)_吡啶鐺(50mg)溶解在水(0. 5mL)、甲醇(0. 5mL)和2N氫溴酸(0. 3mL) 中。加入少量的丙酮以便使該溶液混濁，該溶液靜置一會(huì)兒。通過過濾回收該沉淀出的固 體以便得到標(biāo)題晶體(44mg)。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) :4· 10 (2Η, s)，5· 33 (2Η，s) ,5. 98 (2H, d, J = 13. 2Hz)，6. 84-6. 87 (1H, m)，6. 98-7. 01 (2H, m)，7. 09 (1H, dd，J = 7. 6，7. 6Hz)，7. 35 (2H, d, J = 8. 0Hz)，7. 42 (2H, d, J = 8. OHz)，7. 70-7. 75 (1H, m)，8. 15-8. 18 (1H, m)，8. 27-8. 33 (2H,
m) ο實(shí)例13:2-氨基-1-((膦?；趸?甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基) 苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺鈉鹽使2-氨基-1-((膦?；趸?甲基)-3- (3- ((4_ ((2_吡啶基氧基)甲基)苯基) 甲基)-5-異噁唑基)_吡啶鐺(50mg)懸浮在甲醇(3mL)中并且向其中加入IN氫氧化鈉水 溶液(0. 107mL)。該溶液在室溫下攪拌兩小時(shí)，然后，在減壓下濃縮。將適量的丙酮加入該 殘余物中以便使黃色晶體沉淀。將沉淀出的黃色晶體通過過濾回收并且在室溫下在減壓下 干燥以便得到標(biāo)題化合物(26mg)。1H-NMR 光譜(D2O) δ (ppm) 3. 96 (2H, s)，5. 12 (2H, s)，5. 62 (2H, d, J = 2. 3Hz)，
6.60 (1H, s)，6. 70 (1H, d, J = 2. IHz)，6. 84-6. 88 (2H, m)，7. 21 (2H, d, J = 1. 8Hz)，7. 29 (2H, d, J = 1. 8Hz)，7. 27-7. 59 (1H, m)，7. 90-7. 98 (3H, m)。實(shí)例14:2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基) 苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺半鈣鹽使2-氨基-1-((膦?；趸?甲基)-3- (3- ((4_ ((2_吡啶基氧基)甲基)苯基) 甲基)-5-異噁唑基)_吡啶鐺(30mg)懸浮在水(0.5mL)中，在室溫下加入IN氫氧化鈉水 溶液(0. 064mL)，隨后是加入醋酸鈣一水合物(5. 6mg)的水溶液(0. 32mL)。在室溫下，將該 反應(yīng)混合物攪拌過夜。將沉淀出的晶體離心以便將它從上清液中分離出。將該晶體用水 (2mL)洗滌兩次并且然后用丙酮(2mL)洗滌一次以便得到標(biāo)題化合物(12mg)。1H-NMR 光譜(CD30D/D20 = 1/1) δ (ppm) :4· 13 (2Η, s)，5· 29 (2Η, s)，5· 79 (2Η, d, J = 8. 8Hz)，6. 85 (1H, s)，6. 88-6. 90 (1H, m)，7. 02-7. 06 (2H, m)，7. 37 (2H, d, J = 8. 2Hz)，
7.44 (2H, d, J = 8. 4Hz)，7. 74-7. 78 (1H, m)，8. 09-8. 11 (1H，m)，8. 17-8. 19 (1H, m)，8. 23 (1H, dd, J=L 6,7. 6Hz)。
56
