專利名稱：：用于治療眼科疾病和紊亂的胺衍生化合物的制作方法用于治療眼科疾病和紊亂的胺衍生化合物交叉引用本申請要求享有在2007年11月1日提交的美國臨時申請第60/984，667號的優(yōu)先權，在此以引用的方式將其全部內容并入本文。
背景技術：
：全世界已經有數百萬的病患患有神經變性疾病，例如青光眼、黃斑變性和阿耳茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)。由于這些疾病使得生活品質大大下降，所以在該領域的藥物的研究和開發(fā)顯得十分重要。在美國有一千萬至一千五百萬的病患深受年齡相關性黃斑變性(AMD)之苦，并且其已經成為全球老年人致盲的主要原因。AMD影響中央視野并引起稱作黃斑的視網膜的中央部位的感光細胞減少。黃斑變性可以分為兩種類型干型和濕型。干型比濕型更為常見；大約90%的年齡相關性黃斑變性病患經診斷為干型。該疾病的濕型和地圖狀萎縮(geographicatrophy)(其是干型AMD的末期的表型)導致最嚴重的視覺喪失。先前認為所有患有濕型AMD的病患都曾經較長時間地患有干型AMD。AMD的確切原因至今未知。所述干型AMD可能由與色素在黃斑視網膜色素上皮細胞中沉積有關的黃斑組織的衰老和變薄引起。在濕型AMD中，在視網膜下生長出新的血管，形成瘢痕組織，導致出血和滲出液體。位于其上的視網膜遭到嚴重損傷，在中央視野上產生“盲”區(qū)。對于大多數的患有干型AMD的病患而言，至今還沒有有效的治療方法。由于干型AMD會逐步發(fā)展為濕型AMD，防止或者延緩干型AMD病情發(fā)展的醫(yī)療介入對患有干型AMD的病患是有利的，并且可能降低濕型AMD的發(fā)病率。病患察覺的視力衰退或者在例行眼科檢查中由眼科醫(yī)師發(fā)現的典型特征可能為AMD的第一征兆。在黃斑的視網膜色素上皮細胞下的“玻璃疣(drusen)”或膜屑的形成通常是形成AMD的第一體征。后期癥狀包括直線的視覺扭曲，以及在一些嚴重的病例中，在中央視野出現暗區(qū)、模糊區(qū)域或者視野缺失的區(qū)域；并且/或者可能發(fā)生色覺變化。不同形式的與遺傳有關的黃斑變性也可以出現在年輕病患身上。在其它黃斑病變中，引起該疾病的因素有遺傳性的、營養(yǎng)性的、創(chuàng)傷性的、感染性的或其它生態(tài)學因素。青光眼是用來描述引起緩慢地漸進性視野喪失的一系列疾病(通常是無癥狀的)的通稱術語。沒有癥狀可能導致青光眼直至疾病的末期才作出延遲診斷。在美國青光眼的病患估計在兩百二十萬，其中大約有120，000病例的致盲的原因可歸結于此。這種疾病在日本特別普遍，大約有四百萬報告病例。在世界的許多地方，人們不能像在美國和日本那樣便利地接受治療，因此青光眼成為全球世界致盲的主要原因。即使患有青光眼的病患沒有失明，他們的視覺也通常受到嚴重的損害。青光眼的周邊視野的逐漸喪失是由視網膜中神經節(jié)細胞的死亡引起的。神經節(jié)細胞為連接眼睛和大腦的特異型投射神經元。青光眼通常伴隨著眼內壓的升高。目前的治療包括使用降低眼內壓的藥物；然而，現在的降低眼內壓的療法通常不足以完全阻止病情的發(fā)展。神經節(jié)細胞被認為是對壓力敏感并且在降低眼內壓之前可能遭受永久的變性。越來越多的正常眼壓的青光眼的病例被觀察到，其中，神經節(jié)細胞在沒有觀察到眼內壓升高的情況下發(fā)生變性。目前的青光眼藥物僅僅治療眼內壓，而對防止或者逆轉神經節(jié)細胞變性沒有效果。最近的報道提出，青光眼除了特別侵害視網膜神經元外，還是一種神經變性疾病，其類似于大腦中的阿耳茨海默氏病和帕金森病。眼睛的視網膜神經元起源于大腦的間腦神經元。盡管通常錯誤地認為視網膜神經元不為大腦的一部分，但是視網膜細胞為中樞神經系統(tǒng)的關鍵組分，其解釋來自感光細胞的信號。阿耳茨海默氏病(AD)為老年人中最常見的癡呆類型。癡呆癥為嚴重影響人進行日?；顒幽芰Φ拇竽X紊亂。僅在美國就有四百萬的阿耳茨海默氏病病患。該疾病的特征為對記憶和其它精神功能至關重要的大腦區(qū)域中的神經細胞的喪失。目前市售可得的藥物在相對有限的一段時間內能夠緩解AD癥狀，但是沒有藥物能治療該疾病或者完全阻止精神功能的進行性減退。近來的研究表明在患有AD的病患中，支持神經元或神經細胞的神經膠質細胞可能存在缺陷，但是引起AD的原因仍然未知。患有AD的病患似乎具有更高的青光眼和年齡相關性黃斑變性的發(fā)病率，表明眼睛和大腦的這些神經變性疾病可能存在相似的發(fā)病機理(參見Giasson，etal.FreeRadic.Biol.Med.321264-75(2002)Johnsonetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA99:11830—35(2002)；Dentchevetal.,Mol.Vis.9184-90(2003))。神經細胞的死亡解釋了這些疾病的病理學。不幸的是，已經發(fā)現能夠提高視網膜神經細胞存活率，特別是感光細胞存活率的組合物和方法非常少。因此，存在需要確認并開發(fā)出可以用于治療和預防在發(fā)病學機制中以神經細胞死亡作為主要或伴隨因素的一系列視網膜疾病和紊亂的組合物。在脊椎動物的感光細胞中，光子的發(fā)光導致11-順式-亞視黃基生色團向全反式-亞視黃基異構化作用，并從視覺視蛋白受體中解偶聯(lián)。這種光致異構化引起視蛋白的構象變化，其反過來引起稱作光轉導的生物化學鏈反應(Filipeketal.,Annu.Rev.Physiol.65:851_79(2003))。視色素的再生需要在總稱為類視黃醇(視覺)周期的過程中生色團重新轉化為11-順式-構象(參見，例如，McBeeetal.，Prog.Retin.EyeRes.20469-52(2001))。首先，從視蛋白中釋放出生色團，并在感光細胞中被視黃醇脫氫酶還原。產物全反式視黃醇在已知的視網膜體(retinosomes)的亞細胞結構中以不溶性脂肪酸酯的形式被俘獲在鄰近的視網膜色素上皮細胞(RPE)中(Imanishietal.,J.CellBiol.164373-87(2004))。在斯塔加特氏病(Allikmetsetal.，Nat.Genet.15:236_46(1997))(—種與充當翻轉酶的ABCR運輸體變異有關的疾病)中，全反式視黃醛的積聚可以導致脂褐質色素(A2E)的形成，其對視網膜色素上皮細胞具有毒性并導致進行性視網膜變性，因而導致視覺的喪失(Mataetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA97:7154-59(2000)；Wengetal.,Cell98:13-23(1999))。已經考慮用視黃醇脫氫酶抑制劑13-順式-RA(異維A酸，Accutane，Roche)來治療病患作為可能防止或減緩形成A2E并且可能對維持正常視力具有保護性作用的療法(Raduetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA100:4742-47(2003))。13-順式-RA已經被用來通過抑制11-順式-RDH來減緩11_順式-視黃醛的合成(Lawetal.，Biochem.Biophys.Res.Commun.161:825_9(1989))，但是使用它也會引起嚴重的夜盲癥。其他人提出通過與RPE65(其為在眼內異構化過程中的必需的蛋白質)結合，13-順式-RA起到防止生色團再生的作用(Gollapallietal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA10110030-35(2004))οGollapalli等人報道了13-順式-RA阻斷了A2E的形成，并且提出這種治療可以抑制脂褐質聚積，從而延遲了在斯塔加特氏病或者年齡相關性黃斑變性中的開始喪失視覺的時間，這兩種疾病都與和視網膜色素有關的脂褐質聚積相關。然而，阻斷類視黃醇循環(huán)和形成未配位的視蛋白可能引起更嚴重的后果并使病患的預后惡化(參見，例如，VanHooseretal.，J.Biol.Chem.27719173-82(2002)；Woodruffetal.,Nat.Genet.35158-164(2003))。沒有形成生色團可以導致進行性視網膜變性并可能產生類似于利伯先天性黑矇(LCA)(其是一種侵襲初生兒童的非常罕見的遺傳病)的表型。
發(fā)明內容在本領域內需要應對的導致眼功能障礙的眼科疾病或紊亂(包括上述眼科疾病或紊亂)的有效療法。特別是迫切需要用于治療斯塔加特氏病和年齡相關性黃斑變性(AMD)的組合物和方法，而不引起其它不期望的副作用，例如進行性視網膜變性、類似LCA的疾病、夜盲癥或全身性維生素A缺乏癥。在本領域內也需要開發(fā)用于其它對視網膜不利的眼科疾病和紊亂的有效療法。本發(fā)明涉及一種胺衍生化合物，其為類視黃醇循環(huán)的異構化步驟的抑制劑并且有益于治療眼科疾病和紊亂。本發(fā)明還提供了包含該胺衍生化合物的藥物組合物和使用這些化合物治療多種眼科疾病的方法。因此，在一個實施方式中，提供了通式(A)的化合物或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其可藥用溶劑化物、水合物、鹽、N-氧化物或藥物前體(R33)n通式⑷其中，Z為一個單鍵、-C(R1)(R2)-、-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；X為-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)_、-C(=0)_、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；G選自-C(R41)2-C(R41)2-R40、-C(R42)2_S_R4。、-C(R42)2-S0_R4。、-C(R42)2_S02-R4。、-C(R42)2-0-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-c(=0)-N(R42)-R40中；R4tl選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基和雜芳基中；各個R41均獨立地選自氫、羥基、OR6、烷基中，或者兩個R41基團可一起形成氧代基團；各個R42均獨立地選自氫或烷基中；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基團；或者非必須地，R36和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵，以及R37與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4一起形成亞氨基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rw形成氧代基團；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵，以及Rw和R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R2tl和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2q和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；R16和R17各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；并且η為0、1、2、3或4；條件是，G不為未取代的正烷基，且通式A的化合物不為如下化合物在另一實施方式中，提供了通式(A)的化合物，其中，Z為一個單鍵、-C(R1)(R2)_、-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；X為-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)_、-C(=0)_、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基團；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3和R4一起形成亞氨基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Riq形成氧代基團；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、_C(=0)R23^SO2R23XO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地選自氫或烷基中；R2tl和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2q和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3或4。在另一實施方式中，提供了具有通式(B)結構的通式(A)化合物(R33)n通式⑶其中，Z為-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-或-O-C(R31)(R32)-；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R13中；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rw—起形成氧代基團；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵，并且Rw和R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R23中；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及R13、R22和R23各自獨立地選自烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19和R34各自獨立地為氫或烷基；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3或4；R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R22中；或者R20和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中。在另一實施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，Z為-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-或-O-C(R31)(R32)-；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R13中；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Riq—起形成氧代基團；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R23中；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19和R34各自獨立地為氫或烷基；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3或4;R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R22中；或者R20和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中。在另一實施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，G選自-C(R41)2-C(R41)2_R40中；R4tl選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或雜芳基中；R41各自獨立地選自氫、羥基、OR6、烷基中，或者兩個R41基團可一起形成氧代基團。在另一實施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，G選自-C(R41)2-C(R41)2_R40中；R4tl選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或雜芳基中；各個R41均獨立地選自氫、羥基、OR6、烷基中，或者兩個R41基團可一起形成氧代基團。在另一實施方式中，提供了具有通式(C)結構的通式(B)化合物其中，Z為-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-或-O-C(R31)(R32)-；R4tl選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或雜芳基中；R16和R17各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R13中；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rw—起形成氧代基團；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵，并且Rw和R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R23中；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及R13、R22和R23各自獨立地選自烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19和R34各自獨立地為氫或烷基；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3或4;R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R22中；或者R20和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中。在另一實施方式中，提供了通式(C)的化合物，其中，R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rltl—起形成氧代基團。在另一實施方式中，提供了具有通式(D)結構的通式(C)化合物通式⑶R17RieHHR9r10R3R4其中，R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2—起形成氧代基團；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R13中；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rltl—起形成氧代基團；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R23中；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19和R34各自獨立地為氫或烷基；R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R22中；或者R20和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；R16和R17各自獨立地選自氫、C1-C13烷基、鹵素或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3或4；以及R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中。在另一實施方式中，提供了通式⑶的化合物，其中，η為0以及各個R11和R12均為氫。在又一實施方式中，提供了其中各個R3、R4、R14和R15均為氫的化合物。在又一實施方式中，提供了如下所述的化合物，其中，R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基或-OR6中；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基或-OR19中；或者R9和Riq—起形成氧代基團；R6和R19各自獨立地為氫或烷基；R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；以及R18選自氫、烷氧基或羥基中。在又一實施方式中，提供了如下所述的化合物，其中，R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，以及R18為氫或羥基。在另一實施方式中，提供了通式⑶的化合物，其中，R11為氫以及R12為-C(=0)R23，其中R23為烷基。在又一實施方式中，提供了通式(D)的化合物，其中R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基或-OR6中；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基或-OR19中；或者R9和Riq—起形成氧代基團；R6和R19各自獨立地選自氫或烷基中；R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；以及R18為氫、羥基或烷氧基。在又一實施方式中，提供了通式(D)的化合物，其中，η為0;R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)己基；以及R18為氫或羥基。在又一實施方式中，提供了通式(D)的化合物，其中，R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基或-OR6中；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基或-OR19中；或者R9和Riq—起形成氧代基團；R6和R19各自獨立地為氫或烷基；R16和R17各自獨立地選自C1-C13烷基中；以及R18為氫、羥基或烷氧基。在另一實施方式中，提供了具有通式(E)結構的通式(C)化合物其中，R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；45R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R23中；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R23選自烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R14和R15各自獨立地選自氫或烷基中；R16和R17各自獨立地選自氫、C1-C13烷基、鹵素或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；R34為氫或烷基；以及各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3或4。在另一實施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中η為0以及R11和R12各自為Μ,ο在又一實施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中各個R3、R4、R14和R15均為氫。在又一實施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中，R31和R32各自獨立地為氫或C1-C5烷基；R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；以及R18為氫、羥基或烷氧基。在又一實施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中，R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基以及R18為氫或羥基。在又一實施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中，R31和R32各自獨立地選自氫或C1-C5烷基中；以及R18為氫、羥基或烷氧基。在又一實施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中，R31和R32各自獨立地為氫或C1-C5烷基；R6和R19各自獨立地為氫或烷基；R16和R17各自獨立地選自C1-C13烷基中；以及R18為氫、羥基或烷氧基。在另一實施方式中，提供了通式(A)的化合物，其中，Z為一個單鍵、-X-C(R31)(R32)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；以及X為-S-、-S(=0)-、-S(=0)2_、-N(R30)-、_C(=0)-、_C(=CH2)-,_C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-。在又一實施方式中，提供了通式(A)的化合物，其中，G選自-C(R41)2-C(R41)2_R40中；R40選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或雜芳基中；各個R41均獨立地選自氫、羥基、OR6、烷基中，或者兩個R41基團一起形成氧代基團。在另一實施方式中，提供了具有通式(F)結構的通式㈧化合物其中，X為-S-、-S(=0)-、-S(=0)2_、-N(R30)-、_C(=0)-、_C(=CH2)-,_C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R23中；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R23選自烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R16和R17各自獨立地選自氫、C1-C13烷基、鹵素或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；各個R33獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3或4。在又一實施方式中，提供了通式(F)的化合物，其中，η為0以及各個R11和R12均為氫。在又一實施方式中，提供了通式(F)的化合物，其中，各個R3、R4、R14和R15均為氫。在又一實施方式中，提供了通式(F)的化合物，其中，R31和R32各自獨立地為氫或C1-C5烷基；R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；以及R18為氫、羥基或烷氧基。在又一實施方式中，提供了通式(F)的化合物，其中，R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基以及R18為氫或羥基。在又一實施方式中，提供了通式(F)的化合物，其中，R31和R32各自獨立地選自氫或C1-C5烷基中；R16和R17均獨立地選自C1-C13烷基中；以及R18為氫、羥基或烷氧基。在一個實施方式中，提供了具有通式⑴結構的化合物(f^lR1R2R11作為互變異構體或互變異構體的混合物，或者作為其可藥用鹽、水合物、溶劑化物、N-氧化物或藥物前體，其中R1和R2各自相同或不同并獨立地為氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8；或者R1和R2形成氧代基團；R3和R4各自相同或不同并獨立地為氫或烷基；R5為C5-C15烷基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基或碳環(huán)基烷基；R6為氫或烷基；R7和R8各自相同或不同并獨立地為氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R13；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；X為-C(R9)(Riq)-或-0-;R9和Rki各自相同或不同并獨立地為氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-0R6、-NR7R8或碳環(huán)基；或者R9和Rki形成氧代基團；R11和R12各自相同或不同并獨立地為氫、烷基或_C(=0)R13;或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及R13為烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。在另一實施方式中，提供了具有通式(Ia)結構的通式(I)化合物作為互變異構體或互變異構體的混合物，或者作為其可藥用鹽、水合物、溶劑化物、N-氧化物或藥物前體，其中R1和R2各自相同或不同并獨立地為氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8；或者R1和R2形成氧代基團；R3和R4各自相同或不同并獨立地為氫或烷基；R5為C5-C15烷基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基或碳環(huán)基烷基；R6為氫或烷基；R7和R8各自相同或不同并獨立地為氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R13；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Rw各自相同或不同并獨立地為氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-0R6、-NR7R8或碳環(huán)基；或者R9和Rki形成氧代基團；R11和R12各自相同或不同并獨立地為氫、烷基或_C(=0)R13；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及R13為烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。在又一實施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，各個R11和R12均為氫。在又一實施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，各個R9和Rltl均獨立地為氫、鹵素、烷基或-0R6，其中R6為氫或烷基。在又一實施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，R5SC5-C9烷基、芳烷基或碳環(huán)基烷基。在又一實施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，各個R^RyR3和R4均為氫；各個R9和Rltl均獨立地為氫或-OR6，其中R6為氫或烷基；以及R5SC5-C9烷基。在又一實施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，R5為被-OR6取代的C5-C9烷基，其中R6為氫或烷基。在又一實施方式中，提供了式(Ia)的化合物，其中，各個HR3和R4均為氫；各個R9和Rw均獨立地為氫或-0R6，其中，R6為氫或烷基；以及R5為芳烷基。在又一實施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，各個HR3和R4均為氫；各個R9和Riq均獨立地為氫或-0R6，其中R6為氫或烷基；以及R5為碳環(huán)基烷基。在另一實施方式中，提供了具有通式(Ib)結構的通式⑴化合物作為互變異構體或互變異構體的混合物，或者作為其可藥用鹽、水合物、溶劑化物、N-氧化物或藥物前體，其中R1和R2各自相同或不同并獨立地為氫、C1-C5烷基或氟代烷基；R3和R4各自相同或不同并獨立地為氫或烷基；R5為C5-C15烷基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基或碳環(huán)基烷基；R11和R12各自相同或不同并獨立地為氫、烷基或_C(=0)R13;或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及R13為烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。在另一實施方式中，提供了通式(Ib)的化合物，其中R11和R12為氫。在另一實施方式中，提供了通式(Ib)的化合物，其中各個R3和R4均為氫。在另一實施方式中，提供了通式(Ib)的化合物，其中各個HR3和R4均為氫，以及R5為C5-C9烷基、碳環(huán)基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基。在又一實施方式中，提供了選自下列化合物中的通式(I)化合物3-(3-戊基苯基)丙-I-胺；3-(3-己基苯基)丙-I-胺；3-(3-(3，3-二甲基丁基)苯基)丙胺；3-(3-(辛-4-基)苯基)丙-1-胺；4-(3-(3-氨基丙基)苯基)丁-I-醇；6-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-I-醇；3-(3-(6-甲氧基己基)苯基)丙-I-胺；4-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)庚-4-醇；1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-乙基戊_3_醇；4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-甲基丁_2_醇；3-(3-(3-氨基丙基)苯基)丙-1-醇；3-(3-(3-甲氧基丙基)苯基)丙-1-胺；1-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-3-醇；4-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯乙基)庚_4_醇；3-(3-(2，6-二甲基苯乙基)苯基)丙胺；3-(3-苯乙基苯基)丙-1-胺；3-(3-(3-苯基丙基)苯基)丙-1-胺；3-氨基-1-(3-(3-苯基丙基)苯基)丙醇；3-(3-(2_甲基苯乙基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(2-(聯(lián)苯基-3-基)乙基)苯基)丙胺；3-(3-(4-苯基丁基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(2-(萘-2-基)乙基)苯基)丙胺；3-(3-(2_環(huán)己基乙基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(2-環(huán)戊基乙基)苯基)丙-1-胺；3-氨基-1-(3-(2-環(huán)戊基乙基)苯基)丙醇；1-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)環(huán)己醇；1-(3-(3-氨基-I-羥基丙基)苯乙基)環(huán)己醇；I-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)環(huán)庚醇；I-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯乙基)環(huán)庚醇；4-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)庚-4-醇；1-(3-(2_氨基乙氧基)苯乙基)環(huán)己醇；I-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)環(huán)庚醇；4-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)四氫-2H-噻喃-4-醇；6-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)己-I-醇；2-(3-(3-環(huán)戊基丙基)苯氧基)乙胺；2-(3-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯氧基)乙胺；2-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯氧基)乙胺；和2-(3-(2-(噻吩-2-基)乙基)苯氧基)乙胺。在另一實施方式中，提供了通式⑶的化合物，其中，G選自-C(R42)2-S-R4(i、-C(R42)2-S0_R4(i、-C(R42)2-S02-R4(i、_C(R42)2-0_R4(i、-C(R42)2_N(R42)-R4tl、-C(=0)-N(R42)-R4中；R4tl選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或雜芳基中；R42選自氫或烷基中。在另一實施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，G選自-C(R42)2-S-R4(i、-C(R42)2-S0_R4(i、-C(R42)2-S02-R4(i、_C(R42)2-0_R4(i、-C(R42)2_N(R42)-R4tl、-C(=0)-N(R42)-R4中；R4tl選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或雜芳基中；R42選自氫或烷基中。在另一實施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，G選自-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-S0_R4。、-C(R42)2_S02-R4。、-C(R42)2-0_R4。中。在另一實施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，G選自-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(=0)-N(R42)-R40中。在另一實施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，G選自-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(=0)-N(R42)-R40中。在另一實施方式中，提供了通式⑶的化合物，其中，R42為氫或C1-C3烷基；以及R4tl為芳基或雜芳基。在另一實施方式中，提供了通式⑶的化合物，其中，R40選自-C(R16)(R17)(R18)中；R16和R17各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或氟代烷基中；以及R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中。在另一實施方式中，提供了通式⑶的化合物，其中，R40選自-C(R16)(R17)(R18)中；R16和R17各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中。在另一實施方式中，提供了通式(A)的化合物，其中，一個、一個以上或所有的不可交換的1H原子被2H原子取代。在又一實施方式中，提供了選自下列化合物中的通式(A)化合物51在一個實施方式中，提供了一種藥物組合物，其包含可藥用載體和通式(A)的化合物或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或者其可藥用的溶劑化物、水合物、鹽、N-氧化物或藥物前體其中，Z為一個單鍵、-C(R1)(R2)_、-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；X為-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)_、-C(=0)_、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；G選自-C(R41)2-C(R41)2-R40、-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-S02-R40、-C(R42)2-0-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-c(=0)-N(R42)-R40中；R4tl選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基和雜芳基中；各個R41均獨立地選自氫、羥基、OR6、烷基中，或者兩個R41基團可一起形成氧代基團；各個R42均獨立地選自氫或烷基中；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基團；或者非必須地，R36和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵，以及R37與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4一起形成亞氨基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rw形成氧代基團；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵，以及Rw和R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R2tl和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2q和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及R24、R25、R26、R27、R28和R29各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；R16和R17各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或氟代烷60基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；并且η為0、1、2、3或4；條件是，G不為未取代的正烷基，且通式A的化合物不為如下化合物或在另一實施方式中，提供了抑制導致11-順式-視黃醇產生的異構酶反應的非類視黃醇化合物，其中，所述異構酶反應發(fā)生在RPE中，并且當施藥給受試者時所述化合物具有l(wèi)mg/kg以下的ED5tl值。在另一實施方式中，提供了一種非類視黃醇化合物，其中，在給所述的受試者施用單劑量的該化合物大約2小時或更長時間之后測量ED5tl值。在又一實施方式中，提供了一種非類視黃醇化合物，其中該非類視黃醇化合物為烷氧基化合物。在另一實施方式中，提供了一種藥物組合物，其包含可藥用的載體和如本申請所述的非視黃醇化合物。在另一實施方式中，提供了治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，其包括給受試者施用包含可藥用載體和如本申請所述的非類視黃醇化合物的藥物組合物。在另一實施方式中，提供了一種化合物，當使用表達RPE65和LRAT的細胞的提取物在體外測定時，其抑制11-順式-視黃醇產生，IC5tl為大約1μM以下，其中，該提取物進一步包含CRALBP，其中該化合物在室溫下的溶液中穩(wěn)定至少約一周。在又一實施方式中，該化合物抑制11-順式-視黃醇產生，IC5tl為大約0.1μΜ以下。在又一實施方式中，該化合物抑制11-順式_視黃醇產生，IC50為大約0.01μM以下。在又一實施方式中，抑制11-順式-視黃醇產生的化合物為非視黃醇化合物。在另一實施方式中，提供了一種藥物組合物，其包含可藥用的載體和如本申請所述的抑制11-順式-視黃醇產生的化合物。在另一實施方式中，提供了治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，其包括給受試者施用包含可藥用載體和如本申請所述的抑制11-順式-視黃醇產生的化合物的藥物組合物。在另一實施方式中，提供了調節(jié)類視黃醇循環(huán)中的生色團量的方法，其包括給受試者施用如本申請所述的抑制11-順式_視黃醇產生的化合物。在另一實施方式中，提供了治療受試者眼科疾病或紊亂的方法，其包括向受試者61施用通式(G)的化合物或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其可藥用的溶劑化物、水合物、鹽、N-氧化物或藥物前體(R33)n其中，Z為一個單鍵、-C(R1)(R2)_、-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；X為-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)_、-C(=0)_、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；G選自-C(R41)2-C(R41)2-R40、-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-S02-R40、-C(R42)2-0-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-c(=0)-N(R42)-R40中；R4tl選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基和雜芳基中；各個R41均獨立地選自氫、羥基、OR6、烷基中，或者兩個R41基團可一起形成氧代基團；各個R42均獨立地選自氫或烷基中；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基團；或者非必須地，R36和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵，以及R37與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4一起形成亞氨基；R5為C5-C15烷基或碳環(huán)烷基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rw形成氧代基團；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵，以及Rw和R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R2tl和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2q和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及62各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；R16和R17各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；并且η為0、1、2、3或4。在另一實施方式中，提供了調節(jié)類視黃醇循環(huán)中的生色團量的方法，其包括給受試者施用通式(G)的化合物。在又一實施方式中，提供了使受試者眼內積聚的脂褐質色素減少的方法。在又一實施方式中，提供了使受試者眼內積聚的脂褐質色素減少的方法，其中該脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(Α2Ε)。在又一實施方式中，提供了如本申請所述治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，其使受試者眼內積聚的脂褐質色素減少。在又一實施方式中，提供了如本申請所述的治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，其使受試者眼內積聚的脂褐質減少，其中該該脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(Α2Ε)。在又一實施方式中，提供了如本申請所述治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，其中所述眼科疾病或紊亂為年齡相關性黃斑變性或斯塔加特氏黃斑營養(yǎng)不良。在又一實施方式中，提供了如本申請所述的治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，其中所述眼科疾病或紊亂選自視網膜脫落、出血性視網膜病、色素性視網膜炎、視錐-視桿營養(yǎng)不良、Sorsby眼底營養(yǎng)不良、視神經病變、炎性視網膜病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性黃斑病、視網膜血管阻塞、早產兒視網膜病或與局部缺血再灌注相關的視網膜損傷、增殖性玻璃體視網膜病變、視網膜營養(yǎng)不良、遺傳視神經病變、Sorsby眼底營養(yǎng)不良、眼葡萄膜炎、視網膜損傷、與阿爾茨海默氏病相關的視網膜紊亂、與多發(fā)性硬化癥相關的視網膜紊亂、與帕金森病相關的視網膜紊亂、與病毒感染相關的視網膜紊亂、與光刺激過度相關的視網膜紊亂、近視和與AIDS相關的視網膜紊亂中。在又一實施方式中，提供了如本申請所述的治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，其使受試者眼內積聚的脂褐質色素減少。在又一實施方式中，提供了如本申請所述的治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，其使受試者眼內積聚的脂褐質色素減少，其中，所述脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜的視桿細胞的暗適應的方法，該方法包括使視網膜與通式(G)的化合物接觸。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜的視桿細胞的暗適應的方法，該方法包括使視網膜與如本申請所述的非類視黃醇化合物接觸。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜的視桿細胞的暗適應的方法，該方法包括使視網膜與如本申請所述的抑制11-順式_視黃醇產生的化合物接觸。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜的視桿細胞中的視紫質再生的方法，該方法包括使視網膜與通式(G)的化合物接觸。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜的視桿細胞中的視紫質再生的方法，該方法包括使視網膜與如本申請所述的非類視黃醇化合物接觸。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜的視桿細胞中的視紫質再生的方法，該方法包括使視網膜與如本申請所述的抑制11-順式_視黃醇產生的化合物接觸。在另一實施方式中，提供了減緩受試者眼內局部缺血的方法，其包括給受試者施用包含可藥用載體和通式(G)化合物的藥物組合物。63在另一實施方式中，提供了減緩受試者眼內局部缺血的方法，其包括給受試者施用包含可藥用載體和如本申請所述的非類視黃醇化合物的藥物組合物。在另一實施方式中，提供了減緩受試者眼內局部缺血的方法，其包括給受試者施用包含可藥用載體和如本申請所述的抑制Ii-順式-視黃醇產生的化合物的藥物組合物。在又一實施方式中，提供了減緩受試者眼內局部缺血的方法，其中，在充分抑制視桿細胞暗適應的條件和時間下施用所述藥物組合物，從而減緩眼內的局部缺血。在另一實施方式中，提供了抑制受試者眼睛的視網膜中的新生血管形成的方法，其包括給受試者施用包含可藥用載體和如本申請所述的非類視黃醇化合物的藥物組合物。在另一實施方式中，提供了抑制受試者眼睛的視網膜中的新生血管形成的方法，其包括給受試者施用包含可藥用載體和如本申請所述的抑制11-順式-視黃醇產生的化合物的藥物組合物。在又一實施方式中，提供了抑制受試者眼睛的視網膜中的新生血管形成的方法，其中在充分抑制桿桿狀細胞暗適應的條件和時間下施用所述藥物組合物，從而抑制在視網膜中的新生血管形成。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜中視網膜細胞變性的方法，其包括使視網膜與通式(G)的化合物接觸。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜中視網膜細胞變性的方法，其包括使視網膜與如本申請所述的非類視黃醇化合物接觸。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜中視網膜細胞變性的方法，其包括使視網膜與如本申請所述的抑制11-順式_視黃醇產生的化合物接觸。在又一實施方式中，提供了抑制視網膜中視網膜細胞變性的方法，其中所述視網膜細胞為視網膜神經細胞。在又一實施方式中，提供了抑制視網膜中視網膜細胞變性的方法，其中所述視網膜神經細胞為感光細胞。在另一實施方式中，提供了減少受試者視網膜中積聚的脂褐質色素的方法，其包括向受試者施用包含可藥用載體和通式(G)化合物的藥物組合物。在另一實施方式中，提供了減少受試者視網膜中積聚的脂褐質色素的方法，其中所述脂褐質為N-亞視黃基-N-視黃基“乙醇胺(A2E)。在另一實施方式中，提供了減少受試者視網膜中積聚的脂褐質色素的方法，其包括向受試者施用包含可藥用載體和如本申請所述的非類視黃醇化合物的藥物組合物。在另一實施方式中，提供了減少受試者視網膜中積聚的脂褐質色素的方法，其包括向受試者施用包含可藥用載體和如本申請所述的抑制Ii-順式-視黃醇產生的化合物。在另一實施方式中，提供了減少受試者視網膜中積聚的脂褐質色素的方法，其中所述脂褐質為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。在另一實施方式中，提供了調節(jié)類視黃醇循環(huán)中的生色團量的方法，其包括給受試者施用通式(G)的化合物或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其可藥用溶劑化物、水合物、鹽、N-氧化物或前體藥物其中，Z為一個單鍵、-C(R1)(R2)_、-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；X為-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)_、-C(=0)_、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；G選自-C(R41)2-C(R41)2-R40、-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2-S02-R40、-C(R42)2-0-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-c(=0)-N(R42)-R40中；R4tl選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或雜芳基中；各個R41均獨立地選自氫、羥基、OR6、烷基中，或者兩個R41基團可一起形成氧代基團；各個R42均獨立地選自氫或烷基中；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基團；或者非必須地，R36和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R36和R1—起形成直接鍵，以及R37和R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3和R4一起形成亞氨基；R5為C5-C15烷基或碳環(huán)烷基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rw形成氧代基團；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵，以及Rw和R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R2tl和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2q和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；R16和R17各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3或4。在又一實施方式中，提供了治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，其包括給受試者施用通式(G)的化合物，其中，通式(G)的化合物選自下列化合物中代的連接的。所述含氮部分可以為，例如，胺基、酰胺基或N-雜環(huán)基。該連接包含3個連接原子，包括至少2個碳原子和至多1個如硫、氧和氮的雜原子。這些連接原子形成線性結構穩(wěn)定的化學鍵的組合，其包括碳_碳單鍵、雙鍵或三鍵，碳_氮鍵，氮_氮鍵，碳_氧鍵，碳-硫鍵等。因此，在一個實施方式中，提供了通式(A)的化合物或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其可藥用溶劑化物、水合物、鹽、N-氧化物或藥物前體其中，Z為一個單鍵、-C(R1)(R2)_、-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；X為-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)_、-C(=0)_、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；G選自-C(R41)2-C(R41)2-R40、-C(R42)2_S_R4。、-C(R42)2-S0_R4。、-C(R42)2_S02-R4。、-C(R42)2-0-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-c(=0)-N(R42)-R40中；R4tl選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基和雜芳基中；各個R41均獨立地選自氫、羥基、OR6、烷基中，或者兩個R41基團可一起形成氧代基團；各個R42均獨立地選自氫或烷基中；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基團；或者非必須地，R36和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵，以及R37與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4一起形成亞氨基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rw形成氧代基團；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵，以及Rw和R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；75R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R2tl和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2q和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；R16和R17各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；并且η為0、1、2、3或4；條件是，G不為未取代的正烷基，且通式A的化合物不為如下化合物在另一實施方式中，提供了通式(A)的化合物，其中，Z為一個單鍵、-C(R1)(R2)_、-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；X為-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)_、-C(=0)_、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基團；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3和R4一起形成亞氨基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Riq形成氧代基團；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、_C(=0)R23^SO2R23XO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地選自氫或烷基中；R2tl和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2q和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3或4。