專利名稱：作為單酰甘油脂肪酶抑制劑的氮雜環(huán)丁烷基二酰胺的制作方法
作為單酰甘油脂肪酶抑制劑的氮雜環(huán)丁烷基二酰胺相關申請的交叉引用本專利申請要求各自于2009年4月22日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/171658 和61/171649的優(yōu)先權，由此將所述文獻全文以引用方式并入。關于聯(lián)邦資助的研究或開發(fā)的聲明下文所述的本發(fā)明的研究或開發(fā)不是聯(lián)邦資助的。
背景技術：
大麻(Cannabis sativa)已用于治療疼痛多年。Δ9-四氫大麻酚是源自大麻的主要活性成分且為大麻素受體的激動劑(Pertwee，Brit J Pharmacol, 2008,153,199-215) 已克隆了兩種大麻素G蛋白偶聯(lián)受體，S卩1型大麻素受體(CB1 Matsuda等人，Nature，1990， 346,561-4)和 2 型大麻素受體(CB2 Munro 等人，Nature，1993，365，61-5)。CB1 在腦區(qū)如下丘腦和伏隔核中中樞表達，以及在肝臟、胃腸道、胰腺、脂肪組織和骨骼肌中外周表達(Di Marzo等人，Curr Opin Lipidol，2007，18，1四_140)。CB2主要在免疫細胞，如單核細胞中表達(Pacher 等人，Amer J Physiol，2008，294，Hl 133_Η1 ;Μ)，并在某些情況下在腦(Benito 等人，Brit J Pharmacol，2008，153,277-285)、骨骼肌(Cavuoto 等人，Biochem Biophys Res Commun，2007，364，105-110)和心肌(Hajrasouliha等人，Eur J Pharmacol, 2008, 579, 246-252)中表達。使用合成的激動劑獲得的大量藥理學、解剖學和電生理學數(shù)據(jù)表明，CB1/ CB2參與的增強的大麻素信號傳導在急性傷害感受測試中促進了痛覺缺失并且在慢性神經(jīng)性疼痛和炎性疼痛模型中抑制了痛覺過敏(Cravatt等人，J Neurobiol，2004，61，149-60 ； Guindon 等人，Brit J Pharmacol，2008，153，391-334)。有大量文獻證明了合成的大麻素受體激動劑的功效。此外，使用大麻素受體拮抗劑和基因敲除小鼠的研究也已經(jīng)表明內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)是一種重要的傷害感受調(diào)節(jié)劑。 花生四烯酸乙醇胺(AEA) (Devane等人，Science，1992，258，1946-9)和2-花生四烯酰甘 _ (2-AG) (Mechoulam ^A, Biochem Pharmacol, 1995,50,83-90 ；Sugiura ^A, Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215,89-97)是兩種主要的內(nèi)源性大麻素。AEA被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)水解，2-AG被單酰甘油脂肪酶(MGL)水解(Piomelli，Nat Rev Neurosci，2003， 4，873-884)。FAAH的基因缺失提高了內(nèi)源性AEA水平并在急性炎性痛模型中引起了 CB1依賴性痛覺缺失(Lichtman等人，Pain, 2004，109，319-27)，從而表明內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)天然具有抑制疼痛的功能(Cravatt等人，J Neurobiol，2004，61，149-60)。與使用FAAH基因敲除小鼠時出現(xiàn)的內(nèi)源性大麻素水平組成性提高不同，使用具體的FAAH抑制劑只會暫時提高AEA水平并產(chǎn)生體內(nèi)抗傷害感受(Kathuria等人，Nat Med，2003，9，76-81)。有關內(nèi)源性大麻素介導的抗傷害感受論調(diào)經(jīng)此得到進一步證實在外周產(chǎn)生傷害性刺激后在導水管周圍灰質(zhì)中形成了 AEA(Walker 等人，Proc Natl Cad Sci USA，1999，96，12198-203)以及相反地，在脊髓中反義RNA介導CB1抑制后誘發(fā)了痛覺過敏(Dogrul等人，Pain，2002，100， 203-9)。