實(shí)例15:2-氨基-1-((膦?；趸?甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基) 苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺鋰鹽使2-氨基-1-((膦?；趸?甲基)-3- (3- ((4_ ((2_吡啶基氧基)甲基)苯基) 甲基)-5-異噁唑基)_吡啶鐺(50mg)懸浮在甲醇(3mL)中并且向其中加入4M氫氧化鋰水 溶液(0.027mL)。將該溶液在室溫下攪拌20小時(shí)，并且然后在減壓下濃縮。將適量的丙酮 加入該殘余物中以便使黃色晶體沉淀。將沉淀出的黃色晶體通過過濾回收并且在室溫下在 減壓下干燥以便得到標(biāo)題化合物(35mg)。1H-NMR 光譜(D2O) δ (ppm) 3. 96 (2H, s)，5. 13 (2H, s)，5. 59 (2H, d, J = 2. 2Hz)， 6. 59 (1H, s)，6. 71 (1H, d, J = 2. IHz)，6. 79 (1H, t, J = 1. 8Hz)，6. 85-6. 88 (1H, m)，7. 21 (2H, d, J = 2. IHz)，7. 29 (2H, d, J = 2. IHz)，7. 56-7. 60 (1H, m)，7. 88-7. 94 (3H, m)。實(shí)例16:2-氨基-1-((膦?；趸?甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基) 苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺鉀鹽使2-氨基-1-((膦?；趸?甲基)-3- (3- ((4- ((2_吡啶基氧基)甲基)苯基) 甲基)-5-異噁唑基)_吡啶鐺(65mg)懸浮在甲醇(3mL)中并且向其中加入IM氫氧化鉀水 溶液(0. 107mL)。將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，并且然后在減壓下濃縮。將適量的丙 酮加入該殘余物中以便使黃色晶體沉淀。將沉淀出的黃色晶體通過過濾回收并且在室溫下 在減壓下干燥以便得到標(biāo)題化合物(23mg)。1H-NMR 光譜(D2O) δ (ppm) 3. 96 (2H, s)，5. 12 (2H, s)，5. 62 (2H, d, J = 2. 3Hz)， 6. 60 (1H, s)，6. 70 (1H, d, J = 2. IHz)，6. 85-6. 88 (2H, m)，7. 21 (2H, d, J = 2. IHz)，7. 29 (2H, d, J = 2. IHz)，7. 55-7. 60 (1H, m)，7. 90-7. 92 (2H, m)，7. 93-7. 97 (1H, m)。實(shí)例17:2-氨基-1-((膦酰基氧基)甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基) 苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺磷酸鹽使2-氨基-1-((膦?；趸?甲基)-3- (3- ((4- ((2_吡啶基氧基)甲基)苯基) 甲基)-5-異噁唑基)_吡啶鐺(30mg)懸浮在甲醇(0.5mL)和水(0. 50mL)中，并且在室溫 下向其中加入磷酸(85%，0. IlmL)用于溶解。將丙酮(3. OmL)滴加到該反應(yīng)混合物中，將 該反應(yīng)混合物變?yōu)闊o色懸浮液。用傾析法除去該溶劑以便得到標(biāo)題化合物(27mg)。1H-NMR 光譜(DMS0_d6) δ (ppm) :4· 16 (2Η, s)，5· 38 (2Η，s) ,5. 92 (2H, d, J = 12. 0Hz)，6. 87 (1H, s)，7. 11 (1H, dd, J = 7. 0,8. OHz)，7. 15 (1H, d, J = 8. OHz)，7. 21 (1H, ddd, J= 1. 5,6. 0,7. 0Hz)，7. 40 (2H, d, J = 8. OHz)，7. 48 (2H, d, J = 8. OHz)，8. 01 (1H, ddd, J = 1. 5,7. 0,9. 0Hz)，8. 17-8. 20 (2H, m)，8. 29 (1H, dd, J= 1.5，8. OHz)。實(shí)例18:2-氨基-l-((膦?；趸?甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基) 苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺N-甲基-D-葡糖胺鹽使2-氨基-1-((膦?；趸?甲基)-3- (3- ((4- ((2_吡啶基氧基)甲基)苯基) 甲基)-5-異噁唑基)_吡啶鐺(30mg)懸浮在水(l.OmL)中，并且向其中加入N-甲基-D-葡 糖胺(99%, 15. Img)和水(0. 