在另一實施方式中，提供了具有通式⑶結構的通式㈧化合物(R33)nJ^L乂通式⑶G其中，Z為-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-或-O-C(R31)(R32)-；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R13中；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rw—起形成氧代基團；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵，并且Rw和R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R23中；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19和R34各自獨立地為氫或烷基；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3或4；R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R22中；或者R20和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中。在另一實施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，Z為-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-或-O-C(R31)(R32)-；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R13中；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rltl—起形成氧代基團；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R23中；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19和R34各自獨立地為氫或烷基；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3或4;R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R22中；或者R20和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中。在另一實施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，G選自-C(R41)2-C(R41)2_R40中；R4tl選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或雜芳基中；各個R41均獨立地選自氫、羥基、OR6、烷基中，或者兩個R41基團可一起形成氧代基團。在另一實施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，G選自-C(R41)2-C(R41)2_R40中；R40選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或雜芳基中；各個R41均獨立地選自氫、羥基、OR6、烷基中，或者兩個R41基團可一起形成氧代基團。在另一實施方式中，提供了具有通式(C)結構的通式⑶化合物(R33)n通式(c)其中，Z為-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-或-O-C(R31)(R32)-；R40選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或雜芳基中；R16和R17各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R13中；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rw—起形成氧代基團；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵，并且Rw和R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R23中；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19和R34各自獨立地為氫或烷基；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3或4;R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R22中；或者R20和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中。在另一實施方式中，提供了通式(C)的化合物，其中，R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rltl—起形成氧代基團。在另一實施方式中，提供了具有通式(D)結構的通式(C)化合物其中，R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2—起形成氧代基團；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R13中；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rltl—起形成氧代基團；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R23中；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19和R34各自獨立地為氫或烷基中；R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R22中；或者R20和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；R16和R17各自獨立地選自氫、C1-C13烷基、鹵素或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3或4；以及R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中。在另一實施方式中，提供了通式⑶的化合物，其中，η為0以及各個R11和R12均為氫。在又一實施方式中，提供了一種化合物，其中各個R3、R4、R14和R15均為氫。在又一實施方式中，提供了如下所述的化合物其中，R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基或-OR6中；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基或-OR19中；或者R9和Riq—起形成氧代基團；R6和R19各自獨立地為氫或烷基；R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；以及R18選自氫、烷氧基或羥基中。在又一實施方式中，提供了如下所述化合物，其中，R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，以及R18為氫或羥基。在另一實施方式中，提供了通式⑶的化合物，其中，R11為氫以及R12為_C(=0)R23，其中R23為烷基。在又一實施方式中，提供了通式(D)的化合物，其中R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基或-OR6中；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基或-OR19中；或者R9和Riq—起形成氧代基團；R6和R19各自獨立地選自氫或烷基中；R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；以及R18為氫、羥基或烷氧基。在又一實施方式中，提供了通式(D)的化合物，其中，η為0;R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)己基；以及R18為氫或羥基。在又一實施方式中，提供了通式(D)的化合物，其中，R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基或-OR6中；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基或-OR19中；或者R9和Riq—起形成氧代基團；R6和R19各自獨立地為氫或烷基；R16和R17各自獨立地選自C1-C13烷基中；以及R18為氫、羥基或烷氧基。在另一實施方式中，提供了具有通式(E)結構的通式(C)化合物其中，R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R23中；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R23選自烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R14和R15各自獨立地選自氫或烷基中；R16和R17各自獨立地選自氫、C1-C13烷基、鹵素或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；R34為氫或烷基；以及各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3或4。在另一實施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中η為0;以及各個R11和R12均為氫。在又一實施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中各個R3、R4、R14和R15均為氫。在又一實施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中，R31和R32各自獨立地為氫或C1-C5烷基；R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；以及R18為氫、羥基或烷氧基。在又一實施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中，R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基以及R18為氫或羥基。在又一實施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中，R31和R32各自獨立地選自氫或C1-C5烷基中；以及R18為氫、羥基或烷氧基。在又一實施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中，R31和R32各自獨立地為氫或C1-C5烷基；R6和R19各自獨立地為氫或烷基；R16和R17各自獨立地選自C1-C13烷基中；以及R18為氫、羥基或烷氧基。在另一實施方式中，提供了通式(A)的化合物，其中，Z為一個單鍵、-X-C(R31)(R32)-或-X-C(R31)(R32)—C(R1)(R2)-；以及X為-S-、-S(=0)-、_S(=0)2_、-N(R30)-、_C(=0)-、_C(=CH2)-,_C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-。在又一實施方式中，提供了通式(A)的化合物，其中，G選自-C(R41)2-C(R41)2_R40中；R4tl選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或雜芳基中；各個R41均獨立地選自氫、羥基、OR6、烷基中，或者兩個R41基團一起形成氧代基團。在另一實施方式中，提供了具有通式(F)結構的通式㈧化合物其中，X為-S-、-S(=0)-、_S(=0)2_、-N(R30)-、_C(=0)-、_C(=CH2)-,_C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R23中；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R23選自烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R16和R17各自獨立地選自氫、C1-C13烷基、鹵素或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3或4。在又一實施方式中，提供了通式(F)的化合物，其中，η為0;以及各個R11和R12均為氫。在又一實施方式中，提供了通式(F)的化合物，其中，各個R3、R4、R14和R15均為氫。在又一實施方式中，提供了通式(F)的化合物，其中，R31和R32各自獨立地為氫或C1-C5烷基；R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；以及R18為氫、羥基或烷氧基。在又一實施方式中，提供了通式(F)的化合物，其中，R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基以及R18為氫或羥基。在又一實施方式中，提供了通式(F)的化合物，其中，R31和R32各自獨立地選自氫或C1-C5烷基中；R16和R17獨立地選自C1-C13烷基中；以及R18為氫、羥基或烷氧基。在一個實施方式中，提供了具有通式(I)結構的化合物作為互變異構體或互變異構體的混合物，或者作為其可藥用鹽、水合物、溶劑化物、N-氧化物或藥物前體，其中R1和R2各自相同或不同并獨立地為氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8；或者R1和R2形成氧代基團；R3和R4各自相同或不同并獨立地為氫或烷基；R5為C5-C15烷基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基或碳環(huán)基烷基；R6為氫或烷基；R7和R8各自相同或不同并獨立地為氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R13；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；X為-C(R9)(Riq)-或-0-;R9和Rw各自相同或不同并獨立地為氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-0R6、-NR7R8或碳環(huán)基；或者R9和Rki形成氧代基團；R11和R12各自相同或不同并獨立地為氫、烷基或_C(=0)R13；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及R13為烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。在另一實施方式中，提供了具有通式(Ia)結構的通式(I)化合物通式(Ia)作為互變異構體或互變異構體的混合物，或者作為其可藥用鹽、水合物、溶劑化物、N-氧化物或藥物前體，其中R1和R2各自相同或不同并獨立地為氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8；或者R1和R2形成氧代基團；R3和R4各自相同或不同并獨立地為氫或烷基；R5為C5-C15烷基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基或碳環(huán)基烷基；R6為氫或烷基；R7和R8各自相同或不同并獨立地為氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R13；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自相同或不同并獨立地為氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-0R6、-NR7R8或碳環(huán)基；或者R9和Rki形成氧代基團；R11和R12各自相同或不同并獨立地為氫、烷基或_C(=0)R13；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及R13為烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。在又一實施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，各個R11和R12均為氫。在又一實施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，各個R9和Rltl均獨立地為氫、鹵素、烷基或-0R6，其中R6為氫或烷基。在又一實施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，R5SC5-C9烷基、芳烷基或碳環(huán)基烷基。在又一實施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，83各個R^RyR3和R4均為氫；各個R9和Rltl均獨立地為氫或-OR6，其中R6為氫或烷基；以及R5SC5-C9烷基。在又一實施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，R5為被-OR6取代的C5-C9烷基，其中R6為氫或烷基。在又一實施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，各個HR3和R4均為氫；各個R9和Rw均獨立地為氫或-0R6，其中，R6為氫或烷基；以及R5為芳烷基。在又一實施方式中，提供了通式(Ia)的化合物，其中，各個HR3和R4均為氫;各個R9和Riq均獨立地為氫或-0R6，其中R6為氫或烷基；以及R5為碳環(huán)基烷基。在另一實施方式中，提供了具有通式(Ib)結構的通式(I)化合物作為互變異構體或互變異構體的混合物，或者作為其可藥用鹽、水合物、溶劑化物、N-氧化物或藥物前體，其中R1和R2各自相同或不同并獨立地為氫、C1-C5烷基或氟代烷基；R3和R4各自相同或不同并獨立地為氫或烷基；R5為C5-C15烷基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基或碳環(huán)基烷基；R11和R12各自相同或不同并獨立地為氫、烷基或_C(=0)R13;或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及R13為烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。在另一實施方式中，提供了通式(Ib)的化合物，其中R11和R12為氫。在另一實施方式中，提供了通式(Ib)的化合物，其中各個R3和R4均為氫。在另一實施方式中，提供了通式(Ib)的化合物，其中各個HR3和R4均為氫，以及R5為C5-C9烷基、碳環(huán)基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基。在又一實施方式中，提供了選自下列化合物中的通式(I)化合物3-(3-戊基苯基)丙-1-胺；3-(3-己基苯基)丙-1-胺；3-(3-(3，3-二甲基丁基)苯基)丙胺；3-(3-(辛-4-基)苯基)丙-1-胺；4-(3-(3-氨基丙基)苯基)丁-I-醇；6-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-I-醇；3-(3-(6-甲氧基己基)苯基)丙-I-胺；4-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)庚-4-醇；1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-乙基戊_3_醇；4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-甲基丁_2_醇；3-(3-(3-氨基丙基)苯基)丙-1-醇；3-(3-(3-甲氧基丙基)苯基)丙-I-胺；1-(3-(3-氨基丙基)苯基)己_3_醇；4-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯乙基)庚_4_醇；3-(3-(2，6-二甲基苯乙基)苯基)丙胺；3-(3-苯乙基苯基)丙-I-胺；3-(3-(3-苯基丙基)苯基)丙-1-胺；3-氨基-1-(3-(3-苯基丙基)苯基)丙醇；3-(3-(2_甲基苯乙基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(2-(聯(lián)苯基-3-基)乙基)苯基)丙胺；3-(3-(4-苯基丁基)苯基)丙-I-胺；3-(3-(2-(萘-2-基)乙基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(2_環(huán)己基乙基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(2-環(huán)戊基乙基)苯基)丙-1-胺；3-氨基-1-(3-(2-環(huán)戊基乙基)苯基)丙-1-醇；1-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)環(huán)己醇；1-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯乙基)環(huán)己醇；1-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)環(huán)庚醇；1-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯乙基)環(huán)庚醇；4-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)庚-4-醇；1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)環(huán)己醇；1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)環(huán)庚醇；4-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)四氫-2H-噻喃-4-醇；6-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)己-1-醇；2-(3-(3-環(huán)戊基丙基)苯氧基)乙胺；2-(3-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯氧基)乙胺；2-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯氧基)乙胺；和2-(3-(2-(噻吩-2-基)乙基)苯氧基)乙胺。在另一實施方式中，提供了通式⑶的化合物，其中，G選自-C(R42)2-S-R4。、-C(R42)2-S0_R4。、-C(R42)2-S02-R4。、_C(R42)2-0_R4。、-C(R42)2_N(R42)-R4tl、-C(=0)-N(R42)-R4中；R40選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或雜芳基中；R42選自氫或烷基中。在另一實施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，G選自-C(R42)2-S-R4。、-C(R42)2-S0_R4。、-C(R42)2-S02-R4。、_C(R42)2-0_R4。、-C(R42)2_N(R42)-R4tl、-C(=0)-N(R42)-R4中；R4tl選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或雜芳基中；R42選自氫或烷基中。在另一實施方式中，提供了通式⑶的化合物，其中，G選自-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-S0_R4°、-C(R42)2_S02-R4°、-C(R42)2-0_R4°中。在另一實施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，G選自-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(=0)-N(R42)-R40中。在另一實施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，G選自-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(=0)-N(R42)-R40中。在另一實施方式中，提供了通式(B)的化合物，其中，R42為氫或C1-C3烷基；以及R4tl為芳基或雜芳基。在另一實施方式中，提供了通式⑶的化合物，其中，R40選自-C(R16)(R17)(R18)中；R16和R17各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或氟代烷基中；以及R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中。在另一實施方式中，提供了通式⑶的化合物，其中，R40選自-C(R16)(R17)(R18)中；R16和R17各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中。在另一實施方式中，提供了通式(A)的化合物，其中，一個、一個以上或所有的不可交換的1H原子被2H原子取代。在又一實施方式中，提供了選自下列化合物中的通式(A)化合物在一個實施方式中，提供了一種藥物組合物，其包含可藥用載體和通式(A)的化合物或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或者其可藥用的溶劑化物、水合物、鹽、N-氧化物或藥物前體其中，Z為一個單鍵、-C(R1)(R2)_、-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；X為-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)_、-C(=0)_、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；G選自-C(R41)2-C(R41)2-R40、-C(R42)2_S_R4。、-C(R42)2-S0_R4。、-C(R42)2_S02-R4。、-C(R42)2-0-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-c(=0)-N(R42)-R40中；R40選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基和雜芳基中；各個R41均獨立地選自氫、羥基、OR6、烷基中，或者兩個R41基團可一起形成氧代基團；各個R42均獨立地選自氫或烷基中；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基團；或者非必須地，R36和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵，以及R37與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4一起形成亞氨基R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rw形成氧代基團；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵，以及Rw和R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R2tl和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2q和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；R16和R17各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；并且η為0、1、2、3或4；條件是，G不為未取代的正烷基，且通式A的化合物不為如下化合物在另一實施方式中，提供了一種非類視黃醇化合物，其抑制導致11-順式-視黃醇產生的異構酶反應，其中，所述異構酶反應發(fā)生在RPE中，并且當施藥給受試者時所述化合物具有l(wèi)mg/kg以下的ED5tl值。在另一實施方式中，提供了一種非類視黃醇化合物，其中，在給所述的受試者施用單劑量的化合物大約2小時或更長時間之后測量ED5tl值。在又一實施方式中，提供了一種非類視黃醇化合物，其中該非類視黃醇化合物為烷氧基化合物。在另一實施方式中，提供了一種藥物組合物，其包含可藥用的載體和如本申請所述的非視黃醇化合物。在另一實施方式中，提供了治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，其包括給受試者施用包含可藥用載體和如本申請所述的非類視黃醇化合物的藥物組合物。在另一實施方式中，提供了一種化合物，當使用表達RPE65和LRAT的細胞的提取物在體外測定時，其抑制11-順式_視黃醇產生，IC5tl為大約1μM以下，其中，該提取物進一步包含CRALBP，其中該化合物在室溫下的溶液中至少穩(wěn)定約一周。在又一實施方式中，該化合物抑制11-順式-視黃醇產生，IC5tl為大約0.1μΜ以下。在又一實施方式中，該化合物抑制11-順式_視黃醇產生，IC50為大約0.01μM以下。在又一實施方式中，抑制11-順式-視黃醇產生的化合物為非視黃醇化合物。在另一實施方式中，提供了一種藥物組合物，其包含可藥用的載體和如本申請所述的抑制Ii-順式-視黃醇產生的化合物。在另一實施方式中，提供了治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，其包括對受試者施用包含可藥用載體和如本申請所述的抑制11-順式-視黃醇產生的化合物的藥物組合物。在另一實施方式中，提供了調節(jié)類視黃醇循環(huán)中的生色團量的方法，其包括給受試者施用如本申請所述的抑制11-順式_視黃醇產生的化合物。在另一實施方式中，提供了治療受試者眼科疾病或紊亂的方法，其包括向受試者施用通式(G)的化合物或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其可藥用的溶劑化物、水合物、鹽、N-氧化物或藥物前體通式(G)其中，Z為一個單鍵、-C(R1)(R2)_、-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；X為-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)_、-C(=0)_、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；G選自"C(R41)2-C(R41)2_R4。、"C(R42)2-S_R4。、"C(R42)2-SO"R4。、-C(R42)^SO2-R40,-C(R42)2+妒、-C(R42)2-N(R42)-R40,-C(=0)-N(R42)-R40中；R40選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基和雜芳基中；各個R41均獨立地選自氫、羥基、OR6、烷基中，或者兩個R41基團可一起形成氧代基團；各個R42均獨立地選自氫或烷基中；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基團；或者非必須地，R36和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵，以及R37與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4一起形成亞氨基；R5為C5-C15烷基或碳環(huán)烷基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rw形成氧代基團；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須97地，R9和R1—起形成直接鍵，以及Rw和R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R2tl和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2q和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；R16和R17各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；并且η為0、1、2、3或4。在另一實施方式中，提供了調節(jié)類視黃醇循環(huán)中的生色團量的方法，其包括給受試者施用通式(G)的化合物。在又一實施方式中，提供了使受試者眼內積聚的脂褐質色素減少的方法。在又一實施方式中，提供了使受試者眼內積聚的脂褐質色素減少的方法，其中該脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(Α2Ε)。在又一實施方式中，提供了如本申請所述治療眼科疾病或紊亂的方法，其使受試者眼內積聚的脂褐質色素減少。在又一實施方式中，提供了如本申請所述的治療眼科疾病或紊亂的方法，其使受試者眼內積聚的脂褐質減少，其中該該脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(Α2Ε)。在又一實施方式中，提供了如本申請所述的治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，其中所述眼科疾病或紊亂為年齡相關性黃斑變性或斯塔加特氏黃斑營養(yǎng)不良。在又一實施方式中，提供了如本申請所述的治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，其中所述眼科疾病或紊亂選自視網膜脫落、出血性視網膜病、色素性視網膜炎、視錐-視桿營養(yǎng)不良、Sorsby眼底營養(yǎng)不良、視神經病變、炎性視網膜病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性黃斑病、視網膜血管阻塞、早產兒視網膜病或與局部缺血再灌注相關的視網膜損傷、增殖性玻璃體視網膜病變、視網膜營養(yǎng)不良、遺傳視神經病變、Sorsby眼底營養(yǎng)不良、眼葡萄膜炎、視網膜損傷、與阿爾茨海默氏病相關的視網膜紊亂、與多發(fā)性硬化癥相關的視網膜紊亂、與帕金森病相關的視網膜紊亂、與病毒感染相關的視網膜紊亂、與光刺激過度相關的視網膜紊亂、近視和與AIDS相關的視網膜紊亂中。在又一實施方式中，提供了治療如本申請所述的受試者的眼科疾病或紊亂的方法，其使受試者眼內積聚的脂褐質色素減少。在又一實施方式中，提供了治療如本申請所述的受試者的眼科疾病或紊亂的方法，其使受試者眼內積聚的脂褐質色素減少，其中，所述脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜的視桿細胞的暗適應的方法，該方法包括使視網膜與通式(G)的化合物接觸。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜的視桿細胞的暗適應的方法，該方法包括使視網膜與如本申請所述的非類視黃醇化合物接觸。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜的視桿細胞的暗適應的方法，該方法包括使視網膜與如本申請所述的抑制Ii-順式_視黃醇產生的化合物接觸。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜的視桿細胞中的視紫質再生的方法，該方法包括使視網膜與通式(G)的化合物接觸。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜的視桿細胞中的視紫質再生的方法，該方法包括使視網膜與如本申請所述的非類視黃醇化合物接觸。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜的視桿細胞中的視紫質再生的方法，該方法包括使視網膜與如本申請所述的抑制11-順式_視黃醇產生的化合物接觸。在另一實施方式中，提供了減緩受試者眼內局部缺血的方法，其包括給受試者施用包含可藥用載體和通式(G)化合物的藥物組合物。在另一實施方式中，提供了減緩受試者眼內局部缺血的方法，其包括給受試者施用包含可藥用載體和如本申請所述的非類視黃醇化合物的藥物組合物。在另一實施方式中，提供了減緩受試者眼內局部缺血的方法，其包括給受試者施用包含可藥用載體和如本申請所述的抑制11-順式-視黃醇產生的化合物的藥物組合物。在又一實施方式中，提供了減緩受試者眼內局部缺血的方法，其中，在充分抑制視桿細胞暗適應的條件和時間下施用所述藥物組合物，從而減緩眼內的局部缺血。在另一實施方式中，提供了抑制受試者眼睛的視網膜中的新生血管形成的方法，其包括給受試者施用包含可藥用載體和如本申請所述的非類視黃醇化合物的藥物組合物。在另一實施方式中，提供了抑制受試者眼睛的視網膜中的新生血管形成的方法，其包括給受試者施用包含可藥用載體和如本申請所述的抑制11-順式-視黃醇產生的化合物的藥物組合物。在又一實施方式中，提供了抑制受試者眼睛的視網膜中的新生血管形成的方法，其中在充分抑制視桿細胞暗適應的條件和時間下施用所述藥物組合物，從而抑制在視網膜中的新生血管形成。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜中視網膜細胞變性的方法，其包括使視網膜與通式(G)的化合物接觸。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜中的視網膜細胞變性的方法，其包括使視網膜與如本申請所述的非類視黃醇化合物接觸。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜中視網膜細胞變性的方法，其包括使視網膜與如本申請所述的抑制11-順式_視黃醇產生的化合物接觸。在又一實施方式中，提供了抑制視網膜中視網膜細胞變性的方法，其中所述視網膜細胞為視網膜神經細胞。在又一實施方式中，提供了抑制視網膜中的視網膜細胞變性的方法，其中所述視網膜神經細胞為感光細胞。在另一實施方式中，提供了減少受試者視網膜中積聚的脂褐質色素的方法，其包括向受試者施用包含可藥用載體和通式(G)化合物的藥物組合物。在另一實施方式中，提供了減少受試者視網膜中積聚的脂褐質色素的方法，其中所述脂褐質為N-亞視黃基-N-視黃基“乙醇胺(A2E)。在另一實施方式中，提供了減少受試者視網膜中積聚的脂褐質色素的方法，其包括向受試者施用包含可藥用載體和如本申請所述的非類視黃醇化合物的藥物組合物。在另一實施方式中，提供了減少受試者視網膜中積聚的脂褐質色素的方法，其包括向受試者施用包含可藥用載體和如本申請所述的抑制11-順式-視黃醇產生的化合物。在另一實施方式中，提供了減少受試者視網膜中積聚的脂褐質色素的方法，其中所述脂褐質為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。在另一實施方式中，提供了調節(jié)類視黃醇循環(huán)中的生色團的量的方法，其包括給受試者施用通式(G)的化合物或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其可藥用溶劑化物、水合物、鹽、N-氧化物或前體藥物其中，Z為一個單鍵、-C(R1)(R2)_、-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；X為-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)_、-C(=0)_、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；G選自-C(R41)2-C(R41)2-R40、-C(R42)2_S_R4。、-C(R42)2-S0_R4。、-C(R42)2_S02-R4。、-C(R42)2-0R40,-C(R42)2-N(R42)-R40,-C(=0)-N(R42)-R40中；R40選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或雜芳基中；各個R41均獨立地選自氫、羥基、OR6、烷基中，或者兩個R41基團可一起形成氧代基團；各個R42均獨立地選自氫或烷基中；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基團；或者非必須地，R36和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R36和R1—起形成直接鍵，以及R37和R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3和R4一起形成亞氨基；R5為C5-C15烷基或碳環(huán)烷基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rw形成氧代基團；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵，以及Rw和R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R2tl和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或100SO2NR26R27中；或者R2q和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；R16和R17各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3或4。在又一實施方式中，提供了治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，其包括給受試者施用通式(G)的化合物，其中，通式(G)的化合物選自下列化合物中在某些實施方式中，提供了一種胺衍生化合物，其包含以含氮部分封端的間位取代連接的。所述含氮部分可以為，例如，胺基、酰胺基或N-雜環(huán)基。該連接包含3個連接原子，包括至少2個碳原子和至多1個如硫、氧和氮的雜原子。這些連接原子形成線性結構穩(wěn)定的化學鍵的組合，其包括碳_碳單鍵、雙鍵或三鍵，碳_氮鍵，氮_氮鍵，碳_氧鍵，碳_硫鍵等。因此，所述化合物可由通式(I)表示(1^1R1R2I11R^ΑχΧ^^通式(I)作為互變異構體或互變異構體的混合物，或者作為其可藥用鹽、水合物、溶劑化物、N-氧化物或其藥物前體，其中R1和R2各自相同或不同并獨立地為氫、鹵素,C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8；或者R1和R2形成氧代基團；R3和R4各自相同或不同并獨立地為氫或烷基；R5為C5-C15烷基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基或碳環(huán)基烷基；R6為氫或烷基；R7和R8各自相同或不同并獨立地為氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R13；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Rltl各自相同或不同并獨立地為氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-0R6、_NR7R8或碳環(huán)基；或者R9和Rltl形成氧代基團；R11和R12各自相同或不同并獨立地為氫、烷基或_C(=0)R13；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及R13為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。在某些實施方式中，各個R11和R12均為氫。在其它實施方式中，R11為氫以及R12為_C(=0)R13，其中R13為烷基。在某些實施方式中，各個R3和R4均為氫。在其它某些實施方式中，R1和R2各自獨立地為氫、鹵素、C1-C5烷基或-OR6，其中R6為氫或烷基。在其它實施方式中，RjPRltl各自獨立地為氫、鹵素、烷基或-OR6,其中，R6為氫或焼基。在另一具體的實施方式中，各個禮、R2,R9和Rltl均獨立地為氫或-OR6,其中，R6為氫或烷基。在具體的實施方式中，R9和Rltl—起形成氧代基團。在某些其它實施方式中，R5為C5-C9烷基。在其它實施方式中，R5為芳烷基。在其它實施方式中，R5為雜芳基烷基。在其它的實施方式中，R5為雜環(huán)基烷基。在某些其它實施方式中，R5為碳環(huán)基烷基。在一個實施方式中，X為-C(R9)(R1Q)-，并且通式⑴的化合物可由通式(Ia)的結構表示作為互變異構體或互變異構體的混合物，或者作為其可藥用鹽、水合物、溶劑化物、N-氧化物或其藥物前體，其中R1和R2各自相同或不同并獨立地為氫、鹵素,C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8；或者R1和R2形成氧代基團；R3和R4各自相同或不同并獨立地為氫或烷基；R5為C5-C15烷基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基或碳環(huán)基烷基；R6為氫或烷基；R7和R8各自相同或不同并獨立地為氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R13；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Rltl各自相同或不同并獨立地為氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳環(huán)基；或者R9和Rltl形成氧代基團；R11和R12各自相同或不同并獨立地為氫、烷基或_C(=0)R13；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及R13為烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。在具有由通式(Ia)表示的結構的化合物的某些實施方式中，各個R11和R12均為Μ,ο在其它實施方式中，R11為氫以及R12為-C(=0)R13，其中，R13為烷基。在其它實施方式中，各個R3和R4均為氫。在具體的實施方式中，各個R9和Rltl均獨立地為氫、鹵素、烷基或-OR6,其中，R6為氫或烷基。在某些實施方式中，R5為C5-C9烷基。在其它某些實施方式中，R5為芳烷基。在又其它某些實施方式中，R5為碳環(huán)基烷基。在進一步的實施方式中，各個R11和R12均為氫，各個Ri、R2、R3和R4均為氫，各個R9和Rltl均獨立地為氫或-OR6，其中R6為氫或烷基，以及R5為C5-C9烷基。在某些具體的實施方式中，R5為被-OR6取代的C5-C9烷基，其中，R6為氫或烷基。在本申請中公開的某些化合物具有示于表1中的結構。實施例編號是指在本申請中記載了具有所示結構/命名的化合物的制備的具體實施例。表1111在另一實施方式中，各個R11和R12均為氫，各個Ri、R2、R3和R4均為氫，以及各個R9和Rltl均獨立地為氫或-OR6,其中，R6為氫或烷基，以及R5為芳烷基。在某些具體的實施方式中，R5的亞烷基部分為亞乙基、亞丙基或亞丁基。在某些實施方式中，R5的芳基部分為苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基或萘基。在本申請中公開的某些化合物具有示于表2中的結構。實施例編號是指在本申請中記載了具有所示結構/命名的化合物的制備的具體實施例。表2在另一實施方式中，各個R11和R12均為氫，各個禮、R2,R3和R4均為氫，各個R9和R10均獨立地為氫或-OR6，其中，R6為氫或烷基，以及R5為碳環(huán)基烷基。在某些實施方式中，所述碳環(huán)基烷基可進一步被-OR6取代，其中，R6為氫或烷基。在某些具體的實施方式中，R5的亞烷基部分為亞乙基、亞丙基或亞丁基。在某些實施方式中，R5的碳環(huán)基部分為環(huán)己基、環(huán)戊基或環(huán)庚基。在本申請中公開的某些化合物具有示于表3中的結構。實施例編號是指在本申請中記載的具有所示結構/命名的化合物的制備的具體實施例。表3在另一實施方式中，X為-0-，并且通式(I)化合物可由通式(Ib)的結構表示通式(Ib)作為互變異構體或互變異構體的混合物，或者作為其可藥用鹽、水合物、溶劑化物、N-氧化物或藥物前體，其中R1和R2各自相同或不同并獨立地為氫、C1-C5烷基或氟代烷基；R3和R4各自相同或不同并獨立地為氫或烷基；R5為C5-C15烷基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基或碳環(huán)基烷基；R11和R12各自相同或不同并獨立地為氫、烷基或_C(=0)R13；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及R13為烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。在具有由通式(Ib)表示的結構的化合物的某些實施方式中，各個R11和R12均為在其它實施方式中，R11為氫以及R12為_C(=0)R13，其中R13為烷基。在其它實施方式中，各個R3和R4均為氫。在某些實施方式中，R5為C5-C9烷基。在其它某些實施方式中，R5為碳環(huán)基烷基。在某些其它實施方式中，R5為雜芳基烷基。在其它某些實施方式中，R5為雜環(huán)基烷基。在另一實施方式中，各個R11和R12均為氫，各個禮、R2,R3和R4均為氫，以及R5為C5-C9烷基。在某些具體實施方式中，R5為被-OR6取代的C5-C9烷基，其中R6為氫或烷基。在其它實施方式中，各個R11和R12均為氫，各個禮、R2,R3和R4均為氫，以及R5為雜芳基烷基，其中，R5的亞烷基部分為亞乙基、亞丙基或亞丁基。在其它實施方式中，各個R11和R12均為氫，各個禮、R2,R3和R4均為氫，以及R5為雜環(huán)基烷基，其中，R5的亞烷基部分為亞乙基、亞丙基或亞丁基。在其它實施方式中，各個R11和R12均為氫，各個禮、R2,R3和R4均為氫，以及R5為碳環(huán)基烷基，其中，R5的亞烷基部分為亞乙基、亞丙基或亞丁基。在本申請中公開的某些化合物具有示于表4中的結構。實施例編號是指在本申請中記載了具有所示結構/命名的化合物的制備的具體實施例。表4實施例編號結構命名9ηOH4-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)庚-4-醇12QOηH1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)環(huán)己醇在本申請中公開的某些化合物具有示于表5中的結構。實施例編號是指在本申請中記載了具有所示結構/命名的化合物的制備的具體實施例。表5II.定義除非文中另有清楚地說明，如在此和所附權利要求中所使用的單數形式“一種(一個)(a)”、“和(and)，，以及“該(the)”包括復數含義。因此，例如，所提及的”一種化合物”包括許多這種化合物，以及所提及的“該細胞”包括涉及一種或多種細胞(或許多細胞)和本領域的技術人員已知的等效物，等等。當在此使用范圍來描述物理性能(例如分子量)或化學性能(例如化學通式)時，意欲將該范圍內的所有組合或亞組合(subcombinations)及其中的具體的實施方式都包括在內。當提及數值或數值范圍時，術語“大約”指的是提及的數值或數值范圍為在實驗變化率范圍內(或者在統(tǒng)計實驗誤差范圍內)的近似值，因而數值或數值范圍可以在所述數值或數值范圍的-15%之間變化。術語“包含”(以及相關的術語，例如“包括“或者“具有”或“含有”)并不是用來排除其它某些實施方式，例如，在此描述的物質、組合物、方法或步驟的任意組合的實施方式等，可以理解為“由所述特征組成”或“基本由所述特征組成”?！傲蚧笔侵?S-基。“亞磺?；笔侵?S(=0)-基?！盎酋；?，，是指-S(=0)2-基?！鞍被笔侵?NH2基?！扒杌笔侵?CN基?！跋趸笔侵?NO2基?！把蹼s基”是指-0-基?！把醮笔侵?0基?！皝啺坊笔侵?NH基?！傲虼笔侵?S基。“烷基”指的是單獨由碳和氫原子組成的不包含不飽和鍵且具有1-15個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈基團(例如，C1-C15烷基)。在某些實施方式中，烷基包含1-13個碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些實施方式中，烷基包含1-8個碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其它實施方式中，烷基包含5-15個碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其它實施方式中，烷基包含5-8個碳原子(例如，C5-C8烷基)。所述烷基通過單鍵連接在分子的其余部分上，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1，1_二甲基乙基(叔丁基)、3_甲基己基、2-甲基己基等。除非在說明書中另有特別說明，烷基非必須地由如下取代基中的一種或多種所取代鹵素、氰基、硝基、氧代基、硫代基、三甲基娃燒基、_0Ra、-SR\-OC(0)-Ra、-N(Ra)2、-C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)N(Ra)2、-N(Ra)C(0)0Ra、-N(Ra)C(0)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中，1為1或2)、-5(0\0『(其中3為1或2)和-S(0)tN(Ra)2(其中，t為1或2)，其中Ra各自獨立地為氫、烷基、氟代烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳烷基。132“鏈烯基”指的是單獨由碳和氫原子組成、包含至少一個雙鍵、并且具有2-12個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈基團。在某些實施方式中，鏈烯基包含2-8個碳原子。在其它實施方式中，鏈烯基包含2-4個碳原子。該鏈烯基通過單鍵連接在分子的其余部分上，例如，乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、1_丙烯基(即，烯丙基)、1_丁烯基、戊烯基、1，4_戊二烯基等。除非在說明書中另有特別說明，鏈烯基基團非必須地由如下取代基中的一種或多種所取代鹵素、氰基、硝基、氧代基、硫代基、三甲基硅烷基、-0Ra、-SRa、-0C(0)-Ra、_N(Ra)2、-C(0)Ra、-C(0)0R\-C(0)N(Ra)2、-N(Ra)C(0)0Ra、-N(Ra)C(0)Ra、-N(Ra)S(0)tRa(其中，1為1或2)、-5(0)諷3(其中4為1或2)和_S(0)tN(Ra)2(其中，t為1或2)，其中各個Ra均獨立地為氫、烷基、氟代烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳烷基。“炔基”指的是單獨由碳和氫原子組成的、包含至少一個三鍵、具有2-12個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈基團。在某些實施方式中，炔基包含2-8個碳原子。在其它實施方式中，炔基具有2-4個碳原子。該炔基是通過單鍵連接在分子的其它部分上，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在說明書中另有特別說明，炔基非必須地由選自如下取代基中的一種或多中所取代鹵素、氰基、硝基、氧代基、硫代基、三甲基硅烷基、-0Ra、-SRa、-OC(0)-R\-N(Ra)2,-C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)N(Ra)2,-N(Ra)C(0)0Ra、-N(Ra)C(0)R\-N(Ra)S(0)tRa(其中，t為1或2)、-S(0)t0Ra(其中，t為1或2)和_S(0)tN(Ra)2(其中，t為1或2)，其中各個Ra均獨立地為氫、烷基、氟代烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳烷基?！皝喭榛被颉皝喭榛湣敝傅氖菍⒎肿拥钠溆嗖糠诌B接到基團上的、單獨地碳和氫組成、不包含不飽和鍵、并且具有1-12個碳原子的直鏈或支鏈二價烴鏈，例如，亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞正丁基等。該亞烷基鏈是通過單鍵連接在分子的其它部分上并通過單鍵連接在基團上。將亞烷基鏈連接到分子的其余部分上的點以及將亞烷基鏈連接到基團上的點可以為亞烷基鏈中的一個碳原子或通過鏈內的任意兩個碳原子。除非在說明書中另有特別說明，亞烷基鏈非必須地由如下取代基中的一種或多種所取代鹵素、氰基、硝基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、氧代基、硫代基、三甲基硅烷基、_0Ra、-SRa、-OC(0)-Ra、-N(Ra)2、-C(0)Ra、-C(0)ORa、-C(0)N(Ra)2,-N(Ra)C(0)ORa、-N(Ra)C(0)Ra、-N(Ra)S(0)tRa(其中，t為1或2)、-S(0)t0Ra(其中，t為1或2)和-S(0)tN(Ra)2(其中，t為1或2)，其中各個Ra均獨立地為氫、烷基、氟代烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳烷基?！皝嗘溝┗被颉皝嗘溝┗湣敝傅氖菍⒎肿拥钠溆嗖糠诌B接到基團上的單獨由碳和氫組成、包含至少一個雙鍵、并具有2-12個碳原子的直鏈或支鏈的二價烴鏈，，例如，亞乙烯基、亞丙烯基、正丁烯基等。亞鏈烯基鏈通過雙鍵或單鍵連接在分子的其余部分上，并通過雙鍵或單鍵連接到基團上。將亞鏈烯基鏈連接到分子的其余部分上的點以及將亞鏈烯基鏈連接到基團上的點可以為鏈中的一個碳原子或任意兩個碳原子。