對于2-AG，在甩尾測定法(Mechoulam 等人，Biochem Pharmacol，1995，50，83-90)CN 102548982 A和熱板測定法(Lichtman等人，J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302, 73-9)中證實靜脈內(nèi)遞送2-AG產(chǎn)生了痛覺缺失。相反，在熱板測定法中證實單獨給予2-AG不會產(chǎn)生痛覺缺失，但與其他2-單酰甘油(即，2-亞油酸甘油酯和2-棕櫚酸甘油酯)聯(lián)合時，達到了顯著的痛覺缺失，該現(xiàn)象稱為“伙伴效應(entourage effect)”(Ben-Shabat 等人，Eur J Pharmacol, 1998，353，23-31)。這些“伙伴” 2-單酰甘油是內(nèi)源脂質(zhì)，它們與2-AG—起釋放并增強內(nèi)源性大麻素信號傳導，這部分地通過抑制2-AG降解，最可能通過競爭MGL上的活性位點來實現(xiàn)。這表明合成的MGL抑制劑將具有類似的效應。的確，相對較弱的合成的MGL抑制劑 URB602在急性炎癥鼠模型中表現(xiàn)出抗傷害感受作用(Comelli等人，Brit J Pharmacol, 2007，152,787-794)。雖然使用合成大麻素激動劑已確實證明增強的大麻素信號傳導產(chǎn)生痛覺缺失和抗炎效果，但將這些有益的效應與這些化合物不期望的副作用分開仍舊是困難的。一種備選方法是通過提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ和胃腸道中2-AG (最高豐度的內(nèi)源性大麻素)的水平來增強內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的信號傳導，這可通過抑制MGL來實現(xiàn)。因此，MGL抑制劑可潛在地用于治療疼痛、炎癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙(Di Marzo等人，Curr Pharm Des,2000,6, 1361-80 Jhaveri 等人，Brit J Pharmacol，2007，152，624-632 ；McCarberg Bill 等人，Amer J Ther, 2007,14,475-83)以及青光眼和由眼內(nèi)壓升高造成的疾病狀態(tài)(Njie, Ya Fatou ； He, Fang ；Qiao,Zhuanhong ；Song,Zhao-Hui, Exp. Eye Res. ,2008,87(2) :106-14)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其對映體、非對映體、溶劑化物和可藥用鹽
權利要求
1. 一種式(I)化合物及其對映體、非對映體、溶劑化物和可藥用鹽其中Y和Z獨立地選自a)或b)，使得Y和Z中的其中一者選自組a)而另一者選自組b)；組a)為未取代的C6,芳基，組b)為i)C6-10 芳基；ii)雜芳基，所述雜芳基選自噻唑基、吡啶基、吲哚基、苯并P惡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基、喹啉基、噻吩基和苯并咪唑基；或iii)被苯基甲基取代的IH-吡啶-2-酮-3-基；其中苯基甲基中的苯基任選被氯或氟取代基取代；其中組b)中的C6,芳基和雜芳基任選獨立地被一至兩個取代基取代，所述取代基選自溴代基、氯代基、氟代基、碘代基、C1^4烷基、CV4烷氧基和三氟甲基；并且被一個另外的取代基取代，所述取代基選自i)C6-10方基(Cl—4)焼基；ii)C6_10芳基(Ch)烷氧基；iii)C6_1Q芳基(CV4)烷硫基；iv)苯基(C2_6)炔基；ν)雜芳基(CV6)烷氧基，其中雜芳基選自吡啶基、喹啉基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻吩基和噻吩基，其中所述雜芳基任選被Cy烷基、溴或氯取代基取代；vi)雜芳基(CV2)烷硫基，其中雜芳基選自吡啶基、噻唑基、苯并噻吩基和噻吩基；其中所述雜芳基任選被Cy烷基或氯取代基取代；vii)雜芳基-(Q)-C1^6烷基，其中Q是0或S ；其中雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、噻唑基、 