12mL)用于溶解。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，并且通過加入甲醇(l.OmL)使該殘余物溶解。在減 壓下濃縮該溶液，然后，向其中加入丙酮(4. OmL)，用傾析法除去該溶劑以便得到標(biāo)題化合 物(69%,27mg)。1H-NMR 光譜(DMSO-Cl6) δ (ppm) 2. 76 (3H, s)，3. 15 (1H, dd, J = 9. 5,13. OHz),3. 20 (1H, dd, J = 3. 5，13. OHz)，3. 62-3. 67 (3H, m)，3. 71-3. 76 (2H, m)，3. 79-3. 82 (3H, m)，4. 05-4. 10 (2H, m)，4. 12 (2H, s)，5. 28 (2H, s)，5. 79 (2H, d, J = 9. OHz)，6. 83 (1H, s)，
6.88 (1H, d, J = 8. 5Hz)，7. 01-7. 05 (2H, m)，7. 36 (2H, d, J = 8. OHz)，7. 43 (2H, d, J = 8. OHz)，7. 72-7. 78 (1H, m)，8. 09 (1H, dd，J = 1. 5，5. OHz)，8. 17 (1H, dd, J= 1. 5,6. 5Hz)， 8. 20 (1H, dd, J=L 5,7. 5Hz)。實(shí)例19:2-氨基-l-((膦?；趸?甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基) 苯基)甲基)-5-異噁唑基)-吡啶鐺1賴氨酸鹽將2-氨基-1-((膦?；趸?甲基)-3-(3-((4-((2-吡啶基氧基)甲基)苯基) 甲基)-5-異噁唑基)_吡啶鐺(50mg)溶解在乙醇(2mL)和水(ImL)中，并且然后，將該溶 液在減壓下濃縮。將乙醇(ImL)加入該殘余物中以便使該固體懸浮并且通過過濾回收該固 體。將得到的固體溶解在甲醇中并且然后濃縮。將少量的甲醇加入該殘余物中，將該殘余 物加熱到60°C至70°C。一旦固體被溶解，則晶體開始沉淀，通過過濾回收該晶體以便得到 標(biāo)題晶體(25mg)。1H-NMR 光譜(DMS0-d6) δ (ppm) 1. 25-1. 42 (4H, m) , 1. 53-1. 62 (2H, m), 1. 72-1. 80 (2H, m)，2. 86 (2H, t, J = 8. OHz)，3. 59 (1H, t, J = 5. 6Hz)，3. 95 (2H, s)，5. 10 (2H, s)，5. 62 (2H, d, J = 9. 2Hz)，6. 58 (1H, s)，6. 67 (1H, d, J = 8. 4Hz)，6. 82-6. 88 (2H, m)，
7.19 (2H, d, J = 7. 6Hz)，7. 27 (2H, d, J = 7. 6Hz)，7. 53-7. 58 (1H, m)，7. 86-7. 91 (2H, m)， 7. 97 (1H, d, J = 7. 2Hz)。(粉末X射線衍射測(cè)量)對(duì)于在這些實(shí)例中得到的每種晶體以及每種非晶質(zhì)，將大約5mg的樣品用研缽研 磨，然后，放置在鋁測(cè)量盤上并且在以下條件下測(cè)量使用的裝置X射線 DSC 系統(tǒng)TTR-III (由 Rigaku Corporation 制造)使用的X射線CuK α束測(cè)角儀=TTR-III水平測(cè)角儀計(jì)數(shù)器閃爍計(jì)數(shù)器樣品盤鋁靶Cu管電壓50kV管電流300mA掃描速度2.000/min掃描軸2θ / θ掃描范圍2θ = 2. 000 35. 000發(fā)散縫隙0. 5mm垂直發(fā)散極限縫隙2mm散射縫隙開放的傳感器縫隙開放的取樣寬度0. 02積分時(shí)間1對(duì)于在各個(gè)實(shí)例中得到的各個(gè)晶體以及各個(gè)非晶質(zhì)的粉末的X射線衍射圖像各
58自如圖1至圖14所示，并且各個(gè)晶體的衍射角(2 θ )的代表性峰以及相對(duì)強(qiáng)度如表1所示t表 1
實(shí)例晶游離的無水形式類游離的無水形式類游離的無水形式類 體型1型2型3
游離的無水形式