除非在說明書中另有特別說明，亞鏈烯基鏈非必須地由如下取代基中的一種或多種所取代鹵素、氰基、硝基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、氧代基、硫代基、三甲基硅烷基、_0Ra、-SRa、-OC(0)-Ra、-N(Ra)2、-C(0)Ra、-C(0)ORa、-C(0)N(Ra)2,-N(Ra)C(0)ORa、-N(Ra)C(0)Ra、-N(Ra)S(0)tRa(其中，t為1或2)、-S(O)tORa(其中，t為1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t為1或2)，其中各個Ra均獨133立地為氫、烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基(cycloalkylalkyl)、芳基(非必須地由一種或多種鹵素基團所取代)、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳烷基，并且除非另有特別說明，上述取代基各自為未取代的?！胺蓟敝傅氖峭ㄟ^從環(huán)形碳原子中除去氫原子的芳香族單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)狀系統(tǒng)衍生的基團。芳香族單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)狀系統(tǒng)僅包含氫和6-18個碳原子，其中，在環(huán)狀系統(tǒng)中至少一個環(huán)為完全不飽和的，即，其包含根據休克爾(HUckel)理論離域為(4η+2)π電子系統(tǒng)的環(huán)。芳基包括，但不限于如下基團例如，苯基、芴基和萘基。除非在說明書中另有特別說明，術語“芳基”或前綴“芳_”(例如”芳烷基”)指的是包括非必須地由獨立地選自如下基團中的一種或多種取代基所取代的芳基烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、氟代烷基、氰基、硝基、非必須地取代的芳基、非必須地取代的芳烷基、非必須地取代的芳烯基、非必須地取代的芳炔基、非必須地取代的碳環(huán)基、非必須地取代的碳環(huán)烷基、非必須地取代的雜環(huán)基、非必須地取代的雜環(huán)烷基、非必須地取代的雜芳基、非必須地取代的雜芳烷基、-Rb-0Ra、-Rb-OC(0)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(0)R\-Rb-C(0)0R\-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(0)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(0)ORa、-Rb-N(Ra)C(0)Ra、-Rb-N(Ra)S(0)tRa(其中，t為1或2)、-Rb-S(0)t0Ra(其中，t為1或2)以及-Rb-S(0)tN(Ra)2(其中，t為1或2)，其中，各個Ra均獨立地為氫、烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基(非必須地由一種或多種鹵素基團取代)、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳烷基，各個Rb均獨立地為直接鍵或者直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈，以及Re為直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈，并且其中，除非另有聲明，上述取代基各自為未取代的?！胺纪榛敝傅氖峭ㄊ?Re-芳基的基團，其中Re為如上所限定的亞烷基鏈，例如，芐基、二苯基甲基等。如上對于亞烷基鏈的描述，芳烷基的亞烷基鏈部分被非必須地取代。如上對于芳基的描述，芳烷基的芳基部分被非必須地取代?！胺枷┗敝傅氖峭ㄊ?Rd-芳基的基團，其中，Rd為如上所限定的亞鏈烯基鏈。如上對于芳基的描述，芳烯基的芳基部分被非必須地取代。如上對于亞烯基的描述，芳烯基的亞鏈烯基鏈部分被非必須地取代?！胺既不敝傅氖峭ㄊ?Re-芳基的基團，其中，Re為如上所限定的亞炔基鏈。如上對于芳基的描述，芳炔基的芳基部分被非必須地取代。如上對于亞炔基鏈的描述，芳炔基的亞炔基鏈部分被非必須地取代。“碳環(huán)基”指的是單獨由碳和氫原子組成的穩(wěn)定的非芳香單環(huán)或多環(huán)烴基團，其包括稠合或橋環(huán)狀系統(tǒng)，其含有3-15個碳原子。在某些實施方式中，碳環(huán)基包含3-10個碳原子。在其它實施方式中，碳環(huán)基包含5-7個碳原子。碳環(huán)基通過單鍵連接在分子的其余部分上。碳環(huán)基非必須地是飽和的(即，僅僅包含C-C單鍵)或者是不飽和的(即，包含一個或多個雙鍵或三鍵)。完全飽和的碳環(huán)基也稱作“環(huán)烷基”。單環(huán)環(huán)烷基的實例包括，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。不飽和的碳環(huán)基也稱作“環(huán)烯基”。單環(huán)環(huán)烯基的實例包括，例如，環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。多環(huán)碳環(huán)基基團包括，例如，金剛烷基、降冰片烷基(即，雙環(huán)[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、萘烷基、7，7-二甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚烷基等。除非在說明書中另有特別說明，術語“碳環(huán)基”指的是包括非必須地由獨立地選自如下基團中的一種或多種取代基所取代的碳環(huán)基烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、氟代烷基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、非必須地取代的芳基、非必須地取代的芳烷基、非必須地取代的芳烯基、非必須地取代的芳炔基、非必須地取代的碳環(huán)基、非必須地取代的碳環(huán)烷基、非必須地取代的雜環(huán)基、非必須地取代的雜環(huán)烷基、非必須地取代的雜芳基、非必須地取代的雜芳烷基、-Rb-0R\-Rb-OC(O)-Ra,-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra,-Rb-C(O)0R\-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)0R\-Rb-N(Ra)C(0)Ra、-Rb-N(Ra)S(0)tRa(其中，t為1或2)、-Rb-S(0)t0Ra(其中，t為1或2)以及-Rb-S(0)tN(Ra)2(其中，t為1或2)，其中，各個Ra均獨立地為氫、烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳烷基，各個Rb均獨立地為直接鍵或者直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈，以及Re為直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈，并且除非另有聲明，上述取代基各自為未取代的?！疤辑h(huán)烷基”指的是通式-Re-碳環(huán)基的基團，其中，Re為如上所限定的亞烷基鏈。所述亞烷基鏈和碳環(huán)基如上所限定地被非必須地取代。“鹵素(halo)”或“鹵素(halogen)”指的是溴、氯、氟或碘取代基?！胺榛敝傅氖侨缟纤薅ǖ谋灰粋€或多個氟基所取代的烷基基團，如上所限定，例如，三氟甲基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。如上對于烷基的定義，氟代烷基的烷基部分被非必須地取代?！半s環(huán)基”指的是包含2-12個碳原子和選自氮、氧和硫中的1-6個雜原子的穩(wěn)定的3至18-元非芳香性環(huán)基。除非在說明書中另有特別說明，所述雜環(huán)基為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)系統(tǒng)，并且包括稠合或橋環(huán)系統(tǒng)。在雜環(huán)基中的雜原子被非必須地氧化。如果存在一個或多個氮原子，被非必須地季胺化。所述雜環(huán)基為部分或者全部飽和的。所述雜環(huán)基通過環(huán)上的任意一個原子連接在分子的其余部分上。這種雜環(huán)基的實例包括，但不限于，二氧戊環(huán)基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、批咯烷基、批唑烷基、奎寧環(huán)基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫嗎啉基(thiomorpholinyl)、硫嗎啉基(thiamorpholinyl)、1-氧-硫嗎啉基和1，1_二氧-硫嗎啉基。除非在說明書中另有特別說明，術語“雜環(huán)基”指的是包括非必須地被選自如下基團中的一種或多種取代基所取代的如上所限定的雜環(huán)基燒基、鏈烯基、炔基、鹵素、氟代烷基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、非必須地取代的芳基、非必須地取代的芳烷基、非必須地取代的芳烯基、非必須地取代的芳炔基、非必須地取代的碳環(huán)基、非必須地取代的碳環(huán)烷基、非必須地取代的雜環(huán)基、非必須地取代的雜環(huán)烷基、非必須地取代的雜芳基、非必須地取代的雜芳烷基、-Rb-0R\-Rb-OC(0)-R\-Rb-N(Ra)2,-Rb-C(0)Ra、-Rb-C(0)0Ra、-Rb-C(0)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(0)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(0)0Ra、-Rb-N(Ra)C(0)Ra、-Rb-N(Ra)S(0)tRa(其中，t為1或2)、-Rb-S(0)t0Ra(其中，t為1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中，t為1或2)，其中，各個Ra均獨立地為氫、烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳烷基，各個Rb均獨立地為直接鍵或者直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈，并且Re為直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈，并且除非另有聲明，上述取代基各自為未取代的?！癗-雜環(huán)基”或“N-連接的雜環(huán)基”指的是包含至少一個氮原子的如上所限定的雜環(huán)基，其中雜環(huán)基連接到分子的其余部分上的點是通過雜環(huán)基中的氮原子。如上對于雜環(huán)基的描述，N-雜環(huán)基被非必須地取代。這些N-雜環(huán)基基團的實例包括，但不限于，1-嗎啉135基、1-哌啶基、ι-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基?！癈-雜環(huán)基”或“C-連接的雜環(huán)基”指的是如上所限定的雜環(huán)基，其包含至少一個雜原子，并且該雜環(huán)基與分子其余部分的連接點為通過雜環(huán)基中的碳原子。如上對于雜環(huán)基的描述，C-雜環(huán)基被非必須地取代。這些C-雜環(huán)基的實例包括，但不限于2-嗎啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡唑烷基等?！半s環(huán)烷基”指的是通式-Re-雜環(huán)基的基團，其中，Re為如上所限定的亞烷基鏈。如果雜環(huán)基為含氮的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基在氮原子上非必須地連接到烷基基團上。如上對于亞烷基鏈的定義，雜環(huán)烷基的亞烷基鏈被非必須地取代。如上對于雜環(huán)基的定義，雜環(huán)烷基基團的雜環(huán)基部分被非必須地取代?！半s芳基”指的是由3-至18-元芳香環(huán)基團所衍生的基團，其包含2-17個碳原子和選自氮、氧和硫中的1-6個雜原子。如在這里使用的，雜芳基可以為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)，其中，環(huán)狀系統(tǒng)中的至少一個環(huán)為完全不飽和的，即，其包含根據休克爾理論的環(huán)狀、離域的(4η+2)π-電子系統(tǒng)。雜芳基包括稠合或橋環(huán)系統(tǒng)。雜芳基基團中的雜原子非必須地被氧化。如果存在一個或多個氮原子，其被非必須地季胺化。雜芳基通過環(huán)上任一原子連接到分子的其它部分上。雜芳基的實例包括，但不限于，氮雜基(az印inyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并M噻唑基、苯并苯噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧雜庚三烯、苯并[b][1,4]噁嗪基、1，4_苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[l，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、環(huán)戊[d]嘧啶基、6，7-二氫-5H-環(huán)戊[4，5]噻吩并[2，3_d]嘧啶基、5，6-二氫苯并[h]喹唑啉基、5，6-二氫苯并[h]噌啉基、6，7_二氫-5H-苯并[6，7]環(huán)庚[l，2_c]噠嗪、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、氟[3，2-c]吡啶基、5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛[d]嘧啶基、5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛[d]噠嗪基、5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、噴唑基、噴哚基、噴唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、吲嗪基、異噁唑基、5，8-亞甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉基、二氮雜萘基、1，6-二氮雜萘酮基(1，6-11即肚1^1^乜1101^1)、噁二唑基、2-氧氮雜基、噁唑基、氧雜環(huán)丙烷基、5，6，6￡1，7，8,9,10,IOa-八氫苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-IH-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫喹唑啉基、5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫吡啶并[4，5-c]噠嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基和噻吩基(即，噻吩基)。除非在說明書中另有特別說明，術語“雜芳基”指的是包括非必須地被選自如下基團中的一種或多種取代基所取代的如上所限定的雜芳基基團烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、氟代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、氧代基團、硫代(硫基)、氰基、硝基、非必須地取代的芳基、非必須地取代的芳烷基、非必須地取代的芳烯基、非必須地取代的芳炔基、非必須地取代的碳環(huán)基、非必須地取代的碳環(huán)烷基、非必須地取代的雜環(huán)基、非必須地取代的雜環(huán)烷基、非必須地取代的雜芳基、非必須地取代的雜芳烷基、-Rb_0Ra、-Rb-OC(0)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(0)Ra、-Rb-C(0)0R\-Rb-C(0)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(0)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(0)ORa、-Rb-N(Ra)C(0)Ra、-Rb-N(Ra)S(0)tRa(其中，t為1或2)、-Rb-S(0)t0Ra(其中，t為1或2)以及-Rb_S(0)tN(Ra)2(其中，t為1或2)，其中，各個Ra均獨立地為氫、烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基(cycloalkylalkyl)、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中，各個Rb均獨立地為直接鍵或者直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈，以及Re為直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈，并且除非另有聲明，上述取代基各自為未取代的?！癗-雜芳基”指的是包含至少一個氮原子的如上所限定的雜芳基基團，并且其中，雜芳基基團與分子的其余部分連接的點是通過雜芳基基團中的氮原子。如上對于雜芳基的定義，N-雜芳基基團被非必須地取代?！癈-雜芳基”指的是如上所限定的雜芳基，并且該雜芳基與分子其余部分的連接點為通過雜芳基中的碳原子。如上對于雜芳基的描述，C-雜芳基被非必須地取代?！半s芳烷基”指的是通式-Re-雜芳基基團，其中，Re為如上所限定的亞烷基鏈。如果所述雜芳基為含氮雜芳基，則該雜芳基在氮原子處非必須地連接到烷基上。如上對于亞烷基鏈的定義，雜芳烷基基團的亞烷基鏈被非必須地取代。如上對于雜芳基基團的定義，雜芳烷基基團的雜芳基部分被非必須地取代。所述化合物或者它們的可藥用鹽可以包含一個或多個非對稱中心，因而可以引起對映異構體、非對映體和其它立體異構體形式，其根據絕對立體化學可以定義為對于氨基酸的(R)-或(S)-或者(D)-或(L)-。當在此描述的化合物包含烯烴雙鍵或其它幾何非對稱中心時，且除非另有特別說明，化合物意欲同時包括E和Z幾何異構體(例如順式或反式)。同樣地，也意欲包括所有可能的異構體和它們外消旋且光學純形式，以及所有互變異構體形式。“立體異構體”為具有相同順序的共價鍵而其原子在空間內的相對排布不同的化合物?！皩τ钞悩嬻w”指的是彼此的鏡像是非重疊的兩個立體異構體。除非另有說明，本申請描述的結構還包括其不同僅為存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，除了用氘或氚代替氫，或者用13C-或14C-富集碳原子代替碳原子外具有本發(fā)明結構的化合物在本發(fā)明的范圍內。本發(fā)明的化合物還可在構成該化合物的一種或多種原子處含有原子同位素的非天然部分。例如，該化合物可用同位素標記，如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。用2Η、"(:、13(:、14(:、15(:、12Ν、13Ν、15Ν、16Ν、160、170、14Ρ、15Ρ、16Ρ、17Ρ、18Ρ、335、345、355、365、35α、37α、79Βι·、81Br、125I進行同位素替代都是可以預期的。本發(fā)明的化合物的所有同位素型變化，無論有無放射性，都包含在本發(fā)明的范圍內。在某些實施方式中，在此公開的胺衍生化合物的部分或全部1H原子被2H原子替代。合成含氘的胺衍生化合物的方法為本領域公知并且包括(僅以非限制性實例的方式)下列合成方法。氘化的原料，如酸i和酸ii，是容易獲得的并經過本申請所述的合成法用于胺衍生化合物的合成。137如下面的反應式所示(以非限制性實例的方式)，在含氘胺衍生化合物的合成中還采用了其它氘化的原料。大量的含氘試劑和基本成分可從化學品商家如AldrichChemicalCo.那里購得。使用如氘化鋰鋁(LiAlD4)的氘轉移劑來在還原條件下將氘轉移給反應底物。在下面的反式中僅以舉例的方式說明LiAlD4的使用。在下面的反應式中僅以舉例的方式說明使用氘氣和鈀催化劑來還原不飽和的碳_碳鍵并進行芳基碳_鹵素鍵的還原取代。在一個實施方式中，所述胺衍生化合物含有1個氘原子。在另一實施方式中，所述胺衍生化合物含有2個氘原子。在另一實施方式中，所述胺衍生化合物含有3個氘原子。在另一實施方式中，所述胺衍生化合物含有4個氘原子。在另一實施方式中，所述胺衍生化合物含有5個氘原子。在另一實施方式中，所述胺衍生化合物含有6個氘原子。在另一實施方式中，所述胺衍生化合物全部用氘原子取代并不含有不可交換的1H氫原子。“互變異構體”指的是質子從分子的一個原子上轉移到相同分子的另一原子上。在138此出現的化合物可以以互變異構體存在?；プ儺悩嬻w為通過氫原子的遷移可以相互轉化的化合物，其伴隨有單鍵和相鄰雙鍵的轉化。在可能發(fā)生互變異構化的成鍵排列中，將存在互變異構體之間的化學平衡。在此公開的化合物的所有互變異構體形式都是預期的?；プ儺悩嬻w的確切比率依賴于多個因素，包括溫度、溶劑和PH?；プ儺悩嬻w相互轉化的一些實例包括[1014]“非必須的”或“非必須地”指的是在其后描述的事件或情況可能發(fā)生或者不發(fā)生，以及該描述包括當事件或情況發(fā)生的情形和不發(fā)生的情形。例如，“非必須地取代的芳基”指的是芳基被取代或不被取代，并且該描述同時包括被取代的芳基和沒有被取代的芳基?！翱伤幱名}”同時包括酸和堿加成鹽。在此描述的任意一種胺衍生化合物的可藥用鹽意欲包括任意的和所有的可藥用鹽形式。在此描述的化合物的優(yōu)選可藥用鹽為可藥用的酸加成鹽和可藥用的堿加成鹽?！翱伤幱玫乃峒映甥}”指的是保留了生物有效性和游離堿性能的那些鹽，其不為生物學上或其它方面不合需求的，并且其是用無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸等)形成的。也包括用有機酸(例如脂肪族單羧酸和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等，以及包括例如醋酸、三氟醋酸、丙酸、羥乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等)形成的鹽。示例性的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、重硫酸鹽、亞硫酸鹽、重亞硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基醋酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。同樣可行的是氨基酸的鹽，例如精氨酸鹽、葡糖酸鹽和半乳糖醛酸鹽(參見，例如，BergeS.Metal.，"PharmaceuticalSalts,"JournalofPharmaceuticalScience,661~19(1997),^jtk^lii其全部內容以引用的方式并入本文)。根據本領域的技術人員所熟知的方法和技術，堿化合物的酸加成鹽可以通過使游離堿形式與足夠量的所需酸接觸以制備鹽?！翱伤幱玫膲A加成鹽”指的是保留生物有效性和游離酸性能的那些鹽，其不為生物學上或其它方面不合需要的。這些鹽是通過向游離酸中加入無機堿或有機堿制備的?？伤幱玫膲A加成鹽可以用金屬或胺來形成，例如堿金屬和堿土金屬或有機胺。源于無機堿的鹽包括，但不限于，鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。源于有機堿的鹽包括，但不限于下列有機堿的鹽，伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺(包括自然發(fā)生取代的胺)；環(huán)胺和堿離子交換樹脂，例如，異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、2_二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二(環(huán)己基)胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、海巴明(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、亞乙基二苯胺、N-甲基還原葡糖胺、葡糖胺、甲基還原葡糖胺、可可堿(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等。參見Bergeetal.，supra。除非另有說明，在此描述的結構還包括差別僅為存在一個以上同位素富集原子的化合物。例如，除了氫被氘或氚取代或者碳被13C或14C-富集碳取代外，具有本發(fā)明結構的化合物在本發(fā)明的范圍內。本發(fā)明的化合物還可以在構成該化合物的一個或多個原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-H(14C)的放射性同位素來放射性標記。本發(fā)明的化合物的所有同位素的變化，無論是有放射性還是沒有放射性，都被涵蓋在本發(fā)明的范圍內?！胺穷愐朁S醇化合物”指的是不屬于類視黃醇的任何化合物。類視黃醇是具有含有三甲基環(huán)己烯基環(huán)和以極性末端基團封端的多烯鏈的二萜主鏈的化合物。類視黃醇的實例包括視黃醛及衍生的亞胺/酰胼/肟、視黃醇及任意的衍生酯、視黃基胺及任意的衍生酰胺、視黃酸及任意衍生酯或酰胺。非類視黃醇化合物可以包括，但非必需的內環(huán)基(例如，芳香基)。非類視黃醇化合物可以包括非必需的胺衍生的基團。在這里使用的“治療”或“醫(yī)治”或“緩解”或“改善”可以互換使用。這些術語指的是獲得有益的或所需的結果(包括但不限于治療效果和/或預防效果的)的方法。治療效果指的是使正在治療的潛在紊亂的消除或改善。同樣地，治療效果是通過消除或改善與潛在紊亂相關的一種或多種生理癥狀來實現的，從而在病患身上觀察到病情的改善，即使受試者仍然在遭受潛在紊亂的折磨。至于預防效果，可以將所述組合物施藥給具有發(fā)展成特定疾病風險的病患，或者施藥給顯示疾病的一種或多種生理學癥狀的受試者，即使還沒有對該疾病作出診斷?！八幬锴绑w”指的是在生理條件下或通過溶劑分解轉化為在此描述的生物活性化合物的化合物。因此，術語“藥物前體”指的是可藥用的生物活性化合物的前體。當施用給受試者時，藥物前體可以是無活性的，但是在體內轉化為活性化合物，例如，通過水解。所述藥物前體化合物通常具有在哺乳動物體內溶解性、組織相容性或延遲釋放的優(yōu)點(參見，例如，Bundgard，H.，Designofprodrugs(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam))。在下列文獻中有對藥物前體的討論Higuchi，Τ.，等人，“Pro-drugsasNovelDeliverySystems,“Α.C.S.SymposiumSeries，Vol.14；禾口BioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB·Roche，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987，將兩篇文獻的全部內容以引用的方式并入本申請。術語“藥物前體”還是指包括任何共價鍵合的載體，當將這種藥物前體給哺乳動物受試者施用時，其在體內釋放活性化合物。在此所述的活性化合物的藥物前體可以如下制備通過改性存在于活性化合物中的官能團而制備以使變體可以以常規(guī)操作或者在體內分裂為母體活性化合物。藥物前體包括其中將羥基、氨基或巰基連接到如下所述的任一基團上的化合物，在將活性化合物的藥物前體施用給哺乳動物受試者時，所述化合物分裂，分別形成游離羥基、游離氨基或游離巰基。藥物前體的實例包括，但不限于活性化合物中醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物或胺官能團的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。本發(fā)明的化合物是通過通常為公知的合成方法的適當組合來合成。在合成本發(fā)明的化合物中有用的技術對于本領域技術人員而言既是顯而易見的又是容易使用。提供下面的討論是為了大體說明怎樣獲得本發(fā)明要求保護的化合物，并詳細說明了可用于合成本發(fā)明化合物的某些不同的方法。然而，這些討論不是為了限定或限制用于制備本發(fā)明的化合物的反應或反應順序。本發(fā)明的化合物可通過在下面的實施例部分披露的步驟和技術以及已知的有機合成技術來制備。III.胺衍生化合物的制備一般而言，在這里描述的反應中所使用的化合物可以根據本領域技術人員熟知的有機合成技術從市售的化學藥品和/或從在化學文獻中描述的化合物開始來制備。“市售的化學藥品”可以從可靠的商業(yè)渠道得到，包括AcrosOrganics(匹茲堡，賓夕法尼亞州)、AldrichChemical(密爾沃基，威斯康星州，包括SigmaChemical和Fluka)、ApinChemicalsLtd.(MiltonPark英國)、AvocadoResearch(蘭開夏，英國)、BDHInc.(多倫多，加拿大)、Bionet(康瓦耳，英國hChemserviceInc.(西切斯特，賓夕法尼亞州)、CrescentChemicalCo.(HauppaugeM^tl)、EastmanOrganicChemicals、EastmanKodakCompany(羅切斯特，紐約)、FisherScientificCo.(匹茲堡，賓西法尼亞州)、FisonsChemicals(Leicestershire英國)、FrontierScientific(Logan猶他州)、ICNBiomedicals,Inc.(CostaMesa力口拿大)、KeyOrganics(康瓦耳，英國)、LancasterSynthesis(Windham新罕布什爾)、MaybridgeChemicalCo.Ltd.(康瓦耳，英國)、ParishChemicalCo.(奧勒姆，猶他州)、Pfaltz&Bauer,Inc.(沃特伯里，康涅狄格州)、Polyorganix(休斯頓，德克薩斯)、PierceChemicalCo.(羅克福德，美國伊利諾斯州)、RiedeldeHaenAG(漢諾威，德國)、SpectrumQualityProduct,Inc.(新布倫茲維克，新澤西州)、TCIAmerica(波特蘭，俄勒岡州)、TransWorldChemicals,Inc.(羅克維爾，馬里蘭州)和WakoChemicalsUSA,Inc.(里士滿，弗吉尼亞)。通過各種參考書和數據庫可以確認本領域普通技術人員已知的方法。詳述在制備本申請所述的化合物中有用的反應試劑的合成方法或給出作為參考的描述制備方法的文章的合適的參考書和專題論文包括，例如，“SyntheticOrganicChemistry”，JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork；S.R.Sandleretal·,"OrganicFunctionalGroupPreparations，，2ndEd.,AcademicPress,NewYork,1983；H.0.House,"ModemSyntheticReactions，，，2ndEd.,W.A.Benjamin,Inc.MenloPark,Calif,1972；T.L.Gilchrist,"HeterocyclicChemistry，，，2ndEd.,JohnWiley&Sons,NewYork,1992;J.March,"AdvancedOrganicChemistry!Reactions,MechanismsandStructure，，，4thEd.,ffiley-Interscience,NewYork，1992。詳述在制備本申請所述的化合物中有用的反應試劑的合成方法或給出作為參考的描述制備方法的文章的其它合適的參考書和專題論文包括，例如Fuhrhop,J.andPenzlinG."OrganicSynthesisConcepts,Methods,StartingMaterials，，，Second，RevisedandEnlargedEdition(1994)JohnWiley&SonsISBN3-527-29074-5；Hoffman,R.V."OrganicChemistry,AnIntermediateText"(1996)OxfordUniversityPress，ISBN0-19-509618-5；Larock，R.C."ComprehensiveOrganicTransfbrmations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations，，2ndEdition(1999)ffiley-VCH,ISBN0-471-19031-4；March,J."AdvancedOrganicChemistry!Reactions,Mechanisms,andStructure，，4thEdition(1992)JohnWiley&Sons,ISBN0-471-60180-2；Otera,J.(editor)"ModemCarbonylChemistry"(2000)Wiley-VCH，ISBN:3-527-29871-l;Patai，S."Patai'sl992GuidetotheChemistryofFunctionalGroups"(1992)InterscienceISBN0-471-93022-9；Quin,L.D.eta1.,"AGuidetoOrganophosphorusChemistry，，(2000)Wiley-Interscience,ISBN0-471-31824-8；Solomons,T.W.G."OrganicChemistry"7thEdition(2000)JohnWiley&Sons，ISBN:0-471_19095-0;Stowell，J.C.，“IntermediateOrganicChemistry"2ndEdition(1993)ffiley-Interscience,ISBN0-471-57456-2；"IndustrialOrganicChemicals:StartingMaterialsandIntermediates:AnUllmann'sEncyclopedia，，(1999)JohnWiley&Sons，ISBN:3-527-29645_X，共8卷；“OrganicReactions，，(1942-2000)JohnWiley&Sons，超過55卷；和“ChemistryofFunctionalGroups，，JohnWiley&Sons,共73卷。具體的和類似的反應物也可以通過美國化學會的化學摘要服務(ChemicalAbstractServiceoftheAmericanChemicalSociety)制作的己知化學藥品索弓I進行確認，在大多數公共圖書館和大學圖書館中可以獲得這項服務，也可以通過在線數據庫獲得這項服務(可以聯(lián)系美國化學會，華盛頓，D.C.，獲得更多信息)。已知的但商業(yè)目錄上沒有出售的化學藥品可以通過訂制化學品合成的機構制備，其中，許多標準的化學品供應機構(例如，上面列出的那些)都提供了訂制合成服務。參考P.H.Stahl&C.G.Wermuth"HandbookofPharmaceuticalSalts，，，VerlagHelveticaChimicaActa,Zurich,2002來制備和選擇在這里描述的胺衍生化合物的藥用鹽。術語“保護基團”是指直到除去保護基團之前都能封閉化合物的部分或所有反應基團并防止這些基團參與化學反應的化學基團，例如，在τ.W.Greene,P.G.Μ.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rded.JohnWiley&Sons(1999)中列出并描述的那些基團。當使用不同的保護基團時，各種(不同的)保護基團可以通過不同的方式除去可能是有利的。在完全不同的反應條件下分離的保護基團允許這些保護基團的以不同的方式去除。例如，可以通過酸、堿和水解來除去保護基團。如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、縮醛和叔_丁基二甲基甲硅烷基的基團是酸不穩(wěn)定的并可在用Cbz基團(可通過水解除去)和Fmoc基團(為堿不穩(wěn)定的)保護的氨基存在下用于保護羧基和羥基反應基團。羧酸基團可以用如(但不限于)甲基或乙基的堿不穩(wěn)定基團來封閉，而羥基反應基團可以在用如叔_丁基氨基甲酸酯的酸不穩(wěn)定基團或用酸和堿都穩(wěn)定的，但可通過水解除去的氨基甲酸酯封閉的胺存在下用如乙?；膲A不穩(wěn)定基團來封閉。羧酸和羥基反應基團也可以用如芐基的可水解除去的保護基團來封閉，同時胺基可以用如Fmoc的堿不穩(wěn)定基團來封閉。羧酸反應基團可以用如2，4_二甲氧基芐基的可氧化除去的保護基團來封閉，同時共存的氨基可以用氟化物不穩(wěn)定的甲硅烷基氨基甲酸酯來封閉。烯丙基封閉基團在酸_和堿_保護基團存在下是有用的，因為前者是穩(wěn)定的并隨后能夠通過金屬或η-酸催化劑來除去。例如，烯丙基-封閉的羧酸在酸不穩(wěn)定的叔-丁基氨基甲酸酯或堿-不穩(wěn)定的乙酸酯胺保護基團存在下能夠用鈀(°)_催化的反應來脫保護。保護基團的其它形式為可以連接化合物或中間體的樹脂。只要殘基與樹脂連接，那么該官能團就被封閉而不能反應。一旦從樹脂釋放，該官能團又能夠反應。典型的封閉/保護基團是本領域公知的并且包括，但不限于下列基團總體而言，通式(I)的化合物能夠以分步的方式來制備，這些步驟包括最初的乙炔或烯烴形成，接著是氫化以在苯基上提供鏈烷基(alkanyl)取代基。通過在鏈烷基的間位上形成并改性側鏈能夠將含氮基團連接到苯基上。1、鏈烷基的形成下面的方法A-C描述了在苯環(huán)上形成鏈烷基的多種途徑。更具體而言，方法A說明了通過炔的氫化來形成鏈烷。方法B顯示了通過順式或反式烯烴的氫化來構成鏈烷中間體。適于氫化反應的催化劑是本領域技術人員公知的。示例性的催化劑包括，例如，炭載鈀、氫氧化鈀、鉬、氧化鉬、阮內鎳(Raneynickel)、銠、威爾金森氏催化劑(氯代三(三苯基膦)銠)和林德拉催化劑(Pd-CaCO3-PbO)。適于通過氫化反應將炔還原成鏈烷的氫源是本領域技術人員公知的。示例性的氫源包括，例如，氫氣、甲酸銨、硼氫化鈉、環(huán)己烯、環(huán)己二烯和胼。方法A方法B顯示了通過順式或反式烯烴的氫化來構成鏈烷中間體。方法B根據本領域已知的方法(參見，例如，方法C-G)可以制備炔(A-I)和烯烴(A-3)。方法C-G說明了苯基(由Ar表示)上的炔或烯烴側鏈的形成。更具體而言，方法C顯示了基于Sonogashira反應將苯基與三鍵的偶聯(lián)。典型的是，將鈀(°)催化劑與堿聯(lián)合使用來偶聯(lián)鹵化芳基和炔衍生物。R'可為，例如，烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、碳環(huán)基或其衍生物，并且如本申請所述，其可被進一步改性。2、鏈烷基的形成方法C方法D顯示了末端炔的形成。典型的是，用Sonogashira反應將鹵化芳基連接到如2-甲基-3-丁炔-2醇的乙炔衍生物上。在后面的步驟中，用堿使末端炔顯現出來。該炔可以在后面的Sonogashira型反應中被進一步改性。方法D方法E顯示了基于赫克(Heck)反應的烯烴與苯基的偶聯(lián)。典型的是，將鈀(°)催化劑與堿聯(lián)合使用來偶聯(lián)鹵化芳基與乙烯衍生物。如本申請所述，R'可以被進一步改性。方法E方法F顯示了基于維蒂希(Wittig)反應的烯鍵的形成。典型的是，在適合的堿存在下將膦鹽與醛偶聯(lián)，其間除去一分子的三芳基氧化膦。方法F方法G顯示了通過在酸的存在下除去H2O來形成烯鍵。[1063]方法G此外，可以通過例如在基于Pd的催化劑存在下將硼化烷基(alkylboronate)與苯基鹵化物偶聯(lián)來進行苯基的直接烷基化。用于苯環(huán)的直接烷基化的其它方法包括，例如，將芳烷基或烷基格氏試劑與苯環(huán)偶聯(lián)。含氮側鏈的形成和改性下面的方法H-T描述了側鏈形成和改性的多種途徑。大體而言，適合的取代的苯基衍生物可與各種各樣的側鏈偶聯(lián)，該側鏈可被進一步改性來提供通式(I)化合物的最終連接和含氮部分。方法H顯示了在鈀(0)催化劑存在下鹵化芳基與烯丙基醇的偶聯(lián)。烯丙基醇的末端醇基同時被氧化為醛基，該醛基通過還原胺化而被進一步改性成胺(-NR11R12)。方法H方法I說明了芳基醛或芳基酮與含有至少一個α-氫的腈試劑之間的羥醛縮合。得到的縮合中間體可以被繼續(xù)還原成胺(-NR11R12)。方法I方法J顯示了形成基于酮的連接的?；磻?。本領域技術人員會認為R'基可包含能夠被進一步改性的官能團。方法J方法K顯示了在除去了1個分子H2O的縮合反應中通過氧原子連接到芳基衍生物上的側鏈前體(R'OH)。R'可包含能夠被進一步改性的官能團而形成通式(I)化合物的連接和含氮部分。方法K根據下面顯示的方法能夠進行其它的或可替換的改性t方法N方法P此外，可根據如上所述的方法C-G首先制備基于炔或烯烴衍生物的側鏈?？梢赃M一步氫化并改性該炔或烯烴衍生物以提供末端含氮部分。下面的方法顯示了多種合成路徑以通過還原、氧化、親核或親電取代、?；葋硖幚砘蚋男詡孺湶糠帧＝Y果，能夠合成各種各樣的連接基團。方法L說明了其中將羧酸轉化成胺的胺化工藝。典型的是，可以首先將羧酸(或酯)還原成伯醇，接著，該伯醇可以通過甲磺?；铩Ⅺu化物、疊氮化物、鄰苯二甲酰亞胺或Mitsimobu反應等將該伯醇轉化成胺。適合的還原劑包括，例如，硼氫化鈉(NaBH4)、氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)、三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OCOCH3)3)、氫化鋁鋰(LiAlH4)等。如本申請所示，得到的胺可通過本領域技術人員已知的方法而被進一步官能化。方法LAr^O1.NaBH4R9OH2.NH3Rio在方法M中說明了一種胺化工藝，其中，首先將羧酸轉化成酰氯并用適合的胺合成基團取代該鹵素。得到的酰胺可以通過本領域技術人員已知的方法來還原和/或進一步官能化。方法MRNHAr·還原ROANHAr’RO人R氧化OHRR146[1096]方法[1103]在反應式I中，首先構建側鏈部分并使胺被保護。然后根據方法C通過與末端乙炔偶聯(lián)來形成乙炔部分。接著使偶聯(lián)產物脫保護而生成炔。通過炔的氫化(參見，例如，方法A)來形成鏈烷連接。根據本領域已知的方法，還可以從末端胺衍生其它含氮部分。除了上述通用反應流程和方法外，還提供其它示例性反應流程以說明用于制備具有通式(I)結構或具有其任何亞結構(包括通式(Ia)和(Ib))的任何化合物的方法。IV、眼科疾病和紊亂的治療在此詳細描述的胺衍生化合物，包括具有在通式(I)中列出的結構及其亞結構的化合物，通過抑制視覺周期中的一個或多個步驟用于治療眼科疾病或紊亂。在另一實施方式中，提供了抑制11-順式視黃醇產生的異構酶反應的非類視黃醇化合物，其中，所述異構酶反應發(fā)生在RPE內，并且其中當施用給受試者時所述化合物的ED5tl值為lmg/kg以下。在又一實施方式中，提供了一種非類視黃醇化合物，其中在給所述受試者施用單劑量的化合物約2小時或者更長時間后測量ED5tl值。在又一實施方式中，提供了一種非類視黃醇化合物，其中所述非類視黃醇化合物為一種烷氧基化合物。在另一實施方式中，提供了一種包含可藥用載體和如本申請所述的非類視黃醇化合物的藥物組合物。在另一實施方式中，提供了用于治療受試者體內的眼科疾病或紊亂的方法，該方法包括給受試者施用包含可藥用載體和如本申請所述的非類視黃醇化合物的藥物組合物。在另一實施方式中，提供了一種抑制11-順式視黃醇產生的化合物，當利用表達RPE65和LRAT的細胞的提取物在體外測量時，其IC5tl為約1μM以下，其中，該提取物進一步包含CRALBP，其中，所述化合物在室溫下在溶液中穩(wěn)定至少約1周。在又一實施方式中，化合物抑制11-順式視黃醇的產生，其IC5tl為約0.1μM以下。在又一實施方式中，化合物抑制11-順式視黃醇的產生，其IC5tl為約0.01μM以下。在又一實施方式中，抑制11-順式視黃醇產生的化合物為一種非類視黃醇化合物。在另一實施方式中，提供了包含可藥用載體和如本申請所述抑制11-順式視黃醇產生的化合物的藥物組合物。在另一實施方式中，提供了用于治療受試者體內的眼科疾病或紊亂的方法，該方法包括給受試者施用包含可藥用載體和如本申請所述抑制11-順式視黃醇產生的化合物的藥物組合物。在另一實施方式中，提供了調節(jié)類視黃醇循環(huán)中的生色團量的方法，該方法包括向受試者施用如本申請所述的抑制11-順式視黃醇產生的化合物。在另一實施方式中，提供了用于治療受試者體內的眼科疾病或紊亂的方法，該方法包括給受試者施用通式(G)的化合物或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其可藥用溶劑化物、水合物、鹽、N-氧化物或藥物前體通式(G)其中，Z為一個單鍵、-C(R1)(R2)-、-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；X為-o-、-s-、-s(=o)-、-s(=o)2-、-n(r30)-、-c(=o)-、-c(=ch2)-、-c(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；G選自"C(R41)2-C(R41)2-R4。、"C(R42)2-S_R4。、(R42)2-SO"R4。、-C(R42)^SO2-R40,-C(R42)2+妒、-C(R42)2-N(R42)-R40,-C(=0)-N(R42)-R40中；R40選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基和雜芳基中；各個R41均獨立地選自氫、羥基、OR6、烷基中，或者兩個R41基團可一起形成氧代基團；各個R42均獨立地選自氫或烷基中；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基團；或者非必須地，R36和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵，以及R37與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4一起形成亞氨基；R5為C5-C15烷基或碳環(huán)烷基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rw形成氧代基團；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵，以及Rw和R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2q和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；R16和R17各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；并且η為0、1、2、3或4。在另一實施方式中，提供了調節(jié)類視黃醇循環(huán)中的生色團量的方法，該方法包括給受試者施用通式(G)的化合物。在又一實施方式中，提供了使受試者眼內積聚的脂褐質色素減少的方法。在又一實施方式中，提供了使受試者眼內積聚的脂褐質色素減少的方法，其中該脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(Α2Ε)。在又一實施方式中，提供了如本申請所述的治療受試者體內的眼科疾病或紊亂的方法，其使受試者眼內積聚的脂褐質色素減少。在又一實施方式中，提供了如本申請所述的治療受試者體內的眼科疾病或紊亂的方法，其使受試者眼內積聚的脂褐質減少，其中所述脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(Α2Ε)。在又一實施方式中，提供了如本申請所述的治療受試者體內的眼科疾病或紊亂的方法，其中所述眼科疾病或紊亂為年齡相關性黃斑變性或斯塔加特氏黃斑營養(yǎng)不良。在又一實施方式中，提供了如本申請所述的治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，其中所述眼科疾病或紊亂選自視網膜脫落、出血性視網膜病、色素性視網膜炎、視錐-視桿營養(yǎng)不良、Sorsby眼底營養(yǎng)不良、視神經病變、炎性視網膜病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性黃斑病、視網膜血管阻塞、早產兒視網膜病或與局部缺血再灌注相關的視網膜損傷、增殖性玻璃體視網膜病變、視網膜營養(yǎng)不良、遺傳視神經病變、Sorsby眼底營養(yǎng)不良、眼葡萄膜炎、視網膜損傷、與阿爾茨海默氏病相關的視網膜紊亂、與多發(fā)性硬化癥相關的視網膜紊亂、與帕金森病相關的視網膜紊亂、與病毒感染相關的視網膜紊亂、與光刺激過度相關的視網膜紊亂、近視和與AIDS相關的視網膜紊亂中。在又一實施方式中，提供了如本申請所述的治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，其使受試者眼內積聚的脂褐質色素減少。在又一實施方式中，提供了如本申請所述的治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，其使受試者眼內積聚的脂褐質色素減少，其中，所述脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜的視桿細胞的暗適應的方法，該方法包括使視網膜與通式(G)的化合物接觸。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜的視桿細胞的暗適應的方法，該方法包括使視網膜與如本申請所述的非類視黃醇化合物接觸。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜的視桿細胞的暗適應的方法，該方法包括使視網膜與如本申請所述的抑制11-順式_視黃醇產生的化合物接觸。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜的視桿細胞中的視紫質再生的方法，該方法包括使視網膜與通式(G)的化合物接觸。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜的視桿細胞中的視紫質再生的方法，該方法包括使視網膜與如本申請所述的非類視黃醇化合物接觸。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜的視桿細胞中的視紫質再生的方法，該方法包括使視網膜與如本申請所述的抑制Ii-順式_視黃醇產生的化合物接觸。在另一實施方式中，提供了減緩受試者眼內局部缺血的方法，其包括給受試者施用包含可藥用載體和通式(G)化合物的藥物組合物。在另一實施方式中，提供了減緩受試者眼內局部缺血的方法，其包括給受試者施用包含可藥用載體和如本申請所述的非類視黃醇化合物的藥物組合物。在另一實施方式中，提供了減緩受試者眼內局部缺血的方法，其包括給受試者施用包含可藥用載體和如本申請所述的抑制11-順式-視黃醇產生的化合物的藥物組合物。在又一實施方式中，提供了減緩受試者眼內局部缺血的方法，其中，在充分抑制視桿細胞暗適應的條件和時間下施用所述藥物組合物，從而減緩眼內的局部缺血。在另一實施方式中，提供了抑制受試者眼睛的視網膜中的新生血管形成的方法，其包括給受試者施用包含可藥用載體和如本申請所述的非類視黃醇化合物的藥物組合物。在另一實施方式中，提供了抑制受試者眼睛的視網膜中的新生血管形成的方法，其包括給受試者施用包含可藥用載體和如本申請所述的抑制11-順式-視黃醇產生的化合物的藥物組合物。在又一實施方式中，提供了抑制受試者眼睛的視網膜中的新生血管形成的方法，其中在充分抑制視桿細胞暗適應的條件和時間下施用所述藥物組合物，從而抑制在視網膜中的新生血管形成。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜中視網膜細胞變性的方法，其包括使視網膜與通式(G)的化合物接觸。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜中視網膜細胞變性的方法，其包括使視網膜與如本申請所述的非類視黃醇化合物接觸。在另一實施方式中，提供了抑制視網膜中視網膜細胞變性的方法，其包括使視網膜與如本申請所述的抑制11-順式_視黃醇產生的化合物接觸。在又一實施方式中，提供了抑制視網膜中視網膜細胞變性的方法，其中所述視網膜細胞為視網膜神經細胞。在又一實施方式中，提供了抑制視網膜中視網膜細胞變性的方法，其中所述視網膜神經細胞為感光細胞。在另一實施方式中，提供了減少受試者視網膜中積聚的脂褐質色素的方法，其包括給受試者施用包含可藥用載體和通式(G)化合物的藥物組合物。在另一實施方式中，提供了減少受試者視網膜中積聚的脂褐質色素的方法，其中所述脂褐質為N-亞視黃基-N-視黃基“乙醇胺(A2E)。在另一實施方式中，提供了減少受試者視網膜中積聚的脂褐質色素的方法，其包括給受試者施用包含可藥用載體和如本申請所述的非類視黃醇化合物的藥物組合物。在另一實施方式中，提供了減少受試者視網膜中積聚的脂褐質色素的方法，其包括向受試者施用包含可藥用載體和如本申請所述的抑制11-順式-視黃醇產生的化合物的藥物組合物。在另一實施方式中，提供了減少受試者視網膜中積聚的脂褐質色素的方法，其中所述脂褐質為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。在另一實施方式中，提供了調節(jié)類視黃醇循環(huán)中的生色團量的方法，其包括給受試者施用通式(G)的化合物或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其可藥用溶劑化物、水合物、鹽、N-氧化物或前體藥物其中，Z為一個單鍵、-C(R1)(R2)_、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；X為-0-、-S-、-S(=0)-、_S(=0)2-、-N(R30)-、-C(=0)_、_C(=CH2)_、_C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；G選自"C(R41)2-C(R41)2_R4。、(R42)2-S_R4°、(R42)2-S(Hr、-C(R42)^SO2-R40,-C(R42)2+妒、-C(R42)2-N(R42)-R40,-C(=0)-N(R42)-R40中；R40選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或雜芳基中；各個R41均獨立地選自氫、羥基、OR6、烷基中，或者兩個R41基團可一起形成氧代基團；各個R42均獨立地選自氫或烷基中；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基團；或者非必須地，R36和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R36和R1—起形成直接鍵，以及R37和R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3和R4一起形成亞氨基；R5為C5-C15烷基或碳環(huán)烷基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rw形成氧代基團；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵，以及Rw和R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R2tl和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2q和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜152芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；R16和R17各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；R33各自獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3或4。在又一實施方式中，提供了用于治療受試者體內的眼科疾病或紊亂的方法，其包括對受試者施用通式(G)的化合物，其中，通式(G)的化合物選自下列化合物中在一些實施方式中，在本申請中公開的化合物通過抑制或阻斷視覺周期順式-反式異構酶的活性而發(fā)揮作用。本申請公開的化合物可以抑制、阻斷或以某些方式干擾視覺周期中的異構化步驟。在具體的實施方式中，所述化合物抑制全反式視黃基酯的異構化；在某些實施方式中，所述全_反式-視黃基酯為全反式視黃醇的脂肪酸酯，并且所述化合物抑制全反式-視黃醇向11-順式-視黃醇的異構化。該化合物可以與異構酶結合、或者以某種方式與異構酶相互作用，并抑制至少一種視覺周期異構酶的異構酶活性，異構酶在此和在本領域內也可稱作視黃醛異構酶或同分異構水解酶(isomerohydrolase)。該化合物可以阻斷或抑制全反式_視黃基酯底物與異構酶結合?？蛇x地，或此外，該化合物可以結合至異構酶的催化部位或區(qū)域，從而抑制酶對全反式-視黃基酯底物異構化的催化能力?；谀壳暗目茖W數據，認為至少一種催化全反式_視黃基酯的異構化的異構酶位于RPE細胞的細胞質中。如在此所述，視覺周期的各個步驟、酶、底物、中間體和產物還沒有闡明(參見，例如，Moiseyevetal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA10212413—18(2004)；Chenetal.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.471177-84(2006)；Lambetal.supra)。正如在此所述和在本領域內所知，可以在體外進行化合物對異構酶活性的效果測定(Stecheretal.，JBiolChem274:8577-85(1999)；另也可參見Golczaketal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:8162-67(2005))。從動物(例如，牛、豬、人)分離的視網膜色素上皮細胞(RPE)微粒體膜可以用作異構酶的來源。胺衍生化合物抑制異構酶的能力也可以通過鼠類體內異構酶測定來確定。已知強光對眼睛的短暫曝光(視色素的“光漂白”或簡稱“漂白”)會使視網膜中的幾乎所有的Ii-順式-視黃醛光致異構化。在漂白后11-順式-視黃醛的恢復可以用來評估在體內異構酶的活性(參見，例如，Maedaetal.,J.Neurochem85:944—956(2003)；VanHooseretal.,JBiolChem277:19173-82,2002)?？梢赃M行如前述的視網膜電流圖(ERG)記錄(electroretinographic(ERG)recording)(Haeseleeretal.,Nat.Neurosci.71079-87(2004)；Sugitomoetal.,J.Toxicol.Sci.22Suppl2:315-25(1997)；Keatingetal.,DocumentaOphthalmologica10077-92(2000))ο也可參見Deigneetal.，Science,244:968_971(1989)；Gollapallietal.,BiochimBiophysActa.1651:93_101(2003)；Parishetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA9514609-13(1998)；Raduetal.,ProcNatlAcadSciUSA101:5928_33(2004))。