苯并噻吩基和噻吩基，其中所述雜芳基任選被CV4烷基或氯取代基取代；以及viii)苯基-(Q)-Cp6烷基，其中Q為0、S、SO2或NH；并且苯基任選獨立地被一至三個取代基取代，所述取代基選自溴代基、氯代基、氟代基、碘代基、C1^4烷基、C"烷氧基和三氟甲基；其中所述C6,芳基(CV4)烷基、C6,芳基(CV4)烷硫基和C6,芳基(CV4)烷氧基取代基的苯基以及所述含雜芳基的取代基任選獨立地被一至兩個取代基取代，所述取代基選自 C1^4烷氧基羰基氨基；Ci_4烷基；氰基甲基；Ci_4烷氧基；一至三個氟或氯取代基；三氟甲基； 三氟甲氧基；三氟甲硫基；Cy烷基羰基；(V4烷氧基羰基；(V4烷氧基羰基(c2_4)烯基；氰基 (c2_4)烯基；(2-氰基)乙基氨基羰基；氰基；羧基；氨基羰基；Ci_4烷基氨基羰基；二((V4烷基)氨基羰基；甲酰基；硝基；溴代基；羥基；二(Ci_4烷基)氨基磺酰基；Ci_4烷基磺酰基；二 ((V4烷基)氨基磺酰基；嗎啉-4-基磺酰基；在鄰接的碳原子上連接的-OCH2O-；和NRcRd ； 其中Re為氫或CV6烷基，并且其中Rd為氫、Cp6烷基、氰基(C1J烷基、C3_8環(huán)烷基、Cp6烷基羰基、C3_8環(huán)烷基羰基、C3_8環(huán)烷基(Cy)烷基、氨基羰基、二((V4烷基)氨基羰基、C6,芳基羰基；二(CV4烷基)氨基磺?；虲i_4烷基磺?；?；S為0、1或2 ；前提條件是當S為2時，R1獨立地選自苯基、Ci_3烷基和C6_1(1芳基(CV3) 燒基；R1為C6_1(l芳基、Ch烷基、芐氧基甲基、羥基(Cp3)烷基、氨基羰基、羧基、三氟甲基、螺稠合的環(huán)丙基、3-氧代基或芳基(Cu)烷基；或者當s為2并且R1為CV3烷基時，C1^3烷基取代基與哌嗪基環(huán)合在一起形成3，8- 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷基或2，5- 二氮雜-雙環(huán) [2. 2. 2]辛烷基環(huán)系；前提條件是當Y為苯基時，Z不為4-三氟甲基苯硫基-甲基。
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中組b)為i)C6_10芳基；或ii)雜芳基，所述雜芳基選自噻唑基、吡啶基、吲哚基、苯并Ρ惡唑基、苯并噻吩基、喹啉基、噻吩基和苯并咪唑基；其中組b)中的C6,芳基和雜芳基任選獨立地被一至兩個取代基取代，所述取代基獨立地選自氯代基、氟代基、碘代基和甲基，并且被一個另外的取代基取代，所述取代基選自i)c6-10方基(Cl—2)焼基；ii)C6_10芳基(CV2)烷氧基；iii)C6_1Q芳基(CV2)烷硫基；iv)苯基-乙炔基；ν)雜芳基(CV3)烷氧基，其中雜芳基為吡啶基、喹啉基或噻吩基；并且其中所述雜芳基任選被甲基、氯代基或溴取代基取代；和vi)苯基-(Q)-Cp2烷基，其中Q為0、S、SO2或NH ；并且苯基任選獨立地被一至三個取代基取代，所述取代基選自氯代基、氟代基、甲基、甲氧基和三氟甲基；其中所述C6,芳基(CV2)烷基、C6,芳基(CV2)烷硫基和C6,芳基(CV6)烷氧基取代基的苯基以及所述含雜芳基的取代基任選獨立地被一至兩個取代基取代，所述取代基選自 CV4烷基；CV4烷氧基；一至三個氟或氯取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；三氟甲硫基；Ci_4烷基羰基；氰基；羧基；溴代基；二(Ci_4烷基)氨基磺?；籆V4烷基磺?；?；嗎啉-4-基磺?；缓蚇RcRd,其中Re為氫或Cp6烷基，并且其中Rd為氫、Cp6烷基、C3_8環(huán)烷基、CV6烷基羰基、二(Cy烷基)氨基磺酰基和Cy烷基磺?；?。
3.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其中組b)為i)C6_10芳基；或ii)雜芳基，所述雜芳基選自噻唑基、吡啶基、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、噻吩基和苯并咪唑基；其中組b)中的C6,芳基和雜芳基任選獨立地被一至兩個取代基取代，所述取代基獨立地選自氯代基、氟代基、碘代基和甲基，并且被一個另外的取代基取代，所述取代基選自i)c6-10方基(Cl—2)焼基；ii)C6_10芳基(CV2)烷氧基；iii)C6_1Q芳基(CV2)烷硫基；iv)雜芳基(CV3)烷氧基，其中雜芳基為吡啶基或噻吩基；并且其中所述雜芳基任選被甲基、氯代基或溴取代基取代；和ν)苯基-(Q) -CV2烷基，其中Q為S或NH ；并且苯基任選獨立地被一至三個取代基取代， 所述取代基選自氯代基、氟代基、甲基、甲氧基和三氟甲基；其中所述C6,芳基(CV2)烷基、C6,芳基(CV2)烷硫基和C6,芳基(CV6)烷氧基取代基的苯基以及所述含雜芳基的取代基任選獨立地被一至兩個取代基取代，所述取代基選自 C1^4烷基；CV4烷氧基；一至三個氟或氯取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；三氟甲硫基；Ci_4烷基羰基；氰基；羧基；溴代基；二(Q_4烷基)氨基磺?；籆V4烷基磺?；粏徇?4-基磺?；缓蚇RcRd,其中Re為氫或Cp6烷基，并且其中Rd為氫、Cp6烷基、C3_8環(huán)烷基、CV6烷基羰基、二(Cy烷基)氨基磺?；虲y烷基磺?；?。
