4-鹵代異戊烯酸衍生物的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥和農(nóng)藥的制造中間體有用的4-鹵代異戊烯酸衍生物 (4-halosenecioicacidderivative)的制造方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 4-鹵代異戊稀酸衍生物通過與亞磷酸三乙酯的反應(yīng)能夠轉(zhuǎn)化為Wittig-Horner 試劑，因此，作為醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體是有用的（例如參見專利文獻1、專利文獻2、非專利文 獻1) 〇
[0003] 作為4-鹵代異戊烯酸衍生物的制造方法，公開了利用3-甲基丁烯酸酯的鹵化反 應(yīng)制造的方法（例如參見非專利文獻1)。根據(jù)該方法，聚鹵化物以副產(chǎn)物的形式得到，因此 難以說是有效的方法。另外，還公開了，使用二乙基膦?；宜嵋阴ズ蚢-鹵代丙酮作為制 造原料的4-鹵代異戊烯酸衍生物的制造方法（例如參見非專利文獻2)，其收率低，難以說 是有效的方法。另一方面，報道了，使用鹵化劑，伴隨著雙鍵的重排，同時仲烯丙醇向伯鹵化 烯丙基轉(zhuǎn)化的方法，通常作為產(chǎn)物得到伯鹵化烯丙基、與不伴隨烯丙基重排而引起鹵化的 仲鹵化烯丙基的混合物（例如參見非專利文獻3)。
[0004] 迄今為止尚未報道使用本發(fā)明的烯丙醇衍生物作為原料進行鹵化而得到4-鹵代 異戊烯酸衍生物的制造方法。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)文獻
[0006] 專利文獻
[0007] 專利文獻1 :國際公開第2012/147831號
[0008] 專利文獻2 :國際公開第94/24082號
[0009] 非專利文獻
[0010] 非專利文獻I:Tetrahedron, 42, 2635_2642 (I986)
[0011] 非專利文獻 2 :0rganicReactions, 25, 73-253(1977)
[0012] 非專利文獻 3 :Tetrahedron，63, 2712-2723(2007)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 發(fā)明要解決的問題
[0014] 現(xiàn)有的4-鹵代異戊烯酸衍生物的制造方法由于產(chǎn)生副產(chǎn)物，所以有總收率差、制 造成本變高的問題。本發(fā)明的問題在于，提供使用廉價的原料，高選擇性且高收率地制造 4_鹵代異戊烯酸衍生物的方法。
[0015] 用于解決問題的方案
[0016] 本發(fā)明人等鑒于前述問題反復(fù)進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：由通式（1)所示的烯 丙醇衍生物可以高選擇性且高收率地制造4-鹵代異戊烯酸衍生物，從而完成了本發(fā)明。
[0017] S卩，本發(fā)明涉及一種通式（2)所示的4-鹵代異戊烯酸衍生物的制造方法，其特征 在于，使通式（1)所示的烯丙醇衍生物與鹵化劑反應(yīng)，
[0018]
[0021](式中，R表不與前述相同含義，X表不齒原子）。
[0022]另外，本發(fā)明涉及一種通式（3)所示的烯丙基鹵化物衍生物的制造方法，其特征 在于，使通式（1)所示的烯丙醇衍生物在l〇°C以下的溫度下與鹵化劑反應(yīng)，
[0026] (式中，R表不與前述相同含義，X表不齒原子）。
[0027] 進而，本發(fā)明涉及一種通式⑵所示的4-鹵代異戊烯酸衍生物的制造方法，其特 征在于，使通式（3)所示的烯丙基鹵化物衍生物在超過KTC的溫度下與鹵化物反應(yīng)，
[0029] (式中，R表示保護基，X表示鹵原子）
[0030]
[0031] (式中，R和X表示與前述相同含義）。
[0032] 發(fā)明的效果
[0033] 根據(jù)本發(fā)明，通過將烯丙醇衍生物（1)鹵化，可以高選擇性且高收率地制造作為 醫(yī)藥和農(nóng)藥的制造中間體有用的4-鹵代異戊烯酸衍生物（2)。另外，本發(fā)明的方法由于不 使用高價的原料，而且選擇性、收率也高，所以在工業(yè)和經(jīng)濟方面均優(yōu)異。
【具體實施方式】
[0034] 以下，詳細說明本發(fā)明。首先，對本說明書和權(quán)利要求中使用的用語進行說明。各 用語只要沒有其他限定，具有以下含義。