在某些實施方式中，用于治療那些患有這里所述的任意一種眼科疾病紊亂和或視網膜疾病或紊亂的受試者或者具有患上述疾病的風險的受試者的化合物具有IC5tl濃度(異構酶活性的50%被抑制時的化合物濃度；其由在此所述的或者本領域內公知的異構酶測試來測定)小于大約ΙμΜ;在其它實施方式中，測定的IC5tl濃度小于大約IOnM;在其它實施方式中，測定的IC5tl濃度小于大約50ηΜ；在某一其它實施方式中，測定的IC5tl濃度小于大約IOOnM；在其它某些實施方式中，測定的IC5tl濃度小于大約10μM；在其它實施方式中，測定的IC5tl濃度小于大約50μM；在其它某些實施方式中，測定的IC5tl濃度小于大約100μM或大約500μM；在其它實施方式中，測定的IC5tl濃度在大約1μM至10μM之間；在其它實施方式中，測定的IC5tl濃度在大約InM至IOnM之間。當給受試者施藥時，一種或多種本發(fā)明的化合物顯示出大約5mg/kg的ED5tl值，5mg/kg以下的值是通過抑制導致產生11_順式視黃醇的異構酶反應確定的。在一些實施方式中，當施藥給受試者時，本發(fā)明的化合物具有大約lmg/kg的ED5tl值。在其它實施方式中，當施藥給受試者時，本發(fā)明的化合物具有大約0.lmg/kg的ED5tl值。可以在將化合物或其藥物組合物施藥給受試者約2小時、4小時、6小時、8小時或更長時間后測量ED5tl值。在此描述的化合物可用于治療患有眼科疾病或紊亂，特別是視網膜疾病或紊亂(例如年齡相關性黃斑變性或斯塔加特氏黃斑營養(yǎng)不良)的受試者。在一個實施方式中，在此描述的化合物可以抑制(即，防止、減少、減緩、消除或最小化)眼內脂褐質色素和與脂褐質有關的和/或相關的分子的積聚。在另一實施方式中，所述化合物可以抑制(即，阻止、減少、減緩、消除或最小化)N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺(A2E)在眼內的積聚。所述眼科疾病可能，至少部分地由眼內的脂褐質色素的積聚和/或A2E的積聚導致。因此，在某些實施方式中，提供了抑制或阻止受試者眼內脂褐質色素和/或A2E積聚的方法。這些方法包括給受試者施用包含可藥用的或合適的賦形劑(即，可藥用的或合適的載體)和在此詳細描述的胺衍生化合物的組合物，所述胺衍生化合物包括具有在通式(I)中列出的結構及其子結構的化合物，以及在此所述的具體的胺化合物。視網膜色素上皮(RPE)細胞中的脂褐質色素積聚已經證實與包括年齡相關性黃斑變性的致盲性視網膜疾病的進展有關(DeLaeyetal.,Retina15:399-406(1995))。脂褐質微粒為自體熒光(autofluorescent)的溶酶體的殘余體(也稱作年齡色素)。脂褐質的主要熒光物質為A2E(發(fā)橙色光的熒光體)，其是全反式視黃醛與磷脂酰乙醇胺(21比率)形成的帶正電的希夫堿縮合產物(參見，例如，Eldredetal.,Nature361724-6(1993)；另參見Sparrow，Proc.Natl.Acad.Sci.USA100:4353-54(2003))。人們認為，很多不被吸收的脂褐質色素起源于感光細胞；由于RPE陷入感光細胞每天排出的膜狀碎屑中，所以在RPE中發(fā)生沉積。人們認為這種化合物的形成沒有經過任何酶的催化，而是通過自發(fā)的循環(huán)反應而形成A2E。此外，A2E具有一旦形成就不會被酶降解的吡啶雙類視黃醇(pyridiniumbisretinoid)結構。因而，脂褐質和A2E隨著人的眼睛的老化而積聚，而且它們也在稱作斯塔加特氏病的黃斑變性幼態(tài)形式(juvenileform)和幾種其它的先天性的視網膜營養(yǎng)不良的受試者的眼內積聚。A2E可以通過不同的機制導致視網膜損害。在低濃度時，A2E抑制在溶酶體中正常的蛋白水解作用(Holzetal.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.40737-43(1999))在更高和充足濃度下，A2E可以起到帶正電的溶酶體洗滌劑的作用，溶解細胞膜，并可以改變溶酶體的功能，從線粒體中釋放出凋亡前體蛋白，并最終殺死RPE細胞(參見，例如，Eldredetal.,supra；Sparrowetal.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.402988~95(1999)；Holzetal.,supra；Finnemanetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA993842-347(2002)；Suteretal.，J.Biol.Chem.275:39625_30(2000))。A2E為光敏毒性的并且在RPE細胞中引發(fā)藍光誘導的凋亡(參見，例如，Sparrowetal.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.431222-27(2002))。當在藍光下曝光時，形成了損害細胞大分子(包括DNA)的A2E的光氧化產物(例如，環(huán)氧化物)(Sparrowetal.,J.Biol.Chem.278(20)18207-13(2003))。A2E自己產生的單線態(tài)氧與A2E反應在碳-碳雙鍵上生成環(huán)氧化物(Sparrowetal.，supra)。當A2E光致激發(fā)時產生的氧活性種造成細胞的氧化損傷，這通常會導致細胞死亡。已經有人描述了通過抑制A2E的直接前體全反式-視黃醛的生物合成來阻斷A2E形成的間接方法(參見美國專利申請公開第2003/0032078號)。然而，其中描述方法的實用性有限，因為全反式視黃醛的產生是視覺周期的重要組成部分。其它描述的療法包括通過使用超氧化物歧化酶擬酶來中和由氧化基團物種引起的損傷(參見，例如，美國專利申請公開第2004/0116403號)和用與帶負電的磷脂來抑制視網膜細胞中的A2E誘導的細胞色素C氧化酶(參見，例如美國專利申請公開第2003/0050283號)。在此描述的胺衍生化合物可以用于防止、降低、抑制或減少RPE中A2E及與A2E相關的和/或衍生的分子的積聚(即，沉積)。不限于理論，由于RPE對保持感光細胞的完整性十分關鍵，因而防止、降低或抑制對RPE的損害可以抑制視網膜神經細胞，特別是感光細胞的變性(即，增強細胞的存活率或者提高或延長細胞活力)。與A2E、A2E-相關的和/或衍生的分子特異性結合或者與它們相互作用或者影響A2E形成或積聚的化合物也可以降低、抑制、防止或減少導致視網膜神經細胞(包括感光細胞)損傷、死亡或神經變性，或者以某種方式降低視網膜神經細胞活力的A2E、A2E-相關的和/或衍生的分子的一種或多種毒性作用。這些毒性作用包括誘導凋亡、單線態(tài)氧的自體產生和活性氧的產生；單線態(tài)氧的自體產生形成引起DNA損傷的A2E-環(huán)氧化物，從而使細胞DNA損傷并導致細胞損傷；溶解細胞膜；改變溶酶體的功能；和影響凋亡前體蛋白從線粒體中的釋放。在其它一些實施方式中，在此描述的化合物可以用于治療其它眼科疾病或紊亂，例如，青光眼、視錐_視桿營養(yǎng)不良、視網膜脫落、出血性或高血壓性視網膜病、色素性視網膜炎、視神經病、炎性視網膜病、增殖性玻璃體視網膜病變、先天性視網膜營養(yǎng)不良、視神經的創(chuàng)傷性損傷(例如物理損傷、過度曝光損傷或激光)、遺傳的視神經病變、由于毒劑或由不良的藥物反應或維生素缺乏導致的神經病變、Sorsby眼底營養(yǎng)不良、眼葡萄膜炎、與阿爾茨海默氏病相關的視網膜紊亂；與多發(fā)性硬化癥相關的視網膜紊亂、與病毒性感染(巨細胞病毒或單純皰疹病毒)相關的視網膜紊亂、與帕金森病相關的視網膜紊亂、與AIDS相關的視網膜紊亂或其它形式的進行性視網膜萎縮或變性。在其它具體的實施方式中，所述疾病或紊亂還可由機械損傷、化學或藥物引起的損傷、熱損傷、輻射損傷、光損傷、激光損傷引起。所述的主題化合物用于治療遺傳性或非遺傳性視網膜營養(yǎng)不良。這些方法也用于防止由于環(huán)境因素導致的眼部損傷，例如光引起的氧化性視網膜損傷、激光導致的視網膜損傷、“光炸彈損傷”或“光炫目”，包括但不限于近視的屈光不正(參見例如QuirmGEetal.,Nature1999；399:113—114；ZadnikKetal.,Nature2000；404143-144；GwiazdaJetal.Nature2000；404144)等。在其它一些實施方式中，這里提供了使用任意一種或多種在此詳細描述的胺衍生化合物抑制在視網膜中的新生血管形成(包括但不限于新生血管性青光眼)的方法，所述胺衍生化合物包括具有在通式(I)中列出的結構及其子結構的化合物，以及在此所述的具體的胺衍生化合物。在某些其它的實施方式中，提供了使用在此描述的化合物降低視網膜缺氧的方法。這些方法包括根據受試者的需要對其施用一種組合物，該組合物包含可藥用的或合適的賦形劑(即，可藥用的或合適的載體)和在這里詳細描述的胺衍生化合物，所述胺衍生化合物包括具有如通式(I)中列出的結構及其子結構中任一種結構的化合物，以及在此所述的具體的胺衍生化合物。僅僅通過解釋的方式而不限于任何理論，以及如在此的進一步詳細的描述，暗適應的視桿細胞導致非常高的新陳代謝需求(即，能量消耗(ATP消耗)和氧氣消耗)。導致的缺氧可以導致和/或加劇視網膜變性(這種變性在視網膜脈管系統(tǒng)已經受損傷的情況下可能惡化)，所述的視網膜變性包括但不限于如下疾病例如糖尿病性視網膜病、黃斑水腫、糖尿病性黃斑病變、視網膜血管阻塞(其包括視網膜靜脈閉塞和視網膜動脈閉塞)、早產兒視網膜病、與局部缺血再灌注相關的視網膜損傷和濕型年齡相關性黃斑變性(AMD)。此外，視網膜變性和缺氧可以導致新生血管形成，其反過來可能使視網膜變性的程度惡化。可以施用在這里描述的調整視覺周期的胺衍生化合物以防止、抑制和/或延遲視桿細胞的暗適應，并且可以因而降低新陳代謝的需求，因此緩解了缺氧并抑制了新生血管形成。在這種背景下，氧是保持哺乳動物的視網膜功能的關鍵分子，并且視網膜缺氧可能是許多以局部缺血作為要件的視網膜疾病和紊亂的因素。在大部分具有視網膜雙重血管供應的哺乳動物(包括人)中，視網膜內部的氧合作用是通過視網膜內的微脈管系統(tǒng)實現的，與向RPE和感光細胞供氧的脈絡膜毛細管層相比，其是稀疏的。不同的血管供應網橫跨視網膜的厚度產生不均勻的氧張力(Cringleetal.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.431922-27(2002))。橫跨視網膜層的氧的波動與不同的毛細血管密度和各種視網膜神經元和神經膠質的耗氧量差異都有關系。局部的氧張力通過調節(jié)一系列包括例如血管內皮生長因子(VEGF)的血管活性物質可以顯著地影響視網膜及其微脈管系統(tǒng)。(參見，例如Werdichetal.,Exp.EyeRes.79623(2004)；Ardenetal.，Br.J.Ophthalmol.89:764(2005))。人們認為視桿細胞具有體內任何細胞的最高的代謝率(參見，例如，Ardenetal.，supra)。在暗適應的過程中，所述視桿細胞通過cGMP控制的鈣通道恢復了它們高細胞質鈣濃度，同時排出鈉離子和水。鈉從細胞中的外流為ATP依賴性過程，使得在暗視(S卩，暗適應)條件中視網膜神經元消耗的氧比光適應(即，明適應)條件下消耗的氧多大約5倍多。因而，在感光細胞在典型的暗適應過程中，高代謝需求導致在暗適應的視網膜中氧濃度的局部顯著降低(Ahmedetal.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.34516(1993))。不受限于任何理論，在患有疾病或紊亂(例如，中心視網膜靜脈阻塞，其中視網膜脈管系統(tǒng)已經受到損傷)的受試者的視網膜中的視網膜缺氧進一步加劇。缺氧的加劇會增加患威脅視力的視網膜新生血管形成的易感性。新生血管形成是其中灌注了紅細胞的新的功能性微血管網絡的形成，并且是視網膜變性紊亂的一個特征，所述視網膜變性紊亂紊亂包括，但不限于，糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜病、濕型AMD和中心視網膜靜脈阻塞。防止或抑制視桿細胞的暗適應，從而降低能量的消耗和氧氣的消耗(即，降低新陳代謝的需求)，可以抑制或減緩視網膜變性，和/或可以促進包括視桿細胞和視網膜色素上皮(RPE)細胞的視網膜細胞的再生，并且可以緩解缺氧并可以抑制新生血管形成。這里描述了抑制(S卩，以生物學上或統(tǒng)計學上顯著的方式降低、防止、減緩或延緩)視網膜細胞(包括在此描述的視網膜神經細胞和RPE細胞)的變性和/或減緩(即，以生物學上或統(tǒng)計學上顯著的方式防止或減緩、抑制、消除)視網膜局部缺血的方法。這里還提供了抑制(即，以生物學上或統(tǒng)計學上顯著的方式降低、防止、減緩或延緩)眼睛中，特別是視網膜中的新生血管形成的方法。這些方法包括在可以防止、抑制或延遲視網膜內桿感光細胞細胞的暗適應的條件和時間下，用至少一種在此描述的抑制至少一種視覺周期反式_順式異構酶(可包括抑制全_反式-順式_視黃基酯的異構化)的胺衍生化合物與視網膜接觸，從而與視網膜細胞(包括在此描述的視網膜神經細胞和RPE細胞)接觸。如在此的進一步詳細描述，在具體的實施方式中，與視網膜接觸的化合物與視網膜中的RPE細胞的異構酶或酶絡合物(enzymaticcomplex)相互作用，并抑制、阻斷，或者以某種方式干擾異構酶的催化活性。因此，抑制或降低了全反式_視黃基酯的異構化?？梢詫κ茉囌呤┯迷诖嗣枋龅陌费苌衔锘虬摶衔锏慕M合物，所述受試者已經形成并表現出眼科疾病或紊亂或者存在形成眼科疾病或紊亂的風險，或者所述受試者存在形成如視網膜新生血管形成或視網膜局部缺血的風險。在這種背景下，視覺周期(也稱作類視黃醇循環(huán))指的是發(fā)生在在眼內的感光細胞和視網膜色素上皮(RPE)細胞中的11-順式和全反式形式的視黃醇/視黃醛之間的一系列酶和光介導的轉化。在脊椎動物的感光細胞中，光子引起11-順式-亞視黃基生色團向與視覺視蛋白受體配對的全反式_亞視黃基的異構化。這種光致異構化引起視蛋白的構象變化，其依次，引發(fā)稱作光轉導(phototransduction)的生物鏈反應(Filipeketal.，Annu.Rev.Physiol.65851-79(2003))。在吸收光和11-順式-視黃醛向全反式視黃醛的光致異構化之后，視覺生色團的再生是使感光細胞恢復至其暗適應狀態(tài)的關鍵步驟。視色素的再生需要生色團返轉化為11-順式-構象(參見McBeeetal.,Prog.RetinEyeRes.20:469_52(2001))。從視蛋白中釋放出生色團并在感光細胞中用視黃醇脫氫酶將其還原。在已知為視網膜體(retinosomes)的亞細胞結構中，產物全反式-視黃醇以不溶性的脂肪酸酯的形式被俘獲在鄰近的視網膜色素上皮細胞(RPE)中(Imanishietal.，J.CellBiol.164:373_78(2004))。在桿狀受體細胞的視覺周期中，視色素分子內的11-順式-視黃醛生色團(稱作視紫質)吸收光的光子并異構化成全反式構型，因而激活光轉導級聯(lián)過程。視紫質為一種G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，其是由七個通過細胞外和細胞質環(huán)相互連接的跨膜的螺旋組成的。當全反式形式的類視黃醇仍然共價地連接在色素分子上時，該色素稱作變視紫質，其存在不同的形式(例如，變視紫質I和變視紫質II)。接著所述全反式類視黃醇被水解，并且視色素為脫輔蛋白質、視蛋白的形式，其在本領域內和在此也稱作脫輔基視紫質。這種全反式類視黃醇被傳輸或者陪伴離開感光細胞并穿過細胞外間隙至RPE細胞中，其中類視黃醇轉化為11-順式異構體。類視黃醇在RPE與感光細胞之間的移動被認為是通過在各種細胞類M巾白勺f月太白勺。etal.,ProgressinRetinalandEyeResearch23307-80(2004)。在存在光的條件下，視紫質通過三種形式(視紫質、變視紫質和脫輔基視紫質)不停地轉變。當大部分的視色素是以視紫質的形式(即，與11-順式視黃醛結合)時，視桿細胞為“暗適應”狀態(tài)。當視色素大部分為變視紫質形式(即，與全反式視黃醛結合)時，感光細胞的狀態(tài)稱作“光適應”，以及當視色素為脫輔基視紫質(或視蛋白)并且不再具有結合的生色團時，感光細胞的狀態(tài)稱作“視紫質缺失”。感光細胞的所述三種狀態(tài)各自具有不同的能量需求，并且消耗不同量的ATP和氧。在暗適應狀態(tài)下，視紫質對陽離子通道不具有調節(jié)的作用，所述陽離子通道是開放，導致陽離子(Na+/K+和Ca2+)流入。為了在暗狀態(tài)的過程中使這些陽離子在細胞中保持適當的濃度，感光細胞通過ATP依賴性泵主動地向細胞外傳輸陽離子。因而維持這種“暗電流”需要大量的能量，從而導致高代謝需求。在光適應狀態(tài)下，變視紫質引起導致GMP水解的酶級聯(lián)過程，其依次，關閉了感光細胞膜中的陽離子特異性通道。在視紫質缺失狀態(tài)，生色團從變視紫質水解以形成脫輔蛋白質、視蛋白(脫輔基視紫質)，其部分地調節(jié)了陽離子通道，使得視桿細胞顯示比暗適應狀態(tài)下的感光細胞減弱的電流，導致中度的代謝需求。在正常光的條件下，在暗適應狀態(tài)下的視桿細胞的發(fā)生機率較低，一般為，2%以下，并且，該細胞主要在光適應或視紫質缺失狀態(tài)，與在暗適應狀態(tài)下的細胞相比，其將總體上導致相對低的新陳代謝需求。然而，在晚上，由于不存在光適應和在RPE細胞中的“暗”視覺周期持續(xù)地工作(其用11-順式-視黃醛補充視桿細胞)，導致暗適應的感光細胞狀態(tài)的出現的相對發(fā)生率顯著增加。這種視桿細胞的暗適應的轉變導致新陳代謝需求的增加(也就是，增加了ATP和氧的消耗)，最終導致視網膜缺氧并后續(xù)引起血管發(fā)生。因而，大多數的視網膜的局部缺血性損傷發(fā)生在暗態(tài)，例如在晚上睡覺時。不限于任何理論，在“暗”的視覺周期內的醫(yī)療介入可以防止視網膜缺氧和由暗適應下的視桿細胞的高代謝活性引發(fā)新生血管形成。僅舉一個例子，通過施用在此描述的任意一種化合物(其為異構酶抑制劑)來改變“暗”視覺周期，可以減少或耗盡視紫質(即，與11-順式視黃醛結合)，從而防止或抑制視桿細胞的暗適應。依次可以降低視網膜代謝需求，降低視網膜局部缺血和新生血管形成的夜間風險，并因此抑制或減緩視網膜變性。在一個實施方式中，至少一種在這里描述的化合物(即，在此所述的具有如通式(I)中列出的結構及其子結構中任一種結構的化合物)以統(tǒng)計學上或生物學上顯著的方式例如阻止、減緩、抑制、或以某種方式減弱視覺周期異構酶的催化活性，其可以防止、抑制或延緩視桿細胞的暗適應，從而抑制(即，以統(tǒng)計學上或生物學上顯著的方式減緩、消除、防止、延緩病情發(fā)展，或者減少)眼睛中的視網膜的視網膜細胞的變性(或提高視網膜細胞的存活率)。在另一實施方式中，所述胺衍生化合物可以防止或抑制視桿細胞的暗適應，從而降低了局部缺血(即，以統(tǒng)計學上或生物學上顯著的方式減少、防止、抑制、減緩局部缺血的發(fā)展)。在又一實施方式中，在此描述的任意一種胺衍生化合物可以防止視桿細胞的暗適應，從而抑制眼睛中的視網膜的新生血管形成。因此，這里提供了抑制視網膜細胞變性、抑制受試者的眼睛中的視網膜的新生血管形成和減緩受試者眼睛中局部缺血的方法，其中，這些方法包括在足以防止、抑制或延緩視桿細胞的暗適應的條件和時間下施用至少一種這里描述的胺衍生化合物。因而這些方法和組合物用于治療眼科疾病或紊亂，其包括但不限于糖尿病性視網膜病、糖尿病性黃斑病、視網膜血管阻塞、早產兒視網膜病或與局部缺血再灌注相關的視網膜損傷。這里描述的胺衍生化合物(即，在此詳細描述的胺衍生化合物，包括在此所述的具有如通式(I)中列出的結構及其子結構中任一種結構的化合物，以及具體的胺化合物)可以防止(即，延緩、減緩、抑制或降低)視色素生色團的恢復，其可以防止或抑制或延緩視黃醛的形成，并且可以增加視黃基酯的濃度，其擾亂視覺周期，抑制視紫質的再生，并且其防止、減緩、延緩或抑制視桿細胞的暗適應。在某些實施方式中，當在所述化合物存在下視桿細胞的暗適應被阻止時，就基本防止了暗適應，并且與在沒有所述藥劑存在下視紫質缺失或光適應的細胞的數量或百分率相比，視紫質缺失或光適應的視桿細胞的數量或百分率增加。因此，在某些實施方式中，當視桿細胞的暗適應被阻止時(即，基本被阻止)，僅僅至少2%的視桿細胞為暗適應，這類似于在正常光照條件下，處于暗適應狀態(tài)的細胞的數量或百分率。在其它實施方式中，在施用所述藥劑后，至少5-10%、10-20%、20-30%、30-40%、40-50%、50-60%或60-70%的視桿細胞為暗適應。在其它實施方式中，所述化合物起到延遲暗適應的作用，并且與沒有該化合物存在下的視桿細胞的暗適應相比，在該化合物的存在下，視桿細胞的暗適應可以延遲30分鐘、1小時、2小時、3小時或4小時。通過對比，當施用胺衍生化合物以使得該化合物在光適應的條件下有效地抑制底物的異構化時，該化合物是以使暗適應的視桿細胞的百分率最小化的方式施用的，例如，僅僅2%、5%、10%、20%或25%的視桿細胞為暗適應(參見，例如，美國專利申請公開第2006/0069078號；專利申請No.PCT/US2007/002330)。在存在至少一種胺衍生化合物的視網膜中，至少部分地，通過防止視黃醛的形成、降低視黃醛的濃度和/或增加視黃基酯的濃度，可以抑制視桿細胞中的視紫質的再生或者降低再生的速率(即，以統(tǒng)計學上或生物學上顯著的方式抑制、降低或減少)。為了測定視桿細胞中視紫質的再生濃度，在使化合物與視網膜接觸前(即，施用藥劑前)可以測定視紫質再生濃度(其也稱作第一濃度)。在經過使化合物與視網膜和視網膜中的細胞相互作用足夠長的時間后(即，在施用所述化合物之后)，可以測定視紫質的再生濃度(其可以稱作第二濃度)。與第一濃度相比，第二濃度的降低表明所述化合物抑制了視紫質的再生?？梢栽诿看问┧幒蠡蛟谌我獯问┧幒鬁y量視紫質產生的濃度，并繼續(xù)在整個治療方案中測量其濃度以確定所述藥劑對視紫質再生的作用的特點。在某些實施方式中，需要在此描述的治療的受試者可能患有導致或引起視網膜中視桿細胞再生視紫質能力減弱的疾病或紊亂。以示例的方式，視紫質再生的抑制(或視紫質再生速率的降低)可能是患有糖尿病受試者的癥狀。除了在施用在此描述的胺衍生化合物之前和之后測定糖尿病受試者的視紫質再生濃度外，所述化合物作用的特點也可以通過如下比較表現出來比較在施用所述化合物的第一受試者(或者第一組或多個受試者)與患有糖尿病但沒有施用藥劑的第二受試者(第二組或多個受試者)的視紫質再生的抑制效^ο在另一實施方式中，提供了防止或抑制視網膜的視桿細胞(或者多種視桿細胞)暗適應的方法，其包括在足以使藥劑與存在于視網膜細胞(例如RPE細胞)中的異構酶之間相互作用的條件和時間下使視網膜與至少一種在此描述的胺衍生化合物(即，在此詳細描述的化合物，包括具有如通式(I)列出的結構及其子結構的化合物，以及在此所述的具體的胺衍生化合物)接觸?？梢詼y定在所述化合物存在下視桿細胞中的11-順式-視黃醛的第一濃度，并與在沒有所述化合物存在下視桿細胞中11-順式_視黃醛的第二濃度相比較。當11-順式-視黃醛的第一濃度小于11-順式-視黃醛的第二濃度時表明防止或抑制了視桿細胞的暗適應。抑制視紫質的再生也可以包括與沒有所述化合物存在下(即，在施用藥劑之前)存在于RPE細胞中的11-順式-視黃基酯的濃度相比，在化合物存在下提高了存在于RPE細胞中的11-順式-視黃基酯的濃度?？梢允褂秒p光子成像技術觀察和分析RPE中的視網膜體結構，其結構被認為是用來存儲視黃基酯(參見，例如，Imanishietal.,J.CellBiol.164=373-83(2004),Epub2004January26)?？梢栽谑┯盟龌衔镏皽y定視黃基酯的第一濃度，以及可以在第一次施藥后或隨后任意次施藥后測定視黃基酯的第二濃167度，其中，與第一濃度相比，第二濃度的增加表明所述化合物抑制視紫質的再生。根據本領域常用的方法采用梯度HPLC分析視黃基酯(參見，例如，Mataetal.，Neuron3669-80(2002)；Trevinoetal.J.Exp.Biol.208:4151_57(2005))。為了測量11-順式和全反式視黃醛，在進行等度HPLC(參見，例如，Trevinoetal.,supra)分析之前可以使用通過甲醛法(參見，例如，Suzukietal.，Vis.Res.281061-70(1988)；OkajimaandPepperberg,Exp.EyeRes.65:331_40(1997))或通過輕胺法(參見，例如，Groenendijketal.,Biochim.Biophys.Acta.617=430-38(1980))萃取類視黃醇?？梢允褂梅止夤舛扔嫳O(jiān)測類視黃醇(參見，例如，Maedaetal.,J.Neurochem.85944-956(2003)；VanHooseretal.，J.Biol.Chem.27719173—82(2002))。在這里描述的治療眼科疾病或紊亂、抑制視網膜細胞變性(或提高視網膜細胞存活率)、抑制新生血管形成以及降低視網膜的局部缺血、防止或抑制視網膜中視桿細胞的暗適應的方法的又一實施方式中包括增加感光細胞中的脫輔基視紫質(又稱視蛋白)的濃度。視色素的總濃度接近視紫質和脫輔基視紫質的總量，并且總濃度保持恒定。因此，防止、延緩或抑制視桿細胞的暗適應可以改變脫輔基視紫質與視紫質的比率。在具體的實施方式中，與沒有所述藥劑存在(例如，施用所述藥劑之前)的比率相比，通過施用在這里描述的胺衍生化合物防止、延緩或抑制暗適應可以提高脫輔基視紫質濃度與視紫質濃度的比率。脫輔基視紫質與視紫質的比率的增加(即，統(tǒng)計學上或生物學上的顯著增加)表明視紫質缺失的視桿細胞的百分率或數目是增加的，以及暗適應的視桿細胞的百分率或數目是減少的。在整個治療過程中可以測定脫輔基視紫質與視紫質的比率以監(jiān)測所述藥劑的作用。對化合物防止、延緩或抑制視桿細胞暗適應能力的測定和表征，可以從動物模型研究中測定?？梢栽谑┯盟鏊巹┲皽y定視紫質的濃度和脫輔基視紫質與視紫質的比率(其可以分別稱作第一濃度或第一比率)，接著在第一次或隨后任意次施藥后測定視紫質的濃度和脫輔基視紫質與視紫質的比率(其可以分別稱作第二濃度或第二比率)以測定或證明脫輔基視紫質的濃度大于沒有施用所述藥劑的動物的視網膜中的脫輔基視紫質的濃度。根據本領域內常用和在這里提供的方法可以測定視桿細胞中的視紫質的濃度(參見，例如，Yanetal.J.Biol.Chem.279:48189_96(2004))。需要這種治療的受試者可以為人或者可以為非人的靈長類或其它動物(即，獸醫(yī)用途)，這些受試者已經形成了眼科疾病或紊亂的癥狀或者處于發(fā)展成眼科疾病或紊亂的風險。非人的靈長類和其它動物的實例包括，但不限于農場動物，寵物和動物園動物(例如，馬、牛(cow)、牛(buffalo)、美洲駝、山羊、兔子、貓、狗、黑猩猩(chimpanzee)、猩猩(orangutan)、大猩猩(gorilla)、猴、象、熊、大型貓科動物等)。這里也提供了抑制(降低、減緩、防止)變性和提高視黃醛神經細胞的存活率(或延長細胞活力)的方法，其包括給受試者施用包含可藥用載體和在這里描述的胺衍生化合物的組合物，所述胺衍生化合物包括具有如通式(I)中列出的結構及其子結構中任一種結構的化合物，以及在此列舉的具體的胺衍生化合物。視網膜神經細胞包括感光細胞、雙極細胞、水平細胞、神經節(jié)細胞和無長突細胞。在另一實施方式中，提供了提高成熟視網膜細胞(例如RPE細胞和米勒膠質細胞(MUllerglialcell))存活率或抑制其變性的方法。在其它一些實施方式中，提供了防止或抑制受試者眼內感光細胞變性的方法。防止或抑制受試者眼內感光細胞變性的方法包括使受試者眼內的感光細胞功能恢復的方法。這種方法包括給受試者施用包含如在此所述的胺衍生化合物和可藥用載體(即，賦形劑或輔料)的組合物。更具體而言，這些方法包括給受試者施用可藥用的賦形劑和在此所述的胺衍生化合物，所述化合物包括具有如通式(I)中列出的結構及其子結構中的任一種結構的化合物。不限于理論，這里所述的化合物可以抑制眼內的類視黃醇循環(huán)(即，視覺周期)的異構化步驟和/或可以減少類視黃醇循環(huán)中的生色團量。眼科疾病，至少部分地由眼內脂褐質色素積聚和/或由N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺(A2E)的積聚引起。因此，在某些實施方式中，提供了抑制或防止受試者眼內的脂褐質色素和/或A2E的積聚的方法。這些方法包括給受試者施用包含可藥用載體和在此詳細描述的胺衍生化合物的組合物，所述化合物包括具有如通式(I)中列出的結構及其子結構中的任一種結構的化合物?？梢詫费苌衔锸┯媒o在眼內含有過量的類視黃醇(例如，過量的11-順式-視黃醇或11-順式-視黃醛)、過量的在全反式-視黃醛循環(huán)中的類視黃醇廢物或中間體等的受試者。在施用這里描述的任意一種化合物的過程中或之后，可以使用在此描述的和在本領域內常用的方法測定受試者中一種或多種內源性的類視黃醇的濃度是否改變(以統(tǒng)計學上或生理學上顯著的方式增加或減少)。由蛋白質視蛋白和視黃醛(維生素A形式)組成的視紫質位于眼睛視網膜內感光細胞的細胞膜中，并催化視覺中唯一的光敏感步驟。所述11-順式-視黃醛生色團位于蛋白質的囊中，并且當吸收光時異構化成全反式視黃醛。視黃醛的異構化導致視紫質形狀的改變，這引發(fā)了一個級聯(lián)反應，該級聯(lián)反應導致由視神經傳遞至大腦的神經沖動。例如，在美國專利申請公開第2005/0159662號(其公開的內容在此全部以引用的方式并入)中公開了測定脊椎動物眼內的內源性類視黃醇濃度以及這種類視黃醇過量或不足的方法。測定受試者的內源性類視黃醇的濃度(其用于確定這種類視黃醇的濃度是否高于正常范圍)的其它方法包括例如通過受試者的生物樣本的類視黃醇高壓液相色譜(HPLC)分析。例如可以在來自受試者的生物樣本(其為血液樣本(包括血清和血漿))中測定類視黃醇的濃度。生物樣本也可以包括玻璃體液、房水、眼內液、視網膜下積液或眼淚。例如，可以從受試者身上得到血液樣本，并且通過正相高壓液相色譜(HPLC)(例如，用HP1100HPLC和Beckman，Ultrasphere-Si，4.6mmX250mm柱子，使用10%乙酸乙酯/90%己烷，流速1.4ml/min)分離和分析樣本中的不同的類視黃醇化合物和一種或多種類視黃醇化合物的濃度。例如，可以使用二極管陣列檢測器和HPChemstationA.03.03軟件在325nm處檢測類視黃醇。例如，通過將樣本中的類視黃醇的特征(即，定性，例如特定化合物的確定，以及定量，例如特定化合物的各自的濃度)與正常人的樣本相比較，可以測定過量的類視黃醇。熟悉這種檢測和技術的本領域的技術人員將容易理解包括適合的對照。如在此所述，內源性類視黃醇(例如，11-順式_視黃醇或11-順式_視黃醛)的增加的或過量的濃度指的是高于在相同種群的幼小的脊椎動物的健康眼內檢測的內源性類視黃醇濃度的內源性類視黃醇濃度。施用胺衍生化合物可以減少或消除對內源性類視黃醇的需求。在某些實施方式中，可以比較在給受試者施用任意一次或多次劑量的胺衍生化合物之前或之后內源性類視黃醇的濃度以測定該化合物對受試者體內的內源性類視黃醇濃度的作用。在另一實施方式中，在這里描述的治療眼科疾病或紊亂、抑制新生血管形成和減少視網膜的局部缺血的方法包括施用至少一種這里描述的胺衍生化合物，因此導致代謝需求降低，其包括導致視桿細胞中ATP消耗和氧消耗的降低。如在此所述，暗適應視桿細胞的ATP和氧消耗大于光適應或視紫質缺失的視桿細胞的ATP和氧消耗；因此，與暗適應的視桿細胞(例如在施用所述化合物或與該化合物接觸之前的細胞或者那些沒有暴露于所述化合物的細胞)相比，在這里所述的方法使用所述化合物可以防止、抑制或延遲暗適應而降低視桿細胞中的ATP消耗。在這里描述的可以防止或抑制視桿細胞暗適應的方法因而可以緩解視網膜的缺氧(即，以統(tǒng)計學或生物學上顯著的方式緩解)。例如，在開始治療方案之前，也就是說，在第一次施用所述化合物(或如在此所述的包含所述化合物的組合物)之前，可以測定缺氧的程度(第一程度)。在第一施藥和/或任意的第二次或后續(xù)的施藥之后測定缺氧的程度(例如，第二程度)以檢測或表征在整個治療方案中的缺氧。與在開始施藥之前的缺氧程度相比，第二(或任意的后續(xù)的)缺氧程度的降低(緩解)表明所述化合物和治療方案防止了視桿細胞的暗適應，并可以用于治療眼科疾病和紊亂。氧的消耗、視網膜的氧合作用和/或視網膜的缺氧可以使用本領域常用的方法測定。例如，視網膜的氧合作用可以通過測量視網膜的黃素蛋白的熒光來測定(參見美國專利第4，569，354號)。另一示例性的方法為視網膜血氧定量法，其是測量靠近視神經盤的視網膜的大血管的血液的氧飽和度。這種方法可以用于在可以檢測視網膜血管結構的變化之前來確認和測定視網膜的缺氧程度。生物樣本可以為從受試者或其它生物源上得到的血液樣本(由其可以制備血清和血漿)、活檢標本、體液(例如，玻璃體液、房水、眼內液、視網膜下液或眼淚)、組織外植體(tissueexplant)、器官培養(yǎng)物或任何其它組織或細胞制品。樣本可以進一步涉及組織或細胞制品，其中，完整形態(tài)或物理狀態(tài)已經被如下的操作破壞，例如解剖、分離、增溶、分級分離、勻化、生物化學或化學萃取、粉碎、低壓凍干、聲裂法、或其它用于處理源自受試者或生物源的樣本的方法。所述受試者或生物源可以為人或非人的動物、原代細胞培養(yǎng)物(例如，視網膜細胞培養(yǎng)物)、或培養(yǎng)細胞系，包括但不限于，可以包含染色體整合的或附加體的重組核酸序列的遺傳性的細胞系、無限增殖的或可無限增殖的細胞系、體細胞雜交細胞系、分化的或可分化的細胞系(differentiated或differentiatablecelllines)、變異細胞等。包括視網膜神經細胞、RPE細胞和米勒膠質細胞的成熟視網膜細胞可以存在于在此所述的生物樣本中或從其中分離出來。例如，可以從原代細胞培養(yǎng)物或長期細胞培養(yǎng)物中得到成熟視網膜細胞，或者成熟的視網膜細胞可以存在于從來自受試者(人或非人的動物)的生物樣本或從其中分離得到。3.視網膜細胞視網膜是神經組織纖薄層，位于眼內的玻璃體和脈絡膜之間。在視網膜中主要界標是視網膜中央凹、黃斑和視神經盤。視網膜在后極區(qū)附近是最厚的，并在周邊附近變薄。黃斑位于視網膜后部，包含視網膜中央凹和視小凹。視小凹包含視錐細胞密度最大的區(qū)域，因此它具有視網膜上最敏銳的視覺。視小凹包含在視網膜中央凹內，視網膜中央凹是在黃斑內。視網膜的周邊部分增加了視野。周邊視網膜沿眼睛睫狀體向前方延伸，且分為四個區(qū)近周邊(最后部)、中周邊、遠周邊、和鋸齒緣(最前部)。鋸齒緣指的是視網膜的末端。170[1222]在本領域中所理解的和在此處所使用的術語神經元(或神經細胞)表示從神經上皮細胞前體中產生的細胞。成熟的神經元(即完全分化的細胞)顯示幾項具體的抗原標記。按功能可將神經元分為三組(1)傳入神經元(或感覺神經元)，其傳送信息到大腦用于意識知覺和運動協(xié)調；(2)運動神經元，其將指令傳遞到肌肉和腺體；(3)中間神經元，其負責局部環(huán)路；和(4)投射中間神經元，其將信息從大腦的一個區(qū)域傳遞到另一區(qū)域，因此具有長的軸突。中間神經元處理大腦的具體子區(qū)域內的信息，并具有相對較短的軸突。一個神經元一般有四個確定的部位細胞體(胞體)；軸突；樹突；和突觸前末梢。樹突主要負責從其它神經細胞傳入信息。軸突負載著從細胞體發(fā)起的到其它神經元或效應器官的電信號。在突觸前末梢，神經元傳送信息到另一細胞(突觸后細胞)，其可能是另一神經元、肌肉細胞或分泌細胞。視網膜是由幾種類型的神經細胞組成。如本文所述，可用此方法在體外培養(yǎng)的視網膜神經細胞的類型包括感光細胞、神經節(jié)細胞以及如雙極細胞、水平細胞和無長突細胞的中間神經元。感光細胞是特異性的感光神經細胞，主要包括兩大類，視桿細胞和視錐細胞。視桿細胞涉及暗適應或弱光下的視覺，而光適應或亮光下的視覺是由視錐細胞引起的。導致視力損失的許多神經變性疾病(例如AMD)會影響感光細胞。從它們的細胞體延伸，感光細胞具有兩個形態(tài)上不同的部分，內節(jié)和外節(jié)。外節(jié)在感光細胞細胞體最遠端，包含將入射光能量轉換成電脈沖(光轉導)的圓盤狀結構。外節(jié)由非常細小和脆弱的纖毛附到內節(jié)。外節(jié)的大小和形狀在桿狀和錐狀之間變化并且由在視網膜中的位置所決定。參見Hogan，“Retina"inHistologyoftheHumanEye:anAtlasandTextBook(Hoganetal.(eds)。WBSaunders；Philadelphia,PA(1971))；EyeandOrbit,8thEd.,Bronetal.，(ChapmanandHall，1997)。神經節(jié)細胞是將信息從視網膜中間神經元(包括水平細胞、雙極細胞、無長突細胞)傳遞到大腦的輸出信號神經元。雙極細胞根據其形態(tài)命名，并從感光細胞接受輸入信號，與無長突細胞連接，并將輸出信號呈放射狀地發(fā)送到神經節(jié)細胞。無長突細胞具有平行于視網膜平面的突起，并典型地抑制向神經節(jié)細胞的輸出信號。無長突細胞常常再細分為神經遞質或神經調質或肽(如鈣網膜蛋白和鈣結合蛋白)，并彼此相互作用、與雙極細胞相互作用，并與感光細胞相互作用。雙極細胞是視網膜中間神經元，其根據形態(tài)命名；雙極細胞從感光細胞接受輸入信號，并發(fā)送輸入信號到神經節(jié)細胞。水平細胞調制和轉化從大量感光細胞得到的視覺信息，并水平整合(而雙極細胞通過視網膜呈放射狀傳遞信息)。其它可能在本文所述的視網膜細胞培養(yǎng)物中出現的視網膜細胞包括膠質細胞，如米勒膠質細胞和視網膜色素上皮細胞(RPE)。膠質細胞包圍著神經細胞體和軸突。膠質細胞不攜帶電脈沖但有助于大腦正常功能的保持。米勒膠質細胞，其為視網膜內膠質細胞的主要類型，其提供視網膜的支撐結構，并與視網膜的代謝相關(例如，有助于離子濃度的調節(jié)、神經遞質的降解及一些代謝物的排除(例如，參見Kljavinetal.，J.Neurosci.112985(1991))。米勒纖維(也稱為視網膜的支持纖維)是視網膜的支持神經膠質細胞，其貫穿視網膜的厚度，從內界膜到視桿細胞和視錐細胞的基底層，在此他們形成一行連接復合體。視網膜色素上皮(RPE)細胞構成視網膜的最外層，其通過布魯赫膜(脈絡膜基底膜)與富集血管的脈絡膜分離。RPE細胞是一類吞噬性上皮細胞，具有一些巨噬細胞樣的功能，其直接處在視網膜感光細胞下方。RPE細胞的背面緊密貼附于視桿細胞的端部，而從視桿細胞外節(jié)脫落的圓盤狀結構被RPE細胞消化和吸收。類似的過程發(fā)生在視椎體的視盤中。RPE細胞還產生、儲存和運輸幫助感光細胞正常功能和生存的多種要素。RPE細胞的另一項功能是回收維生素A，因為它在被稱為視覺循環(huán)的光適應與暗適應的過程中，在感光細胞和RPE之間移動。本文所述的是示例性的體外長期細胞培養(yǎng)體系，其允許并促進成熟視網膜細胞(包括視網膜神經元)在培養(yǎng)基中存活至少2-4周、超過2個月、或達到6個月。細胞培養(yǎng)體系可用于識別和標記胺衍生化合物，該化合物用于在本文所述的治療和/或預防眼科疾病或紊亂，或防止或抑制脂褐質和/或A2E在眼中積聚的方法。視網膜細胞從非胚胎組織、非致瘤性組織中分離，且沒有通過任何方法(如用致癌病毒轉化或轉染)而使其無限生長。細胞培養(yǎng)體系包括所有主要的視網膜神經細胞類型(感光細胞、雙極細胞、水平細胞、無長突細胞和神經節(jié)細胞)，也可能包括其它成熟視網膜細胞，如視網膜色素上皮細胞和米勒膠質細胞。例如，血液樣本可從受試者獲得，而不同的類視黃醇化合物和樣本中一種或多種類視黃醇化合物的濃度可以通過正相高壓液相色譜法(HPLC)(例如，用HP1100HPLC和Beckman超球硅(Ultrasphere-Si)，4.6mmX250mm柱，在流速1.4ml/分鐘使用10%乙酸乙酯/90%己烷)分離和分析。類視黃醇可以通過例如，采用二極管陣列檢測器在波長為325nm處并用惠普化學工作站A.03.03(HPChemstationΑ.03.03)軟件檢測到。，例如，通過對一個正常受試者的樣本中類視黃醇的輪廓線的比較(即定性的，如具體化合物的識別，和定量的，例如每種具體化合物的濃度)可以確定類視黃醇是否過量。熟悉這些分析和技術的本領域技術人員將容易理解地是，適合的對照也包括在內。正如在此所使用的，內源性類視黃醇(如11-順式-視黃醇或11-順式-視黃醛)的增加或過量的濃度，是指內源性類視黃醇的濃度高于相同種群的年輕脊椎動物健康的眼內發(fā)現的內源性類視黃醇的濃度。胺衍生化合物的施用，減少或消除了對內源性類視黃醇的要求。4.確定化合物療效的體內及體外方法在一個實施方式中，其提供了使用在此所述的化合物加強或延長視網膜細胞的存活(包括視網膜神經細胞的存活和RPE細胞的存活)的方法。在此還提供了使用在此所述的化合物抑制或防止視網膜細胞變性的方法，所述視網膜細胞包括視網膜神經細胞(如，感光細胞細胞、無長突細胞、水平細胞、雙極細胞和神經節(jié)細胞)和其它成熟的視網膜細胞，如視網膜色素上皮細胞和米勒膠質細胞。這些方法包括在某些實施方式中，施用在此所述的胺衍生化合物。這種化合物用于增強視網膜細胞的存活，包括感光細胞存活和視網膜色素上皮細胞的存活，抑制或延緩視網膜細胞變性，從而提高視網膜細胞活力，如本文所述這可能導致延緩或停止眼科疾病或紊亂或視網膜損傷的發(fā)展。胺衍生化合物對視網膜細胞存活(和/或視網膜細胞變性)的作用可通過使用細胞培養(yǎng)物模型、動物模型和本文所描述的和本領域技術人員使用的其它方法確定。這些方法和檢驗的非限制性例子包括如下文獻中所述的方法0glivieetal.,Exp.Neurol.161675-856(2000)；美國專利第6,406,840號；W001/81551；W098/12303；美國專利申請第2002/0009713號；W000/40699；美國專利第6，117，675號；美國專利第5，736，516號；W099/29279；W001/83714；W001/42784；美國專利第6，183，735號；美國專利第6，090，624號；W001/09327；美國專利第5，641，750號；美國專利申請公開第2004/0147019號；和美國專利申請公開第2005/0059148號?？梢杂糜谥委熝劭萍膊』蛭蓙y(包括視網膜疾病或紊亂)的在此所述的化合物可以抑制、阻斷、減緩或者以某種程度干擾視覺周期(在此和在本領域中又稱類視黃醇周期)中的一步或多步。不希望受限于任何特定的理論，胺衍生化合物可以抑制或阻斷視覺周期中異構化步驟，例如，通過抑制或阻斷視覺周期的反順異構酶的功能性活動。在此所述的化合物可以直接或間接地抑制全反式視黃醇向11-順式視黃醇的異構化。該化合物可以結合至視網膜細胞中的至少一種異構酶上、或者以某種方式與其相互作用，并抑制其的異構酶活性。在此所述的任意一種化合物也可以直接或間接地抑制或降低視覺周期中涉及的異構酶的活性。該化合物可以阻止或抑制異構酶與一種或多種底物結合的能力，所述底物包括但不限于全反式視黃基酯底物或全反式視黃醇。可選地，或此外，該化合物可以結合至異構酶的催化部位或區(qū)域，從而抑制酶催化至少一種底物異構化的能力。基于科學數據，認為在視覺周期中，至少一種催化底物異構化的異構酶位于RPE細胞的細胞質中。如在此所述，視覺周期的各個步驟、酶、底物、中間體和產物還沒有闡明。然而，已經在RPE細胞中細胞質與細胞膜邊界處發(fā)現的稱作RPE65的多肽被假定具有異構酶活性(在本領域中也稱作具有異構水解酶活性)(參見，例如，Moiseyevetal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA10212413-18(2004)；Chenetal.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.471177-84(2006))，本領域的其他技術人員認為RPE65主要起到全_反式-視黃基酯陪伴分子的作用(參見，例如，Lambetal.supra)0在此將描述示例性方法，并且本領域技術人員將在本文所述的任一化合物的存在下使用這些方法來確定視覺循環(huán)的異構酶的酶活性濃度。減少異構酶活性的化合物可用于治療眼科疾病或紊亂。因此，在此提供了檢測異構酶活性抑制作用的方法，該方法包括使包含異構酶的生物樣本與在此所述的胺衍生化合物接觸(即混合、結合或以某種方式使所述化合物和異構酶相互作用)，然后確定異構酶的酶活性濃度。本領域技術人員將意識到，作為對照，可確定在沒有化合物存在下或在已知不會改變異構酶的酶活性的化合物存在下異構酶的活性濃度，并與在所述化合物存在下的活性濃度相比較。與所述化合物不存在下異構酶的活性濃度相比在所述化合物存在下的異構酶活性濃度的降低表明，該化合物可用于治療眼科疾病或紊亂，如年齡相關性黃斑變性或斯塔加特氏病。與所述化合物不存在下異構酶的活性濃度相比在所述化合物存在下的異構酶活性濃度的降低表明，該化合物也可用于本文所述的方法，該方法用于抑制或預防暗適應、抑制形成新血管和減緩缺氧，從而用于治療眼科疾病或紊亂，例如，糖尿病性視網膜病、糖尿病性黃斑病、視網膜血管阻塞、早產兒視網膜病或視網膜局部缺血再灌注損傷。本文所述的胺衍生化合物通過抑制視紫質的再生而抑制或阻止視桿細胞的暗適應的能力可由體外測試和/或動物模型體內實驗來確定。舉例來說，抑制再生可在一個化學誘發(fā)糖尿病樣狀況的小鼠模型中或在糖尿病小鼠模型中確定(參見，如，Phippsetal.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.473187-94(2006)；Ramseyetal.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47=5116-24(2006))可以測定(如，用分光光度分析)在施用藥劑前動物視網膜中視紫質的濃度(第一濃度)并與施用藥劑后測定的動物視網膜中視紫質的濃度(第二濃度)相比較。與視紫質的第一濃度相比視紫質的第二濃度減少表明，該藥劑抑制了視紫質的再生。本領域技術人員可以容易地確定和實施用于確定視紫質的再生是否以統(tǒng)計學意義上或生物學意義上的方式被抑制的適當的對照和研究設計。確定或表征本文所述的任何一種化合物對哺乳動物(包括人)的暗適應和視桿細胞視紫質再生的作用的方法和技術，可以根據本文所描述和本領域中實踐的步驟來完成。例如，在黑暗中光照(即光漂白)后的視覺刺激對時間的檢測可在化合物第一次給藥前和第一次給藥和/或后續(xù)的任意次給藥后一段時間確定。第二種確定視桿細胞暗適應的防止或抑制的方法包括測量至少一個、至少兩個、至少三個或更多個的視網膜電圖組成部分(electroretinogramcomponent)的波幅，所述視網膜電圖組成部分包括例如，a波禾口b波。參見，例如，Lambetal.,supra；Asietal.,DocumentaOphthalmologica79125-39(1992)。通過本文所述的胺衍生化合物抑制視紫質的再生包括減少在PRE細胞中產生并存在的生色團，11-順式-視黃醛，的濃度，因而減少了感光細胞中存在的11-順式視黃醛的濃度。因此，當在適當條件下使該化合物接觸視網膜，且以足夠的時間以阻止視桿細胞暗適應和抑制視桿細胞中視紫質的再生時，該化合物引起視桿細胞中11-順式-視黃醛濃度的減少(即，統(tǒng)計學意義或生物學意義上的減少)。也就是說，與化合物第一次給藥和/或后續(xù)的任意次給藥后的感光細胞中11-順式-視黃醛的濃度相比，施用該化合物前視桿細胞中11-順式-視黃醛濃度是較高的?？稍谑┯迷摶衔锴?，測定11-順式視黃醛的第一濃度，在第一劑量或隨后的任何劑量施用該化合物后測定11-順式視黃醛的第二濃度以監(jiān)測該化合物的效果。與第一濃度相比，第二濃度的減少表明，該化合物抑制了視紫質的再生，從而抑制或阻止視桿細胞的暗適應。用于確定或表征胺衍生化合物減少視網膜缺氧能力的示例方法包括測試視網膜氧合作用的水平，例如，通過磁共振成像(MRI)來量度氧氣壓力的變化(參見，例如，Luanetal.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47:320_28(2006))。在本領域內還可以使用并且可以常規(guī)實施用于測定或表征在此描述的化合物抑制視網膜細胞變性能力的方法。動物模型可以用來表征和確定可用于治療視網膜疾病和紊亂的化合物。Ambati等人已經描述了一種最近開發(fā)的可用于評估視網膜黃斑變性的治療的動物模型(Nat.Med.91390-97(2003)；Epub2003Oct19)。該動物模型是僅有的極少數目前可利用的示例動物模型之一，所述的動物模型用以評價用于治療(包括預防)視網膜疾病或紊亂的進程或發(fā)展的化合物或任何分子。其中編碼ATP結合盒轉運體(ATP-bindingcassettetransporter)的ABCR基因位于感光細胞外節(jié)的圓盤狀結構邊緣的動物模型可用于評估化合物的反應。ABCR基因的突變與斯塔加特氏病相關，而ABCR中的雜合體突變與AMD相關。因此，已產生的ABCR功能部分或全部喪失的動物可被用來表征本文所述的胺衍生化合物。(參見，例如，Mataetal.，Invest.Ophthalmol.Sci.421685—90(2001)；Wengetal.，Cell9813-23(1999)；Mataetal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA97:7154_49(2000)；US2003/0032078；美國專利第6，713，300號)。其它動物模型包括使用EL0VL4突變轉基因小鼠來測定視紫質的積聚、電生理學和感光細胞的變性，或者其預防或抑制(參見，例如，Karanetal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:4164_69(2005))。本文所述的任意一種化合物的作用可以如Luan等人所描述在糖尿病性視網膜病的動物模型中測定，或可以在正常的動物模型中測定，其中，所述動物已在本文所述的任意一種化合物存在和不存在時進行光適應或暗適應。另一測定藥劑減少視網膜缺氧能力的示例方法是通過沉積羥基探針來測量視網膜的缺氧(參見，例如，deGooyeretal.Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47:5553_60(2006))。這種技術也可在使用Rho7RhcT敲除小鼠的動物模型(參見deGooyeretal.，supra)中進行，其中將至少一種本文所述的化合物在至少一種化合物存在和不存在的情況下施用于動物組，或可在正常的、野生型動物中進行，其中將至少一種本文所述的化合物在至少一種化合物存在和不存在的情況下施用于動物組。其它動物模型包括測定感光細胞功能的模型，如測量電子視網膜成像(ERG)振蕩電位的大鼠模型(參見，例如，Liuetal.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.475447-52(2006)；Akulaetal.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.484351-59(2007)；Liuetal.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.472639-47(2006)；Dembinskaetal.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.432481-90(2002)；Pennetal.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.353429-35(1994)；Hancocketal.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.45:1002-1008(2004))。正如在此所述和在本領域內所知，可以在體外進行測定化合物對異構酶活性的效果的方法(Stecheretal.，JBiolChem274:8577-85(1999)；另也可參見Golczaketal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:8162-67(2005))。從動物(例如，牛、豬、人)分離的視網膜色素上皮細胞(RPE)微粒體膜可以用作異構酶源。胺衍生化合物抑制異構酶的能力也可以通過鼠類體內異構酶測試來測定。已知強光對眼睛的短暫曝光(視色素的“光漂白”或簡單的“漂白”)會使視網膜中的幾乎所有的Ii-順式-視黃醛光致異構化。在漂白后11-順式-視黃醛的恢復可以用來評估在體內異構酶的活性(參見，例如，Maedaetal.，J.Neurochem85944-956(2003)；VanHooseretal.，JBiolChem27719173-82，2002)。視網膜電流圖(ERG)記錄可以如前述進行(Haeseleeretal.，Nat.Neurosci.71079-87(2004)；Sugitomoetal.,J.Toxicol.Sci.22Suppl2:315—25(1997)；Keatingetal.,DocumentaOphthalmologica100:77—92(2000))。iii"SJIDeigneetal.,Science,244968-971(1989)；Gollapallietal.,BiochimBiophysActa.165193-101(2003)；Parishetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA9514609-13(1998)；Raduetal.,ProcNatlAcadSciUSA101:5928_33(2004))。細胞培養(yǎng)方法，如本文所述的方法，也可用于測定本文所述的化合物對于視網膜神經細胞存活的作用。示例性的細胞培養(yǎng)模型描述在本文中并詳細描述在美國專利申請公開第US2005-0059148號和美國專利申請公開第US2004-0147019號(將它們的全部內容以引用方式并入本文)中，其用于測定本文所述的胺衍生化合物增強或延長神經細胞(特別是視網膜神經細胞)和視網膜色素上皮細胞的存活的能力以及抑制、預防、減緩或者阻礙眼或視網膜或其視網膜細胞或視網膜色素上皮細胞變性的能力，并確定哪些化合物對于治療眼科疾病和紊亂有益。細胞培養(yǎng)模型包括成熟視網膜細胞的長期或擴展培養(yǎng)，該成熟視網膜細胞包括視網膜神經細胞(例如，感光細胞、無長突細胞、神經節(jié)細胞、水平細胞和雙極細胞)。細胞培養(yǎng)體系和生產細胞培養(yǎng)體系的方法提供感光細胞的擴展培養(yǎng)。細胞培養(yǎng)體系還可以包括視網膜色素上皮(RPE)細胞和米勒膠質細胞。視網膜細胞培養(yǎng)體系還可以包括細胞應激物。在體外，應激物的應用或存在以對研究在視網膜疾病或紊亂中觀察到的疾病病理有益的方式影響成熟的視網膜細胞(包括視網膜神經細胞)。細胞培養(yǎng)模型提供了體外神經細胞培養(yǎng)體系，該體系將用于對胺衍生化合物的鑒定和生物測試，該化合物通常適用于治療神經系統(tǒng)疾病或紊亂，且特別是治療眼部和腦部的變性疾病。在應激物的存在下，經過一段較長的時間，保持來自包括視網膜神經元的成熟視網膜組織的原代體外培養(yǎng)的細胞的能力，使得能夠測試細胞與細胞的相互作用、選擇和分析刺激神經的化合物和材料，使用用于體外CNS和眼科試驗的對照細胞培養(yǎng)體系，和分析對來自一致的視網膜細胞種群中的一種細胞的影響。細胞培養(yǎng)體系和視網膜細胞應激模型包括培養(yǎng)的成熟視網膜細胞、視網膜神經元和視網膜細胞應激物，其可用于篩選和表征胺衍生化合物，該化合物能夠誘使或刺激已被疾病破壞的CNS組織的再生。細胞培養(yǎng)體系提供了成熟視網膜細胞培養(yǎng)物，它是成熟視網膜神經細胞和非視網膜神經細胞的混合物。細胞培養(yǎng)體系包括所有主要的視網膜神經細胞類型(感光細胞、雙極細胞、水平細胞、無長突細胞和神經節(jié)細胞)，也可以包括其它成熟視網膜細胞，如RPE和米勒膠質細胞。通過把這些不同類型的細胞植入體外細胞培養(yǎng)體系，體系基本上類似于一個“人造器官”，這更近似于視網膜的體內自然狀態(tài)。對一種或多種從視網膜組織和組織培養(yǎng)中分離(獲得)并平鋪用于組織培養(yǎng)的成熟視網膜細胞類型的活力可維持較長的時間，例如，從2個星期到6個月。視網膜細胞的活力可能根據本文所述的和所屬
技術領域：