峰衍射 角⑶)相對(duì)強(qiáng)度峰衍射 角(2Θ)相對(duì)強(qiáng)度峰衍射 角(2Θ)相對(duì)強(qiáng)度峰衍射 角(2Θ)相對(duì)強(qiáng)度4.08 8.24 9.20 16.54 17.06100 31 14 95 1003.74 9.98 17.38 18.22100 34 71 523.860 17.800 18.240100 57 234.46 7.18 7.86 18.52100 54 52 99實(shí)例晶 體加入游離乙酸的化 合物游離的非晶質(zhì)
峰衍射 角(2Θ)相對(duì)強(qiáng)度峰衍射 角(2Θ)相對(duì)強(qiáng)度2.72 16.60 18.10100 13 25
由化學(xué)式⑴、(IA)、或(IB)代表的根據(jù)本發(fā)明的化合物用于小鼠的念珠菌屬全 身感染實(shí)驗(yàn)中，它表明了在平均存活天數(shù)上有顯著改善，并且這些特性是優(yōu)異的，特別是就 水中的溶解度以及在水溶液中的穩(wěn)定性、連同安全性和體內(nèi)動(dòng)力學(xué)而言是優(yōu)異的，說明了 這些化合物用于預(yù)防或治療真菌感染是極其有用的。1.水中的溶解度的對(duì)比試驗(yàn)實(shí)例 在25 °C下，對(duì)比了參考實(shí)例1中描述的3- (3- (4-(吡啶_2_基氧甲基)-芐基)-異 噁唑-5-基)-吡啶-2-基胺(它是母體化合物)以及實(shí)例1的化合物在Britton-Robinson 緩沖劑(離子強(qiáng)度0.3)中的溶解度。表2示出了這些結(jié)果。
表 2
從表2中的結(jié)果可以清楚，在不同的pH區(qū)中，與母體化合物相比實(shí)例1的化合物 的水中的溶解度顯著更高。藥理試驗(yàn)實(shí)例2.小鼠的實(shí)驗(yàn)性全身念珠菌感染模型(1)真菌接種的制備將C.albicans E81022菌株在沙氏葡糖瓊脂培養(yǎng)基(Difco)中在35 °C下進(jìn) 行靜置培養(yǎng)，持續(xù)24小時(shí)，并且將回收的真菌細(xì)胞懸浮在滅菌的生理鹽水(Otsuka Pharmaceutical)中。通過在細(xì)胞計(jì)量術(shù)盤上計(jì)算真菌數(shù)，將該懸浮液用滅菌的生理鹽水稀 釋至2X IO7細(xì)胞/mL，以便作為真菌接種物。(2)感染將該真菌接種物以0. 2mL的量使用來接種到小鼠的尾靜脈中(4X IO6細(xì)胞/小 鼠)O(3)試劑溶液的配制、以及治療將實(shí)例1的化合物用pH為10的50mM甘氨酸緩沖劑(Wako PureChemicals)溶解至 13mg/mL和3. 25mg/mL的濃度，然后將這些溶液用5%的葡萄糖(Otsuka Pharmaceutical) 稀釋10倍。在注射后0. 5和9小時(shí)，在小鼠的尾靜脈內(nèi)給予0. 2mL的試劑溶液。試劑濃度 為2. 5mg/kg和10mg/kg(按激活型計(jì)算)。一組的動(dòng)物數(shù)為5只動(dòng)物。(4)效果的評(píng)價(jià)該保護(hù)效應(yīng)通過觀察直到感染14日后的生/死并且計(jì)算平均存活天數(shù)而確定。 通過在部分2中描述的方法測(cè)量了實(shí)例1的化合物對(duì)全身念珠菌感染的保護(hù)效應(yīng)。其結(jié)果 是，如表3所示，與未治療的組相比，給與了實(shí)例1的化合物的小鼠存活更長的時(shí)間，并且已 經(jīng)發(fā)現(xiàn)實(shí)例1的化合物顯示出體內(nèi)保護(hù)效應(yīng)。表3在念珠菌屬感染實(shí)驗(yàn)中存活天數(shù)的平均數(shù)目 注意在體內(nèi)，相對(duì)于該母體化合物(參考實(shí)例1)，實(shí)例1的化合物顯示出僅僅 1/100或更小的活性。從這些結(jié)果，表明實(shí)例1的化合物可用作一種體內(nèi)的藥物前體。3.小鼠的藥物代謝動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)(1)給藥溶液的配制