[0035] 本發(fā)明中，"保護基"是指，利用有機合成化學(xué)中通常使用的、加氫分解、水解、電分 解、光分解那樣的化學(xué)方法能夠開裂的保護基。特別是本發(fā)明的關(guān)于R的用語"保護基"為 羧基的保護基，是指在本發(fā)明的制造方法的反應(yīng)條件下不開裂而通過其他化學(xué)方法能夠開 裂的保護基。這樣的保護基根據(jù)例如"？1'<^6(：1：；[￥6 61'0即8；[110找311；^37111：116818"（1\ W.Greeneet.al,JohnWiley&Sons，inc.)等有機合成化學(xué)中的參考書對于本領(lǐng)域技術(shù)人 員來說是公知的。典型地，R為碳數(shù)1~6的烷基或碳數(shù)7~19的芳烷基。
[0036] 本發(fā)明中，"碳數(shù)1~6的烷基"在單獨或與其他用語組合時，表示碳數(shù)1~6的、 直鏈狀或支鏈的脂肪族飽和烴的一價基團，可以舉出：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。另外，"碳數(shù)1~6的烷氧基"是指，基R' 0_(此處， W為碳數(shù)1~6的烷基），可以舉出：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧 基、叔丁氧基、己氧基等。
[0037] 本發(fā)明中，"芳基"或"碳數(shù)6~18的芳基"是指，碳數(shù)6~18的芳香族烴的一價 基團，可以舉出：苯基、萘基、蒽基等。需要說明的是，前述芳香族烴的一價基團也包含被碳 數(shù)1~6的烷基、碳數(shù)1~6的烷氧基、劍！子等取代的方案。作為這樣的例子，可以舉出： 2-甲基苯基（鄰甲苯基）、3_甲基苯基（間甲苯基）、4_甲基苯基（對甲苯基）、2, 4-二叔 丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基等。
[0038] 本發(fā)明中，"碳數(shù)7~19的芳烷基"是指，碳數(shù)7~19的芳基烷基（此處，芳基部 分為碳數(shù)6~18的芳基，烷基部分為碳數(shù)1~6的烷基），可以舉出：芐基、1-萘基甲基、 2-萘基甲基、1-蒽基甲基、2-蒽基甲基、9-蒽基甲基等。
[0039] 本發(fā)明中，"鹵原子"可以舉出：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
[0040] 接著，對本發(fā)明的制造方法進行詳細說明。本發(fā)明的4-鹵代異戊烯酸衍生物（2) 的制造方法如下述方案所示。
[0041 ]
[0042] (式中，R和X表示與前述相同含義。）
[0043] 工序1為使烯丙醇衍生物（1)與鹵化劑反應(yīng)來制造4-鹵代異戊烯酸衍生物（2) 的工序。
[0044] 本發(fā)明的制造方法的起始原料即烯丙醇衍生物⑴可以依照公知的方法（例如日 本特開昭60-179147號公報）合成。
[0045] 工序1的反應(yīng)中，根據(jù)目標(biāo)4-鹵代異戊烯酸衍生物（2)，使用從氟化劑、氯化劑、溴 化劑和碘化劑中選擇的鹵化劑。鹵化劑對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是公知的，可以使用文獻、 參考書等（例如ComprehensiveOrganicTransformations;Wiley-VCH;p689_697(1999)) 中記載的試劑。這樣的試劑可以被市售、或可以由市售的試劑來制備。
[0046] 作為氟化劑，可以舉出：N,N-二乙基-1，1，2, 3, 3, 3-六氟丙基胺、 (2-氯-1，1，2-三氟乙基）二乙基胺等含氮氟化劑；二氟化三苯基膦、三氟化二苯基膦等 含磷氟化劑；二乙基氨基三氟化硫、雙（2-甲氧基乙基）氨基三氟化硫等含硫氟化劑；氟化 氣、氣化氣啦陡鐵鹽等。
[0047] 作為氯化劑，可以舉出：（1_氯-2-甲基-1-丙烯基）二甲基胺等含氮氯化劑；氯 /三芳基膦、N-氯代琥珀酰亞胺/三芳基膦、1，3-二氯-5, 5-二甲基乙內(nèi)酰脲/三芳基膦、 四氯化碳/三芳基膦、氯/亞磷酸三芳基酯、N-氯代琥珀酰亞胺/亞磷酸三芳基酯、1，3-二 氯-5, 5-二甲基乙內(nèi)酰脲/亞磷酸三芳基酯、四氯化碳/亞磷酸三芳基酯、三氯化磷、五氯 化磷、氧氯化磷等含磷氯化劑；N-氯代琥珀酰亞胺/二甲基硫醚、對甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、 亞硫酰氯等含硫氯化劑；氯、三甲基甲硅烷基氯化物、氯化鋅、氯化鈦、氯化氫等。
[0048] 作為溴化劑，可以舉出：（1-溴-2-甲基-1-丙烯基）二甲基胺等含氮溴化劑；溴 /三芳基膦、N-溴代琥珀酰亞胺/三芳基膦、1，3-二溴-5, 5-二甲基乙內(nèi)酰脲/三芳基膦、 四溴化碳/三芳基膦、溴/亞磷酸三芳基酯、N-溴代琥珀酰亞胺/亞磷酸三芳基酯、1，3-二 溴-5, 5-二甲基乙內(nèi)酰脲/亞磷酸三芳基酯、四溴化碳/亞磷酸三芳基酯、三溴化磷、五溴 化磷、氧溴化磷等含磷溴化劑；N-溴代琥珀酰亞胺