公知的方法測定。類似于常規(guī)神經細胞，視網膜神經細胞在體內并沒有進行活躍地細胞分裂，因此視網膜神經細胞的細胞分裂不一定是活力的指標。細胞培養(yǎng)體系的優(yōu)勢是能夠長時間的培養(yǎng)無長突細胞、感光細胞以及相關的神經節(jié)投射神經元和其它成熟視網膜細胞，從而提供一個機會以確定本文所述的用于治療視網膜疾病的胺衍生化合物的有效性。視網膜細胞或視網膜組織的生物源可以是哺乳動物(如人類、非人類靈長類動物、有蹄類動物、嚙齒目動物、犬科動物、豬、?；蚱渌愋筒溉閯游?、鳥類或其它屬?？梢允褂冒▉碜猿錾蠓侨祟愳`長動物、出生后豬或出生后雞的視網膜神經細胞的視網膜細胞，但任何成體或出生后視網膜組織都可適用于這種視網膜細胞培養(yǎng)體系。在某些情況下，細胞培養(yǎng)體系可提供相當長期的健康視網膜細胞存活，而不包括從非視網膜組織得到或分離或提純的細胞。這種細胞培養(yǎng)體系包括單獨從眼睛的視網膜分離出的細胞從而基本上不含源自從視網膜分離出來的眼睛的其它部分或區(qū)域的各種細胞類型，如睫狀體、虹膜、脈絡膜和玻璃體。其它細胞培養(yǎng)方法包括添加非視網膜細胞，如睫狀體細胞和/或干細胞(可以是也可以不是視網膜干細胞)和/或其它純化神經膠質細胞。本文所述的體外視網膜細胞培養(yǎng)體系可作為生理性視網膜模型，其可用于表征視網膜的生理學特征。這個生理性視網膜模型也可用作更廣泛的常規(guī)神經生物學模型。細胞應激物可以包括在模型細胞培養(yǎng)體系中。本文所述的細胞應激物是視網膜細胞應激物，其不利地影響活力或減少細胞培育體系中一種或多種不同類型的視網膜細胞的活力(包括視網膜神經細胞的類型)。本領域技術人員會很容易明白和理解，與在適當的對照細胞體系(如，在本文所述的無細胞應激物的細胞培養(yǎng)體系)中培養(yǎng)的視網膜細胞相比，作為本文所述的呈現出降低的活力的視網膜細胞意味著視網膜細胞在細胞培養(yǎng)體系中存活的時間減少或降低(減少壽命)和/或視網膜細胞呈現出下降、抑制，或對生物或生化功能的不利影響(如代謝減少或異常；細胞凋亡開始；等等)。視網膜細胞活力的減少可能是由以下現象所指示細胞死亡；細胞結構或形態(tài)的改變或變化；細胞凋亡的誘導和/或進展；視網膜神經細胞神經變性病變(或神經細胞損傷)的開始、增強和/或加速。此處將詳細地描述測定細胞活力的方法和技術，而且這些方法和技術是本領域技術人員所熟悉的。這些測定細胞活力的方法和技術可用于監(jiān)測細胞培養(yǎng)體系中視網膜細胞的健康和狀態(tài)，且用于測定本文所述的胺衍生化合物的改變(優(yōu)選增加、延長、加強、改善)視網膜細胞或視網膜色素上皮細胞活力或視網膜細胞存活的能力。細胞培養(yǎng)體系中細胞應激物的添加可用于測定胺衍生化合物除去、抑制、消除或減輕應激物影響的能力。視網膜細胞培養(yǎng)體系可以包括細胞應激物，所述細胞應激物是化學的(例如，A2E、香煙煙霧濃縮物)；生物的(例如，毒素暴露；β-淀粉樣蛋白；脂多糖)；或非化學的，如物理應激物、環(huán)境應激物或機械力(例如，增加壓力或曝光)(參見，例如，US2005-0059148)。視網膜細胞應激物模型體系還可以包括細胞應激物，例如但不限于，可以作為疾病或紊亂的風險因子的應激物或可能有助于使疾病或紊亂發(fā)展或進展的應激物，其包括但不限于，改變波長和強度的光；Α2Ε；香煙煙霧濃縮物接觸；氧化應激(如，與過氧化氫、硝普鹽、Zn++或Fe++的存在或接觸有關的應激)；增加壓力(例如，大氣壓力或靜水壓力)、谷氨酸或谷氨酸激動劑(例如，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基_3_羥基_5_甲基異惡唑-4-丙酸酯(AMPA)；紅藻氨酸；使君子氨酸；鵝膏蕈氨酸；喹啉酸，天門冬氨酸酯；反式-1-氨基環(huán)戊基-1，3-二羧酸酯(ACPD))；氨基酸(例如，天門冬氨酸、L-半胱氨酸；β-N-甲基胺基-L-丙氨酸)；重金屬(如鉛)；各種毒素(例如線粒體毒素(如，丙二酸酯，3_硝基丙酸；魚藤酮、氰化物)；ΜΡΤΡ(1-甲基-4-苯基_1，2，3，6，-四氫吡啶)，其代謝為活性毒性代謝產物MPP+(1-甲基-4-苯基吡啶))；6-羥基多巴胺；α-突觸核蛋白；蛋白激酶C激活劑(如佛波醇豆蔻酸乙酸酯)；生物氨基刺激物(例如，甲基苯丙胺，MDMA(3-4亞甲基二氧基甲基苯丙胺))；或一種或多種應激物的組合?？捎玫囊暰W膜細胞應激物包括模仿那些影響本文所述的任何一種或多種成熟視網膜細胞的神經變性疾病的應激物。慢性疾病模型特別重要，因為大多數神經變性疾病是慢性的。通過利用這一體外細胞培養(yǎng)體系，由于細胞分析的時期可以延長，因此可能會確定長期疾病發(fā)展過程中的最早發(fā)生的事件。視網膜細胞應激物可以改變(即以統(tǒng)計學上顯著的方式增加或減少)視網膜細胞的活力，如通過改變視網膜細胞(包括視網膜神經細胞和RPE細胞)的存活，或通過改變視網膜神經細胞和/或RPE細胞的神經變性病變。優(yōu)選地，視網膜細胞應激物不利地影響視網膜神經細胞或RPE細胞，以使視網膜神經細胞或RPE細胞存活率下降或受到不利影響(即在應激物的存在下細胞存活的時間減少)或者細胞的神經變性病變(或神經細胞損傷)增加或加強。應激物在視網膜細胞培養(yǎng)基中可能只影響單一的視網膜細胞類型，或者應激物可能影響兩種、三種、四種或更多不同的細胞類型。例如，應激物可以改變感光細胞的活力和存活率而不影響其它所有主要的細胞類型(如神經節(jié)細胞、無長突細胞、水平細胞、雙極細胞、視網膜色素上皮和米勒膠質細胞)。應激物可縮短視網膜細胞(在體內或體外)的存活時間，提高視網膜細胞的神經變性病變的速度或程度，或以一些其它方式不利地影響視網膜細胞的活力、形態(tài)、成熟或壽命。在細胞培養(yǎng)體系中細胞應激物對視網膜細胞活力的影響(在胺衍生化合物存在和不存在時)可由一種或多種不同的視網膜細胞類型測定。細胞活力的測定可包括在視網膜細胞培養(yǎng)體系制備后，在一段連續(xù)的時間間隔或一個特定時間點評價視網膜細胞的結構和/或功能。一種或多種不同類型的視網膜細胞或一種或多種不同類型的視網膜神經細胞的活力或長期存活可以在觀察到形態(tài)或結構的變化之前根據一種或多種表明活力減少的生化或生物參數而測定，例如的細胞凋亡或代謝功能下降。當在本文所述的用于保持長時間細胞培養(yǎng)的條件下將化學、生物或物理細胞應激物添加到細胞培養(yǎng)基中時，該應激物可減少細胞培養(yǎng)體系中存在的一種或多種類型的視網膜細胞的活力?；蛘撸梢哉{節(jié)一種或多種培養(yǎng)條件，以使應激物對視網膜細胞的作用可以被更容易地觀察到。例如，當細胞暴露于特定的細胞應激物時，可以從細胞培養(yǎng)物中減少或除去胎牛血清的濃度或百分比(參見，例如，US2005-0059148)?；蛘?，可以將在含有特定濃度血清(用于養(yǎng)護細胞)的培養(yǎng)基中培養(yǎng)的視網膜細胞突然暴露于不包含任何濃度的血清的培養(yǎng)基。視網膜細胞培養(yǎng)基可持續(xù)暴露于細胞應激物一段時間，該時間取決于一種或多種在視網膜細胞培養(yǎng)體系中的視網膜細胞類型的活力的減少。從視網膜組織分離后，一旦平鋪該視網膜細胞，這些細胞就會立即暴露于細胞應激物?；蛘?，視網膜細胞培養(yǎng)物可在培養(yǎng)物建立或其后的任何時間以后暴露于應激物。當兩種或更多種的細胞應激物包含在視網膜細胞培養(yǎng)體系內時，在培養(yǎng)視網膜細胞體系時，可同時且以同樣長度的時間，或者分別以同樣長度的時間或以不同長度的時間在不同時間點，將各個應激物添加到細胞培養(yǎng)體系中。胺衍生化合物可在視網膜細胞培養(yǎng)物暴露于細胞應激物之前添加，可與細胞應激物同時添加，或者可在視網膜細胞培養(yǎng)物暴露于應激物之后添加?？墒褂门c感光細胞特異性蛋白質(如視蛋白、外周蛋白等)特異性結合的抗體來確定感光細胞。細胞培養(yǎng)基中的感光細胞也可以通過使用泛-神經元標記(pan-neuronalmarker)作為免疫細胞化學標記的細胞的形態(tài)亞型來確定，或者在活培養(yǎng)物的增強對比圖像中根據形態(tài)來確定。外段作為感光細胞的連接物可通過形態(tài)來檢測。包括感光細胞的視網膜細胞也可以通過功能分析被檢測。例如，電生理學方法和技術可用于測試感光細胞對光的反應。感光細胞在對光的分級反應上顯示出特別的動力學。鈣敏感的染料也可用于在含有活性感光細胞的培養(yǎng)物中檢測對光的分級反應。為分析應激誘導化合物或潛在神經療法，視網膜細胞培養(yǎng)物可以被處理用以免疫細胞化學，并且通過使用顯微照相和成像技術，感光細胞和/或其它視網膜細胞可由手動或由計算機軟件計數。在本領域中已知的其它免疫測定(如ELISA，免疫印記法，體外)也可用于識別和表征本文所述的細胞培養(yǎng)模型體系的視網膜細胞和視網膜神經細胞。視網膜細胞培養(yǎng)應激模型也可以用于通過目的生物活性藥劑(例如，如本文所述的胺衍生化合物)直接和間接地測定藥用藥劑的作用。例如，在一種或多種視網膜細胞應激物的存在下加入到細胞培養(yǎng)體系中的生物活性藥劑可通過加強或減少其它細胞類型的存活率的方式刺激一種細胞類型。細胞/細胞的相互作用和細胞/細胞外成分的相互作用可能在理解疾病和藥物作用的機制上是重要的。例如，一種神經細胞類型可以分泌影響其它類型的神經細胞的生長或存活的營養(yǎng)因子(參見，例如，W099/29279)。在另一實施方式中，將胺衍生化合物加入到包括本文所述的視網膜細胞培養(yǎng)應激模型體系的篩查實驗中，以確定化合物是否和/或在何種濃度或程度上增加多個視網膜細胞的活力(即以統(tǒng)計學上顯著或生物學顯著的方式增加)。本領域的技術人員會很容易明白和理解，與在適當的對照細胞體系(例如，本文所述的不存在該化合物的細胞培養(yǎng)體系)中培養(yǎng)的視網膜細胞相比，本文所述的視網膜細胞顯示出活力的增加意味著在細胞培養(yǎng)體系中視網膜細胞存活的時間增加(增加壽命)和/或視網膜細胞維持生物或生化功能(正常的新陳代謝和細胞器官的功能、細胞凋亡的缺乏，等等)。視網膜細胞活力的增加可能由如下現象指示細胞死亡的推遲或者已死亡或正在死亡的細胞數量的減少；結構和/或形態(tài)的維持；凋亡的缺乏或推遲啟動；延遲、抑制、放慢進展和/或消除視網膜神經細胞的神經變性病變；或推遲或消除或阻止神經細胞損傷的影響。確定的視網膜細胞活力的方法和技術以及由此視網膜細胞是否展示出增加的活力在此更詳細的描述，且對于本領域的技術人員是已知的。在某些實施方式中，提供了確定胺衍生化合物是否提高了感光細胞的存活的方法。一種方法包括使胺衍生化合物在允許視網膜神經細胞與所述化合物充分相互作用的條件下和時間內接觸本文所述的視網膜細胞培養(yǎng)體系。增強的存活(存活時間的延長)的測量可根據本文所述的和本領域已知的方法，包括檢測視紫質的表達。胺衍生化合物提高視網膜細胞活力和/或加強、促進或延長細胞的存活(即延長包括視網膜神經細胞的視網膜細胞的生存時間)；和/或減弱、抑制或阻礙由本文所述的應激直接或間接導致的變形的能力，可由本領域技術人員已知的多種方法中的任何一種來確定。例如，在所述化合物存在和不存在的情況下，細胞形態(tài)的變化可通過視覺檢查確定，如通過光學顯微鏡、共聚焦顯微鏡或本領域已知的其它顯微鏡方法確定。例如，細胞的存活率也可以通過計數生存的和/或非生存的細胞確定。免疫化學或免疫組織學技術(如固定細胞染色或流式細胞計數)可用于鑒別和評價細胞骨架結構(例如，通過使用細胞骨架蛋白(如膠質纖維酸性蛋白、纖維粘連蛋白、肌動蛋白、波形蛋白、微管蛋白等)特異性的抗體)或評價本文所述的細胞標記物的表達。胺衍生化合物對細胞的完整性、形態(tài)和/或存活的影響也可通過測定神經細胞多肽的磷酸化狀態(tài)來確定，神經細胞多肽例如，細胞骨架多肽(參見，例如，Sharmaetal.,J.Biol.Chem.2749600-06(1999)；Lietal.，J.Neurosci.20:6055_62(2000))。細胞存活率或細胞死亡也可根據本文所述的和本領域已知的檢測凋亡的方法(例如，膜聯(lián)蛋白V結合、DNA斷裂檢測、半胱天冬酶活化、標記物分析，如聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)等)來確定。在脊椎動物的眼睛，例如，哺乳動物的眼內，A2E的形成是一個光依賴過程且其積聚導致在眼內產生一些不利影響。這包括視網膜色素上皮(RPE)細胞膜的不穩(wěn)定，細胞為藍光損傷的敏化和磷脂的受損變性。發(fā)現被分子氧(環(huán)氧乙烷)氧化的A2E的產物(和A2E相關的分子)在培養(yǎng)的RPE細胞中誘導DNA的損傷。所有這些因素導致視敏度逐漸下降，并最終視力損失。如果在視覺過程中減少視黃醛的形成是可能的，那么這種減少將導致眼內A2E的量的減少。不被理論所限制的，降低A2E的積聚可能會減少或延遲RPE和視網膜內的變性過程，因此可以減緩或防止在干性AMD和斯塔加特氏病中的視力喪失。在另一實施方式中，提供了治療和/或預防變性疾病和紊亂(包括本文所述的視網膜神經變性疾病和眼科疾病，以及視網膜疾病和紊亂)的方法。需要接受這種治療的受試者可以是人類或非人類靈長類動物或其它動物，這些受試者已經顯現視網膜變性疾病的癥狀，或有發(fā)展成視網膜變性疾病的風險。本文所描述的方法提供了通過向受試者施用包含可藥用載體和胺衍生化合物(即，具有通式(I)的結構和其子結構的化合物)的組合物來治療(包括防止或預防)眼科疾病或紊亂。如本文所述，提供了一種方法，該方法通過施用本文所述的包含胺衍生化合物的藥物組合物，用于提高神經細胞(如包括感光細胞的視網膜神經細胞)的存活率，和/或抑制視網膜神經細胞變性。在胺衍生化合物存在下，一種或多種視網膜細胞類型的增強的存活率(或延長或增長存活)表明，該化合物可能是治療變性疾病，尤其是視網膜疾病或紊亂，并包括視網膜神經變性疾病或紊亂的有效藥劑。細胞存活率和增強的細胞存活率可以根據本文所述的和本領域技術人員已知的方法確定，包括活力測試和檢測視網膜細胞標記蛋白的表達測試。為了確定感光細胞增強的存活率，可以檢測視蛋白，例如，包括由視桿表達的視紫質蛋白。在另一實施方式中，受試者因斯塔加特氏病或斯塔加特氏黃斑變性而接受治療。在與ABCA4(也稱為ABCR)轉運體突變有關的斯塔加特氏病中，全反式視黃醛的積聚已經被認為是脂褐質色素A2E的形成的原因，A2E對視網膜細胞有毒性，且導致視網膜變性而因此損失視力。在另一實施方式中，受試者因年齡相關性黃斑變性(AMD)而接受治療。在不同的實施方式中，AMD可為干型或濕型。在AMD中，當疾病晚期的并發(fā)癥既引起黃斑下新生血管生長又引起黃斑萎縮時，通常發(fā)生失明。不被任何特定的理論所限制，全反式視黃醛的積聚已經被認為是脂褐質色素N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺(A2E)和A2E相關的分子形成的原因，其對RPE和視網膜細胞有毒性，且導致視網膜變性從而導致視力損失?？捎帽疚乃龅幕衔锖头椒▉碇委?、治愈、預防、改善癥狀，或減緩、抑制或停止發(fā)展的視網膜神經變性疾病或紊亂，是一種導致視網膜神經細胞損失或以其為特征的疾病或紊亂，它造成了視力損害。這樣的疾病或紊亂包括但不限于年齡相關性黃斑變性(包括干型和濕型黃斑變性)和斯塔加特氏黃斑營養(yǎng)不良。本文所述的年齡相關性黃斑變性是一種影響黃斑區(qū)(視網膜中央區(qū)域)且導致中央視力下降和損失的疾病。年齡相關性黃斑變性通常發(fā)生在55歲以上年齡的病患。年齡相關性黃斑變性的病因可能既包括環(huán)境影響也包括遺傳因素(參見，例如，Lyengaretal.，Am.J.Hum.Genet.74:20_39(2004)(Epub2003December19)；Kenealyetal.，Mol.Vis.1057-61(2004)；Gorinetal.，Mol.Vis.5:29(1999))。罕見地，黃斑變性也發(fā)生在年輕人身上，包括兒童和嬰兒，且通常，這些疾病是基因突變的結果。少年黃斑變性的類型包括斯塔加特氏病(參見，例如，Glazeretal.，Ophthalmol.Clin.NorthAm.1593-100，viii(2002)；Wengetal.，Cell98:13_23(1999))；多恩蜂巢狀視網膜營養(yǎng)不良(參見，例如，Kermanietal.，Hum.Genet.104:77_82(1999))；Sorsby眼底營養(yǎng)不良，MalattiaLevintinese，黃點狀眼底和常染色體顯性出血性黃斑營養(yǎng)不良(又參見Seddonetal.,Ophthalmology108:2060-67(2001)；Yatesetal.，J.Med.Genet.37:83_7(2000)；Jaaksonetal.，Hum.Mutat.22:395_403(2003))。RPE的地圖狀萎縮是非新生血管性干型年齡相關性黃斑變性的晚期形式，并與脈絡膜、RPE和視網膜的萎縮有關。斯塔加特氏黃斑變性屬于隱性遺傳性疾病，其是一種兒童的遺傳性視力損失疾病。斯塔加特氏病的主要病理缺陷也是有毒的脂褐質色素(如A2E)在視網膜色素上皮(RPE)細胞中的積聚。這種積聚似乎是在斯塔加特氏病病患中發(fā)現的感光細胞死亡和嚴重的視力損失的原因。本文所述的化合物可能通過在視覺周期中抑制異構酶而減緩11-順式-視黃醛(IlcRAL或視黃醛)的合成和視紫質的再生。視紫質的光激活導致其全反式視黃醛的釋放，全反式視黃醛構成了A2E生物合成的第一反應物。用胺衍生化合物治療可以抑制脂褐質的積聚，從而延緩斯塔加特氏病和AMD病患的視力損失的發(fā)生，且沒有會妨礙用胺衍生化合物治療的毒性效果。本文所述的化合物可用于與脂褐質積聚相關的其它形式的視網膜或黃斑變性的有效治療。給受試者施用胺衍生化合物可以防止對視網膜細胞有毒性且引起視網膜變性的脂褐質色素A2E(和A2E相關分子)的形成。在一些實施方式中，胺衍生化合物的施用可以減少生產廢物，如脂褐質色素A2E(和A2E相關分子)，改善了AMD(例如，干型)和斯塔加特氏病的發(fā)展，并減少或延緩視力損失(例如，脈絡膜新生血管和/或脈絡膜視網膜萎縮)。在以前的研究中，已經給病患施用13-順式-視黃酸(愛優(yōu)痛(Accutane)或異視黃酸(Isotretinoin))(通常用于治療痤瘡的藥物和11_順式-視黃醇脫氫酶的抑制劑)以防止RPE中的A2E積聚。然而，這個建議療法的主要缺點是13-順式-視黃酸可以很容易異構化為全反式視黃酸。全反式視黃酸是一個強有力的致畸化合物，其會不利地影響細胞的增殖和發(fā)育。視黃酸還積聚在肝臟中并可能是肝臟疾病的成因。在另一些實施方式中，胺衍生化合物被施用于受試者，如具有眼中ABCA4轉運體突變的人。胺衍生化合物也可以施用于老年病患。正如本文所述的，老年人病患通常是至少45歲，或至少50歲，或至少60歲，或至少65歲。在與ABCA4轉運體的突變有關的斯塔加特氏病中，已經提出全反式視黃醛的積聚是對視網膜細胞有毒性的并導致視網膜變性并因此導致最終失明的脂褐質色素A2E(和A2E相關分子)形成的原因。不被理論所限制的，本文所述的胺衍生化合物可以是與視覺周期有關的異構酶的強抑制劑。用本文所述的胺衍生化合物治療病患可以阻止或減緩A2E(和A2E相關分子)的形成，并對正常視力具有保護性能。在其它一些實施方式中，本文所述的一種或多種化合物可用于治療其它眼科疾病或紊亂，例如，青光眼、視網膜脫落、出血性視網膜病、色素性視網膜炎、炎性視網膜病、增殖性玻璃體視網膜病變、視網膜營養(yǎng)不良、遺傳性視神經病變、Sorsby眼底營養(yǎng)不良、眼玻璃膜炎、視網膜損傷、視神經病變；以及與其它神經變性疾病相關的視網膜紊亂，所述神經變性疾病如阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬化癥、帕金森氏病或其它影響腦細胞的神經變性疾??；與病毒性感染或其它條件有關的視網膜紊亂，如AIDS。視網膜紊亂還包括視網膜的光損害，這與增加光照(即過度曝光)有關，例如，在手術過程中偶然的強烈的或劇烈的光線照射；強烈的、激烈的或長期的暴露于日光，如在沙漠或雪地的地形；在戰(zhàn)斗中，例如，在觀察照明彈或爆炸或激光裝置等時。視網膜疾病可為變性或非變性的性質。視網膜變性疾病的非限制例子包括年齡相關性黃斑變性和斯塔加特氏黃斑營養(yǎng)不良。非變性的視網膜疾病的例子包括但不限于出血性視網膜病、色素性視網膜炎、視神經病變、炎性視網膜病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性黃斑病、視網膜血管阻塞、早產兒視網膜病、或視網膜局部缺血再灌注損傷、增殖性玻璃體視網膜病變、視網膜營養(yǎng)不良、遺傳性視神經病變、Sorsby眼底營養(yǎng)不良、眼葡萄膜炎、視網膜損傷、與阿爾茨海默氏病相關的視網膜紊亂、與多發(fā)性硬化相關的視網膜紊亂、與帕金森氏病相關的視網膜紊亂、與病毒感染相關的視網膜紊亂、與過度曝光相關的視網膜紊亂和與艾滋病相關的視網膜紊亂。在其它一些實施方式中，至少一種本文所述的化合物可用于治療、治愈、預防、改善癥狀，或減緩、抑制或制止某些眼科疾病和紊亂的進展，所述眼科疾病和紊亂包括但不限于糖尿病性視網膜病、糖尿病性黃斑病、糖尿病性黃斑水腫、視網膜局部缺血、視網膜局部缺血再灌注損傷和視網膜血管阻塞(包括靜脈阻塞和動脈阻塞)。糖尿病性視網膜病是人類失明的首要原因，是糖尿病的一種并發(fā)癥。當糖尿病損害視網膜內部的血管時會出現糖尿病性視網膜病。非增殖性視網膜病變是普通、通常是溫和的形式，一般不會妨礙視力。異常僅限于視網膜，只有當涉及黃斑時，視力才會受到損害。如果不治療，視網膜病會發(fā)展為增殖性視網膜病變，這是糖尿病性視網膜病更為嚴重的形式。當新的血管在視網膜中和其周圍增殖時，發(fā)生增殖性視網膜病變。因此，可能發(fā)生出血進入玻璃體、視網膜水腫和/或視網膜脫離，而導致失明。可使用本文所述的方法和組合物來治療的其它眼科疾病和紊亂包括與視網膜內局部缺血相關、由視網膜內局部缺血導致加劇或由其引起的疾病、紊亂和狀況。視網膜局部缺血包括內視網膜和外視網膜的局部缺血。視網膜局部缺血可由脈絡膜或視網膜血管疾病引起，如中央靜脈或視網膜分支靜脈阻塞、膠原血管疾病和血小板減少性紫癜。與在視網膜靜脈周圍炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡中可以看到視網膜脈管炎和阻塞。視網膜局部缺血可能與視網膜血管阻塞有關。在美國，分支和中央視網膜靜脈阻塞是糖尿病性視網膜病變后第二大常見的視網膜血管疾病。在一只眼睛患有視網膜靜脈阻塞性疾病的病患中，有約7%至10%的病患最終雙邊染疾。視野喪失通常由黃斑水腫、局部缺血或在血管內皮生長因子的釋放誘導的視盤或視網膜新血管化后的玻璃體出血引起。在視網膜動靜脈交叉處(動脈和靜脈分享一個共同的外膜套的區(qū)域)的小動脈硬化因交叉動脈導致視網膜靜脈壁的收縮。收縮導致血栓形成和隨后的靜脈阻塞。阻塞的靜脈可導致在靜脈流經區(qū)域的血-視網膜屏障崩潰后繼發(fā)的黃斑水腫和出血，伴有靜脈流中的湍流的循環(huán)中斷，內皮細胞損傷和局部缺血。臨床上，局部缺血性視網膜區(qū)域出現稱為棉絮狀滲出點的羽毛狀白色斑塊。伴有大量局部缺血的視網膜分支靜脈的阻塞導致與相關的視網膜象限位置對應的急性中央或周邊視野缺失。由于局部缺血導致的視網膜新生血管形成可能造成玻璃體出血以及亞急性或急性視力損失。根據是否存在普遍的視網膜局部缺血可能發(fā)生兩種類型的中心視網膜靜脈阻塞，即，局部缺血型和非局部缺血型。即使在非局部缺血型中，黃斑仍可能局部缺血。大約25%的中心視網膜靜脈阻塞是局部缺血型的。中心視網膜靜脈阻塞的診斷通?？梢愿鶕禺惖臋z眼鏡的檢查結果作出，其包括所有象限的視網膜出血、靜脈擴張、靜脈扭曲和棉絮狀滲出點。黃斑水腫和中心凹局部缺血可導致視力損失。細胞外液增加間質的壓力，這可能導致視網膜區(qū)域的毛細血管閉合(即片狀局部缺血性視網膜白化)或睫狀體視網膜動脈阻塞。具有局部缺血性中心視網膜靜脈阻塞的病患更可能出現視力損失的突然發(fā)作，并且該類病患具有低于20/200的視覺靈敏度、相關的傳入性瞳孔缺陷、大量的視網膜內出血和熒光血管造影的普遍非灌注。局部缺血性中心視網膜靜脈阻塞的自然病史與不良后果相關最終大約三分之二有局部缺血性中心視網膜靜脈阻塞的病患將患有眼睛新生血管形成，而三分之一的病患將有新生血管型青光眼。后一種情況是嚴重的青光眼類型，可能導致快速的視野和視覺損失、角膜上皮水腫，并伴隨繼發(fā)的上皮侵蝕和誘發(fā)細菌性角膜炎、嚴重的疼痛、惡心和嘔吐，并最終形成眼球癆(眼球無光感并萎縮)。本文使用的病患(或受試者)可以是包括人類的任何哺乳動物，所述病患(或受試者)可以患有包括眼科疾病或紊亂的神經變性疾病或狀況或者受其困擾，或者所述病患(或受試者)可以是沒有可檢測的疾病。因此，治療可以是向已有疾病的受試者給藥，或者治療可以是向有發(fā)展為疾病或病狀風險的受試者預防或者給藥。處理或治療是指任何在治療或改進損傷、病狀或狀況中成功的征象，包括任何客觀或主觀的參數，如消減；消退；癥狀減少或使損傷、病狀或狀況對受試者而言是更可耐受的；減緩變性或衰退的速度；使變性的最終結果不至于使病患太過虛弱；或改善受試者的身體或精神的健康狀態(tài)。治療或改善癥狀可以根據客觀或主觀的參數，包括身體檢查的結果。因此，術語“治療”包括本文所述的化合物或藥劑的施用以治療疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛或疼痛性事件，并防止或延遲，緩解，或阻止或抑制與疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛、疼痛性事件或其它紊亂相關的癥狀或狀況的發(fā)展。術語“療效”是指減少、消除或預防受試者的疾病、該病的癥狀或該病的后遺癥。治療還包括經過一段時間后測量(例如，幾個星期或幾個月內測試)時，恢復或改善脊椎動物視覺系統(tǒng)中視網膜神經細胞的功能(包括感光細胞功能)，例如，如視覺靈敏度和視野測試等。治療還包括穩(wěn)定疾病進程(即放緩、減少或停止的眼科疾病及相關癥狀的進程)，并最小化脊椎動物視覺系統(tǒng)的其它變性。治療還包括預防，是指胺衍生化合物施用于受試者以防止脊椎動物受試者的視覺系統(tǒng)的變性或進一步變性或者惡化或進一步惡化，并防止或抑制疾病和/或相關癥狀的發(fā)展和后遺癥。醫(yī)療和眼科領域技術人員用以確定和評價疾病狀態(tài)和/或監(jiān)測并評估治療方案而使用的各種方法和技能包括，例如，熒光素血管造影、眼底照相、吲哚青綠染料示蹤脈絡膜循環(huán)系統(tǒng)、眼底檢查法、光學相干斷層掃描(OCT)和視敏度測試。熒光素血管造影包括靜脈注射熒光染料，然后在其通過眼鏡循環(huán)時觀察任何染料的滲漏。吲哚青綠染料的靜脈注射也可用于確定眼內血管是否受損，特別是在正好位于視網膜后的脈絡膜循環(huán)系統(tǒng)。眼底攝影可用于檢查視神經、黃斑、血管、視網膜和玻璃體。微血管瘤是糖尿病性視網膜病變的可見損害，其可以于疾病早期在眼底的數碼影像中發(fā)現(參見，例如，美國專利申請公開No.2007/0002275)。眼底鏡可用于檢查視網膜和玻璃體。眼底檢查法通常隨瞳孔放大進行，以得到眼內的最佳視野?？墒褂脙煞N類型的檢眼鏡直接和間接的。直接檢眼鏡通常用于查看視神經和中心視網膜。外圍或整個視網膜可通過使用間接檢眼鏡查看。光學相干斷層掃描(OCT)可得到高分辨率、高速、非侵入性的身體組織的橫截面圖像。OCT是非侵入性的，并提供了組織破壞的早期跡象的微觀檢測。受試者或病患是指任何施用本文所述的組合物的脊椎動物或哺乳動物病患或受試者。術語“脊椎動物”或“哺乳動物”包括人類和非人類的靈長類動物，以及實驗動物如兔子、大鼠和小鼠，和其它動物，如家養(yǎng)寵物(如貓，狗，馬)、農場動物和動物園里的動物。需要用本文所述的方法治療的受試者可按照在醫(yī)療領域公認的篩查方法確定，其用來確定與本文所述的眼科疾病或狀況相關的風險因子或癥狀，或者確定受試者中現有的眼科疾病狀態(tài)或情況。這些以及其它常規(guī)方法使臨床醫(yī)生選擇需要使用本文所述的方法和配方治療的病患。V.藥物組合物在某些實施方式中，胺衍生化合物可作為純化學品施用。在其它的實施方式中，胺衍生化合物可與藥學上的載體(在此也稱為可藥用的賦形劑(即，藥學上合適和可藥用的載體、稀釋劑等，其為不與活性成分的活性相互作用的無毒、惰性材料))結合，該載183體/賦形劑是基于所選擇的施用途徑和如下文獻中所述的標準制藥實踐進行選擇，如，在RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy(Gennaro，2IstEd.MackPub.Co.，Easton,PA(2005))，其全部公開內容在此以引用的方式并入本文。因此，此處提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含在此所述的化合物中的一種或多種胺衍生化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥物前體、可藥用鹽、水合物、溶劑化物、酸性鹽水合物、N-氧化物或其同構體的結晶形式，及一種或多種可藥用的載體，以及非必須的其它治療和/或預防性成分。如果載體(或賦形劑)與組合物的其它成分兼容且不對組合物的受體(即，受試者)有害，載體就是可接受的或合適的?？伤幱玫幕蚝线m的組合物包含眼科合適的或可接受的組合物。在一個實施方式中，提供了一種藥物組合物，其包含可藥用載體和通式(A)的化合物或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其可藥用溶劑化物、水合物、鹽、N-氧化物或藥物前體(R33)n(A)其中，Z為一個單鍵、-C(R1)(R2)_、-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；X為-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)-、-C(=0)-、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；G選自"C(R41)2-C(R41)2_R4(I、"C(R42)2_S-R4(I、"C(R42)2-S(Hr、-C(R42)^SO2-R40,-C(R42)2+妒、-C(R42)2-N(R42)-R40,-C(=0)-N(R42)-R40中；R40選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基和雜芳基中；各個R41均獨立地選自氫、羥基、OR6、烷基中，或者兩個R41基團可一起形成氧代基團；各個R42均獨立地選自氫或烷基中；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基團；或者非必須地，R36和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵，以及R37與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4一起形成亞氨基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rw形成氧代基團；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵，以及Rw和R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2q和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；R16和R17各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；并且η為0、1、2、3或4；條件是，G不為未取代的正烷基，且通式A的化合物不為如下化合物化合物不同的實施方式進一步提供了多種藥物組合物，其包含可藥用賦形劑和通式(I)n、d12通式⑴作為互變異構體或互變異構體的混合物，或者作為其可藥用鹽、水合物、溶劑化物、N-氧化物或藥物前體，其中R1和R2各自相同或不同并獨立地為氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8；或者R1和R2形成氧代基團；R3和R4各自相同或不同并獨立地為氫或烷基；R5為C5-C15烷基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基或碳環(huán)基烷基；R6為氫或烷基；R7和R8各自相同或不同并獨立地為氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R13；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；X為-C(R9)(Rlt1)-或-0-;R9和Riq各自相同或不同并獨立地為氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-0R6、-NR7R8或碳環(huán)基；或者R9和Rki形成氧代基團；R11和R12各自相同或不同并獨立地為氫、烷基或_C(=0)R13;或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及R13為烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。藥物組合物(例如，用于口服或以注射、或組合裝置的方式給藥，或用于作為滴眼液應用)可以是液體或固體形式。液體藥物組合物可以包括，例如，以下所述的一種或多種無菌稀釋劑如注射用水、鹽溶液(優(yōu)選生理鹽水)、林格氏溶液、等滲氯化鈉、可作為溶劑或懸浮介質的不揮發(fā)性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶劑；抗菌劑；抗氧化劑；螯合劑；緩沖劑和張力調節(jié)劑如氯化鈉或葡萄糖。腸胃外制劑可以封閉在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多劑量瓶中。生理鹽水通常用作賦形劑，且可注射藥物組合物或經眼睛給藥的組合物優(yōu)選是無菌的?？蓪θ嘶蚱渌侨说募棺祫游锸┯弥辽僖环N胺衍生化合物。在某些實施方式中，化合物基本上是純的，因為其包含小于約5%或小于約1%，或者小于約0.的其它有機小分子，例如，如在合成方法的一個或多個步驟中產生的中間體污染物或副產品。在其它的一些實施方式中，可施用一種或多種胺衍生化合物的組合。胺衍生化合物可以由任何適當的方式給受試者給藥，該方式包括，例如，口服、胃腸外、眼內、靜脈內、腹膜內、鼻內(或其它輸送到例如，鼻、咽喉和支氣管的粘膜的方法)、或通過眼睛局部施用、或通過眼內或眼周裝置。局部給藥的方式可以包括，例如，眼藥水、眼內注射或眼周注射。眼周注射通常涉及將異構化合成抑制劑，即將如在此所述的胺衍生化合物注射到結膜下或Termon間隙(覆蓋眼睛的纖維組織下方)內。眼內注射通常涉及將胺衍生化合物注射入玻璃體內。在某些實施方式中，給藥是非侵入性的，如通過眼藥水或口服劑型，或作為聯(lián)合裝置。胺衍生化合物可以使用可藥用的(適當的)載體或媒質及本領域內常規(guī)技術配制成藥劑型。藥學上可接受或合適的載體包括眼科合適的或可接受的載體。載體根據胺衍生化合物的溶解度選擇。適合眼科的組合物包括那些可在眼睛局部施用的組合物，如眼藥水，注射劑等。在眼藥水的情況下，該制劑還可選的包括，例如，眼科相容劑，如，如氯化鈉、濃縮甘油等的等滲劑；緩沖劑，如磷酸鈉、醋酸鈉等；表面活性劑，如聚乙二醇山梨糖醇單油酸酯(也稱為Polysorbate80)、聚烴氧基硬脂酸酯40、聚氧乙烯氫化蓖麻油等；穩(wěn)定劑，如檸檬酸鈉、依地酸鈉等；防腐劑，如苯扎氯銨、對羥基苯甲酸酯等；及其它成分。可以采用的防腐劑濃度為，例如，約0.001到約1.0%重量/體積。制劑的PH值通常是在眼科配方可以接受的范圍內，如PH值約為4到8、或pH值約為5到7、或pH值約為6到7、或pH值約為4到7、或pH值約為5到8、或pH值約為6到8、或pH值約為4到6、或pH值約為5到6、或PH值約為7到8。在其它實施方式中，在此所述的組合物進一步包含環(huán)糊精。環(huán)糊精為含有6個、7個或8個吡喃葡萄糖單元的環(huán)狀低聚糖，分別稱為α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精或Y-環(huán)糊精。已經發(fā)現環(huán)糊精在藥物制劑中具有特別的用途。環(huán)糊精具有提高水溶性的親水性外部和形成空腔的疏水性內部。在水性環(huán)境中，其它分子的疏水性部分通常會進入環(huán)糊精的疏水性空腔以形成包合物(inclusioncompound)0此外，環(huán)糊精也能夠與不在疏水性空腔內的分子進行其它類型的非結合性的相互作用。環(huán)糊精的每個吡喃葡萄糖單元都具有3個自由的羥基，α-環(huán)糊精具有18個羥基，β-環(huán)糊精具有21個羥基，而γ-環(huán)糊精具有24個羥基。這些羥基中的一個或多個可以與任意數量的試劑反應而形成大量不同的環(huán)糊精衍生物。環(huán)糊精的常見衍生物中的一部分為羥基丙基醚、磺酸酯和硫代烷基醚。下面顯示的是環(huán)糊精和羥基丙基_β_環(huán)糊精(HPβ⑶)的結構。由于經常使用環(huán)糊精和環(huán)糊精衍生物來提高藥物的溶解度，因此將環(huán)糊精用于藥物組合物是本領域公知的。在許多提高溶解度的情況下會涉及包合物；但環(huán)糊精和不溶化合物間的其它相互作用也能夠提高溶解度。羥基丙基環(huán)糊精(HPiiCD)是市售可得的無致熱源產品。其為容易溶解在水中的非吸濕性的白色粉末。HPβCD是熱穩(wěn)定的并在中性PH值下不降解。已經披露了使用環(huán)糊精的眼科制劑。例如，US5，227，372公開了與在眼組織內保留眼科藥劑有關的方法。US專利申請公開2007/0149480教導了使用環(huán)糊精來制備具有差水溶性的小分子激酶抑制劑的眼科制劑。在本文所述的組合物和方法中使用的環(huán)糊精的濃度可以根據下列因素變化生理化學特性、藥物代謝動力學特性、副作用或有害事件、制劑方面的考慮或者與治療活性劑或其鹽或其藥物前體有關的其它因素。組合物中其它賦形劑的特性也很重要。因此，根據本文所述的組合物和方法使用的環(huán)糊精的濃度或量可以變化。在某些組合物中，環(huán)糊精的濃度為10%至25%。對注射來說，胺衍生化合物可以如下形式提供注射等級鹽溶液、可注射脂質體溶187液的形式、緩釋聚合物體系等。眼內和眼周注射對本領域技術人員而言是已知的，并在許多出版物中有所描述，所述出版物包括，例如，Spaeth，Ed.，OphthalmicSurgeryprinciplesofPractice,W.B.SandersCo.,Philadelphia^Pa.，85—87，1990。對于通過粘膜途徑輸送的包括至少一種本文所述的化合物的組合物，所述粘膜途徑包括輸送到鼻腔、咽喉和氣管，該組合物可能以氣溶膠形式輸送。該化合物可以液體或粉末形式進行粘膜內輸送。例如，該組合物可以通過具有合適的推進劑的加壓氣溶膠容器輸送，如碳氫化合物推進劑(例如，丙烷、丁烷、異丁烯)。組合物可通過非加壓輸送系統(tǒng)輸送，如噴霧器或霧化器。適合的口服劑型包括，例如，片劑、丸劑、囊劑(sachets)，或硬或軟明膠、甲基纖維素或其它容易在消化道分解的合適的材料的膠囊劑。可使用適合的無毒固體載體，所述載體包括，例如，制藥等級的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。(參見，例如，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(Gennaro、2IstEcLMackPub.Co.，Easton,PA(2005))。本文所述的胺衍生化合物可配制成為持續(xù)或緩慢釋放的制劑。這種組合物通常可使用眾所周知的技術制備并通過例如，口腔、眼周、眼內、直腸或皮下植入施用，或通過在預期目標位置植入施用。持續(xù)釋放制劑可以包含分散在載體母質中和/或包含在由速率控制膜包圍的儲集層中的藥劑。這種制劑使用的賦形劑為生物相容性的，且也可以是可生物降解的；優(yōu)選該制劑提供了相對恒定水平的活性成分釋放。持續(xù)釋放制劑中活性化合物的量取決于植入的位置、釋放的速率和預期時間、以及要治療或預防的病癥的性質。通過眼部途徑給藥的藥物或組合物的全身藥物吸收對本領域技術人員而言是已知的(參見，例如，Leeetal.，Int.J.Pharm.2331-18(2002))。在一個實施方式中，胺衍生化合物通過眼睛局部給藥方法給藥(參見，例如，Curr.DrugMetab.4:213_22(2003))。組合物可以為眼藥水、膏或軟膏等形式，如水性眼藥水、水性眼科懸浮液、非水性眼藥水和非水性眼科懸浮液、凝膠、眼膏等。為制備凝膠，可以使用例如，聚羧乙烯、甲基纖維素、海藻酸鈉、羥丙基纖維素、乙烯順丁烯二酸酐聚合物等。包括至少一種本文所述的胺衍生化合物的組合物的劑量可有所不同，這取決于病患(如人)的病況(即疾病的階段)、一般健康狀況、年齡以及其它醫(yī)療領域技術人員用于確定劑量的因素。當組合物用作眼藥水，例如，每單位劑量一至數滴，優(yōu)選是1或2滴(每滴約50μ1)，每日可用約1次至約6次。藥物組合物可以由醫(yī)療領域技術人員所確定的適于治療(或預防)疾病的方式施用。用藥的適當劑量和合適時間和頻率將取決于如下因素受試者的狀態(tài)、受試者疾病的種類和嚴重程度、有效成分的特定形式以及給藥方法。一般情況下，適當的劑量和治療方案提供了足量的組合物以提供治療和/或預防效果(例如，改善臨床結果，如更快速的全部或部分緩和，或更長的時間無疾病和/或總存活期，或癥狀嚴重程度的緩解)。對于預防性用途，劑量應足以防止、延緩發(fā)病，或降低與視網膜神經細胞的神經變性病變和/或其它成熟視網膜細胞(例如RPE細胞)變性相關的疾病的嚴重程度。最佳劑量通常可利用試驗模型和/或臨床試驗確定。最佳劑量取決于受試者的身體質量、體重或血液量。胺衍生化合物的劑量可以根據受試者的臨床狀態(tài)、病癥和年齡以及劑型等適當選擇。在眼藥水的情況下，胺衍生化合物可施用，例如，單次劑量從約0.Olmg、約0.lmg、或約Img至約25mg、至約50mg、至約90mg。根據需要，眼藥水每天可以施用一次或多次。在注射的情況下，合適的劑量可以為，例如，約0.OOOlmg、約0.OOlmg、約0.Olmg或約0.Img至約10mg、至約25mg、至約50mg或至約90mg的胺衍生化合物，每周一次到七次。在其它的實施方式，約1.0到約30mg胺衍生化合物，可每周施用一次到七次?？诜┝客ǔ？梢允菑?.0到IOOOmg范圍，每天一次到四次、或更多。示例性的口服劑量為10至250mg范圍內，每天一至三次。如果組合物是液體制劑，該組合物每單位體積載體以特定質量或重量(例如，從1.0到IOOOmg)的包含至少0.的活性化合物，例如，從約2%到約60%。在某些實施方式中，至少一種本文所述的胺衍生化合物可在可以抑制或阻止視桿細胞的暗適應條件下施用。在一些實施方式中，睡覺前至少30分鐘(半小時)、60分鐘(一小時)、90分鐘(1.5小時)或120分鐘(2小時)將這種化合物施用給受試者。在一些實施方式中，可在受試者晚上睡覺之前施用這種化合物。在其它的實施方式中，通過將受試者置于移除光線的環(huán)境中，如將受試者置于黑暗的房間或通過在受試者的眼睛上用眼罩，可在白天或在正常光照條件下阻止或移除光刺激。當光刺激以這種方式或其它本領域中考慮的手段消除時，可以在睡覺前施用藥劑。用以防止或抑制視桿細胞暗適應而施用的化合物的劑量可以根據受試者的臨床狀態(tài)、病況和年齡以及劑型等適當選擇。在眼藥水的情況下，化合物(或包含化合物的組合物)可施用，例如，單次劑量從約0.OlmgA0.Img或約Img至約25mg、至約50mg、到約90mg。在注射劑的情況下，合適的劑量可以為，例如，約0.OOOlmg、約0.OOlmg、約0.Olmg或約0.Img至約10mg、至約25mg、至約50mg、至約90mg的化合物，其在睡覺前或將受試者移除所有光源前，每星期施用一到七天間的任何天數。在其它一些實施方式中，對于由眼藥水或注射劑施用化合物，其劑量為l_10mg(化合物)/kg(受試者的體重)(S卩，例如，對于體重為80kg的受試者每次劑量總共為80-800mg)。在其他實施方式中，每周可以施用約1.0至約30mg的化合物1-7次?？诜┝客ǔ？梢詾榧s1.0至約lOOOmg，并在每周的1_7天之間的任意天數施用?？诜o藥的示例性劑量范圍為睡前每天一次約10至800mg。在其他實施方式中，可以通過玻璃體內給藥來施用所述組合物。本發(fā)明還提供了制備本申請所述的化合物和藥物組合物的方法?？梢酝ㄟ^根據在此描述的或在本領域內常用的任一種方法合成化合物，接著將該化合物與可藥用載體一起配制成制劑來制備在此描述的包含可藥用賦形劑或載體和在此描述的至少一種胺衍生化合物的組合物。該組合物的制劑將是合適的并取決于幾個因素，包括但不限于，化合物的給藥途徑、劑量和穩(wěn)定性。參照本公開，對本領域技術人員而言，其他實施方式和用途將會是顯而易見的。提供下面的實施例僅用于對不同實施方式的解釋說明而不應以任何方式將其理解為是對本發(fā)明的限制。盡管在此已經顯示并描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但對本領域技術人員而言顯而易見的是這些實施方式僅以示例的方式提供。在不偏離本發(fā)明的情況下本領域技術人員將會進行多種變化、改變和替換。應該理解的是在實施本發(fā)明時可以采用在此描述的本發(fā)明的實施方式的多種替換方案。意圖用隨附的權利要求限定本發(fā)明的范圍，從而其意欲涵蓋這些權利要求的范圍內的方法和結構及其等同替代。具體實施例方式實施例除非另有說明，使用的試劑和溶劑從商業(yè)供應商得到后直接使用。無水溶劑和烘干的玻璃器皿被用于對水分和/或氧氣敏感的合成轉換反應。除非另有說明，在硅膠上進行快速柱層析和薄層層析(TLC)。如上所述，用如下儀器得到質子和碳核磁共振譜=VarianVnmrS400(400MHz得到質子譜，以及IOOMHz得到碳譜)，或者，BrukerAMX500或300光譜儀(500或300MHz得到質子譜，125或75MHz得到碳譜)。光譜以ppm(δ)給出，且偶聯(lián)常數J以Hz給出。對于質子譜圖，或者將四甲基硅烷用作內標物，或者將溶劑峰用作參考峰。對于碳譜，溶劑峰用作參考峰。使用ChiralpakIA柱(4.6mmx250mm，5μ)和二極管陣列檢測器(diodearraydetection)進行手性HPLC分析。流速為lmL/min。HPLC分析方法使用HypersilBDSC18柱(250X4.6mm,Phenomenex)在254nm檢測并使用標準溶劑梯度程序(方法1)得到HPLC分析。HPLC分析方法1:A=含有0.05%三氟乙酸的水B=含有0.05%三氟乙酸的乙腈HPLC分析方法2:A=含有0.05%三氟乙酸的水B=含有0.05%三氟乙酸的乙腈ft=GeminiC18,4.6x150mm,5μ制備HPLC方法[1367]在環(huán)境溫度下，用5毫升的注射量以標準梯度洗脫程序(方法IP或2P)使用YMCODA-A柱(500mmX30mmX10μ)進行制備HPLC，在220nm處檢測。制備HPLC方法IPA=含有0.05%三氟乙酸的水B=含有0.05%三氟乙酸的乙腈制備HPLC方法2P:A:水B:乙月青制備HPLC方法3P:A=含有0.05%三氟乙酸的水B=含有0.05%三氟乙酸的乙腈用于樣品制備的溶劑甲醇、乙腈，乙腈/甲醇(11)制備HPLC方法4P:A:水B:乙月青用于樣品制備的溶劑甲醇、乙腈，乙腈/甲醇(11)實施例13-(3-(2，6-二甲基苯乙基)苯基)丙胺的制備按照反應式1所示的方法制備3-(3-(2，6_二甲基苯乙基)苯基)丙胺。反應式1OH66.6mmol)的THF(IOOmL)溶液中滴加加入硼烷-THF混合物(80mL的IMTHF溶液，80.Ommol)，然后將反應混合物升溫到室溫。64小時后，緩慢加入甲醇(70mL)以淬滅反應混合物，并減壓濃縮所得溶液。使反應混合物懸浮在EtOAc(300mL)中，并用水和鹽水洗滌。將有機層用Na2SO4干燥，并減壓濃縮以得到白色固體狀的醇2。收率(9.10g，>99%)=1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.03-7.13(m，3H)，4·74(d,J=5.1Ηζ，2Η)，2·43(s，6H)，1.28(t,J=5·2Ηζ，1Η)；ESIMSm/z119[Μ+Η_Η20]+。步驟2向攪拌著的三苯基膦氫溴酸鹽(22.Og,64.Ommol)的MeOH(80mL)溶液中加入醇2(8.72g，64.Ommol)的甲醇(70mL)溶液，并將反應混合物在室溫下攪拌48小時。將反應溶液減壓濃縮，并將殘留物與丙酮(20mL)和乙醚(50mL)的混合物研磨。將沉淀物通過真空過濾收集，用乙醚(30mL)和己烷(30mL)洗滌，并減壓濃縮以得到白色固體狀的三苯基膦鹽3。收率(23.Og，78%):mp240-246°C.1HNMR(300MHz，DMS0_d6)δ7·51-7.95(m，15H)，7.15(dt,J=7.7,2.6Hz,1Η)，6·96(d,J=7.7Ηζ，2Η)，4·94(d,J=14.6Ηζ，2Η)，1.76(s,6Η)；ESIMSm/z381[M_Br]+;HPLC(方法1)97.0%(AUC),tE=13.78min。步驟3向-78°C攪拌著的三苯基膦鹽3(8.76g，19.Ommol)的THF(60mL)懸浮液中加入正丁基鋰(7.8mL,2.5M己烷溶液，19.5mmol)，并將反應混合物升溫到室溫。30分鐘后，將反應混合物再次冷卻至_78°C，加入3-碘苯甲醛(4.41g，19.Ommol)的THF(15mL)溶液，并將反應混合物升溫到室溫。1小時后，將反應用飽和NH4Cl水溶液(50mL)淬滅并用乙酸乙193酯萃取。合并有機層，并減壓濃縮，并將得到的殘留物溶于MeOH(70mL)中。將MeOH溶液在己烷和水之間分配。合并有機相，用70%的MeOH-水(IOOmL)洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。將殘留物用快速柱層析純化(100%己烷)以得到白色固體狀的反式鏈烯烴4(2.12g，33%)和無色油狀的順式鏈烯烴5(1.15g,18%)04=1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(s,lH),7.59(d,J=7.7Ηζ，1Η)，7.44(d，J=7.7Hz，1H)，7.06-7.10(m,5H),6.49(d,J=16.6Hz，1Η)，2·35(s，6H)。5=1H匪R(500MHz，CDCl3)δ7·44(d，J=7.8Hz，1H)，7.37(s，lH)，7.13(t，J=7.5Hz,1H)，7.04(d,J=7.6Hz，2H)，6.88(d,J=7.9Hz,1H)，6.81(t,J=7.8Hz,1H)，6.59(d,J=12.2Hz,1H),6.53(d,J=12.2Hz,1H)，2.14(s，6H)。步驟4向攪拌著的反式鏈烯烴4(1.86g，5.60mmol)的DMF(5mL)溶液中加ΛNaHCO3(1.49g，17.7mmol)、四丁基氯化銨(1.58g，5.70mmol)和烯丙基醇(0.683g，11.8mmol)。將反應瓶通入氮氣排空凈化10分鐘，然后加入Pd(OAc)2(0.029g，0.130mmol)。用氮氣排空凈化額外10分鐘后，將溶液在室溫、氮氣下攪拌。18小時后，將溶液用EtOAc(50mL)稀釋，將得到的混合物用清水、5%的LiCl水溶液和鹽水洗滌。將有機相用MgSO4干燥，并減壓濃縮以得到黑色油狀物。用快速層析(020%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到無色油狀的醛6。收率1.05g(71%)=1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.85(t，J=1.1Hz，1H)，7.39(d,J=7.8Hz,1H)，7.29-7.32(m,2H)，7.07-7.12(m,5H)，6.57(d,J=16.6Hz,1H),2.99(t,J=7.6Hz,2H),2.38-2.84(m，2H)，2·37(s，6H)。步驟5在氮氣下在Parr燒瓶中向醛6(0.200g，0.76mmol)的Et0H(15mL)溶液中加入10%Pd/C(50%濕，0.020g)。將燒瓶用氫氣加壓至30PSI，并將混合物振蕩1.5小時。將反應混合物用硅藻土過濾，將濾餅用EtOH(50mL)洗滌，并將濾液減壓濃縮為黃色殘留物。用快速層析(020%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到黃色油狀的醛7。收率(0.IOOg,50%)=1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.82(t,J=L4Hz,1H)，7·23(d,J=7.5Hz,1H)，7·09(d,J=7.6Hz,1Η)，7.00-7.06(m,5Η)，2.88-2.95(m,4Η)，2.71-2.78(m,4H)，2.32(s,6H)。步驟6向攪拌著的醛7(0.100g，0.38mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入7MNH3的MeOH溶液(ImL)和一小鏟粉末狀分子篩。將燒瓶密封并攪拌1.5小時，然后加入NaBH4(0.022g，0.58mmol)。將溶液額外攪拌3小時，用硅藻土過濾，濾餅用甲醇(50毫升)沖洗，并減壓濃縮濾液。將得到的殘留物通過快速層析(5%7MNH3的MeOH溶液-CH2Cl2)純化得到游離堿的3-(3-(2，6_二甲基苯乙基)苯基)丙-1-胺。收率(0.050g，50%)。通過以下步驟將游離堿轉化為鹽酸鹽向攪拌著的3-(3-(2，6_二甲基苯乙基)苯基)丙-1-胺(0.050g，0.17mmol)的乙醚(2mL)溶液中加入INHCl的醚溶液(0.2mL，0.2mmol)。攪拌1小時以后，通過過濾收集固體并將固體真空干燥以得到白色固體狀的實施例1化合物的鹽酸鹽。收率(0.022g,42%):mp106-108°0；^NMR(500MHz,CD3OD)δ7.22(d，J=7.5Hz，1H)，7.06(d,J=7.4Hz,2H)，6.99-6.96(m,4H)，2.89-2.92(m,4H)，2.72-2.75(m,2H)，2.67(t，J=7.5Ηζ，2Η)，2·26(s，6H)，1.93(t，J=7.7Hz，2H)；13C匪R(75MHz，CD3OD)δ143.8，141.7，139.3,127.1,129.7,129.6,129.1,127.6,127.0,126.9；ESIMSm/z268[M+H]+;HPLC(方法1)98.9%(AUC),tE=11.77min。HRMSC19H25N[M+H]計算值268·2065，實測值268·2064。實施例21-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-乙基戊-3-醇的制備[1401]按照反應式2所示的方法制備1-(3-(3_氨基丙基)苯基)-3_乙基戊-3-反應式2步驟1向攪拌著的3-(3-溴苯基)丙酸(8)(25.Og,109.lmmole)的CH2Cl2(150mL)溶液中加入草酰氯(27.78，218.3!1111101)，然后加入01^(2滴)。將溶液在室溫下攪拌過夜。將混合物減壓濃縮以得到粗制酰基氯，其直接用于下一反應中。步驟2將粗制?；热苡跓o水THF(150ml)中，并在冰浴中冷卻。將氨氣通入到溶液中起泡34分鐘，并將混合物升溫到室溫并攪拌過夜。將混合物減壓濃縮，并將殘留物在飽和NaHCO3水溶液和EtOAc之間分配。合并有機相，用Na2SO4干燥，并減壓濃縮以得到白色固體狀的酰胺9。收率(23.9g,96%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.40(s,lH),7.35(dt,J=6.4,2.4Hz,1Η)，7.26(brs,1Η)，7.18-7.24(m，2H)，6.75(brs,1H)，2.78(t,J=7.6Hz，2H)，2·34(t,J=7.6Hz，2H)。步驟3向攪拌著的酰胺9(23.85g，104.6mmole)的THF(250mL)冰冷溶液中加入BH3-THF(209mL的1.0MTHF溶液，209mmol)。將溶液升溫到室溫并攪拌18小時。通過緩慢加入6NHCl直到pH值達到1以淬滅反應。將溶液在室溫下攪拌4小時，然后加入50%的NaOH水溶液將pH值調整到>10。將溶液用EtOAc萃取，有機層合并，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并減壓濃縮以得到粗制3-(3_溴苯基)丙-1-胺，其直接用于下一反應。步驟4:將粗制3-(3-溴苯基)丙-1-胺(約104.6mmol)與三氟乙酸乙酯(30ml)攪拌過夜。將混合物減壓濃縮。通過快速層析(20%乙酸乙酯-己烷)純化以得到三氟乙酰胺10。收率(21.Ig,62%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.40(brs，1H)，7·43(s，1H)，7.36(dt,J=7.2，2.0Hz，1H)，7.19-7.25(m，2H)，3.16(q，J=6.8Hz，2H)，2.57(t，J=7.6Hz,2H)，1.77(quint,J=7.2Hz,2H)。步驟5將N-(3-(3-溴苯基)丙基)_2，2，2_三氟乙酰胺(10)(0.930g,3mmol)和3-乙基戊-1-炔-3-醇(11)(0.670g,6mmol)的三乙胺(4mL)和DMF(12mL)的溶液脫氣后，加入PdCl2(PPh3)2(0.053g,0.075mmol)、P(o-Tol)3(0.046g,0.15mmol)和CuI(0.014g,0.075mmol)。將得到的混合物脫氣并在90°C和氬氣下攪拌6小時。將混合物冷卻至室溫，然后減壓濃縮并用乙酸乙酯(IOOmL)和水(70mL)稀釋。劇烈振蕩以后分層。將有機層用活性碳處理，用MgSO4干燥，過濾，并減壓蒸發(fā)。通過快速層析(760%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到黃色油狀的N-(3-(3-(3-乙基-3-羥基戊基)苯基)丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺(12)。收率(0.663g,65%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ9.40(s，1H)，7.17-7.28(m，4H),3.16(q,J=7.2Hz，2H)，2.56(t，J=7.2Hz，2H)，1.76(quint，J=7.2Hz，2H)，1.53-1.67(m，4H)，0.97(t,J=7.2Hz，6H)。步驟6將N-(3-(3-(3-乙基-3-羥基戊基)苯基)丙基)_2，2，2_三氟乙酰胺(12)(0.660g,1.93mmol)溶于MeOH(15mL)中，并加入K2CO3水溶液(0.42g/3mL)。將得到的混合物在45°C攪拌4小時。冷卻至室溫后，將反應混合物減壓濃縮，然后在EtOAc(50mL)和水(50mL)之間分配。合并有機相，用Na2SO4干燥，并減壓濃縮。通過快速層析(80100%梯度(9IEtOAc7MNH3WMeOH溶液)己烷)純化以得到淺黃色油狀的1_(3-(3-氨基丙基)苯基)-3_乙基戊-1-炔-3-醇(13)。收率(0.421g，89%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7·15-7.26(m，4H)，5.ll(s，lH)，2.56(t，J=7.6Hz,2H),2.47(t,J=5.2Hz,2H)，1.55-1.65(m,6H)，1.39(brs，2H)，0.97(t,J=7.6Hz，6H)。步驟7將l-(3_(3-氨基丙基)苯基)-3_乙基戊-1-炔-3-醇(13，0.130g，0.53mmol)的EtOH溶液脫氣后，與催化劑量的10%Pd/C在氬氣氣氛(大氣壓)下攪拌16小時。通過0.45μm膜過濾器過濾并減壓濃縮以得到清澈油狀的實施例2化合物。收率(0.120g，91%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.13(t,J=7·6Hz，1Η)，6·93—6.99(m，3Η)，3.91(brs，1Η)，2.45-2.56(m，6H)，1.50-1.62(m，4H)，1.40(brs，2H)，1.38(q，J=7.6Hz,4H),0.79(t,J=7.6Hz，6H)。實施例34-(3_(3-氨基丙基)苯乙基)庚-4-醇的制備按照實施例2中所使用的方法制備4-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)庚_4_醇。步驟1將N-(3-(3-溴苯基)丙基)_2，2，2-三氟乙酰胺(10)(2.29g,7.4mmol)和4-乙炔基庚-4-醇(2.4g，18.5mmol)的三乙胺(2mL)和DMF(18mL)的溶液脫氣后，加ΛPdCl2(PPh3)2(0.130g,0.185mmol)、P(o-Tol)3(0.113g，0.37mmol)和CuI(0.070g,0.37mmol)。將得到的混合物脫氣并在90°C和氬氣下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，并用硅藻土過濾除去固體。將濾液在乙醚和水之間分配，并合并有機相，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并減壓濃縮。通過快速層析(650%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到琥珀色油狀的N-(3-(3-(3-乙基-3-羥基戊基)苯基)丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺(12)。收率(2.6g，95%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9·40(s，1H)，7·18-7.29(m，4H)，3·16(q，J=7.2Hz,2H)，2·56(t,J=7.2Hz，2H)，1.76(quint,J=7.2Hz，2H)，1.53-1.67(m，8H)，0·97(t,J=7.2Hz，6H)。步驟2向N-(3-(3-(3-乙基_3_羥基戊基)苯基)丙基)_2，2，2_三氟乙酰胺(2.6g，7.Ommol)的MeOH(50mL)溶液中加入濃NH4OH水溶液(約25mL)，并將溶液在室溫下攪拌過夜。加入更多的濃NH4OH水溶液(5mL)，并將混合物攪拌過夜。通過減壓濃縮去除揮發(fā)成分，并將殘留物用EtOAc萃取兩次。將有機溶液用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。通過快速層析(020%梯度(20%7MNH3的MeOH溶液-EtOAc)-EtOAc)純化以得到清澈油狀的4-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇。收率(1.58g，83%)1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.14-7.26(m，4H)，5.12(s，lH)，2.56(t，J=7.2Hz,2H),2.47(tobs,J=7.2Hz，2H)，1.42-1.63(m,12H),0.90(t,J=7.2Hz，6H)。步驟3除了反應進行2小時以外，按照實施例2中所使用的方法將4-(3_(3_氨基丙基)苯乙烯基)庚-4-醇進行氫化以得到清澈油狀的實施例3化合物。收率(0.2516g，50%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.15(t，J=7.2Hz,1H)，6·98-7.02(m，3H)，2·55-2.67(m,6H),1.77(quint,J=7.6Hz，2Η)，1.67(dt，J=8.0，4.4Hz，2H)，1.43—1.49(m，4H)，1.31-1.42(m,4H)，0.93(t，J=7.2，6H)。實施例44-(3_(3-氨基丙基)苯基)-2-甲基丁-2-醇的制備按照實施例2中所使用的方法制備4-(3-(3-氨基丙基)苯基)_2_甲基丁_2_醇。步驟1在不使用三鄰甲苯基膦的情況下在70°C下將2-甲基丁-3-炔_2_醇與溴化物10在THF中偶聯(lián)以得到2，2，2_三氟-N-(3-(3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.5g,81%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.40(brs，1H)，7·17-7.28(m，4Η)，3·16(q,J=7.2Ηζ，2Η)，2·56(t,J=7.2Ηζ，2Η)，1.76(quint,J=7.6Ηζ，2Η)，1.44(s,3Η)，1.35(s，3H)。步驟2將2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羥基-3-甲基丁炔基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇。將產物通過快速層析(80%100%梯度(10%EtOAc中7NNH3-MeOH)-己烷)純化以得到淺黃色油狀物。收率(0.212g，62%)屮NMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.14-7.26(m,4H),5.41(brs，1H)，2.56(t,J=7.2Hz,2H)，2.47-2.50(m,2H)，1.55-1.63(m,2H)，1.44(s,6H)，1.36(brs，2H)。步驟3除了反應進行3.5小時以外，按照實施例2中所使用的方法將4_(3_(3_氨基丙基)苯基)-2_甲基丁-3-炔-2-醇進行氫化以得到實施例4的化合物。