將實(shí)例1的化合物用pH為9的50mM甘氨酸緩沖劑(Wako PureChemicals)溶解至 0. 45mg/mL的濃度，并且將該激活型以0. 45mg/mL的濃度溶解在包含5%的葡萄糖(Otsuka Pharmaceutical) ^t IOmM ifegl巾白勺(Wako Pure Chemicals)巾。(2)給藥、以及血液和血漿的取樣使用五周齡的雌性ICR小鼠(Charles River Japan)，其中一組中的小鼠數(shù)目 為2只小鼠，將根據(jù)本發(fā)明的化合物及其激活型以3mg/kg的劑量給予到尾靜脈中。給藥 0. 25小時(shí)、0. 5小時(shí)、1. 5小時(shí)、3小時(shí)、5小時(shí)、以及8小時(shí)后將該尾靜脈刺破，并且用肝素 處理的移液管收集血液。將這些血液樣品放入取樣管中并且在冰冷卻下貯藏。此后，將它 們?cè)?0，500xg下并且在4°C下離心5分鐘。將如此得到的血漿精確地分為5 μ L的量并且 在-20°C下貯藏直到對(duì)它們進(jìn)行分析。(3)血漿濃度測(cè)量方法使用液相色譜質(zhì)譜儀(LC-MS)測(cè)量實(shí)例1的化合物及其激活型的血漿濃度，并且 用內(nèi)標(biāo)法定量。將鹽酸丙米嗪(Sigma)溶解在乙腈和甲醇(1 1)的混合溶液中，這樣該濃 度將為0. 5ymol/L，以便制備內(nèi)標(biāo)物溶液(IS溶液)。將該血漿融化，然后向其中加入50 μ L 的IS溶液并且混合，并且將該溶液在1500xg下并且在4°C下離心(除去蛋白)10分鐘，然后 用LC-MS(Waters)分析上清液。在如此得到的色譜圖中，將實(shí)例1的化合物及其激活型(實(shí) 例1的化合物的母體化合物)的峰、以及對(duì)應(yīng)于該內(nèi)標(biāo)物的峰的面積用MassLynx(Waters) 分析，并且用內(nèi)標(biāo)法計(jì)算在該血漿中包括的化合物的濃度。通過在部分3中描述的方法測(cè)量了實(shí)例1的化合物以及該激活型的血漿濃度。其 結(jié)果是，如圖15所示，給藥后實(shí)例1的化合物的血漿濃度迅速減小，并且給與實(shí)例1的化合 物后該激活型的血漿濃度立即迅速減小，表現(xiàn)出與在給予激活型時(shí)類似的血漿濃度變化。 上述說明了在這些小鼠的體內(nèi)實(shí)例1的化合物迅速轉(zhuǎn)化為激活型。4.猴子的藥物代謝動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)(1)給藥溶液的配制將實(shí)例1的化合物用pH為9的50mM甘氨酸緩沖劑(Wako PureChemicals)溶解 至1. 5mg/mL的濃度，并且將該激活型(它的母體化合物)以lmg/mL的濃度溶解在包含5% 的葡萄糖(Otsuka Pharmaceutical)的 IOmM 鹽酸溶液(Wako Pure Chemicals)中。(2)給藥、以及血液和血漿的取樣使用五周齡的雄性食蟹獼猴(GFD)，其中猴子數(shù)目為一組中2只猴子，將實(shí)例1的 化合物及其激活型以0. 4mg/kg的劑量給予到橈骨神經(jīng)皮靜脈中。給藥0. 25小時(shí)、0. 5小 時(shí)、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、以及6小時(shí)后用肝素處理的注射器收集來自該橈骨神經(jīng)皮靜脈 的血液。將這些血液樣品放入取樣管中并且在冰冷卻下貯藏，將它們?cè)?0，500xg下并且在 4°C下離心5分鐘。將如此得到的血漿精確地分為多個(gè)5 μ L的量并且在_20°C下貯藏直到 對(duì)它們進(jìn)行分析。(3)血漿濃度測(cè)量方法使用液相色譜質(zhì)譜儀(LC-MS)測(cè)量實(shí)例1的化合物及其激活型的血漿濃度，并且 用內(nèi)標(biāo)法定量。將鹽酸丙米嗪(Sigma)溶解在乙腈和甲醇(1 1)的混合溶液中，這樣該 濃度將為0.5 μ mol/L，以便制備內(nèi)標(biāo)物溶液(IS溶液)。將該血漿融化，然后向其中加入 200yL的IS溶液并且混合，并且將該溶液在1500x g下并且在4°C下離心(除去蛋白)10