4.根據(jù)權利要求3所述的化合物，其中組b)為i)C6_10芳基；或ii)雜芳基，所述雜芳基選自噻唑基、吲哚基、苯并Ρ惡唑基、苯并噻吩基和噻吩基； 其中組b)中的C6,芳基和雜芳基任選獨立地被一至兩個取代基取代，所述取代基獨立地選自氯代基、氟代基和碘代基，并且被一個另外的取代基取代，所述取代基選自i)c6-10方基(Cl—2)焼基；ii)C6_10芳基(CV2)烷氧基；iii)C6_1(1芳基(CV2)烷硫基；和iv)雜芳基(C")烷氧基，其中雜芳基為吡啶基或噻吩基；其中所述C6,芳基(CV2)烷基、C6,芳基(CV2)烷硫基和C6,芳基(CV6)烷氧基取代基的苯基以及所述含雜芳基的取代基任選獨立地被一至兩個取代基取代，所述取代基選自 C1^4烷基；CV4烷氧基；一至三個氟或氯取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；CV4烷基羰基；氰基；羧基；和溴代基；
5.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中s為0或1。
6.根據(jù)權利要求5所述的化合物，其中s為0。
7.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R1為苯基或羥甲基。
8.一種式(I)化合物及其對映體、非對映體和可藥用鹽
9. 一種式(I)化合物及其對映體、非對映體和可藥用鹽
10.一種式(I)化合物及其對映體、非對映體和可藥用鹽
11.一種式(I)化合物及其對映體、非對映體和可藥用鹽
12. —種式(I)化合物及其可藥用鹽形式
13.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1或12所述的化合物以及可藥用載體、可藥用賦形劑和可藥用稀釋劑中的至少一者。
14.根據(jù)權利要求13所述的藥物組合物，其中所述組合物為固體口服劑型。
15.根據(jù)權利要求13所述的藥物組合物，其中所述組合物是糖漿劑、酏劑或混懸劑。
16.一種在需要治療的受試者中治療炎性疼痛的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的權利要求1或12所述的化合物。
17.根據(jù)權利要求16所述的方法，其中所述炎性疼痛是由以下所致炎性腸疾病、內(nèi)臟疼痛、偏頭痛、術后疼痛、骨性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、背痛、下背痛、關節(jié)痛、腹痛、胸痛、 產(chǎn)痛、肌肉骨骼疾病、皮膚疾病、牙痛、發(fā)熱、燒傷、曬傷、蛇咬、毒蛇咬、蜘蛛咬、昆蟲叮、神經(jīng)源性膀胱、間質(zhì)性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接觸性皮膚炎/超敏反應、瘙癢、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸綜合征、膽囊炎、胰腺炎、乳房切除后疼痛綜合征、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥、疼痛、因物理創(chuàng)傷而致的疼痛、頭痛、額竇性頭痛、緊張性頭痛或蛛網(wǎng)膜炎。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療包括疼痛在內(nèi)的多種疾病、綜合征、病癥和障礙的化合物、組合物和方法。這類化合物可由如下式(I)表示式(I)其中Y、Z、R1和s在本文中進行了定義。
文檔編號C07D205/04GK102548982SQ201080028760
公開日2012年7月4日 申請日期2010年4月22日 優(yōu)先權日2009年4月22日
發(fā)明者B·朱, C·M·弗羅爾斯, H·卞, J·克萊門特, J·馬布斯, K·M·謝瓦利耶, L·劉, M·E·麥唐奈, M·J·馬切拉格, P·J·康諾利, P·M·皮蒂斯, S·張, S·林, Y·張 申請人:詹森藥業(yè)有限公司