收率(0.0488g,80%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.13(t,J=7.6Hz,1Η),6.96-6.99(m,3H),4.19(brs,1Η)，2.45-2.57(m,6Η)，1.55-1.62(m,4H)，1.48(brs，2H)，1.12(s,6H)。實施例53-(3-(3-甲氧基丙基)苯基)丙-I-胺的制備按照實施例4中所使用的方法制備3-(3-(3-甲氧基丙基)苯基)丙胺。步驟1將3-甲氧基丙-1-炔與溴化物10偶聯(lián)以得到淺黃色油狀的2，2，2_三氟-Ν-(3-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)-丙基)乙酰胺。收率(0.193g，32%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.40(brs，1H)，7.21-7.31(m，4H)，4.30(s，2H)，3.31(s，3H)，3.16(q,J=7.2Hz,2H)，2.56(t,J=7.6Hz,2H)，1.77(quint,J=7.2Hz,2H)。步驟2將2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)_丙基)乙酰胺脫保護以得到清澈油狀的3-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)丙-1-胺。收率(0.069g，54%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.19-7.28(m，4H)，4.29(s，2H)，3.31(s，3H)，2.57(t,J=7.6Hz,2H)，2.48-2.51(m,2H)，1.56-1.63(m,2H)，1.36(brs,2H)。步驟3:按照用于制備實施例4化合物的方法將3-(3_(4-甲氧基丁炔基)苯基)丙-I-胺氫化以得到實施例5的化合物。收率(0.018g)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.15(t，J=7.6Hz，1Η)，6·94-6.99(m，3Η)，3.28(t,J=6.4Ηζ，2Η)，3·21(s，3H)，2.45-2.57(m，6H)，1.71-1.78(m,2H)，1.59(quint,J=7.2Hz，2H)，1.50(brs，2H)。實施例63-(3-(3_氨基丙基)苯基)丙-1-醇的制備按照實施例4中所使用的方法制備3-(3-(3-氨基丙基)苯基)丙醇。步驟1將丙-2-炔-1-醇與溴化物10偶聯(lián)以得到淺黃色油狀的2，2，2-三氟-Ν-(3-(3-(3-羥基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.148g，26%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.41(brs，1Η)，7.19-7.29(m，4Η)，5.28(t，J=5·6Ηζ，1Η)，4.27(d,J=6.4Ηζ,2Η)，3.16(t,J=7.2Ηζ,2Η)，2.56(t,J=7.6Ηζ,2Η)，1.76(q,J=7.6Ηζ，2Η)。步驟2:將2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羥基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到清澈油狀的3-(3-(3-氨基丙基)苯基)丙-2-炔-1-醇。收率(0.073g，76%)1HWR(400MHz，DMS0-d6)S7.17-7.27(m，4H)，5.28(brs,1H),4.27(d,J=3·6Ηζ，2Η)，2.59(t,J=7.6Ηζ，2Η)，2·47-2.49(m,2Η)，1.52-1.63(m，4H)。步驟3按照用于制備實施例4的化合物的方法將3-(3_(3-氨基丙基)苯基)丙-2-炔-1-醇氫化以得到清澈油狀的實施例6化合物。收率(0.018g)=1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.14(t，J=7.6Hz,1Η)，6·94-6.99(m，3H)，4·41(brs,1Η)，3·38(t,J=6.4Ηζ,2Η)，2.45-2.56(m,6Η)，1.55-1.70(m,6Η)。實施例7I-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)環(huán)己醇的制備除了在胺的脫保護之前進行氫化以外，按照實施例4中所使用的方法制備1-(3-(3_氨基丙基)苯乙基)環(huán)己醇。步驟1向溴化物10(2.0g，6.45mmol)和1_乙炔基環(huán)己醇(1.2g，9.67mmol)的三乙胺(40.mL)溶液中加入CuI(0.0246g，0.129mmol)。將混合物用氬氣脫氣23分鐘，然后加入PdCl2(PPh3)2(0.0905g,0.129mmol)。將反應混合物用氬氣再次脫氣，然后在70°C和氬氣下攪拌過夜。冷卻至室溫后，將混合物減壓濃縮并懸浮于乙酸乙酯-己烷(50%，50mL)中。經過濾除去固體，并將濾液在減壓下濃縮。通過快速層析純化以得到清澈油狀的2，2，2_三氟-N-(3-(3-((l-羥基環(huán)己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(1.74g，76%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.40(brs,1Η)，7·26(t,J=7.6Hz,1Η)，7·17-7.24(m,3Η)，5.37(s，1Η)，3.16(q,J=6.8Ηζ,2Η)，2.56(t,J=7.2Ηζ,2Η)，1.15-1.83(m,12Η)。步驟2將2，2，2-三氟-N-(3-(3-((1-羥基環(huán)己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺(0.51g,1.44mmol)的Me0H(15mL)溶液用氬氣脫氣2分鐘。向此溶液中加入10%Pd/C(0.075g)，并將混合物在40PSI的H2中在Parr振蕩器內過夜。經過濾除去固體，并將濾液在減壓下濃縮以得到清澈油狀的粗產物。此化合物不進行純化應用于下一合成步驟。收率(0.509g，99%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.40(brs，1Η)，7·14(t，J=7·6Hz，1Η)，6.95-7.00(m，3H)，3.96(s,1H)，3.18(q,J=6.8Hz，2H)，2.51-2.57(m,4H)，1.72-1.79(m,2H)，1.15-1.59(m,12H)。步驟3除了使用5當量的K2CO3并將反應混合物在55°C加熱3小時以外，按照實施例2中所使用的方法將2，2，2_三氟-N-(3-(3-((l-羥基環(huán)己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護。通過快速層析(10%7MNH3的MeOH溶液-CH2Cl2)純化得到白色固體狀的實施例7化合物。收率(0.840g,96%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.13(t，J=7.2Hz,1H)，6.93-6.99(m,3H)，3.96(brs，1H)，2.49-2.57(m,4H)，1.16-1.63(m,18H)。實施例8l-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-3-醇的制備按照實施例4中所使用的方法制備1-(3-(3_氨基丙基)苯基)己_3_醇。步驟1將己-1-炔-3-醇與溴化物10偶聯(lián)以得到褐色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羥基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.271g，41%)。步驟2:將2，2，2_三氟-N-(3-(3_(3-羥基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到1-(3-(3_氨基丙基)苯基)己-1-炔-3-醇。收率(0.086g，45%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.16-7.26(m,4H),5.36(t,J=5.2Hz，1H)，4·41(dt，J=6·4，5.2Hz,1H),2.56(t,J=7.2Hz，2H)，2.47-2.49(m，2H)，1.38-1.64(m，8H)，0.90(t，J=7.2Hz，3H)。[1452]步驟3按照用于制備實施例4化合物的方法將1-(3-(3_氨基丙基)苯基)己-1-炔-3-醇氫化以得到實施例8化合物。收率(0.0296g)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.13(t，J=7.6Hz，1Η)，6·92-6.99(m，3H)，4·33(d,J=5.2Hz，1Η)，3·89(m,1Η)，2.45-2.67(m，6H)，1.23-1.62(m,10Η)，0·83(t,J=7.2Ηζ，3Η)。實施例94-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)庚-4-醇的制備按照反應式3所示的方法制備4-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)庚_4_反應式3Brχ^ΟΗ16K2CO3丙酮回流/^OHMsCl,Et3NDCMDMF,600CN2H4H2O-EtOH,回流人CF3CO2EtTHF,rt20OHBr,NHCOCF3pdcl2(pph3)2，CuI，19P(Q-Tol)3,NEt3,DMF^^NHCOCFaK2CO3MeOH-H2O/^NH2H2,Pd/CEtOHO^NH2OH200[1459]步驟1向3-溴苯酚(14)(36.38g，210.3mmol)的丙酮(175ml)溶液中加入K2CO3(0.033g,237mmol)和2-溴乙醇(20ml，283.3mmol)。將反應混合物在氬氣下加熱回流4天。冷卻至室溫后，將混合物過濾，并將濾液減壓下濃縮。將殘留物溶于乙醚(150ml)中，并將溶液依次用水、10%NaOH水溶液、5%NaOH水溶液、水和鹽水洗滌。將溶液用MgSO4干燥，并減壓濃縮以得到淺褐色油狀的2-(3_溴苯氧基)乙醇(15)。收率(21.07g，46%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(t，J=7.8Hz,1H)，7.07-7.12(m，2H)，6·85(ddd,J=7.8,2.4，1.3Hz，lH)，4.06(m，2H)，3.95(m，2H)，2.ll(t,J=12.3Hz.1H)。步驟2在氬氣下向2-(3-溴苯氧基)乙醇(15)(16.06g，74.Ommol)和三乙胺(9.12g,90.13ml)的無水CH2Cl2(120ml)冰冷混合物中緩慢加入純甲磺酰氯(6ml，77.2mmol)。將反應混合物在0°C攪拌15分鐘。將混合物減壓濃縮，并將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。合并有機相，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并減壓濃縮以得到呈褐色油狀的甲磺酸2-(3_溴苯氧基)乙酯(16)。此產物不進一步純化即應用于下一反應。收率(21.32g，98%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(t,J=7.8Hz,1H)，7·11-7.14(m,1Η)，7.07(m,1Η)，6·39(ddd,J=7.6,2.5，1.8Hz,1Η)，4·56(m，2H)，4·22(m，2Η)，3·08(s，3H)。步驟3:向甲磺酸酯16(24.05g，81.5mmol)的無水DMF(160ml)溶液中加入鄰苯二甲酰亞胺鉀(15.53g，83.8mmol)，并將反應混合物在60°C攪拌14小時。將混合物減壓濃縮，并將殘留物在己烷-乙酸乙酯(71)和水之間分配。通過過濾收集形成的沉淀，將其用過量的水和己烷洗滌，然后真空干燥以得到白色蓬松晶體的N-(2-(3-溴苯氧基)乙基)鄰苯二甲酰亞胺(17)(22.05g)。將濾液的有機層減壓濃縮以收集第二批晶體。將殘留物懸浮于10%乙酸乙酯-己烷中。將溶液用水洗滌，通過過濾收集沉淀物，并用過量的水、然后己烷洗滌，真空干燥以得到鄰苯二甲酰亞胺17(5.65g)?？偸章?21.18g，98%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(m，2Η)，7·73(m，2Η)，7·03-7.12(m，3H)，6·80(ddd,J=8.0,2.5，1.4Hz，lH)，4.21(t，J=6.9Hz，2H)，4.10(t,J=6.0Hz，2H)。步驟4向鄰苯二甲酰亞胺17(22.82g,65.9mmol)的無水EtOH(200ml)懸浮液中加入水合胼(6ml，123.7mmol)，并將反應混合物在氬氣下加熱回流1.5小時。冷卻至室溫后，將混合物過濾，并將濾液減壓下濃縮。將殘留物重懸浮于己烷(IOOml)中，并通過過濾去除固體。將濾液減壓濃縮。然后，將殘留物溶于EtOH中，并減壓濃縮。用甲苯重復此步驟以得到深黃色油狀的胺18。收率(10.63g,75%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.06-7.15(m，3H)，6·84(ddd,J=8.0,2.5，1.2Hz,1H)，3.96(t,J=5.3Hz，2H)，3.07(t,J=5.09Hz，2H)，1.43(s，2H)。步驟5向胺18(10.63g，49.2謹ol)的無水THF(80mL)溶液中加入三氟乙酸乙酯(12ml，100.6mmol)，并將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將溶液減壓濃縮，并將殘留物溶于50%乙酸乙酯-己烷中。將溶液用硅膠層過濾，并用50%乙酸乙酯-己烷洗脫。減壓濃縮以得到淡黃色油狀的溴化物19，其靜置結晶為淡黃色固體。收率(13.69g，89%)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(t,J=8.OHz,1H),7.12-7.14(m,1H),7.05-7.07(m,1H),6.83(ddd,J=7.6,2.5，1.8Hz,1Η)，6·75(brs,1Η)，4·09(t,J=4.9Ηζ，2Η)，3·78(dt,J=5.5Ηζ，2Η)。步驟6除了反應進行20小時以外，按照實施例2所述的方法將溴化物19與炔醇20偶聯(lián)以得到黃色油狀的炔21。收率(0.89g,73%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(t,J=8.0Hz,1H),7.06(dt,J=7.6，1.OHz,1H),6.93(dd,J=2.5，1.4Hz,1H)，6·85(ddd,J=8.4,2.7，1.OHz,1Η)，6·77(brs,1Η)，4·09(t,J=5.1Ηζ，2Η)，3·78(dt,J=5.5Ηζ，2Η)，2.00(s，1Η)，1.67-1.73(m,4Η)，1.57-1.61(m,4Η)，0.98(t，J=7.4Hz,6H)。步驟7除了用5當量的K2CO3在室溫下反應7小時以外，按照實施例2所述的方法將炔21脫保護，然后通過快速層析(洗脫液90%EtOAc(7MNH3WMeOH溶液))純化以得到奶油色固體狀的胺22的三氟乙酸酯。收率(5g,76%)01HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.23(t,J=7.8Hz,1H)，6.92-6.93(m,1H)，6.90-6.91(m,1H)，6.85-6.86(m,1H)，5.13(brs,1H),3.89(t,J=5.9Hz，2H)，2.83(t,J=5.7Hz，2H)，1.42-1.60(m,10H)，0.89(t,J=7·2Ηζ，6Η)；13C匪R(100MHz，DMS0-d6)δ159.28，130.47，124.49，124.26，117，34，115.80，94.78,83,15,71.03,70.26,44.86,41.60,17.96,15.01.ESIMSm/z276.39[M+H]+，258.38[M+H-H20]+。步驟8按照用于制備實施例2化合物的方法將胺22進行氫化。將粗產物的10%MeOH-CH2Cl2(5mL)溶液通過硅藻土/二氧化硅/沙子過濾。將漏斗中的固體用大量10%MeOH-CH2Cl2洗滌，然后將濾液減壓濃縮以得到無色油狀的實施例9化合物。收率(0.201g,80%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(t,J=8.OHz，1H)，6·72-6.80(m，3H)，3·98(t,J=5.2Hz，2H)，3·07(t,J=5.2Hz，2H)，2·58-2.62(m，2H)，1.70-1.75(m,2H)，1.45-1.50(m,7H)，1.32-1.37(m，4H)，0·94(t,J=6.8Hz，6H)。實施例101-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)環(huán)庚醇的制備按照實施例9中所使用的方法制備1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)環(huán)庚醇步驟1除了使用1.5當量的炔和三乙胺且反應加熱2小時以外，按照實施例2所述的方法將溴化物19與1-乙炔基環(huán)庚醇偶聯(lián)。將反應混合物冷卻至室溫后，在乙酸乙酯和水之間分配，然后合并有機相，通過硅藻土過濾。將濾液用Na2SO4干燥，并用活性炭處理。過濾后，將溶液在減壓下濃縮。通過快速層析(1050%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到橙色油狀的2，2，2-三氟-N-(2-(3-((1-羥基環(huán)庚基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(1.078g,60%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.2(brs,1H)，7·18(t,J=8.OHz,1Η)，7·02(dt,J=7.2,0.8Hz,1Η)，6·90(dd,J=2.4，1.6Hz,1Η)，6·81(ddd,J=8.4,2.4，0.8Hz,1Η)，4·05(t,J=5.2Ηζ，2Η)，3·72(q,J=5.3Ηζ，2Η)，2·43(brs,1Η)，2·05-2.11(m,2Η)，1.84-1.91(m,2Η)，1.53-1.70(m,8Η)。步驟2向2，2，2_三氟-Ν-(2-(3-((1-羥基環(huán)庚基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺(1.07g,2.9mmol)的Me0H(20mL)溶液中加入飽和K2CO3水溶液(約IOmL)。將反應混合物劇烈攪拌并在50°C加熱2小時。通過減壓濃縮去除揮發(fā)成分后，將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層用Na2SO4干燥，并減壓濃縮。通過快速層析(10%7MNH3WMeOH溶液-EtOAc)純化得到淡黃色固體狀的1-((3-(2_氨基乙氧基)苯基)乙炔基)環(huán)庚醇。(收率0.70g，88%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(t,J=8.OHz,1H),7.01(dt,J=8.0，0.8Hz,1H)，6·95(dd,J=2.8，1.6Hz,1H)，6·85(ddd,J=8.4,2.4，1.2Hz,1H)，3.97(t,J=4.8Hz，2H)，3.07(brs，2H)，2.08-2.13(m，2H)，1.87-1.94(m,2H)，1.59-1.74(m,11H)。步驟3按照用于制備實施例2化合物的方法將1-((3-(2_氨基乙氧基)苯基)乙炔基)環(huán)庚醇氫化以得到無色油狀的實施例10化合物。收率(0.186g,52%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(t,J=8.OHz，1H)，6·75-6.79(m，2H)，6·70(dd,J=8.0,2.OHz，1H)，3.96(t,J=5.2Hz，2H)，3.04(t,J=4.8Hz，2H)，2.63-2.67(m，2H)，2.10(brs，2H)，1.72-1.76(m,2H)，1.67-1.69(m,4H)，1.36-1.65(m,8H)。實施例114-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)四氫-2H-噻喃_4_醇的制備按照實施例2和9所用的方法制備4-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)四氫_2H_噻喃-4-醇。步驟1除了在60°C和THF中反應過夜以外，按照實施例2所用的方法將4_乙炔基四氫-2H-噻喃-4-醇與溴化物19進行偶聯(lián)。通過快速層析(12乙酸乙酯庚烷)純化以得到淡黃色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-(3-((4-羥基四氫-2H-噻喃-4-基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.822g,72%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(t,J=4.5Hz,1H)，7·07(dt,J=7.6，1.2Hz,1H)，6·95(dd,J=2.5，1.4Hz,1H)，6·87(ddd,J=8.2,2.5，0.8Hz，lH)，4.10(m，2H)，3·79(q，J=5.5Hz，2H)，2.73-2.92(m，4H)，2.26-2.31(m，2H)，2.01-2.04(m,2H)。步驟2除了使用2當量的K2CO3并將反應在50°C加熱2小時以外，按照用于制備實施例9化合物的方法將2，2，2-三氟-N-(3-(3-((4-羥基四氫-2H-噻喃-4-基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺進行脫保護。冷卻至室溫后，將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。合并有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。通過快速層析(CH2Cl2/EtOH/NH4OH85141)純化得到白色非晶固體狀的4-((3_(2_氨基乙氧基)苯基)乙炔基)四氫-2H-噻喃-4-醇。收率(0.41g,68%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7·23-7.28(m，1H)，6.93-6.98(m，3H)，5·69(brs,1Η)，3·90(t,J=5.8Hz，2H)，2·83(t,J=5.8Hz，2H)，2·69(t,J=5.6Hz，4H)，2·09(dt,J=13.0,4.6Hz，2H)，1.80(quint,J=6.6Hz，2H)，1.60(brs,2H)。步驟3除了使用EtOAc-MeOH(90%)作為反應溶劑以外，按照用于制備實施例2化合物的方法將4-((3-(2_氨基乙氧基)苯基)乙炔基)四氫-2H-噻喃-4-醇進行氫化。分離出無色油狀的實施例11化合物。收率(0.179g,98%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.13(t,J=8Hz，1H)，6.34-6.88(m，3H)，4.26(brs，1H)，3.86(t，J=6.0Hz，2H)，2.57-2.88(m,4H)，2.53-2.56(m,2H)，2.32-2.37(m,2H)，1·73-1.78(m,2Η)，1·42-1.62(m,6Η)。實施例121-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)環(huán)己醇的制備203[1483]按照反應式4所示的方法制備1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)環(huán)己醇t反應式4步驟1向3-溴苯酚(14)(2.0g，11.56mmOl)、N-(2-羥基乙基)鄰苯二甲酰亞胺(2.21g，11.6mmol)和三苯基膦(3.03g,11.6mmol)的無水THF(25mL)冰冷溶液中緩慢加入偶氮二甲酸二乙酯(2.57g，12.7mmol)。將反應混合物升溫到室溫并攪拌過夜。減壓濃縮以后，加入50%乙酸乙酯-己烷(IOOmL)，并將混合物加熱至60°C。冷卻至室溫后，通過過濾去除固體，并將濾液減壓濃縮。通過快速層析(10%乙酸乙酯-己烷)純化以得到白色固體狀的溴化物17。收率(1.92g，48%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.82-7.88(m，4H)，7.19(t,J=8.4Hz,1H)，7·06-7.09(m，2H)，6·87-6.90(m,1H)，4·22(t，J=5.6Ηζ，2Η)，3·93(t，J=5.6Ηζ，2Η)。步驟2按照實施例7中所用的方法將溴化物17與1_乙炔基環(huán)己醇偶聯(lián)，然后通過快速層析(20%乙酸乙酯-己烷)純化以得到淡黃色油狀的化合物24。收率(1.22g，57%)1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ7.82-7.88(m，4H)，7.21(t，J=8.OHz，1H)，6.92(dt，J=8.0,0.8Hz,1H)，6·84-6.88(m，2Η)，5·38(brs,1H)，4·20(t,J=5.6Ηζ，2Η)，3·95(t,J=5.6Ηζ，2Η)，1.78-1.82(m,2Η)，1.59-1.62(m,2Η)，1.41-1.53(m,4Η)，1.22-1.94(m,1H)。步驟3按照實施例7中所使用的方法將化合物24氫化以得到醇25。收率(0.512g,定M)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.81-7.88(m，4H)，7.10(t，J=7.6Hz,1H)，6.64-6.71(m，3H)，4.16(t，J=5.6Hz，2H)，3.93(t，J=6.8Hz，2H)，3.30(s，1H)，2.47-2.53(m,4H)，1.15-1.56(m,10H)。[1490]步驟4除了使用5當量的水合胼并將反應在70°C下加熱4小時以外，按照實施例9中所使用的方法對醇25進行脫保護。冷卻至室溫后，通過過濾去除固體，并將濾液減壓濃縮。通過快速層析(10%7MNH3WMeOH溶液-CH2Cl2)純化得到實施例12化合物。產率(0.341，68%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.13(t,J=8.OHz,1Η),6.73-6.75(m,3Η)，3.96(brs,1Η)，3.86(t,J=5.6Hz,2H)，2.83(t,J=6.0Hz，2H)，2.52-2.56(m,2H)，1.16-1.60(m,12H)。實施例136-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)己-1-醇的制備按照反應式5所示的方法制備6-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)己步驟1:向3-溴苯酚(14)(5.0g，28.9mmol)的THF(IOOmL)溶液中加入2-羥基乙基氨基甲酸叔丁酯(9.3g,161mmol)和PPh3(30g，115mmol)。在室溫下滴加加入偶氮二甲酸二異丙酯(22.6mL，115.6mmol)的THF(40mL)溶液。將反應在50°C下攪拌過夜。冷卻至室溫后，將混合物減壓濃縮。將殘留物溶于EtOAc中，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并減壓濃縮。通過柱層析(6%乙酸乙酯-己烷)純化以得到無色油狀的溴化物26。收率(8.34g，91%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(t,J=8.OHz,1H),7.05-7.11(m，2Η)，6·81—6.84(m，1H)，4·96(brs,1H)，4·00(t,J=5.2Ηζ，2Η)，3·52(q,J=4.8Ηζ，2Η)，1.45(s，9H)。步驟2:將溴化物26(0.600g，1.89mmol)和醇27(0.241mL，2.27mmol)的Et3N(2OmL)溶液脫氣(以N2起泡)后，加入PdCl2(PPh3)2(0.040g,0.056mmol)和CuI(0.Ollg,0.056mmol)。將混合物在70°C下加熱過夜。冷卻至室溫后，將混合物減壓濃縮，溶于乙酸乙酯并過濾。將濾液用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。通過快速層析(20%乙酸乙酯-己烷)純化以得到褐色油狀的炔28。收率(0.500g，79%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(t，J=7.6Hz,1H)，6.99(d,J=7.6Hz,1H)，6.91(s,1H)，6.81(d，J=8.4Hz,1H)，4.72(brs,1H)，4.00(t，J=4.8Hz,2H)，3.72(m,2H)，3.48-3.55(m,2H)，2.46(d,J=6.8Hz，2H)，1.66-1.79(m，4H)，1.58(s,1H)，1.45(s，9H)。步驟3將炔28(500mg，1.52mmol)溶于HCl-二噁烷(12mL的飽和溶液)中并在室溫下攪拌過夜。將混合物減壓濃縮，然后通過制備HPLC使用方法2P純化以得到褐色固體狀的胺29的鹽酸鹽。收率(0.161g,40%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ8.15(brs，3H)，7·22-7.27(m，1H)，6·92-6.97(m，3H)，4·14(t，J=5.0Hz,2H),3.40(t,J=5·8Ηζ，2Η)，3.14-3.15(m，2H)，2.39(t,J=6.6Hz，2H)，1.51-1.53(m,4H)。步驟4在氮氣下向攪拌著的胺29的鹽酸鹽(0.IOOg,0.42mmol)的MeOH溶液中加入5%Pd/C(30%w/w，0.023g)。將混合物用氫氣起泡，然后在50°C、氫氣下攪拌2小時。冷卻至室溫后，通過硅藻土過濾以去除固體。將濾餅用額外的MeOH洗滌，并將濾液減壓濃縮。分離得到奶油色固體狀的實施例13化合物的鹽酸鹽。收率((X(MSgdT1^)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.18(t,J=8.OHz，1H)，6·78-6.83(m，3H)，4·19(t,J=5.2Ηζ，2Η)，3.52(t,J=6.6Ηζ，2Η)，3·34(t,J=5.2Ηζ，2Η)，2·59(t,J=7.6Ηζ，2Η)，1.58-1.63(m,2Η)，1.43-1.52(m,2Η)，1.24-1.42(m,4Η)。實施例142-(3-(3-環(huán)戊基丙基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例13中所使用的方法制備2-(3-(3-環(huán)戊基丙基)苯氧基)乙胺。步驟1將丙-2-炔基環(huán)戊烷與溴化物26偶聯(lián)并通過快速層析(15%乙酸乙酯-己烷)純化以得到白色固體狀的2-(3-(3_環(huán)戊基丙-1-炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.500g,77%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.91-7.21(m，3H)，6.80-6.84(m，1H)，4.97(brs,1H)，4·00(t,J=4.8Ηζ，2Η)，3·52(q,J=4.4Ηζ，2Η)，2·40(d,J=6.8Ηζ，2Η)，2.07-2.17(m,1Η)，1.80-1.87(m,2Η)，1.48-1.70(m,4Η)，1.45(s,9H)，1.29-1.40(m,2H)。步驟2:將2-(3-(3_環(huán)戊基丙-1-炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯用HCl的二噁烷溶液脫保護以得到白色固體狀的2-(3-(3_環(huán)戊基丙-1-炔基)苯氧基)乙胺。收率(0.160g，45%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.20-7.24(m，1H)，6.89-6.94(m，3H)，4.00(t,J=5.0Hz,2H),3.00(brs，2H)，3·81(d，J=6.8Ηζ,2Η),2.04(quint,J=7·2，1Η)，1.71-1.78(m,2Η)，1.44-1.62(m,4H)，1.20-1.31(m,2H)。步驟3按照用于制備實施例13化合物的方法將2-(3-(3_環(huán)戊基丙-1-炔基)苯氧基)乙胺氫化以得到白色固體狀的實施例14化合物的三氟乙酸酯。收率(0.063g，68%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.89(brs,3H),7.18(t,J=8.OHz,1Η),6.74-6.79(m,3Η)，4.09(t，J=5.2Ηζ,2Η)，3.18(m,2Η)，2.42-2.53(m,2H)，1.62-1.73(m,3H)，1.38-1.58(m,6H)，1.22-1.28(m,2H)，0.92-1.04(m,2H)。實施例151-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯乙基)環(huán)己醇的制備[1510]按照反應式6所示的方法制備1-(3-(3_氨基-1-羥基丙基)苯乙基)環(huán)己醇反應式6步驟1除了將反應加熱2小時以外，按照實施例7中所使用的方法將3-溴苯甲醛與炔醇23偶聯(lián)。將反應混合物冷卻至室溫后，將其減壓濃縮并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用Na2SO4干燥，并減壓濃縮。通過快速層析(30%乙酸乙酯-己烷)純化以得到炔31。收率(3.52g,53%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9·99(s，1H)，7·84-7.90(m，2H)，7.68-7.71(m,1H)，7.58(t,J=7.6Hz,1H)，5.50(s,1H)，1.19-1.87(m,10H)。步驟2除了使用EtOAc作為溶劑并將反應進行3小時以外，按照實施例2中所使用的方法將炔醇31氫化。通過快速層析(20%乙酸乙酯-己烷)純化以得到無色油狀的醛32。收率(2.82g,79%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.97(s，1H)，7.68-7.71(m，2H)，7.52-7.54(m,1H),7.48(t,J=7.6Hz,1H)，4.03(s,1H)，2.68-2.72(m,2H)，1.19-1.63(m,12H)。步驟3向-78°C的LDA(13.3mL的2M庚烷/THF/乙基苯溶液，26.51mmol)的無水THF(50mL)溶液中緩慢加入乙腈(1.33mL，25.31mmol)，并將混合物攪拌15分鐘。通過注射器加入醛32(2.8g，12.05mmol)的THF(30mL)溶液。緩慢升溫到室溫以后，將反應混合物以飽和NH4Cl(30mL)水溶液淬滅反應。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配，將有機相用硫酸鈉干燥，并將溶液減壓濃縮。通過快速層析(40%乙酸乙酯-己烷)純化以得到淡黃色油狀的氰醇33。收率(2.21g,67%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.07-7.24(m,4H),5.86(d,J=4.OHz,1Η)，4.83(q,J=6.OHz,1H)，3.99(brs，1H)，2.74-2.88(m,2H)，2.57-2.62(m,H2,Pd/C2H),1.14-1.61(m，12H)。步驟4通過注射器向氰醇33(2.2g，8.05mmol)的無水THF(50mL)冰冷溶液中緩慢加入LiAlH4(10.OmL的2MTHF溶液，20mmol)。加入過程中，形成沉淀物并加入額外的THF(IOOmL)。在2小時內將反應混合物緩慢升溫至室溫，然后緩慢加入固體Na2SO4·IOH2O直到不再放出氣體。經過濾除去固體，然后將濾液以Na2SO4干燥并減壓濃縮。通過快速層析(10%7MNH3WMeOH溶液-CH2Cl2)純化以得到油狀的實施例15化合物，其靜置后固化。收率(1.15g,52%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.16(d，J=7.6Hz，1Η)，6.99-7.12(m，3H)，4.59-4.62(m,1H)，3.98(brs，1H)，2.49-2.67(m,4H)，1.16-1.63(m,17H)。實施例161-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯乙基)環(huán)庚醇的制備按照反應式7所示的方法制備1-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯乙基)環(huán)庚·反應式7步驟1向-50°C的叔丁醇鉀(703mL的1.OMTHF溶液，703mmol)溶液中在5分鐘以內通過注射器加入乙腈(27.73g，675.6mmol)。將混合物在_50°C下攪拌30分鐘，然后在5分鐘以內加入3-溴苯甲醛(22)(100g，540.5mmol)的THF(50mL)溶液。將混合物攪拌30分鐘，然后升溫到0°C。將反應混合物用飽和NH4Cl水溶液(250mL)淬滅，并分層。將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并減壓濃縮以得到淡黃色油狀的3-(3_溴苯基)-3-羥基丙腈(34)。此材料不進行進一步純化應用于下一合成步驟。收率(117.6g，96%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.60(t,J=1.6Hz,1H)，7.46(ddd,J=7.6,2.0，1.2Hz,1H),7.40(dd,J=7.6，2.0Hz，1H)，7.31(t，J=7.6Hz,1H),6.05(d,J=4.8Hz，1H)，2.80-2.94(m,2H)。步驟2向腈34(2.15g，9.5mmol)、l_乙炔基環(huán)庚醇(35)(2.62g,19mmol)和P(t-Bu)3(0.95mL的IM二噁烷溶液，0.95mmol)的二異丙胺(6mL)和二噁烷(30mL)溶液中加入PdCl2(PPh3)2(0.33g，0.47mmol)和CuI(0.090g,0.47mmol)。將混合物脫氣(氬氣/真空)然后在45°C加熱過夜。冷卻至室溫后，將混合物減壓濃縮。通過快速層析(1211乙酸乙酯-己烷)純化兩次以得到淡黃色油狀的炔36。收率(2.35g，87%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·33-7.46(m，4H)，4·99-5.04(m，1H)，3·66-3.74(m，1H)，2.72-2.78(m,2H)，1.56-2.13(m,12H)。步驟3除了使用EtOAc作為溶劑并將反應攪拌1.5小時以外，按照實施例2中所使用的方法將炔36氫化。產物二醇37不經純化使用。收率(1.26g,97%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-7.26(m，4H)，4·95(t，J=6·4Ηζ，1Η)，3·55-3.60(m，2H)，2·63-2.71(m，4H)，1.32-1.72(m,12H)。步驟4按照實施例15中所用的方法還原二醇37。使用Na0H(0.3mL的50%w/w溶液)淬滅反應，然后過濾并減壓濃縮。通過快速層析(10%MeOH-CH2Cl2然后1020%7MNH3的MeOH溶液/CH2Cl2)純化以得到無色油狀的實施例16化合物，其靜置后固化為白色固體。收率(約0.149g,67%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.16(t，J=7.6Hz，1Η)，7.12(s,1H)，7.07(d,J=7.6Hz,1H)，6.99(t，J=7.6Hz,1H)，4.60(dd,J=7.6，5.6Hz，1H)，3.97(brs，1H)，3.25(brs，2H)，2.56-2.66(m,4H)，1.26-1.64(m,16H)。實施例173-氨基-1-(3-(2-環(huán)戊基乙基)苯基)丙醇的制備按照反應式8所示的方法制備3-氨基-l-(3-(2-環(huán)戊基乙基)苯基)丙-1-醇。反應式8209步驟1在氬氣下、30分鐘內向3-(3_溴苯基)-3_羥基丙腈(34)(117.5g，519.8mmol)的THF(300mL)溶液中通過額外的漏斗加入硼烷-二甲基硫醚復合物(68mL；BH3中10.0M，675.7mmol)。將反應混合物加熱回流2.5小時。冷卻至室溫以后，在30分鐘以內加入HCl-MeOH(350mL的1.25M溶液)以淬滅反應。將混合物減壓濃縮，然后加入水，并將混合物的PH值用50%NaOH水溶液調節(jié)為12。將水溶液混合物用CH2Cl2萃取，并合并有機相，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。將殘留物溶于10%MeOH-CH2Cl2中，并用10%MeOH-CH2Cl2然后10%7MNH3WMeOH溶液/CH2Cl2通過氧化硅墊洗脫以得到胺38。此材料不進行進一步純化應用于隨后的合成步驟。收率(106g,87%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.49(m，1Η)，7.37(dt,J=7.2，1.6Hz,1Η)，7.23-7.31(m，2H)，4.66(t,J=6.8Hz,1H)，2.61(m，2H)，1.61(q,J=6.8Hz，2H)。步驟2向胺38(5.628g，26.Ommol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入Et3N(5.43mL，39.Ommol)和二碳酸二叔丁酯(8.52g，39.Ommol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮。將殘留物溶于EtOAc中，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并減壓濃縮。通過快速層析(13%乙酸乙酯-己烷)純化得到深褐色油狀的3-(3_溴苯基)-3_羥基丙基氨基甲酸叔丁酯(39)。收率(4.Og,48%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H)，7·39(d,J=8.OHz,1Η)，7·29(d,J=7.6Hz,1Η)，7.20(t,J=7.6Hz,1Η)，4·87(brs,1Η)，4·71(d,J=6.4Ηζ,1Η)，3.64(brs，1Η)，3.50-3.59(m,1Η)，3.12-3.19(m,1Η)，1.77-1.87(m,2H)，1.46(s,9H)。步驟3:按照實施例13化合物的合成中所用的方法將乙炔基環(huán)戊烷(40)與3-(3_溴苯基)-3_羥基丙基氨基甲酸叔丁酯(39)偶聯(lián)以得到褐色油狀的3-(3-(環(huán)戊基乙炔基)苯基)-3_羥基丙基氨基甲酸叔丁酯(41)。收率(0.386g，92%)。步驟4按照實施例13中所使用的方法將3-(3-(環(huán)戊基乙炔基)苯基)_3_羥基丙基氨基甲酸叔丁酯(41)脫保護并通過制備HPLC(方法1P)純化以得到白色固體狀的化合物42的三氟乙酸酯。收率(0.15g,74%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.17-7.31(m，4H),4.85(dd,J=7.6，4.0Hz，1H)，3.11—3.17(m，2H)，2.69(quint,J=7.2Hz，lH)，1.56-2.02(m,10H)。步驟5:除了在室溫下反應過夜以外，根據實施例13中所用的方法將化合物42的三氟乙酸酯氫化。分離得到白色粘稠固體狀的實施例17化合物的三氟乙酸酯。收率(0.094g，84%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.64(brs,3H),7.20(t,J=7.6Hz,1Η),7.03-7.11(m,3Η)，5.48(brs,1Η),4.61(t,J=5.6Hz,1Η)，2.76-2.87(m,2Η),2.54(t,J=8.0Ηζ，2Η)，1.63-1.84(m,5Η)，1.38-1.58(m,6Η)，1.02-1.14(m，2H)。實施例183-氨基-1-(3-(3-苯基丙基)苯基)丙-1-醇的制備按照實施例17中所使用的方法制備3-氨基-l-(3-(3-苯基丙基)苯基)丙-ι-醇步驟1將丙-2-炔基苯與溴化物39偶聯(lián)以得到褐色油狀的3_羥基_3_(3_(3_苯基丙-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.404g，91%)=1HNMR(400MHz，⑶Cl3)δ7.40-7.45(m,3H)，7.32-7.36(m,3H)，7.20-7.29(m,3H)，4.87(brs，1H)，4.72(brs,1H)，3.83(s，2H)，3.51-3.54(m,1H)，3.35(brs，1H)，3.12-3.19(m,1H)，1.81-1.84(m,2H)，1.45(s，9H)。步驟2:將3-羥基-3-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脫保護然后通過制備HPLC(方法1P)純化得到白色固體狀的3-氨基-l-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙-1-醇的三氟乙酸酯。收率(0.114g,27%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(brs，2H)，7·26-7.37(m，5H)，7·16-7.23(m，4H)，4·79(dd,J=8.4,3.6Hz,1H)，3·75(s，2H)，3.02-3.16(m,2H)，1.93-1.98(m,2H)。步驟3除了使反應在50°C下進行1小時以外，按照實施例13中所使用的方法將3-氨基-l-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙-1-醇的三氟乙酸酯氫化，得到白色固體狀的實施例18化合物的三氟乙酸酯。收率(33%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.76(brs，3H)，7·24-7.31(m，3H)，7·09-7.21(m，6H)，5·52(brs,1Η),4.65(t,J=5·6Ηζ，1Η)，2.67-2.89(m,2Η)，2.52-2.64(m,4Η)，1.78-1.91(m,4H)。實施例194-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯乙基)庚_4_醇的制備按照反應式9所示的方法制備4-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯乙基)庚_4_醇。反應式9步驟1向胺38(1.70g，7.39mmol)的EtOH(IOmL)溶液中加入三氟乙酸乙酯(IOmL)0混合物攪拌4小時，然后減壓濃縮。通過快速層析(20%乙酸乙酯-己烷)純化得到清澈油狀的芳基溴43。收率(0.820g,34%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.33(s,1Η)，7.51(t，J=2.OHz,1H)，7.41(dt，J=7.6，2.OHz,1Η)，7.25-7.32(m,2Η)，5.46(d,J=6.4Hz,1H)，4.55-4.60(m,1H)，3.20-3.23(m,2H)，1.75-1.82(m,2H)。步驟2根據用于制備實施例7化合物的方法將4-乙炔基庚-4-醇(44)與溴化物43進行偶聯(lián)。通過快速層析(40%乙酸乙酯-己烷)純化以得到清澈油狀的炔45。收率(0.520g,54%)1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ9.35(m,1H)，7.29-7.34(m,3H)，7.22-7.26(m,1H),5.39(d,J=4.4Hz,1H)，5.12(s，1H)，4·59(dt,J=8.4,4.8Hz,1H)，3·25(quint,J=7.6Hz，2H)，1.80(quint,J=8.0Hz，2H)，1.44-1.63(m，8H)，0·92(t,J=7.2Hz，6H)。步驟3除了使用的溶劑為EtOAc且反應時間為2小時以外，按照實施例2中所使用的方法將炔45進行氫化。分離得到油狀的醇46，且其不經過純化即用于下一步驟。收率(0.519g,定量)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(t,J=5·2Ηζ，1Η)，7·16(t,J=7.2Hz,1H),7.05-7.09(m,2H),6.99(d,J=7.2Hz，1Η)，5.23(brs，1Η)，4.50(t，J=6.OHz,1Η)，3.93(brs,1Η)，3.20(q,J=6.8Hz,2H)，2.44-2.50(m,2H)，1.72-1.77(m,2H)，1.19-1.33(m,10H)，0·82(t,J=6.8Hz，6H)。步驟4向醇46(0.510g,1.31mmol)的10%H2O-MeOH(2OmL)溶液中加入K2CO3(0.905g，6.55mmo1)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物減壓濃縮，并在乙酸乙酯和水之間分配。合并有機層，用Na2SO4干燥，并減壓濃縮。通過快速層析(10%7MNH3的MeOH溶液/CH2Cl2)純化得到清澈油狀的實施例19化合物。收率(0.202g,53%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(t，J=7.2Hz,1H)，7.12(m,1H)，7.07-7.09(m,1H)，6.98-7.00(m,1H)，4.59-4.62(m,1H)，3.96(brs，1H)，2.57-2.66(m,2H)，2.48-2.53(m,2H)，1.53-1.65(m,4H)，1.22-1.36(m,10H)，0.84-0.86(m,6H)。212[1556]實施例201-(3-(3_氨基丙基)苯乙基)環(huán)庚醇的制備按照用于制備實施例7化合物的方法制備1-(3-(3_氨基丙基)苯乙基)環(huán)庚醇步驟1:按照用于制備實施例7化合物的方法將1-乙炔基環(huán)庚醇與溴化物10偶聯(lián)。通過快速層析(20%乙酸乙酯-己烷)純化以得到淡黃色油狀的2，2，2_三氟-N-(3-(3-((1-羥基環(huán)庚基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(1.78g，60%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.40(s,1Η)，7·26(t,J=7.6Hz,1Η)，7·17-7.22(m，3Η)，5·26(s,1Η)，3.16(q,J=6.0Ηζ，2Η)，2.56(t,J=7.2Ηζ，2Η)，1.91-1.97(m,2Η)，1.73-1.79(m,4Η)，1.45-1.63(m,8Η)。步驟2除了使用5當量的K2CO3并將反應在室溫下攪拌過夜以外，按照用于制備實施例2化合物的方法將2，2，2_三氟-N-(3-(3-((l-羥基環(huán)庚基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺進行脫保護。通過快速層析(10%7MNH3的MeOH溶液/CH2Cl2)純化以得到清澈油狀的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(2-(1-羥基環(huán)庚基)乙基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.635g，86%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.16-7.32(m，4H)，5·13(s,1Η)，4·65(t,J=6.OHz,1Η)，2.56-2.64(m,2Η)，1.44-1.63(m,12H)，0·90(t,J=7.6Hz，6H)。步驟3按照用于制備實施例7化合物的方法將2，2，2-三氟_N_(3_(3_(2_(1_羥基環(huán)庚基)乙基)苯基)丙基)乙酰胺氫化以得到無色油狀的實施例20化合物。收率(0.305g,100%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.13(t，J=7.2Hz,1Η)，6·94-6.98(m,3Η)，4.01(brs,1Η)，2.47-2.58(m,4Η)，1.32-1.62(m,20H)。實施例213-(3-(2-(萘-2-基)乙基)苯基)丙胺的制備按照反應式10所示的方法制備3-(3-(2-(萘-2-基)乙基)苯基)丙胺。反應式10步驟1將3-(3-溴苯基)丙-1-醇(47)(0.95g，4.5mmol)和2_甲基-3-丁炔-2-醇(48)(1.6mL,16mmol)的三乙胺(25mL)溶液脫氣后，加入PdCl2(PPh3)3(0.095g，0.14mmol)和CuI(0.027g，0.14mmol)。將得到的混合物脫氣并在70°C和氬氣下攪拌15小時。冷卻至室溫后，將反應混合物減壓濃縮并用乙酸乙酯(50mL)稀釋。通過過濾去除痕量固體，然后將濾液用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并減壓濃縮。通過快速層析(10100%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到淺褐色油狀的4-(3-(3_羥基丙基)苯基)-2_甲基丁-3-炔-2-醇(49)。收率(0.78g，80%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.18-7.29(m,4H)，5·46(s，1Η)，4·48(t,J=4.OHz,1Η)，3.38(q,J=4.0Ηζ，2Η)，2·59(t,J=6.0Ηζ，2Η)，2.46(m，2H)，1.46(s，6H)。步驟2向4-(3_(3-羥基丙基)苯基)_2_甲基丁_3_炔_2_醇(49)(0.750g,3.4mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入粉末KOH(0.390g，7mmol)。將得到的混合物加熱回流45分鐘。冷卻至室溫后，將反應混合物減壓濃縮至1015mL并在乙酸乙酯和水之間分配。合并有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。通過快速層析(15%乙酸乙酯-己烷)純化得到淺褐色油狀的3-(3-乙炔基苯基)丙-1-醇(50)。收率(0.272g，49%)。步驟3將醇50(0.5g，3.12mmol)和2_溴萘(51)(0.54g,2.60mmol)的Et3N(13mL)溶液脫氣后，加入PdCl2(PPh3)2(0.055g，0.078mmol)和CuI(0.015g，0.078mmol)。將反應混合物在70°C下攪拌過夜。冷卻至室溫后，將混合物減壓濃縮。將殘留物溶于EtOAc中，并過濾掉固體。將濾液用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。通過快速層析(8%乙酸乙酯-己烷)純化以得到褐色油狀的醇52。收率(0.40g,45%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)214δ8.06(brs，1H)，7.80-7.83(m，2H)，7.58(dd，J=8.8，2.0Hz，1H)，7.47-7.51(m，2H)，7·41-7.43(m，2H)，7.26-7.31(m，2H)，7.18(d,J=7.6Hz,1H),4.77(brs，lH)，4.ll(t,J=6.4Hz,2H)，2.71(t,J=7.6Hz,2H)，1.99(quint,J=6.8Hz,2H)。步驟4:向醇52(0.35g，1.22mmol)的THF(20mL)溶液中加入鄰苯二甲酰亞胺(0.18g，1.28mmol)和PPh3(0.40g,1.52mmol)。將反應混合物冷卻至0°C，并滴加加入偶氮二甲酸二異丙酯(0.32g，1.61mmOl)的THF(5mL)溶液。將反應在室溫下攪拌1小時。將混合物減壓濃縮，并加入20%乙酸乙酯-庚烷。將混合物超聲處理10分鐘，然后濾掉沉淀物。將濾液減壓濃縮。通過快速層析(10%乙酸乙酯-己烷)純化以得到黃色固體狀的炔53。收率(0.40g,80%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J=8.OHz,1Η)，7·82-7.88(m,4Η),7.76(dd,J=7.2，1.2Hz，1Η)，7.70(dd，J=5.2，3.2Hz，2Η)，7.59-7.64(m，1Η)，7·52-7.56(m，1H)，7·42-7.49(m，3H)，7·29(d，J=7.6Hz，1Η)，7.22(d，J=8.OHz,1H),3.79(t,J=7.2Ηζ,2Η)，2.73(t,J=7.2Ηζ,2Η)，2.09(quint,J=7.2Ηζ,2Η)。步驟5向炔53(0.40g，0.96mmol)的EtOH(4mL)溶液中加入水合胼(0.17mL,2.89mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜。加入乙醚并過濾除去固體。將濾液減壓濃縮。通過制備HPLC使用方法2P純化得到白色固體狀的胺54。收率(0.12g，44%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ8.18(s,1H)，7·80-7.95(m，3Η)，7·69(brs，2H)，7·57-7.62(m,3H)，7.45-7.49(m,2H)，7.40(t,J=7.6Hz,1H)，7.30(d,J=7.6Hz,1H)，2.80(t,J=7.2Hz,2H)，2.69(t,J=7.6Hz,2H)，1.87(quint,J=7.6Hz,2H)。步驟6按照實施例13中所使用的方法使炔54氫化，得到白色固體狀的實施例21化合物的三氟乙酸酯。收率(0.019g,23%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.81-7.88(m,3Η)，7.71(s，1Η)，7.68(brs，2H)，7.42-7.50(m,3H)，7.22(t，J=7.4Hz,1H)，7.10-7.12(m,2H)，7.03(d,J=7.6Hz,1H)，3.02-3.06(m,2H)，2.94-2.98(m,2H)，2.78(t，J=7·4Hz,2H)，2.61(t,J=7.6，2H)，1.81(quint,J=7.6Hz,2H)。實施例223-(3_苯乙基苯基)丙-1-胺的制備按照反應式11所示的方法制備3-(3_苯乙基苯基)丙-1-胺反應式11步驟1除了反應在室溫下進行以外，按照實施例13中所述的方法將醇47與鄰苯二甲酰亞胺進行偶聯(lián)。