61分鐘，然后用LC-MS(Waters)分析該上清液。在如此得到的色譜圖中，將實(shí)例1的化合物以 及該激活型的峰、以及對(duì)應(yīng)于該內(nèi)標(biāo)物的峰的面積用MassLynx(Waters)分析，并且用內(nèi)標(biāo) 法計(jì)算在該血漿中包括的化合物的濃度。通過在部分4中描述的方法測(cè)量了給予實(shí)例1的化合物后該激活型的血漿濃度。 其結(jié)果是，如圖16所示，給與實(shí)例1的化合物后該激活型的血漿濃度立即迅速增大，呈現(xiàn)出 與在給予激活型時(shí)類似的血漿濃度變化。實(shí)例1的化合物的血漿濃度在檢測(cè)限以下。以上 表明了在這些猴子的體內(nèi)實(shí)例1的化合物迅速轉(zhuǎn)化為激活型。本專利申請(qǐng)是基于2007年12月27日提交至美國專利商標(biāo)局的美國臨時(shí)專利申 請(qǐng)?zhí)?1/017，053以及2007年12月27日提交至日本專利局的日本專利申請(qǐng)(日本專利申 請(qǐng)?zhí)?007-336977)，它們的內(nèi)容均通過弓|用結(jié)合在此。產(chǎn)牛上的可利用件根據(jù)本發(fā)明，由化學(xué)式(I)、(IA)、或(IB)代表的根據(jù)本發(fā)明的化合物1)通過抑 制真菌GPI的生物合成、由此抑制細(xì)胞壁蛋白的表達(dá)并且阻礙細(xì)胞壁的組裝同時(shí)防止真菌 附著在細(xì)胞上以使該病原體不能變?yōu)橹虏〉摹⒍挚垢腥镜陌l(fā)病、進(jìn)展、以及持續(xù)，并且2) 就物理性質(zhì)、并且特別是其水中的溶解度、其在水溶液中的穩(wěn)定性、及其安全性和體內(nèi)動(dòng)力 學(xué)而言是優(yōu)越的，使上述化合物作為真菌感染的一種預(yù)防或治療劑是極其有用的。
權(quán)利要求
一種下式(I)表示的化合物或其鹽式中，R1表示氫原子、鹵原子、氨基、R11 NH 、R12 (CO) NH 、C1 6烷基、羥基C1 6烷基、氰基C1 6烷基、C1 6烷氧基、或C1 6烷氧基C1 6烷基，其中，R11表示C1 6烷基、羥基C1 6烷基、C1 6烷氧基C1 6烷基、或C1 6烷氧基羰基C1 6烷基，R12表示C1 6烷基或C1 6烷氧基C1 6烷基；R2表示氫原子、C1 6烷基、氨基、或二C1 6烷基氨基；X及Y中的一個(gè)表示氮原子，另一個(gè)表示氮原子或氧原子；環(huán)A表示可以具有鹵原子或C1 6烷基的5或6元雜芳環(huán)或苯環(huán)，所述鹵原子或C1 6烷基可以是一個(gè)或兩個(gè)；Z表示單鍵、亞甲基、1，2 亞乙基、氧原子、硫原子、 CH2O 、 OCH2 、 NH 、 CH2NH 、 NHCH2 、 CH2S 、或 SCH2 ；R3表示氫原子、鹵原子、或可以具有一個(gè)或兩個(gè)分別選自取代基組α的取代基的C1 6烷基、C3 8環(huán)烷基、C6 10芳基、5或6元雜芳基、或5或6元非芳香族類雜環(huán)基；R4表示氫原子或鹵原子；[取代基組α]鹵原子、氰基、C1 6烷基、C1 6烷氧基、C1 6烷氧基羰基、C3 8環(huán)烷基、C2 6鏈烯基、及C2 6炔基。FPA00001169651700011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，所述式(I)表示的化合物的鹽為式(IA) 表示的鹽， 式中，Q-表示藥學(xué)上可接受的陰離子。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，所述式(I)表示的化合物的鹽為下式 (IB)表示的鹽， 式中，J+表示藥學(xué)上可接受的陽離子。
4.如權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，所述式(I)、(IA)或(IB)中 的下式(II)表示的部分結(jié)構(gòu)為選自以下基團(tuán)的部分結(jié)構(gòu)， (Il)
5.如權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，X及Y中的一個(gè)為氮原子， 另一個(gè)為氧原子。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其中，所述式(I)、(IA)、或(IB)中的下式(II) 表示的部分結(jié)構(gòu)為下式(III)表示的部分結(jié)構(gòu)或下式(IV)表示的部分結(jié)構(gòu)， (IV)。