通過快速層析(6%乙酸乙酯-己烷)純化以得到奶油色固體狀的鄰苯二甲酰亞胺55。收率(8.6g,92%)ο1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.81-7.87(m，4H)，7.44(s，1H)，7·31-7.33(m，1H)，7·19-7.24(m，2H)，3·60(t，J=6.8Hz,2H),2.63(t,J=7.6Hz，2H)，1.87-1.94(m,2H)。步驟2除了將反應混合物加熱回流1.5小時以外，按照實施例21中所使用的方法對鄰苯二甲酰亞胺55脫保護以得到黃色油狀的胺56。此化合物不經過純化即進入下一合成步驟。收率(5.4g，98%)。步驟3按照實施例17所用的方法將胺56用二碳酸二叔丁酯保護以得到淺黃色油狀的氨基甲酸酯57。氨基甲酸酯57不進行進一步純化應用于下一合成步驟。收率(6.97g，86%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7·33(s，1H)，7·26-7.34(m，1H)，7·08-7.20(m，2H)，4·55(brs，1H)，3·15(q，J=6Hz，2H)，2·61(t，J=8.OHz，2H)，1·79(quint，J=7.6Hz，2H)，1.44(s，9H)。步驟4根據實施例13所用的方法將苯乙炔(58)與溴化物57進行偶聯(lián)。通過快速層析(5%乙酸乙酯-己烷)純化得到褐色油狀的3-(3-(苯基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(59)。收率(0.32g,50%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(dd，J=7.2，2Hz，2H)，7.42-7.47(m，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.11(d,J=8.0Hz，1H)，6.98(t，J=7.6Hz,1H),6.86(m,1H),4.54(brs,1H)，3.14-3.17(m，2H)，2.63(quint,J=7.6Hz,2H)，1.76-1.86(m,2H)，1.38(s,9H)。[1585]步驟5按照用于制備實施例13化合物的方法將3-(3_(苯基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(59)進行脫保護。由乙醚研磨得到灰白色固體狀的3-(3_(苯基乙炔基)苯基)丙-1-胺的鹽酸鹽(60)。收率(0.19g,73%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ8.08(brs，2H)，7·55-7.57(m,1Η)，7·21-7.46(m，6H)，7·21-7.30(m，2Η)，2·77(q,J=7.6Hz，2H)，2.66(q,J=7.6Hz,2H)，1.82-1.93(m,2H)。步驟6按照用于制備實施例18化合物的方法將3-(3_(苯基乙炔基)苯基)丙-1-胺進行氫化。將此化合物通過制備HPLC使用方法IP純化以得到奶油色固體狀的實施例22化合物的三氟乙酸酯。收率(0.080g,36%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(brs，2H)，7·24-7.28(3H),7.16-7.20(m，3H)，6·93-7.03(m，3Η)，2·85-2.87(m，5H(顯然低的積分))，2.61(t，J=7.6Ηζ,2Η),1.94(quint,J=7·6Ηζ，2Η)；13CNMR(300MHz,CDCl3)δ142.20，141.71，139.72，128.62，128.46，128.44，128.30，126.55，125.88，125.77，39.35，37.84，37.79，32.28，28.90.實施例234-(3-(3-氨基丙基)苯基)丁-I-醇的制備按照用于制備實施例2化合物的方法制備4-(3-(3_氨基丙基)苯基)丁醇步驟1將丁-3-炔-1-醇與溴化物10偶聯(lián)以得到淡黃色油狀的2，2，2-三氟-Ν-(3-(3-(4-羥基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.9g，62%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.40(brs,1H),7.15-7.26(m,4Η),4.86(brs，1Η)，3·56(appt,J=6.8Ηζ，2Η)，3·16(q,J=6.8Ηζ，2Η)，2·47-2.56(m，4H)，1.76(quint,J=7.6Ηζ，2Η)。步驟2除了將產物通過快速層析(CH2Cl2/Et0H/NH40H85141)純化以夕卜，按照實施例2中所使用的方法將2，2，2_三氟-N-(3-(3-(4-羥基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到清澈油狀的4-(3-(3_氨基丙基)苯基)丁-3-炔-1-醇。收率(0.236g，65%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.12-7.24(m,4H),3.56(t,J=6·9Ηζ，2Η)，2.47-2.57(m，6H)，1.59(quint,J=6.9Hz，2H)。步驟3按照用于制備實施例18化合物的方法將4-(3-(3_氨基丙基)苯基)丁-3-炔-1-醇氫化以得到白色固體狀的實施例23化合物的三氟乙酸酯。收率(0.040g，56%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.74(brs,3H),7.20(t,J=8.OHz,1Η),7.00-7.06(m,3Η)，4.37(m,1Η)，3.27-3.41(m,2Η),2.76(t,J=7.6Ηζ,2Η)，2.45-2.62(m,4Η)，1.78-1.86(m,2H)，1.54-1.61(m,2H)，1.39-1.46(m,2H)。實施例243-(3-(2-環(huán)戊基乙基)苯基)丙-I-胺的制備按照用于制備實施例22化合物的方法制備3-(3-(2_環(huán)戊基乙基)苯基)丙-ι-胺。步驟1按照實施例22中所使用的方法將乙炔基環(huán)戊烷與溴化物57進行偶聯(lián)。通過快速層析(6%乙酸乙酯-己烷)純化以得到褐色油狀的3-(3_(環(huán)戊基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.70g,84%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.06-7.33(m，4H)，2.85(quint,J=7.4Hz,1H)，2.57-2.66(m,2H),2.62(t,J=8.0Hz，2H)，1.93-2.01(m,2H)，1.82(quint,J=7.6Hz，2H)，1.66-1.75(m,2H)，1.55-1.64(m，4H)，1.45(m,9H)。步驟2將3-(3_(環(huán)戊基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脫保護，通過制備HPLC(方法1P)純化以得到白色固體狀的3-(3-(環(huán)戊基乙炔基)苯基)丙-1-胺的三氟乙酸酯。收率(0.22g,30%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.68(brs,2H),7.27(t,J=7.6Hz,1H),7.16-7.24(m，3H)，2.85(quint,J=7.6Hz,1H),2.75(brs，2H)，2.62(t,J=7.2Hz,2H)，1.93-2.01(m,2H)，1.82(quint,J=7.6Hz,2H)，1.67-1.71(m,2H)，1.56-1.66(m,4H)。步驟3:按照用于制備實施例18化合物的方法將3-(3_(環(huán)戊基乙炔基)苯基)丙-1-胺氫化以得到白色固體狀的實施例24化合物的三氟乙酸酯。收率(80mg，79%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.67(brs，3H)，7·20(t,J=8.OHz,1Η)，7·00-7.15(m,3Η),2.78(t,J=8.4Ηζ，2Η)，2.54-2.62(m，4H)，1.66-1.85(m，4H)，1.42-1.64(m，7H)，1.18-1.15(m，2H)。實施例253-(3-(2-環(huán)己基乙基)苯基)丙-I-胺的制備按照用于制備實施例22化合物的方法制備3-(3-(2_環(huán)己基乙基)苯基)丙-ι-胺步驟1按照實施例22中所使用的方法將乙炔基環(huán)己烷與溴化物57進行偶聯(lián)。通過快速層析(5%乙酸乙酯-己烷)純化以得到褐色油狀的3-(3-(環(huán)己基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.50g，57%)。步驟2:將3-(3_(環(huán)己基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脫保護，然后通過制備HPLC(方法1P)純化以得到奶油色固體狀的3-(3-(環(huán)己基乙炔基)苯基)丙-1-胺的三氟乙酸酯。收率(0.21g,40%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.67(brs，2H)，7·28(t，J=7.6Hz,1Η)，7·17-7.24(m，3H)，2·74-2.79(m,1Η)，2·64(t,J=7.6Ηζ，4Η)，1.82(quint,J=7.2Ηζ，4Η)，1.67-1.68(m,2Η)，1.32-1.52(m，6H)。步驟3按照用于制備實施例18化合物的方法將3-(3_(環(huán)己基乙炔基)苯基)丙-1-胺進行氫化。通過制備HPLC使用方法IP純化得到白色固體狀的實施例25化合物的三氟乙酸酯。收率(0.050g,33%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(brs，3H)，7·16(t，J=7.6Ηζ，1Η)，7.01(d，J=7.6Hz，1Η)，6.92-6.94(m，2Η)，2.87(m，2Η)，2.53-2.62(m，4H)，1.63-1.76(m,5H)，1.43-1.49(m,2H)，1.13-1.29(m,6H)，0.87-0.96(m,2H)。實施例263-(3-(3-苯基丙基)苯基)丙-I-胺的制備[1610]按照用于制備實施例22化合物的方法制備3-(3-(3_苯基丙基)苯基)丙胺步驟1根據實施例22所用的方法將丙-2-炔基苯與溴化物57進行偶聯(lián)。通過快速層析(6%乙酸乙酯-己烷)純化得到褐色油狀的3-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.85g,73%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.43(m，2H)，7.35(t,J=8.0Hz，2H)，7.10-7.28(m，5H)，4.52(brs,1H)，3.84(s，2H)，3.14-3.16(m,2H)，2.61(t,J=7.6Hz，2H)，1.80(quint,J=7.6Hz，2H)，1.48(s，9H)。步驟2:將3-(3_(3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脫保護然后通過制備HPLC(方法-001P)純化得到白色固體狀的3-(3-(3_苯基丙-1-炔基)苯基)丙-1-胺的三氟乙酸酯。收率(0.45g,51%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.69(brs，2H)，7.35-7.42(m,4H)，7.25-7.31(m,4H)，7.20-7.22(m,1H)，3.89(s,2H),2.76(t,J=7.2Hz,2H)，2.63(t,J=7.6Hz,2H)，1.82(quint,J=7.6Hz,2H)。步驟3按照用于制備實施例18化合物的方法將3-(3-(3_苯基丙炔基)苯基)丙-1-胺的三氟乙酸酯氫化以得到實施例26化合物，其使用方法IP進行HPLC純化以得到無色油狀的實施例26化合物的三氟乙酸酯。收率(0.180g,88%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.69(brs,3H),7.29(t,J=7.2Hz，2H)，7.16-7.24(m，4H)，7.01-7.05(m,3H)，2.88(t,J=8.0Hz，2H)，2.56-2.62(m,6H)，1.88-1.91(m,4H)。實施例273-(3_戊基苯基)丙-I-胺的制備按照用于制備實施例22化合物的方法制備3-(3_戊基苯基)丙胺步驟1根據實施例22所用的方法將1-戊-1-炔與溴化物57進行偶聯(lián)。通過快速層析(5%乙酸乙酯-己烷)純化得到褐色油狀的3-(3-(戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.35g,58%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.07-7.33(m,4H),4.52(brs,1H)，3·14-3.15(m，2H)，2·58-2.66(m，2H)，2.38(t,J=7.2Ηζ，2Η)，1.79(quint,J=7.6Hz,2H)，1.64(q,J=7.2Hz，2H)，1.45(s，9H)，1.05(t,J=6.8Hz，3H)。步驟2將3-(3_(戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脫保護然后通過制備HPLC(方法1P)純化得到白色固體狀的3-(3-(戊-1-炔基)苯基)丙-1-胺的三氟乙酸酯。收率(0.17g,32%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.71(brs,2H),7.28(t,J=7·6Ηζ，1Η)，7.17-7.25(m,3Η)，2.76(t,J=7.2Ηζ,2Η)，2.62(t,J=7.2Ηζ,2Η)，2.39(t,J=6.8Hz,2Η)，1.82(quint,J=7.6Hz,2H)，1.51-1.60(m,2H)，1.00(t,J=7.6Hz,3H)。步驟3按照用于制備實施例18化合物的方法將3-(3_(戊炔基)苯基)丙-1-胺的三氟乙酸酯氫化以得到實施例27化合物，其進行HPLC純化以得到奶油色固體狀的實施例27化合物的三氟乙酸酯。收率(0.050g,20%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.72(brs,3H),7.20(t,J=7.6Hz，1Η)，7.00-7.03(m，3Η)，2.88(m，2Η)，2.60(t，J=2197.6Ηζ，2Η)，2·46-2.56(m,2H)，1.78-1.85(m,2H)，1.52-1.59(m,2H)，1.22-1.34(m，4H)，0.86(t,J=7.2Hz，3H)。實施例283-(3-己基苯基)丙-1-胺的制備按照用于制備實施例22化合物的方法制備3-(3_己基苯基)丙胺步驟1根據實施例22所用的方法將己-1-炔與溴化物57進行偶聯(lián)。通過快速層析(5%乙酸乙酯-己烷)純化得到褐色油狀的3-(3-(己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.64g,64%)0步驟2:將3-(3_(己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脫保護然后通過制備HPLC(方法4P)純化得到白色固體狀的3-(3-(己-1-炔基)苯基)丙胺鹽酸鹽。收率(0.17g,33%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.71(brs，2H)，7.28(t,J=7.2Ηζ，1Η)，7.17-7.25(m,3Η)，2.76(t,J=7.6Ηζ,2Η)，2.62(t,J=7.2Ηζ,2Η)，2.42(t,J=7.OHz,2Η)，1.82(quint,J=7.6Hz，2H)，1.52(quint,J=7.0Hz，2H)，1.44(quint,J=7.OHz,2H),0.92(t,J=7.6Hz，3H)。步驟3按照用于制備實施例18化合物的方法將3-(3_(己炔基)苯基)丙-1-胺鹽酸鹽氫化以得到無色油狀的實施例28化合物的鹽酸鹽。收率(0.085g，98%)1HWR(400MHz，DMS0-d6)S7.76(brs,3H),7.20(t,J=7.6Hz,1H),7.00-7.03(m,3H),2.78(t,J=7·6Ηζ，2Η)，2·60(t，J=7·6Hz，2Η)，2·46-2.56(m，2Η)，1·82(quint，J=7.6Ηζ，2Η)，1.51-1.56(m,2Η)，1.20-1.30(m，6H)，0.85(t,J=7.2Hz，3H)。實施例293-(3-(3，3-二甲基丁基)苯基)丙胺的制備按照用于制備實施例22化合物的方法制備3-(3-(3，3_二甲基丁基)苯基)丙-ι-胺步驟1根據實施例22所用的方法將3，3_二甲基丁炔與溴化物57進行偶聯(lián)。通過快速層析(6%乙酸乙酯_己烷)純化得到褐色油狀的3-(3-(3，3-二甲基丁-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.43g，54%)。步驟2:將3-(3-(3，3_二甲基丁-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脫保護，通過制備HPLC(方法1P)純化得到淡黃色固體狀的3-(3-(3，3_二甲基丁-1-炔基)苯基)丙-I-胺的三氟乙酸酯。收率(0.08g,18%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.79(brs,2H),7.27(t,J=7.6Hz,1H)，7.16-7.22(m,3H)，2.75-2.77(m,2H)，2·61(t，J=7.6Hz,2H)，1.82(quint,J=7.2Hz，2H)，1.29(s，9H)。步驟3按照用于制備實施例18化合物的方法將3-(3_(己炔基)苯基)丙-1-胺的三氟乙酸酯氫化以得到奶油色固體狀的實施例29化合物的三氟乙酸酯。收率(0.040g，50%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.69(brs，3Η)，7.18—7.22(m，1Η)，6.99-7.28(m,3H),2.78(t,J=5.2Hz，2H)，2·61(t，J=5.2Hz，2H)，2·50-2.55(m，2H)，1.79-1.84(m,2H)，1.41-1.46(m,2H)，0.95(s,9H)。實施例306-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-1-醇的制備按照用于制備實施例22化合物的方法制備6-(3-(3_氨基丙基)苯基)己醇步驟1按照實施例22所用的方法將己-5-炔-1-醇與溴化物57進行偶聯(lián)。通過快速層析(30%乙酸乙酯-己烷)純化得到白色固體狀的3-(3-(6_羥基己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.350g,66%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.17-7.23(m,3H)，7.07-7.10(m，1H)，6.81-6.84(m，1H)，4.53(brs，1H)，3.72(q，J=6.0Hz,2H),3.10-3.18(m，2H)，2.60(t，J=8.0Hz,2H),2.46(t,J=6.8Hz，2H)，1.63-1.83(m，6H)，1.44(s，9H)。步驟2將3-(3_(6-羥基己炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脫保護，通過制備HPLC使用方法IP純化得到白色固體狀的3-(3-(3，3_二甲基丁-1-炔基)苯基)丙-1-胺的三氟乙酸酯。收率(0.140g,34%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d，J=7.6Hz，2H)，7.17(t,J=7.6Hz,1H)，7.07(dm,J=7.2Hz,1H)，3.68(t,J=6.4Hz,2H)，2.95(t,J=7.6Hz,2H)，2.67(t,J=7.6，2H)，2.43(t,J=6·4，2H)，2.06(quint,J=7.6Hz,2H)，1.71-1.79(m,2H)，1.61-1.68(m,2H)。步驟3按照實施例18中所使用的方法將6-(3-(3_氨基丙基)苯基)己-5-炔-1-醇的三氟乙酸酯氫化以得到白色固體狀的實施例30化合物的三氟乙酸酯。收率(33%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.88(brs,3H),7.20(t,J=7.6Hz,1H)，6.95-7.20(m,3H),4.38(brs，1H)，3.37(t，J=6.0Hz,2H),2.76(t,J=7.6Hz，2H)，2.59(t,J=7.6Hz,2H),2.54(t,J=7.2Hz，2H)，1.80-1.87(m，2H)，1.53-1.58(m，2H)，1.38-1.42(m,2H)，1.24-1.32(m,4H)。實施例313-(3_(2-甲基苯乙基)苯基)丙-I-胺的制備按照反應式12所示的方法制備3-(3-(2_甲基苯乙基)苯基)丙胺反應式12體狀的炔61。收率(6.Og,76%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(dd,J=5.2,2.8Hz，2H)，7.70(dd,J=5.6,3.2Hz,2H)，7.33(s,1H)，7.29-7.24(m,1H)，7.16-7.22(m,2H)，3.74(t，J=7.2Ηζ，2Η)，3·04(s，1Η)，2·66(t,J=8.0Ηζ，2Η)，2·02(quint,J=7.2Hz，2H)。步驟2將炔61(0.6g,2.07mmol)和2_碘甲苯(0.543g,2.49mmol)的三乙胺(25mL)溶液脫氣后，加入PdCl2(PPh3)2(0.0435g,0.062mmol)和CuI(0.0117g,0.062mmol)。將反應在70°C下攪拌過夜。冷卻至室溫后，將混合物減壓濃縮。將殘留物溶于EtOAc中，并通過過濾去除固體。將濾液用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。通過快速層析(15%乙酸乙酯-己烷)純化以得到褐色油狀的炔62。收率(0.48g,61%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(dd,J=5·6，3.2Ηζ,2Η)，7.76(dd,J=5·6，3.2Ηζ,2Η)，7.48(d,J=7.2Ηζ,1Η)，7·37(m,1Η)，7·31-7.32(m,1Η)，7·15-7.24(m，5H)，3·77(t,J=7.2Ηζ，2Η)，2·70(t,J=7.2Ηζ,2Η)，2.50(s,3Η)，2.02-2.09(m,2Η)。步驟3向炔62(0.48g，1.26mmol)的Et0H(25mL)溶液中加入水合胼(0.23mL,3.79mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將乙醚加入反應混合物中。濾掉形成的固體，且將濾液在減壓下濃縮。通過制備HPLC(方法2P)純化得到淡黃色油狀的胺63。收率(80mg,25%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.24-7.53(m，8H)，2.65(t，J=8·0Ηζ，2Η)，2.57(t,J=6.8Ηζ,2Η)，2.49(s,3Η)，1.65-1.72(m,2Η)。步驟4:按照實施例17中所使用的方法將3-(3_(鄰甲苯基乙炔基)苯基)丙-1-胺氫化以得到實施例31化合物，其經過HPLC純化得到白色半固體狀的實施例31化合物的三氟乙酰胺。收率(0.021g,30%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.66(brs，3H)，7.19(t,J=7.6Hz，1Η)，6.99-7.13(m，7H)，2.72-2.83(m，6H)，2.57(t，J=7.6Ηζ，2Η)，2222.22(s，3H)，1.74-1.81(m，2H)。實施例323-(3-(2-(聯(lián)苯-3-基)乙基)苯基)丙胺的制備按照用于制備實施例21化合物的方法制備3-(3-(2_(聯(lián)苯-3-基)乙基)苯基)丙-1-胺步驟1按照實施例21所述的方法將醇50與3_溴聯(lián)苯進行偶聯(lián)以得到3_(3_(聯(lián)苯-3-基乙炔基)苯基)丙-1-醇。通過快速層析(5%乙酸乙酯-己烷)純化以得到褐色油狀物。收率(0.560g，67%)屮NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(brs，1H)，7.61(d，J=7.2Hz，2H)，7.56(d,J=7.6Hz,1H)，7.51(d,J=8.OHz,1H)，7.37-7.48(m，6H)，7.29(d,J=7.6Hz,1H)，7.19(d,J=7.6Hz,1H)，3.70(dt,J=6.2，5.2Hz,2H)，2.73(t,J=7.6Hz,2H)，1.92(quint,J=6.8Hz,2H)，1.27(t,J=5.2Hz,1H)。步驟2:按照實施例21所述的方法將3-(3-(聯(lián)苯-3-基乙炔基)苯基)丙-1-醇與鄰苯二甲酰亞胺進行偶聯(lián)。通過快速層析(6%乙酸乙酯-己烷)純化得到2-(3-(3-(聯(lián)苯-3-基乙炔基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.320g，42%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(dd,J=5.6,3.2Ηζ，2Η)，7·77(m,1H)，7·71(dd,J=5.6,3.2Hz，2H)，7.61-7.63(m,2H)，7.32-7.57(m,8H)，7.18-7.25(m,2H),3.77(t,J=7.2Hz,2H),2.70(t,J=7.2Hz,2H)，2.02-2.09(m,2H)。步驟3:按照實施例21所述的方法將2-(3-(3_(聯(lián)苯-3-基乙炔基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮脫保護，然后通過制備HPLC(方法1P)純化得到白色粘稠固體狀的3-(3-(聯(lián)苯-3-基乙炔基)苯基)丙-1-胺的三氟乙酸酯。收率(0.16g，52%)=1HWR(400MHz，DMS0-d6)δ7.83(brs，1H)，7·71-7.15(m，3H)，7·67(brs,2H),7.38-7.55(m,8H)，7·28-7.30(m,1H)，2·77-2.82(m，2Η)，2.68(t,J=7.2Ηζ，2Η)，1.86(quint,J=7.6Hz,2H)。步驟4:按照實施例13中的方法將3-(3_(聯(lián)苯-3-基乙炔基)苯基)丙胺的三氟乙酸酯氫化以得到白色固體狀的實施例32化合物的三氟乙酸酯。收率(0.019g，23%)1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ7.58-7.60(m，2Η)，7·40-7.45(m，4Η)，7·30-7.34(m,4Η)，7.12-7.20(m，2H)，6.96-7.04(m，3H)，2.84-2.93(m，6H)，2.48-2.53(m，2H)，1.52-1.11(m,2H)。實施例333-(3-(6-甲氧基己基)苯基)丙-I-胺的制備按照用于制備實施例22化合物的方法制備3-(3-(6_甲氧基己基)苯基)丙-1-胺步驟1按照用于制備實施例13化合物的方法將芳基溴57與6_甲氧基己炔偶聯(lián)。通過快速層析(10%乙酸乙酯-己烷)純化得到褐色油狀的3-(3-(6-甲氧基己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.20g，36%)。步驟2除了在反應(HC1-二噁烷溶液CH2Cl275)中使用CH2Cl2作為共溶劑以外，按照實施例13中所使用的方法將3-(3-(6-甲氧基己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脫保護。通過制備HPLC(方法2P)純化以得到灰白色固體狀的3-(3-(6_甲氧基己-1-炔基)苯基)丙-I-胺鹽酸鹽。收率(0.050g，30%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(brs，3H)，7.10—7.24(m，4H)，4.02(t，J=6.4Hz，2H)，3·78(s，3H)，2·98(t，J=7.6Hz，2H)，2.69(t，J=7.6Hz，2H)，2.44(t，J=7.6Hz，2H)，2.04—2.12(m，2H)，1.82-1.89(m,2H)，1.63-1.73(m,2H)。步驟3:按照實施例17中的方法將3-(3-(6_甲氧基己基)苯基)丙胺鹽酸鹽氫化以得到白色半固體狀的實施例33化合物的鹽酸鹽。收率(0.025g，82%)1HWR(400MHz，DMS0-d6)S7.89(brs,3H),7.16(t,J=7.6Hz，1H)，6.96-7.01(m，3H)，4.02(t,J=6.8Ηζ，2Η)，3·64(s，3H)，2·72(t,J=7.6Ηζ，2Η)，2·57(t,J=7.6Ηζ，2Η)，2.50(t,J=7.6Ηζ，2Η)，1.76-1.83(m,2Η)，1.48-1.57(m，4H)，1.25-1.33(m，4H)。實施例343-(3_(辛-4-基)苯基)丙-I-胺的制備按照反應式13所示的方法制備3-(3-(辛-4-基)苯基)丙胺反應式13步驟1向-78V的化合物57(0.650g，2.07mmol，粗品)的無水THF(20mL)溶液中加入MeLi(1.36mL的1.6M乙醚溶液，2.17mmol)，并將反應混合物攪拌10分鐘。加入叔丁基鋰(2.5mL的1.7M戊烷溶液，4.24mmol)并將反應混合物在_78°C下攪拌45分鐘。將1)MeLi,THF2)t-BuLi5_壬酮(0.324g，2.28mmol)加入到混合物中?；旌衔锷郎氐绞覝匾院?，加入飽和NH4Cl水溶液(15mL)以淬滅反應，并用IMHCl將pH調節(jié)為5。將混合物用EtOAc萃取，并合并有機相，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮以得到油狀的醇64。收率(0.090g，12%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.14-7.19(m,3H),6.97(d,J=8.OHz,1Η),6.87(t,J=4.OHz,1Η),4.48(s,1Η),2.92(q,J=8.0Hz，2Η)，2.53(t，J=8·0Hz，2Η)，1·59—1.74(m，6Η)，1·37(s，9Η)，1.15-1.23(m,6Η)，0.84-0.91(m,2Η),0.77(t,J=8.OHz.6Η)。步驟2將醇64(0.081g，0.215mmol)的HCl(2mL的4.2M乙酸乙酯溶液，8.4mmol)溶液在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮以后，得到油狀的鏈烯烴65的鹽酸鹽，并不經純化使用。(收率0.066g，定量)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.94(brs,3H),7.11-7.37(m,3H),7.07(d,J=8.OHz,1Η)，5·63(t,J=8.OHz,1Η)，2.77-2.80(m，2Η)，2.64(t,J=8.OHz,2Η),2.47(t,J=8·0Ηζ，2Η)，2·15(q，J=8·0Hz，2Η)，1·81-1.91(m，2Η)，1·44(q，J=8.0Ηζ，2Η)，1.17-1.27(m，4H)，0·93(t,J=8.0Ηζ，3Η)，0·83(t,J=8.0Ηζ，3Η)。步驟3除了使用EtOAc作為溶劑以外，按照實施例2中所使用的方法將化合物65進行氫化。通過快速層析(10%7ΜNH3WMeOH溶液-CH2Cl2)純化得到油狀的實施例34化合物。收率(0.013g，30%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(t，J=8.0Hz，1H)，6.96-7.03(m，3H)，2·75(t,J=8.0Hz，2H)，2·65(t,J=8.0Hz，2H)，2.41-2.48(m,1H)，1.75-1.84(m,2H)，1.48-1.67(m，4H)，1.44(brs，2H)，1.05-1.34(m,8H),0.84(t,J=8.0Hz，6H)。實施例353-(3-(4-苯基丁基)苯基)丙-1-胺的制備按照實施例22中所使用的方法制備3-(3-(4-苯基丁基)苯基)丙胺。步驟1按照實施例22所用的方法將芳基溴57與丁-3-炔基苯偶聯(lián)。通過快速層析(10%乙酸乙酯-己烷)純化得到褐色油狀的3-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.40g,82%)。步驟2按照實施例22中所使用的方法將3-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脫保護以得到白色固體狀的3-(3-(4_苯基丁-1-炔基)苯基)丙-1-胺鹽酸鹽。1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.74(brs，3H)，7.14-7.28(m，9H)，2·82(t，J=7.2Hz，2Η)，2·71(t，J=7.6Ηζ，2Η)，2·67(t,J=7.2Ηζ，2Η)，2·58(t,J=7.6Ηζ，2Η)，1.78(quint,J=7.6Ηζ，2Η)。步驟3除了反應時間為2小時以夕卜，按照實施例17中所使用的方法將3-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙-1-胺鹽酸鹽氫化，得到白色固體狀的實施例35化合物的鹽酸鹽。收率(0.040g,49%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.91(brs,3H),7.24(t,J=7.6Hz,2H)，7.12-7.19(m,4H)，6.98-6.99(m,3H)，2.73(t，J=7.6，2H)，2.56-2.59(m,6H)，1.77-1.84(m,2H)，1.54-1.55(m,4H)。實施例362-(3-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯氧基)乙胺的制備225[1686]按照反應式14所示的方法制備2-(3-(2-(卩比啶-3-基)乙基)苯氧基)乙胺反應式14步驟1按照實施例13中所用的方法將溴化物26與2_甲基丁_3_炔_2_醇(48)偶聯(lián)以得到米色固體狀的炔66。收率(0.90g,90%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(t,J=8.OHz,1Η)，7.02(d,J=7.6Hz,1Η)，6.93-6.95(m,1Η)，6.85(ddd,J=8.4,2.8,0.8Ηζ,1Η)，4.97(brs，1Η)，4·01(t，J=5.2Ηζ,2Η)，3.51-3.52(m,2Η),1.62,(s,6H)，1.56(s,9H)。步驟2按照實施例21中所使用的方法將炔66用KOH處理以得到褐色油狀的炔67。收率(0.20g,80%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J=8.OHz,1Η)，7·10(dt,J=7.6，1.2Hz，1Η)，7.00-7.02(m，1Η)，6.90(ddd，J=8.4，2.8，0.8Hz，1Η)，4.97(brs，1Η)，4.01(t,J=5.2Ηζ,2Η)，3.49-3.54(m,2Η)，3.06(s,1Η)，1.45(s,9H)。步驟3按照實施例13中所使用的方法將炔67與3_溴吡啶偶聯(lián)以得到褐色油狀的炔68。收率(0.340g,44%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J=1.4Hz,1H)，8·55(dd,J=4.8，1.2Hz,1H)，7.81(dt,J=8.0，1.6Hz,1H)，7.29(t,J=4.4Hz,1H)，7.28(s,1H)，7.16(d,J=8.OHz,1H)，7·06(brs,1Η)，6·92(dd,J=8.4,2.8Hz,1Η)，4·05(t,J=5.2Ηζ,2Η)，3·54(q,J=5.2Ηζ，2Η)，1.46(s，9H)步驟4按照實施例13中所使用的方法用HCl-二噁烷使炔68脫保護以得到灰白色固體狀的胺69的鹽酸鹽。收率(0.230g,83%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ8.78(brs，1Η),8.60(dd,J=4.8，1.6Hz，1Η)，8.11(brs，3Η)，8.02—8.04(m，1Η)，7.51(dd，J=8.0，2265.2Hz,1H),7.37(t,J=8.OHz,1H),7.20(d,J=8.OHz,1H),7.18(d,J=1.6Ηζ，1Η)，7.06(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)，4·20(t,J=4.8Ηζ，2Η)，3·19(dd,J=10.4,5.6Ηζ，2Η)。步驟5按照實施例35所用的方法將胺69的鹽酸鹽進行氫化。攪拌2小時后，經過濾除去固體。將濾液減壓濃縮，并將殘留物溶于濃氫氧化銨中。將水溶液用CH2Cl2萃取。合并有機相，減壓濃縮以得到無色油狀的實施例36化合物。收率(0.080g，39%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ8.39(s，lH)，8.36(d,J=4.4Hz，1H)，7·61(d，J=7·6Ηζ，1Η)，7.26(dd,J=7.6，4.8，1Η)，7.14(t，J=8.0，1Η)，6.71-6.77(m,3H)，3.85(t，J=5.6，2H)，2.82-2.84(m,6H)。實施例372-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例36中所使用的方法制備2-(3-(2-(卩比啶-2-基)乙基)苯氧基)乙胺步驟1根據實施例13所用的方法將炔67與2_溴吡啶進行偶聯(lián)。通過快速層析(20%乙酸乙酯-己烷)純化得到黃色油狀的2-(3-(吡啶-2-基乙炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.50g,64%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,J=4.OHz，1H)，7.69(dt,J=7.6,1.6Hz,1H)，7.53(d,J=7.6Hz,1H)，7.24-7.26(m,2H)，7.21(dt,J=8.0，1.2Hz,1H)，7.12-7.13(m,1H)，6.93(ddd,J=8.0,2.4，1.2Hz,1H)，4.98(brs,1H)，4.03(t，J=5.2，2H)，3.54-3.56(m,2H)，1.46(s,9H)。步驟2按照實施例13中所使用的方法將2-(3-(吡啶-2-基乙炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯用HCl-二噁烷脫保護以得到白色固體狀的2-(3-(吡啶-2-基乙炔基)苯氧基)乙胺鹽酸鹽。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ8.61(dt,J=5.2,0.8Hz,1H),8.20(brs,3H)，7.92(dt,J=8.0，2.OHz,1Η)，7.69(d,J=8.OHz,1Η)，7.47(ddd,J=7.6，5.2，1.2Hz,1Η)，7.39(t,J=8.OHz,1Η)，7.22(d,J=7.6Hz,1Η)，7.19-7.20(m,1Η)，7.08(ddd,J=8.0,2.4,0.8Hz,1H)，4·21(t,J=5.2Ηζ，2Η)，3·18(dt,J=5.6,5.2Ηζ，2Η)。步驟3除了反應時間為3小時以外，按照實施例17中所使用的方法將2-(3-(吡啶-2-基乙炔基)苯氧基)乙胺鹽酸鹽氫化以得到白色固體狀的實施例37化合物的鹽酸鹽。收率(0.150g,73%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ8.69(d,J=5.2Hz,1H),8.26(brs,4Η)，7·75(d,J=7.6Hz,1Η)，7.69(t,J=6.4Hz,1Η)，7.20(t,J=8.OHz,1Η)，6·91(s,1Η)，6.84(d,J=7.6，1Η)，6·80(dd,J=8.0,2.OHz,1Η)，4·15(t，J=4.8Ηζ，2Η)，3·27(t,J=8.ΟΗζ，2Η)，3.17(d,J=4.4Hz,1Η)，3.15(d,J=4.4Hz,1Η)，3.03(t,J=8.0Ηζ,2Η)。實施例382-(3-(2-(噻吩-2-基)乙基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例36中所使用的方法制備2-(3-(2-(噻吩-2-基)乙基)苯氧基)乙胺步驟1根據實施例13所用的方法將炔67與2_溴噻吩進行偶聯(lián)。通過快速層析(5%乙酸乙酯-己烷)純化得到褐色油狀的2-(3-(噻吩-2-基乙炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.605g,57%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(dd,J=5.2，1.2Hz,1H)，7.28-7.29(m,1H)，7.25(d,J=8.4Hz,1H)，7.12(dt,J=7.6，1.2Hz,1H)，7.03-7.04(m,1H)，7.02(dd,J=5.2,3.6Hz,1H)，6.89(ddd,J=8.0,2.4,0.8Hz,1H)，4.99(brs,1H)，4.04(t,J=4.8Hz，2H)，3·55(dd,J=10.0,5.2Hz，2H)，1.46(s，9H)。步驟2按照實施例13中所使用的方法將2-(3_(噻吩_2_基乙炔基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯用HCl-二噁烷脫保護以得到白色固體狀的2-(3-(噻吩-2-基乙炔基)苯氧基)乙胺鹽酸鹽。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ8.14(brs，3H)，7.66(dd，J=5.2，1.2Hz,1H)，7·40(dd,J=3.6，1.2Hz,1H)，7.14(dd,J=7.6，1.2Hz,1H)，7.10-7.12(m，2H)，7.03(ddd,J=8.4,2.4，1.2Hz,1H)，4.19(t,J=5.2Hz，2H)，3.17(t，J=5.2，2H)。步驟3按照實施例13中所使用的方法將2-(3_(噻吩_2_基乙炔基)苯氧基)乙胺鹽酸鹽氫化以得到白色固體狀的實施例38化合物的鹽酸鹽。收率(0.15g，95%)1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ8.02(brs,3H),7.27(dd,J=5.2，1.2Hz，1H)，7.18(t，J=8.OHz,1H)，6·89(dd,J=5.2,3.2Hz,1H)，6.81-6.84(m，3H)，6.77(dd,J=8.4，1.6Hz,1H)，4.11(t，J=5·2Ηζ，2Η)，3·16(t,J=5.2Hz,2H),3.07(t,J=7.6Hz,2H),2.87(t,J=7.6Hz，2H)。實施例395-(3_(3-氨基丙基)苯乙基)壬-5-醇的制備按照實施例2中所使用的方法制備5-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)壬_5_醇。步驟1將3-乙炔基壬-5-醇與溴化物10偶聯(lián)以得到褐色油狀的N-(3_(3_(3_丁基-3-羥基庚-1-炔基)苯基)丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺。收率(0.346g，22%)1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.40(brs，1H)，7.14-7.26(m，4H)，5.11(s，1H)，2.56(t，J=7.6Hz，2H)，2·47(m，2H)，1.43-1.62(m,14H)，0·88(t,J=7.2Hz，6H)。步驟2將N-(3-(3-(3-丁基-3-羥基庚-1-炔基)苯基)丙基)_2，2，2_三氟乙酰胺脫保護以得到淺黃色油狀的5-((3-(3_氨基丙基)苯基)乙炔基)壬-5-醇。收率(0.219g,84%)=1HWR(400MHz，DMS0-d6)δ7·22-7.26(m，1H)，7·14-7.17(m，3Η)，5·11(s，1Η),2.56(t,J=7.6Ηζ,2Η),2.49(t,J=6.8Hz，2Η)，1.25-1.62(m，14Η)，0.88(t，J=7.2Hz，6H)。步驟3:將5-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)壬_5_醇氫化以得到無色油狀的實施例39化合物。收率(0.133g,69%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(t,J=8.OHz,1Η)，6.97-7.03(m,3Η)，2.72(t，J=5.2Hz,2H)，2.56-2.65(m,4H)，1.68-1.80(m,4H)，1.45-1.52(m，4H)，1.24-1.38(m，11H)，0.91(t，J=6.8Hz，6H)。ESIMSm/z306.7[M+H]288.6[M+H-H20]+。實施例403-(3-(3-甲氧基-3-丙基己基)苯基)丙胺的制備按照實施例2所用的方法制備3-(3-(3-甲氧基-3-丙基己基)苯基)丙胺。步驟1將4-乙炔基-4-甲氧基庚烷與溴化物10偶聯(lián)以得到淺黃色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-甲氧基_3_丙基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.596g，93%)=1HWR(400MHz，DMS0-d6)S9.40(brs，1H)，7·18-7.29(m，4H)，3·25(s，3Η)，3.14-3.20(m，2H)，2.56(t,J=7.6Ηζ，2Η)，1.73-1.80(m,2Η)，1.64(t,J=8.4Hz，4H)，1.34-1.44(m,4H),0.88(t,J=7.2Ηζ，6Η)。步驟2將2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-甲氧基_3_丙基己炔基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到清澈油狀的3-(3-(3-甲氧基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-1-胺。收率(0.341g,93%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.27-7.18(m,4H),3.25(s,3H),2.56(t,J=7.6Hz，2H)，2.47(t,J=6.8Hz，2H)，1.56-1.66(m,6H)，1.32-1.44(m,6H),0.88(t,J=7.2Hz，6H)。步驟3:將3-(3-(3-甲氧基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙胺氫化以得到無色油狀的實施例40化合物。收率(0.188g,71%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(t，J=8.OHz,1H)，6·95-7.04(m，3H)，3·16(s，3H)，2·72(t,J=7.2Ηζ，2Η)，2·62(t,J=8.OHz,2Η)，2.48-2.55(m,2Η)，1.64-1.80(m,4Η)，1.41-1.48(m,4Η)，1.24-1.35(m,4Η)，1.20(brs，2H)，0·92(t，J=7·2Hz，6H)。ESIMSm/z292.5[M+H]+。實施例41l-(3_(3-氨基丙基)苯基)-3-甲基己-3-醇的制備按照實施例2中所使用的方法制備1-(3-(3-氨基丙基)苯基)_3_甲基己_3_醇。步驟1將3-甲基己-1-炔-3-醇與溴化物10偶聯(lián)以得到含有炔二聚體的2，2，2_三氟-N-(3-(3-(3-羥基-3-甲基己炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.699g,>100%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ9.40(brs,1H)，7.25(dd,J=8.8,7.2Hz,1H)，7·17-7.21(m，3H)，5·29(s，1H)，3·17(q，J=6.8Hz，2H)，2.56(t，J=7·6Ηζ，2Η)，1.76(quint,J=7.2Hz，2H)，1.48-1.61(m，4H)，1.39(s，3H)，0.90(t,J=7.6Hz，3H)。步驟2將2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羥基-3-甲基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護，然后通過快速層析(728209010OEtOAc/7MNH3的MeOH溶液/己烷)純化以得到黃色油狀的1-(3-(3_氨基丙基)苯基)-3-甲基己-1-炔-3-醇。收率(兩步0.371g，76%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.24(t,J=8Ηζ，1Η)，7·14-7.18(m,3Η)，5·29(brs,1Η)，2·56(t,J=7.6Ηζ，2Η)，2·47(t,J=7.2Ηζ，2Η)，1.41-1.62(m，6H)，1.39(s，3H)，1.34(brs，2H)，0.90(t,J=7.6Hz，3H)。步驟3將l-(3-(3-氨基丙基)苯基)_3_甲基己炔_3_醇氫化以得到淡黃色油狀的實施例41化合物。收率(0.260g,77%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(t，J=8Hz,1H),6.97-7.02(m,3H),2.71(t,J=7.2Hz，2H)，2.58-2.66(m，4H)，1.70-1.80(m，4H)，1.44-1.52(m,2H)，1.35-1.44(m,2H)，1.26-1.35(brs，3H)，1·21(s，3H)，0.93(t，J=7·2Ηζ，3Η)。ESIMSm/z250.5[M+H]+，232.4[Μ+Η_Η20]+。實施例421-(3-(3-氨基丙基)苯基)_3，5-二甲基己-3-醇的制備按照實施例2和3中所使用的方法制備1-(3-(3_氨基丙基)苯基)_3，5_二甲基己-3-醇。步驟1除了在脫氣以后加入炔醇以外，按照實施例3所述的方法將3，5_二甲基己-1-炔-3-醇與溴化物10偶聯(lián)以得到褐色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羥基-3，5-二甲基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.287g，40%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.41(brs，1Η)，7.26(t，J=7.6Hz，1H)，7.16-7.20(m，3H)，5.25(s，1H)，3.16(q，J=6.8Hz，2H)，2.56(t，J=7.2Hz，2H)，1.90-1.96(m，1H)，1.76(quint，J=7.6Hz，2H)，1.53(m，2H)，1.42(s，3H)，0.96(d,J=6.8Hz，6H)。步驟2除了將反應混合物在室溫下攪拌過夜以外，按照實施例3的方法將2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羥基-3，5-二甲基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到清澈油狀的1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，5_二甲基己-1-炔-3-醇。收率(0.141g,72%)1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.14-7.27(m，4H)，5·25(s,1Η)，2·56(t,J=7.2Ηζ，2Η)，2·47(t,J=6.0Ηζ，2Η)，1.93(quint,J=6.4Hz,1Η)，1.60(q,J=6.8Ηζ，2Η)，1.54(t,J=6.OHz,2Η)，1.42(s，3H)，1.35(brs，2H)，0.97(d,J=6.4Hz，6H)。步驟3按照實施例2的方法將l-(3-(3-氨基丙基)苯基)_3，5_二甲基己-1-炔-3-醇氫化，然后快速層析(5%(7NNH3/MeOH)/二氯甲烷)以得到無色油狀的實施例42化合物。收率(0.048g，41%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(t,J=8.OHz,1Η)，6.97-7.03(m，3H)，2.71(t，J=7.2Hz，2Η)，2.57—2.68(m，4Η)，1.70—1.88(m，5Η)，1.36-1.52(m，5H)，1.24(s，3H)，0.97(dd，J=6.4，2.8Hz，6H)。ESIMSm/z264.5[M+H]246.5[M+H-H20]+。實施例43l-(3_(3-氨基丙基)苯乙基)-2，2，6，6_四甲基環(huán)己醇的制備230[1740]按照實施例2和4中所使用的方法制備1-(3-(3_氨基丙基)苯乙基)_2，2，6，6-四甲基環(huán)己醇。步驟1按照實施例4中所使用的方法將1-乙炔基-2，2，6，6-四甲基環(huán)己醇與溴化物10偶聯(lián)以得到淺褐色泡沫狀的2，2，2_三氟-N-(3-(3-((l-羥基-2，2，6，6-四甲基環(huán)己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.192g,84%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.40(brs,1Η),7.27(t,J=7.6Hz,1Η),7.18-7.23(m,3H),4.92(s,1Η),3.18(q,J=6.8Ηζ，2Η)，2.57(t，J=7.2Hz，2Η)，1.76(quint，J=7.6Hz，2Η)，1.22-1.50(m，6Η)，1.14(s，6H)，1.04(s，6H)。步驟2除了將產物通過快速層析(10%7MNH3的MeOH溶液-EtOAc)純化以外，按照實施例4所述的方法將2，2，2-三氟4-(3-(3-((1-羥基-2，2，6，6-四甲基環(huán)己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺進行脫保護以得到白色固體狀的1-((3-(3_氨基丙基)-苯基)乙炔基)-2，2，6，6_四甲基環(huán)己醇。收率(0.016g，73%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.15-7.27(m,4H),4.92(s,1Η),2.57(t,J=7.2Ηζ,2Η),2.47(t,J=7.2Ηζ,2Η)，1.26-1.66(m,10Η)，1.14(s,6H)，1.04(s,6H)。步驟3按照實施例2所用的方法將1-((3-(3_氨基丙基)_苯基)乙炔基)_2，2，6，6_四甲基環(huán)己醇氫化以得到無色油狀的實施例43化合物。收率(0.075g，79%)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(t，J=8.0Hz，1H)，6·97-7.06(m，3H)，2·60-2.77(m，6H)，1.86-1.92(m,2H)，1·73-1.82(m,2H)，1.54-1.69(m,3H)，1.49(brs，3H)，1.36-1.44(m,1H)，1.1卜1·22(m，2H)，1.05(s，6H)，1.01(s，6H)。ESIMSm/z318.7[M+H]+,300.7[M+H-H20]+。實施例444-(3-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)苯乙基)庚_4_醇的制備按照反應式15所示的方法制備4-(3-(3_氨基-2，2-二甲基丙基)苯乙基)庚-4-醇反應式15步驟1將在烘箱中干燥的燒瓶在氬氣下加入異丁腈(2.15mL，24.Ommol)和無水THF(60mL)并冷卻至_78°C。在20分鐘以內以等分試樣加入二異丙基氨基鋰(12mL的2.OM庚烷/THF/乙基苯溶液，24mmol)溶液，然后將反應攪拌25分鐘。加入3-溴苯甲基溴化物(70)(3.98g，15.92mmol)并去除冷卻浴。額外攪拌2小時以后，緩慢加入水以淬滅反應，然后加入EtOAc。以氯化鈉使水溶液層不完全飽和。分層，并用EtOAc萃取水溶液層兩次。合并有機相，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并減壓濃縮以得到橙色油狀的腈71，其隨后固化(定量收率4.16g)。此材料不進行進一步純化應用于下一合成步驟。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.45(m,2H)，7.20-7.25(m,2H)，2.78(s,2H)，1.36(s,6H)。步驟2向粗制3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基丙腈(71)(3.Og,12.6mmol)的無水THF(20mL)冰冷混合物中緩慢加入BH3-THF(20mL的IMTHF溶液，20mmol)。將溶液緩慢加熱并攪拌19小時。滴加6MHCl而淬滅反應，然后攪拌1.5小時。減壓去除揮發(fā)性物質。將水溶液層以乙醚萃取兩次，然后加入乙酸乙酯，并將混合物以5MKOH水溶液堿化。分層，并用EtOAc萃取水溶液層兩次。合并有機相，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并減壓濃縮以得到淺黃色油狀的3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基丙-1-胺(2.3g)。此材料不經過進一步純化即進入下一步驟。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.35(m,1H)，7·30(t,J=L7Hz,1H)，7·13(t，J=7.7Hz,1H)，7.06(dd,J=7.6，1.2Hz,1H)，2.50(s，2H)，2.47(s，2H)，0.84(s，6H)。步驟3將粗制3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基丙胺(2.3g)溶于THF(40mL)中。加入二碳酸二叔丁酯(2.3g，10.5mmol)然后三乙胺(2.8mL,20.lmmol)，并將混合物攪拌1.5小時。將反應混合物減壓濃縮，并將產物通過快速層析(O35%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到無色油狀的芳基溴化物72。