7.如權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，X及Y均為氮原子。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物或其鹽，其中，所述式(I)、(IA)、或(IB)中的下式(II) 表示的部分結(jié)構(gòu)為下式(V)表示的部分結(jié)構(gòu)或下式(VI)表示的部分結(jié)構(gòu)，
9.如權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，R2為氨基。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物或其鹽，其中，R1為氫原子、氨基、或Cp6烷氧基Cp6烷基。
11.如權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，R1為氨基，R2為氫原子。
12.如權(quán)利要求1 11中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，環(huán)A為吡啶環(huán)、苯環(huán)、呋喃 環(huán)、噻吩環(huán)或吡咯環(huán)。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物或其鹽，其中，環(huán)A為吡啶環(huán)或苯環(huán)。
14.如權(quán)利要求1 13中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，Z為氧原子、-CH2O-, 或-OCH2-。
15.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1 14中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。
16.一種藥物，含有權(quán)利要求1 14中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。
17.一種抗真菌劑，以權(quán)利要求1 14中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽作為有效成分。
18.一種預(yù)防及/或治療真菌感染癥的方法，給與藥理學(xué)有效量的權(quán)利要求1 14中 任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽。
19.權(quán)利要求1 14中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽在制備抗真菌劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種抗真菌劑，它具有優(yōu)異的抗真菌活性、并且在物理特性上、特別是在水性溶液中的水溶解度和安全性、以及還在處置以及安全性上是優(yōu)異的。根據(jù)本發(fā)明，披露了一種由下式(I)代表的化合物或它的一種鹽。在該化學(xué)式中，R1代表氫原子、鹵素原子、氨基、烷基、羥基烷基、氰基烷基、烷氧基、烷氧基烷基，等等；R2代表氫原子、烷基、氨基、等等；X和Y中的一個(gè)代表氮原子并且另一個(gè)代表氮原子或氧原子；環(huán)A代表雜芳環(huán)或苯環(huán)；Z代表單鍵、亞甲基、-CH2O-、等等；R3代表氫原子、鹵素原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、或非芳香族的雜環(huán)基團(tuán)；并且R4代表氫原子或鹵素原子。
文檔編號(hào)A61K31/661GK101918417SQ20088012303
公開日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2008年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月27日
發(fā)明者松倉正幸 申請(qǐng)人:衛(wèi)材R&D管理有限公司