收率(3.3g,77%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(d，J=7.6Hz,1H)，7·27(t,J=L6Hz,1H)，7.14(t，J=7.7Hz,1H)，7.05(d,J=7.8Hz,1H)，4.58(brs,1H)，2.98(d,J=6.5Hz，2H)，2·48(s，2H)，1.45(s，9H)，0·85(s，6H)。[1753]步驟4將3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(72)(3.2g，9.35mmol)溶于EtOAc(55mL)中，并加入HCl-EtOAc(4.2M，20mL，84mmol)溶液。將反應用針開孔并在室溫下攪拌2.5小時。然后將反應用己烷稀釋，并在多空玻璃漏斗上收集白色固體。將母液減壓濃縮，懸浮于5-10%乙酸乙酯-己烷中，收集白色固體并與第一批混合。將固體在室溫下真空烘箱中干燥過夜以得到白色固體狀的純3-(3_溴苯基)-2，2_二甲基丙-1-胺鹽酸鹽。收率(1.52g)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(brs，2H)，7.37(dq，J=1.2and8.0Hz，1H)，7.31(t，J=1·6Ηζ，1Η)，7·13(t，J=7.7Hz，1H)，7.08(dt，J=8.0，1.6Hz,1H)，2.83-2.84(m，2H)，2.67(s，2H)，1.09(s,6H)。步驟5將3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(1.52g，5.45mmol)溶于無水THF(50mL)中。緩慢加入Et3N(l.5mL，10.76mmol)以得到白色漿液。加入三氟乙酸乙酯(2mL，16.8mmol)，并將混合物在室溫下攪拌15.5小時。加入額外的三氟乙酸乙酯(0.75mL,6.2mmol)和三乙胺(0.75mL,5.4mmol)，并將混合物攪拌4小時。將反應混合物減壓濃縮。將此產物溶于EtOAc中，并將溶液用飽和NaHCO3水溶液(2X)和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并減壓濃縮以得到黃色油狀的N-(3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(73)。收率(兩步收率1.84g，58%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(ddd，J=8.0，2.0,0.8Hz,1H)，7·29(t,J=1.6Hz,1H)，7.17(t,J=7.6Hz,1H)，7.05(dt,J=7.6，1.6Hz,1H)，6.16(brs,1H)，3.24(d,J=6.8Hz，2H)，2.53(s，2H)，0.93(s，6H)。步驟6按照實施例16所述的方法將N-(3-(3-溴苯基)-2，2_二甲基丙基)_2，2，2-三氟乙酰胺(73)(0.489g，1.45mmol)與4-乙炔基庚_4_醇(44)(0.28g，2.Ommo1)偶聯(lián)，并將產物通過快速層析(0to50%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到黃色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羥基-3-丙基己-1-炔基)苯基)-2，2-二甲基丙基)乙酰胺(74)。收率(0.350g,61%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.20-7.25(m，3Η)，7·12-7.15(m,1Η)，3·19(s，2Η)，2.54(s，2H)，1.58-1.71(m,8H)，0.98(t，J=7.2Hz,6H)，0.85(s,6H)。步驟7按照實施例2所述的方法將2,2,2-三氟_N-(3-(3_(3-羥基_3_丙基己-1-炔基)苯基)-2，2-二甲基丙基)乙酰胺(74)(0.345g,0.87mmol)進行脫保護，并將產物通過快速層析(90100%乙酸乙酯-己烷然后10%3.5MMeOH中NH3-EtOAc)純化以得到與回收的原料一起的油狀的炔75。收率(0.0847g，32%收率)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.19-7.24(m，3H)，7·11-7.13(m,1Η)，2·53(s，2H)，2·44(s，2H)，1.56-1.72(m,8H),0.98(t,J=7.2Hz，6H)，0.85(s，6H)。步驟8按照實施例2所用的方法將炔75氫化以得到淡黃色油狀的實施例44化合物。收率(0.077g,99%):1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.11(t,J=7.6Hz,1H),6.95(d,J=7.8Hz,1H)，6.88-6.90(m,2H)，3.93(s,1H)，2.40(s,2H)，2.26(s,2H)，1.50-1.55(m,2H),1.43(brs，2H)，1.21-1.34(m，8H)，0.83(t，J=7.0Hz，6H)，0.71(s，6H)。ESIMSm/z306.4[M+H]+實施例45l-(3_(3-氨基丙基)苯基)_3，4-二甲基戊-3-醇的制備233按照實施例2中所使用的方法制備1-(3-(3_氨基丙基)苯基)-3，4_二甲基戊-3-醇。步驟1將3，4_二甲基戊-1-炔-3-醇與溴化物10偶聯(lián)以得到琥珀色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羥基-3，4-二甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.98g,89%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.15-7.25(m，4H)，3·27-3.31(m，2H)，2·62(t,J=7.6Hz,2H)，1.82-1.90(m,3H)，1.50(s,3H)，1.09(d,J=6.4Hz,3H)，1.05(d,J=6.8Hz,3H)。步驟2將2，2，2_三氟-N-(3-(3_(3-羥基-3，4_二甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到黃色油狀的1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3，4-二甲基戊-1-炔-3-醇。收率(0.456g，65=1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.15-7.25(m，4H)，2.60-2.65(m，4H)，1.85(quint,J=6.8Hz，1H)，1.72-1.79(m，2H)，1.47(s，3H)，1.09(d，J=6·8Ηζ，3Η)，1.05(d,J=6.8Hz，3H)。步驟3將l-(3-(3-氨基丙基)苯基)_3，4_二甲基戊炔_3_醇氫化以得到無色油狀的實施例45化合物。收率(0.384g,84%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(t，J=8.OHz,1H)，6.97-7.03(m,3H),2.71(t,J=7.2Hz,2H)，2.58-2.69(m,4H)，1.70-1.82(m,5H),1.50(brs，3H)，1.14(s，3H)，0.93(dd，J=12.4，6.8Hz，6H)。ESIMSm/z250.5[M+H]+，232.5[M+H-H20]+。實施例464-(3_(3-氨基丙基)苯基)-2-苯基丁-2-醇的制備按照實施例2和4中所使用的方法制備4-(3-(3_氨基丙基)苯基)_2_苯基丁-2-醇。步驟1將2-苯基丁-3-炔-2-醇與溴化物10偶聯(lián)以得到黃色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羥基-3-苯基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ9.41(brs,1H)，7.62(m,2H)，7.51(m,1H)，7.36(m,2H)，7.26(m,4H)，6.15(s,1H)，3.16(m,2H)，2.57(m,2H)，1.78(m,2H)，1.69(s,3H)。步驟2將2，2，2_三氟-N-(3-(3_(3-羥基-3-苯基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到黃色油狀的4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-苯基丁-3-炔-2-醇。產率(兩步0.122g，27%)1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ7.60-7.63(m，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.18-7.28(m,7H)，6.16(brs,1H)，2.57(m,2H)，2.51(m,2H)，1.69(s,3H)，1.56-1.63(m,2H)，1.34(brs，2H)。步驟3將4-(3-(3-氨基丙基)苯基)_2_苯基丁_3_炔_2_醇氫化以得到無色油狀的實施例46化合物。收率(0.073g，71%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.42(m,2H)，7.25-7.31(m,2H)，7.14-7.29(m,1H)，7.04-7.10(m,1H)，6.84-6.91(m,3H)，2.60(t，J=7.2Hz,2H)，2.46-2.57(m,3H)，2.29-2.38(m,1H)，1.96-2.10(m,2H)，1.60-1.80(m,5H)，1.51(s，3H)。ESIMSm/z284.5[M+H]+，266.5[Μ+Η_Η20]+。實施例471-(3-(3-氨基丙基)苯基)-4-甲基戊-3-醇的制備按照實施例2和4中所使用的方法制備1-(3-(3_氨基丙基)苯基)_4_甲基戊-3-醇。步驟1將4-甲基戊-1-炔-3-醇與溴化物10偶聯(lián)以得到被炔二聚體污染的黃色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羥基-4-甲基戊炔基)苯基)丙基)乙酰胺，其不經過純化即用于下一步驟。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ9.40(brs，1H)，7.18-7.29(m，4H)，5.37(d,J=5.6Hz,1H)，4·20(t,J=5.6Hz,1Η)，3·16(dt,J=6.8,6.0Ηζ，2Η)，2·56(t,J=7.6Ηζ，2Η)，1.70-1.81(m，3H)，0·96(d,J=6.8Ηζ，3Η)，0·94(d,J=6.8Ηζ，3Η)。步驟2將2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羥基-4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到黃色油狀的1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-4-甲基戊-1-炔-3-醇。收率(兩步10.174g,47%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.15-7.27(m，4Η)，4.29(d，J=5.6Hz,1H)，2.63(m，4H)，1.88(m，1H)，1.76(m，2H)，0.96(d，J=6.8Hz,3H),0.94(d,J=6.4Hz,3H)。步驟3將1-(3-(3-氨基丙基)苯基)~4~甲基戊炔_3_醇氫化以得到無色油狀的實施例47化合物。收率(0.091g,58%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(t，J=8.0Hz，1Η)，6.97-7.04(m,3Η)，3.37(ddd,J=8.8,4.8,3.2Hz,1H)，2.75-2.85(m,1H)，2.71(t,J=7.2Hz,2H),2.55-2.65(m,3H),1.71-1.82(m,3Η),1.61-1.71(m,2Η),1.52(brs，3H)，0.90(dd,J=1.2，6.8Ηζ，6Η)。ESIMSm/z236.4[Μ+Η]+。實施例481-(3_(3-氨基丙基)苯乙基)環(huán)戊醇的制備按照實施例2和4中所使用的方法制備1-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)環(huán)戊醇。步驟1將Ι-ethynylcyclopentanol與溴化物10偶聯(lián)以得到黃色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-(3-((1-羥基環(huán)戊基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺，其不經過純化即用于下一步驟^HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.15-7.25(m，4H)，3·28(t,J=7.2Ηζ，2Η)，2·62(t,J=7.2Ηζ,2Η)，1.97-2.00(m,2Η)，1.73-1.91(m,8Η)。步驟2:將2，2，2_三氟-Ν-(3-(3-((1-羥基環(huán)戊基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到黃色油狀的1-((3-(3_氨基丙基)苯基)乙炔基)環(huán)戊醇。產率(兩步0.478g，62%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.14-7.34(m，4H)，2·59-2.64(m，4H)，2351.97-2.00(m,4H)，1.71-1.87(m,6H)。步驟3將1-((3-(3_氨基丙基)苯基)乙炔基)環(huán)戊醇氫化以得到無色油狀的實施例48化合物。收率(0.261g，75%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(t，J=8.0Hz，1H)，6.98-7.05(m,3H)，2.69-2.76(m,4H)，2.62(t，J=7.6Hz,2H)，1.85-1.92(m,2H)，1.79-1.85(m，2H)，1.72-1.79(m，2H)，1.56-1.72(m，6H)，1.37(brs，3H)。ESIMSm/z248.5[M+H]+，230.4[M+H_H20]+。實施例49l-(3_(3-氨基丙基)苯基)-3，4，4_三甲基戊-3-醇的制備按照實施例2中所使用的方法制備1-(3-(3-氨基丙基)苯基)_3，4，4_三甲基戊-3-醇。步驟1將3，4，4_三甲基戊-1-炔-3-醇與溴化物10在11的DMF和三乙胺混合物中偶聯(lián)以得到橙色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羥基-3，4，4-三甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.84g，73%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.15-7.25(m,4H)，3·29(t,J=7.2Ηζ，2Η)，2·61(t，J=8.0Ηζ，2Η)，1.86(quint,J=7.6Ηζ，2Η)，1.49(s,3Η),1.09(brs，9H)。步驟2將2，2，2_三氟-N-(3-(3_(3-羥基-3，4，4_三甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到黃色油狀的1-(3-(3_氨基丙基)苯基)-3，4，4_三甲基戊-1-炔-3-醇。收率(0.493g，83%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.15-7.24(m，4H)，2.60-2.65(m,4H)，1.72-1.79(m,2H)，1.49(s,3H)，1.09(s,9H)。步驟3將1-(3-(3_氨基丙基)苯基)_3，4，4_三甲基戊炔_3_醇氫化以得到無色油狀的實施例49化合物。收率(0.388g,82%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(t，J=8.OHz，1H)，6.98-7.05(m,3H)，2.70-2.79(m,3H)，2.58-2.68(m,3H)，1.67-1.87(m,4H)，1.31(brs，3H)，1.21(s，3H)，0.94(s，9H)。ESIMSm/z264.6[M+H]+，246.5[Μ+Η_Η20]+。實施例501-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-3-乙基戊-3-醇的制備除了在胺的脫保護之前進行氫化以外，按照實施例9中所使用的方法制備1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-3_乙基戊-3-醇。步驟1將3-乙基戊-1-炔-3-醇與溴化物19進行Sonogashira偶聯(lián)，然后通過快速層析(550%梯度乙酸乙酯/己烷)以得到琥珀色油狀的N-(2-(3-(3-乙基-3-羥基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)_2，2，2-三氟乙酰胺。收率(2.lg，75%)。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ9.58(m,1H)，7·24(t,J=8.OHz,1Η)，6·88-6.96(m，3Η)，5·12(s，1Η)，4·08(t,J=5.6Ηζ，2Η)，3·53(q,J=6.4Hz，2H)，1.54-1.65(m，4H)，0·96(t,J=7.6Hz，6H)。步驟2將N-(2-(3-(3-乙基-3-羥基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)_2，2，2_三氟乙酰胺氫化，然后通過快速層析(5-20%梯度乙酸乙酯/己烷)以得到淡黃色蠟狀固體狀的N-(2-(3-(3-乙基-3-羥基戊基)苯氧基)乙基)-2，2，2_三氟乙酰胺。收率(2.06g,97%)o1HWR(400MHz，DMS0-d6)δ9.59(m,1H)，7·14(t，J=7.6Hz,1H)，6.68-6.76(m,3H)，4.04(t,J=5.6Hz,2H)，3.91(s,1H)，3.53(q,J=5.6Hz,2H)，2.45-2.50(m,2H)，1.49-1.55(m,2H)，1.36(q,J=7.6Ηζ，4Η)，0·78(t,J=7.6Hz，6H)。步驟3將N-(2-(3-(3-乙基-3-羥基戊基)苯氧基)乙基)_2，2，2_三氟乙酰胺脫保護，然后通過快速層析(10%(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)得到黃色油狀的實施例50化合物。收率(0.557g,38%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(t,J=7.6Hz,1H)，6·64-6.73(m,3H)，3.91(brs,1H),3.85(t,J=4.8Hz,2H)，2.45-2.49(m,2H)，1.50-1.56(m,2H)，1.43(brs,2H)，1.36(q,J=7.6Ηζ，4Η)，0·78(t,J=7.6Hz，6H)。實施例511-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-3-異丙基-4-甲基戊-3-醇的制備按照實施例9中所使用的方法制備1-(3-(2_氨基乙氧基)苯基)-3_異丙基-4-甲基戊-3-醇。步驟1除了反應進行20小時以外，按照實施例9所述的方法將3-異丙基_4_甲基戊-1-炔-3-醇與溴化物19偶聯(lián)以得到油狀的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羥基-3-異丙基-4-甲基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺，其靜置后固化。收率(0.94g，46%)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(t,J=8.OHz,1Η)，7.07(dt,J=7.6，1.OHz,1Η)，6.95(dd,J=2.5，1.4Hz,1Η)，6.85(ddd,J=8·4，2·7，1·OHz,1Η)，6.70(brs，1Η)，4.10(t，J=5.IHz,2Η)，3.79(dt,J=5.1Ηζ，2Η)，2.04(m,2Η)，1.80(s,1Η)，1.09(d,J=6.7Ηζ，6Η)，1.05(d,J=6.7Ηζ，6Η)。步驟2將2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羥基-3-異丙基-4-甲基戊炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脫保護以得到白色固體狀的1-(3-(2_氨基乙氧基)苯基)-3_異丙基-4-甲基戊-1-炔-3-醇。收率(0.529g，76%)=1H匪R(400MHz，DMS0_d6)δ7.24(t,J=7.8Hz,1H),6.90-6.95(m，2H)，6·87-6.88(m，1H)，4·83(brs，1H)，3·89(t，J=5.7Hz，2H)，2.83(t,J=5.7Hz，2H)，1.86(m,2H)，1.47(brs，2H)，0.98(d,J=6.8Hz，6H)，0.93(d,J=6.7Hz，6H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ159.29，130.48，124.58，124.32，117.46，115.72，92.60,84.54,76.74,71.04,41.62,34.95,18.98,17.21.ESIMSm/z276.39[M+H]+，258.37[M+H-H20]+。步驟3將l-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-3_異丙基-4-甲基戊炔_3_醇氫化以得到無色油狀的實施例51化合物。收率(0.238g,79%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(t，J=8.OHz,1H)，6.69-6.80(m，3H)，3.96(t,J=5.2Hz，2H)，3.06(t,J=5.2Hz,2H)，2.58-2.64(m,2H)，1.90-2.02(m,2H)，1.74-1.80(m,2H)，1.43(brs,3H),0.98(t,J=7.2Hz，12H)。ESIMSm/z280.6[M+H]+，262.5[Μ+Η_Η20]+。實施例525-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)壬-5-醇的制備按照實施例9中所使用的方法制備5-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)壬-5-醇。步驟1將5-乙炔基壬-5-醇與溴化物19偶聯(lián)以得到N-(2_(3_(3_丁基_3_羥基庚-1-炔基)苯氧基)乙基)_2，2，2-三氟乙酰胺。收率(1.06g，75%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(t,J=8.OHz,1H),7.06(dt,J=7.6and1.2Hz，1H)，6.94(dd，J=2.5，1.4Hz,1H),6.86(ddd,J=8.4,2.7，1.OHz,1H),6.72(brs,1H),4.10(t,J=5.3Hz，2H)，3.79(dt,J=5.3Hz，2H)，1.96(s,1H)，1.70-1.75(m，4H)，1.50-1.58(m，4H)，1.34-1.43(m,4H)，0·94(t,J=7.2Hz，6H)。步驟2將N-(2-(3_(3-丁基-3-羥基庚-1-炔基)苯氧基)乙基)_2，2，2_三氟乙酰胺脫保護以得到無色油狀的5-((3-(2_氨基乙氧基)苯基)-乙炔基)壬-5-醇，其靜置后固化。收率(0.695g，92%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.24(t,J=7.8Hz,1Η)，6.92-6.93(m,1Η)，6.90-6.91(m,1Η)，6.85-6.86(m,1H)，5.13(brs,1H),3.89(t,J=5.7Ηζ，2Η)，2·83(t,J=5.7Hz，2H)，1.52-1.60(m,6H)，1.40-1.49(m,4H)，1.25-1.34(m,4H)，0·88(t，J=7·2Hz，6H)。13CWR(100MHz，DMS0_d6)δ159.28,130.49,124.50,124.26,117.35，115.76,94.87,83.08,71.03,70.27,42.19,41.60,26.85,23.15，14.74.ESIMSm/ζ304.42[M+H]+，286.42[M+H_H20]+。步驟3將5-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)壬_5_醇氫化以得到無色油狀的實施例52化合物。收率(0.154g,73%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(t,J=8.OHz,1Η),6.69-6.81(m，3Η)，3·97(t，J=5·2Hz，2Η)，3·06(t，J=5·2Hz，2Η)，2·56-2.63(m，2Η)，1.68-1.75(m,2H)，1.44-1.52(m,4H)，1.36-1.42(brs，3H)，1.24-1.36(m,8H)，0.91(t，J=6·8Ηζ，6Η)。ESIMSm/z308.6[M+H]+，290.6[Μ+Η_Η20]+。實施例534-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-2-甲基丁-2-醇的制備按照實施例9中所使用的方法制備4-(3-(2_氨基乙氧基)苯基)_2_甲基丁-2-醇。步驟1除了反應進行19小時以外，按照實施例9所述的方法將2-甲基丁-3-炔-2-醇與溴化物10偶聯(lián)以得到2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.667g,70%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(t,J=7.8Hz,1H)，7·06(dt,J=7.6and1.2Hz,1H)，6·94(dd,J=2.5，1.4Hz,1H)，6·86(ddd,J=8.2,2.5，1.0Hz,1H),6.74(brs,1H),4.09(t,J=4.9Hz，2H)，3.80(dt,J=5.5Hz，2H)，2.04(s，lH)，1.61(s，6H)。步驟2將2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脫保護以得到白色固體狀的4-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇。收率(0.240g，52%)1HNMR(400NHz,DMS0-d6)δ7.23(t,J=8.OHz,1Η)，6·89-6.93(m,2Η)，6.86-6.88(m,1Η)，5.43(brs,1Η)，3.89(t,J=5.9Ηζ，2Η)，2.83(t,J=5.9Ηζ，2Η)，1.45(brs，2H)，1·44(s，6H)。13CWR(100MHz，DMS0_d6)δ159.27,130.45,124.38,124.20,117.21,116.00,96.57,80.99,71.03,64.27,41.59,32.28.ESIMSm/z220.31[M+H]+，202.28[M+H-H20]+；HPLC(方法A)tK=2.79min。步驟3將4-(3_(2-氨基乙氧基)苯基)_2_甲基丁_3_炔_2_醇氫化以得到無色油狀的實施例53化合物。收率(0.143g,73%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(t,J=8.0Hz，1H)，6.70-6.82(m，3H)，3.97(t，J=5.2Hz，2H)，3.07(t，J=5.2Hz，2H)，2.63-2.70(m，2H)，1.74-1.81(m，2H)，1.47(s，3H)，1.27(s，6H)。ESIMSm/z224.4[M+H]206.3[M+H-H20]+。實施例541-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)環(huán)戊醇的制備按照實施例9中所使用的方法制備1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)環(huán)戊醇。步驟1除了反應進行19.5小時以外，按照實施例9所述的方法將1_乙炔基環(huán)戊醇與溴化物19偶聯(lián)以得到褐色油狀的2，2，2-三氟-N-(2-(3-((l-羥基環(huán)戊基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(1.055g，92%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·23(t，J=8.0Hz，1Η)，7·06(dt,J=7.6，1.2Hz,1Η)，6·95(dd,J=2.5，1.4Hz,1Η)，6·85(ddd,J=8.4,2.7，1.OHz,1Η)，6.72(brs,1Η)，4.09(t,J=5.3Ηζ，2Η)，3.78(dt,J=5.1Ηζ，2Η)，2.00-2.09(m,4Η)，1.76-1.93(m,5Η)。步驟2將2，2，2-三氟-N-(2-(3-((1-羥基環(huán)戊基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脫保護以得到油狀的1-((3-(2_氨基乙氧基)苯基)乙炔基)環(huán)戊醇，其靜置后固化。收率(0.502g,66%)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ7.23(t,J=8.OHz,1H),6.88-6.94(m,3H)，5.28(brs,1H)，3.89(t,J=5.7Hz，2H)，2.83(t,J=5.7Hz，2H)，1.82-1.89(m,4H)，1.63-1.74(m，4H)，1.48(brs,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ159.27，130.45，124.50，124.18,117.20,115.93,95.65,81.97,73.44,71.01,42.66,41.58,23.75.ESIMSm/z246.33[M+H]+，228.30[M+H_H20]+；HPLC(方法A)tK=4.19min。步驟3將1_((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)環(huán)戊醇氫化以得到無色油狀的實施例54化合物。收率(0.353g,76%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(t，J=8.0Hz，1Η)，6.68-6.81(m,3Η)，3.95(t,J=5.2Hz,2H)，3.04(t,J=5.2Hz,2H)，2.72(m,2H)，1.86(m,2H)，1.72-1.82(m，2H)，1.40-1.72(m，9H)。ESIMSm/z250.4[M+H]+，232.4[Μ+Η_Η20]+。實施例55[1829]1-(3-(3_氨基丙基)苯基)-3_異丙基-4-甲基戊_3_醇的制備按照實施例2和13中所使用的方法制備1-(3-(3_氨基丙基)苯基)_3_異丙基-4-甲基戊-3-醇。步驟1按照實施例13中所使用的方法將3-異丙基-4-甲基戊炔_3_醇與溴化物10偶聯(lián)以得到淡黃色油狀的2，2，2_三氟-N-(3-(3-(3-羥基-3-異丙基-4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(1.375g，66%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ9.40(brs，1Η)，7·26(t，J=7.6Hz，1H)，7·17-7.22(m，3H)，4·81(s，1H)，3·17(q，J=6.8Ηζ,2Η)，2.56(t,J=8.0Hz，2Η)，1.86(quint,J=6.8Hz,2H)，1.76(quint,J=7.6Hz,2H),0.99(d,J=6.8Hz，6H)，0.94(d,J=6.8Hz，6H)。步驟2按照實施例2中所使用的方法將2，2，2-三氟_N_(3_(3_(3_羥基_3_異丙基-4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護，然后通過快速層析(91CH2Cl27MNH3WMeOH溶液)以得到清澈油狀的1_(3-(3-氨基丙基)苯基)-3_異丙基-4-甲基戊-1-炔-3-醇。收率(0.835g，82%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.15-7.26(m,4Η)，4.82(brs,1Η)，2.56(t,J=7.6Hz,2H)，2.47-2.52(m,2H)，1.86(quint,J=6.8Hz,2H)，1.59(quint,J=6.8Hz，2H)，1.56(br.s，2H)，1.05(d,J=6.8Hz，6H)，1.03(d,J=6.8Hz,6H)。步驟3:按照實施例2中所使用的方法將1-(3-(3_氨基丙基)苯基)_3_異丙基-4-甲基戊-1-炔-3-醇氫化以得到無色油狀的實施例55化合物。收率(0.538g，68%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(t,J=8.OHz,1Η)，6·97-7.60(m，3H)，2·73(t,J=7.2Ηζ，2Η)，2.58-2.65(m,4Η)，1.92-2.04(m,2Η)，1.72-1.82(m,4Η)，1.30-1.40(brs，3H)，0.99(t，J=7.2Hz，12H)。ESIMSm/z278.6[M+H]+，260.5[M+H_H20]+。實施例564-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)_2，6-二甲基庚-4-醇的制備按照實施例55中所使用的方法制備4-(3-(3_氨基丙基)苯乙基)_2，6_二甲基庚-4-醇。步驟1將4-乙炔基-2，6-二甲基庚_4_醇與溴化物10偶聯(lián)以得到淡黃色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(3-羥基-3-異丁基-5-甲基己炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(1.25g,63%)=1Hnmr(^omHzjDmso-CI6)δ9.40(brS，1H)，7.14-7.28(m，4H)，5·02(s，1H)，3.17(q,J=6.8Hz,2H)，2.56(t,J=7.6Hz,2H)，1.93-1.99(m,2H)，1.75(quint,J=7.6Hz，2H)，1.47-1.56(m，4H)，0.86-0.98(m,12H)。步驟2將2，2，2_三氟-N-(3-(3_(3-羥基-3-異丁基-5-甲基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到清澈油狀的4-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)-2，6_二甲基庚-4-醇。收率(0.73g,77%)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)7.22-7.26(m，1H)，7·12-7.18(m,3Η),5.04(brs，1Η)，2.56(t，J=7.2Hz，2Η)，2.50(t，J=6.8Hz，2H)，1.91-2.01(m，2H)，1.47-1.62(m,6H)，0.98(m,6H)，0.96(m,6H)。步驟3:將4-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)_2，6_二甲基庚_4_醇氫化以得到無色油狀的實施例56化合物。收率(0.559g,77%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(t,J=8.OHz,1Η)，6.97-7.03(m，3Η)，2.73(t,J=7.2Ηζ，2Η)，2.56-2.65(m,4Η)，1.72-1.88(m,6Η)，1.40-1.48(m，7H)，0.98(dd，J=6.8，4.8Hz，12H)。ESIMSm/z306.7[M+H]+,288.6[M+H-H20]+。實施例575-(3-(3-氨基丙基)苯基)戊-2-醇的制備按照實施例2、13和23中所使用的方法制備5-(3-(3_氨基丙基)苯基)戊_2_醇。步驟1除了將反應在室溫下進行以外，按照實施例13中所使用的方法將戊-4-炔-2-醇與溴化物10偶聯(lián)以得到淡黃色油狀的2，2，2_三氟-N-(3-(3-(4-羥基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.95g,63%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.40(brs，lH)，7.14-7.26(m,4Η),4.80(s,1Η),3.81(q,J=5·6Ηζ，1Η)，3·16(q,J=6·8Ηζ，2Η)，2.54(t,J=5.6Ηζ，2Η)，2.39(dd，J=16.8,6.8Ηζ,2Η),1.76(quint,J=7·2Ηζ，2Η)，1.17(d,J=5.6Ηζ，3Η)。步驟2按照實施例23所述的方法將2，2，2-三氟_Ν_(3_(3_(4_羥基戊炔基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到清澈油狀的5-(3-(3_氨基丙基)苯基)戊-4-炔-2-醇。收率(0.34g,94%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.25(m,1H)，7·23(t,J=L6Hz,1H)，7.20(ddd,J=7.4,7.4,0.6Hz,1H),7.11(dt,J=7.2，1.6Hz，1H)，4.04(dq，J=12.5,6.3Hz,1H),2.72(t,J=6.9Hz，2H)，2.51-2.64(m，4H)，1.72-1.79(m,2H)，1.65(brs，3H)，1.32(d,J=6.3Hz，3H)。步驟3按照實施例2中所使用的方法將5-(3-(3_氨基丙基)苯基)戊-4-炔-2-醇氫化以得到無色油狀的實施例57化合物。收率(0.173g,64%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-7.22(m,1H)，6·97-7.04(m，3H)，3·80(quint.，J=6.4Hz,1H),2.72(t,J=7.2Hz，2H)，2.55-2.65(m，4H)，1.57-1.82(m，4H)，1.52(brs，3H)，1.40-1.54(m，2H)，1.17(d，J=6.0Hz，3H)。ESIMSm/z222.5[M+H]+。實施例583-(3_(2-甲氧基苯乙基)苯基)丙-I-胺的制備除了在胺的脫保護之前進行氫化以外，按照實施例22中所使用的方法制備3-(3-(2_甲氧基苯乙基)苯基)丙-1-胺。步驟1除了使用二異丙胺代替三乙胺且將反應混合物加熱回流以外，按照實施例22中所使用的方法將溴化物57與2-乙炔基苯甲醚進行Sonogashira反應。獲得了黃色油狀的3-(3-((2_甲氧基苯基)乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.42g，72%):MS:366[M+1]+。步驟2將3-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯還原以得到灰白色固體狀的3-(3-(2_甲氧基苯乙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.242g，85%):MS:370[M+1]+。步驟3將3-(3-(2_甲氧基苯乙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脫保護以得到黃色油狀的實施例58化合物。收率(0.192g,78%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.17-7.23(m,2Η)，7·11(d，J=7·6Ηζ，1Η)，7.0-7.07(m,3Η),6.96(d,J=8.4Ηζ，1Η)，6.82-6.86(m,1H)，3.79(s，3H)，2·74-2.84(m，6H)，2·62(t,J=7.6Hz，2H)，1.77-1.86(m,2H)。13C匪R(100MHz，DMS0-d6):157.5，142.4，141.2，130.0，129.8，128.8，128.7，127.8，126.5，126.2，120.6，111.1,55.8,38.8,35.9,32.3,32.2,29.2。MS:270[M+1]+。實施例596-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯基)己醇的制備按照實施例17中所使用的方法制備6-(3-(3_氨基-1-羥基丙基)苯基)己-1-醇。步驟1將己-5-炔-1-醇與溴化物39偶聯(lián)以得到褐色油狀的3_羥基-3-(3-(6-羥基己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.405g，77%)。步驟2:將3-羥基-3-(3_(6-羥基己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脫保護，然后通過制備HPLC(方法2P)純化得到白色固體狀的6-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯基)己-5-炔-1-醇鹽酸鹽。收率(0.12g,32%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.87(brs，2H)，7.25-7.35(m，4H)，5.51(brs，1Η)，4.68(dd，J=7.8，4.4Hz，1H)，4.46(t，J=6.4Hz,1H)，3.40-3.44(m，2H)，2.77-2.88(m，2H)，2.41-2.44(m，2H)，1.80-1.93(m,2H)，1.56-1.62(m,4H)。步驟3按照實施例13中所使用的方法將6-(3-(3_氨基-1-羥基丙基)苯基)己-5-炔-1-醇鹽酸鹽氫化，然后通過制備HPLC(方法1P)純化以得到白色固體狀的實施例59化合物的三氟乙酸酯。收率(21mg,14%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.63(brs,3Η),7.23(t,J=7·5Ηζ，1Η)，7·12(s，lH)，7.11(d,J=7·5Hz，1Η)，7·06(d，J=7.5Ηζ,1Η)，5·49(brs,1Η)，4·63(t,J=6.3Hz,1Η)，4·31(t,J=4.9Hz,1Η)，3·35(dd,J=11.1，6.1Ηζ，2Η)，2.78-2.90(m，2Η)，2.54(t,J=7.7，2Η)，1.78-1.84(m,2Η)，1.50-1.58(m,2Η)，1.27-1.40(m，6H)。實施例604-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯基)丁醇的制備除了在氫化之前進行胺的脫保護以外，按照實施例19中所使用的方法制備4_(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯基)丁-1-醇。步驟1將溴化物19與丁-3-炔-1-醇進行Sonogashira反應以得到褐色油狀的2，2，2_三氟-N-(3-羥基-3-(3-(4-羥基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.908g,90%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·41(s，1H)，7·23-7.36(m，3H)，4·84-4.87(m，1Η)，3·81(t，J=6·4Hz，2Η)，3·66-3.69(m，1Η)，3·39-3.42(m，1Η)，2·69(t，J=6·4Hz，2Η)，1.93-1.99(m,2H)。步驟2將2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(4-羥基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺、碳酸鉀(1.6g,11.5mmol)和水(3mL)在Me0H(15mL)中的混合物加熱回流4小時。將反應混合物減壓下濃縮至干，通過用15%MeOH-NH3(9.50.5)-DCM進行快速層析純化以后得到淡黃色油狀的4-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯基)丁-3-炔-1-醇。收率(0.38g，60%)0此化合物直接用于下一轉換過程。步驟3將4-(3-(3_氨基羥基丙基)苯基)丁_3_炔醇(5)的2-Pr0H(10mL)溶液用氮氣脫氣并凈化。向其中加入C載Pd(0.08g，10%)。將燒瓶排空并用氫氣填充。重復此步驟三次以后，將反應混合物在室溫H2下攪拌。在約72小時以后，將此混合物通過硅藻土過濾并減壓濃縮以得到黃色油狀物。通過快速層析(0-15%MeOH-NH3(9.50.5)-DCM梯度)純化粗產物以得到黃色油狀的實施例60化合物。收率(0.14g,37%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.19(t,J=7.6，1H)，7·13(s，1H)，7·11(d，J=7.6Hz,1H)，7·03(d,J=7.6Hz,1H)，4·60-4.63(m,1H)，4·36(bs,1H)，3·39(t,J=7.6Hz,2H)，2.58-2.68(m，2H)，2.55(t，J=7.6Hz，2H)，1.55-1.68(m，4H)，1.44-1.46(m，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ146.0，141.8，127.7，126.4，125.6，123.0,71.4,60.5,42.4,38.9，35.1,32.1,27.5。MS:224[M+1]+。實施例613-氨基-l-(3_(2-甲氧基苯乙基)苯基)丙-1-醇的制備按照實施例19中所使用的方法制備3-氨基-l-(3-(2-甲氧基苯乙基)苯基)丙-ι-醇。步驟1將溴化物43與1-乙炔基-2-甲氧基苯進行Sonogashira反應以得到褐色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(1.12g,96%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(s,1H)，7·50(d,J=5.6Hz，2H)，7.28-7.37(m,3H)，6.90-6.96(m,2H)，4.84-4.87(m,1H)，3.92(s,3H)，3.66-3.69(m,1H)，3.39-3.42(m,1H)，2.32(bs,1H)，1.93-1.99(m,2H)。步驟2:將2，2，2_三氟-N_(3-羥基-3-(3-((2_甲氧基苯基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺還原以得到黃色油狀的2，2，2_三氟-N-(3-羥基-3-(3-(2-甲氧基苯乙基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(l.lg，粗品)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(bs,1H)，7·24-7.30(m,1H)，7·13-7.20(m，3H)，7·08(s,1H)，7·04(d,J=L6Ηζ，7·2Hz,1Η)，6.82-6.87(m,2Η)，4.83-4.86(m,1Η)，3.81(s，3Η)，3.61-3.66(m,1H)，3.36-3.42(m,1H)，2.17(bs，1H)，1.93-1.99(m，2H)。此化合物以此用于下一轉換過程。步驟3將2，2，2_三氟-N_(3-羥基-3-(3_(2-甲氧基苯乙基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到暗色油狀物，其通過快速層析(0-10%MeOH-NH3(9.50.5)_DCM梯度)純化得到淺綠色油狀的實施例61化合物。收率(0.616g,75%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.04-7.23(m，6H)，6·94(d,J=8.OHz,1Η)，6·82(t,J=7.2Hz,1Η)，4·59(t,J=6.4Ηζ,1Η)，3·75(s，3H)，2·78(s，4H)，2·66-2.73(m，2H)，1.70-1.75(m,2Η)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ157.1，145.7，141.6，129.6，129.3，128.0，127.3，126.7，125.5，123.1,120.2，110.6,70.5,55.3,37.6,35.6,31.8。MS:286[Μ+1]+。實施例623-(3-(2-(噻吩-2-基)乙基)苯基)丙胺的制備按照實施例31中所使用的方法制備3-(3-(2_(噻吩-2-基)乙基)苯基)丙-ι-胺。步驟1將炔61與2-溴噻吩偶聯(lián)并通過快速層析(15%乙酸乙酯-己烷)純化以得到黃色固體狀的2-(3-(3-(噻吩-2-基乙炔基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.490g，50%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(dd,J=5.6，3.2Hz，2H)，7.71(dd，J=5.2，3.2Hz,2H)，7.35(s,1H)，7.26-7.30(m,3H)，7.23(t,J=7.6Hz,1H)，7.18(d,J=7.6Hz,1H)，7·01(dd，J=5.2,3.6Hz,1Η)，3.76(t,J=7.2Hz，2H)，2·69(t,J=7.6Hz，2H)，2.05(quint.,J=7.6Hz，2H)。步驟2將2-(3-(3_(噻吩-2-基乙炔基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮脫保護并將反應混合物用乙醚稀釋，并將沉淀物通過過濾去除。將濾液減壓濃縮，并重復乙醚沉淀的步驟。通過制備HPLC(方法1P)純化以得到奶油色固體狀的3-(3-(噻吩-3-基乙炔基)苯基)丙-1-胺的三氟乙酸酯。收率(0.210g,65%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(brs,3H)，7.33(d,J=7.6Hz,1H)，7.25-7.28(m,2H)，7.22(d,J=7.6Hz,1H)，7.09(d,J=7.6Hz,1H)，6·99(dd,J=5.2,3.6Hz,1H)，2.89(t,J=7.2Hz，2H)，2.63(t,J=7.6Hz，2H)，1.92-1.99(m,2H)。步驟3氫化然后通過制備HPLC(方法1P)純化以得到灰白色固體狀的實施例62化合物的三氟乙酸酯。收率(170mg,29%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.66(brs，3H)，7.28(d,J=5.OHz,1Η)，7.20(t,J=7.5Hz,1Η)，7.07(d,J=7.7Hz,1Η)，7.06(s,1Η)，7.01(d,J=7.6Hz,1H),6.90(dd,J=5.0，3.4Hz，1H)，6.82(d，J=3.4Hz，1H)，3.08(t，J=7.8Hz,2H),2.88(t,J=7.8Hz，2H)，2.71-2.79(m，2H)，2.58(t，J=7.7Hz，2H)，1.79(quint,J=7.7Hz，2H)。[1884]實施例633-氨基-1-(3-(4-苯基丁基)苯基)丙醇的制備除了在氫化之前進行胺的脫保護以外，按照實施例19中所使用的方法制備3-氨基-1-(3-(4-苯基丁基)苯基)丙-1-醇。步驟1按照實施例19中所使用的方法將芳基溴43與丁-3-炔基苯偶聯(lián)并通過快速層析(20%乙酸乙酯-己烷)純化以得到褐色油狀的2，2，2_三氟-N-(3-羥基-3-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.340g,52%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.36(m,7H)，7.24-7.27(m,2H)，4.84-4.88(m,1H)，3.66-3.74(m,1H)，3.41(ddd，J=17.6,8.0,4.4Hz,1H),2.93(t,J=7.6Hz，2H)，2.70(t，J=7.6Hz，2H)，2.27(d,J=L6Hz,1H)，1.90-2.03(m,2H)。步驟2除了將反應加熱過夜以外，按照實施例19所用的方法將2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺進行脫保護。通過制備HPLC(方法004P)純化以得到褐色固體狀的3-氨基-l-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙-1-醇。收率(0.085g，33%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.21-7.34(m,9H),4.67(t,J=6.0Hz,1Η),2.88(t,J=7.2Hz，2Η)，2.68-2.74(m，4Η)，1.68(q，J=6.4Hz，2H)，0.86-0.92(m,1H)。步驟3將3-氨基-l-(3_(4-苯基丁-1-炔基)苯基)丙醇在2_Pr0H中室溫下還原14小時以在檢驗后得到黃色油狀物。通過快速層析(0-15^MeOH-NH3(9.50.5)-DCM梯度)純化粗產物。然后，將其溶解在2-PrOH(IOmL)中并與HCl的二噁烷溶液(lmL，4M)攪拌一小時。將混合物在減壓下濃縮至干燥。通過快速層析(015%梯度MeOH-DCM)純化得到白色半固體狀的實施例63化合物。收率(0.13g,19%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.20-7.26(m,3Η)，7.09-7.15(m,5Η)，7.05(d,J=7.2Hz,1H),4.60(t,J=7.2Hz,1H)，2.78-2.88(m，2H)，2.55(m，4H)，1.78-1.84(m，2H)，1.53-1.55(m，4H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ145.3，142.2，142.0，128.3，128.1，126.9，125.6，125.5，123.0,69.7,36.7，36.4,35.0,34.9,30.7。MS:284[M+1]+。實施例642-(3-(4-甲基戊基)苯氧基)乙胺的制備除了在胺的脫保護之前進行氫化以外，按照實施例9中所使用的方法制備2-(3-(4-甲基戊基)苯氧基)乙胺。步驟1將溴化物19與4-甲基-1-戊炔進行Sonogashira反應以得到褐色油狀的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(4-甲基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.955g,63%)1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.22-7.27(m,1H)，6.97(d，J=7.6Hz，1H)，6.90-6.94(m,2H)，4.10(t,J=5.6Hz，2H)，3.53-3.57(m，2H)，2.31(d，J=6.4Hz，2H)，1.80-1.90(m，1H)，1.0(d，J=6.8Hz，6H)。步驟2將2，2，2-三氟-N-(2-(3-(4-甲基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺還原以得到黃色油狀的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(4-甲基戊基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.815g,85%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.21-7.25(m,1H)，6·83(d,J=7.6Hz,1Η)，6.70-6.73(m,2H),4.10(t,J=5.0Hz，2Η)，3.76-3.80(m，2Η)，2.56(t，J=7.8Hz，2H)，1.53-1.64(m,2H)，1.30-1.38(m，3H)，0.87(d,J=6.4Hz，6H)。步驟3:將5-(3-(2_(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊酰胺脫保護以得到黃色油狀的實施例64化合物。收率(0.415g,73%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.19-7.23(m，lH)，6.77-6.82(m，3H)，4.11(t，J=5.2Hz，2H)，3.16(t,J=5.2Hz，2H)，2.53(t,J=7.6Hz，2H)，1.50-1.60(m,3H)，1.14-1.20(m，2H)，0·85(d,J=6.8Hz，6H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ157.9，144.1，129.3，121.2,114.6，111.8,64.6,38.5,38.0,35.4，28.7,27.3,22.50MS:222[M+l]+。實施例652-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例9中所使用的方法制備2-(3-(3-苯基丙基)苯氧基)乙胺。步驟1將溴化物19與3-苯基-1-丙炔進行Sonogashira反應以得到褐色油狀的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(l.lg，粗品)。粗制材料直接用于進一步的脫保護反應。步驟2將2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-苯基丙-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脫保護以得到褐色油狀的2-(3-(3_苯基丙-1-炔基)苯氧基)乙胺。收率(0.74g，94%)。粗制材料直接用于進一步的還原反應。步驟3:還原2-(3-(3_苯基丙-1-炔基)苯氧基)乙胺以得到褐色油狀的實施例65化合物。收率(0.078g,23%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.26-7.30(m,2Η)，7·17-7.25(m，4H)，6·77-6.83(m，3H)，4·09(t，J=5.2Ηζ,2Η),3.15(t,J=5·2Ηζ，2Η)，2.56-2.60(m，4H)，1.82-1.90(m,2Η)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.5，144.1,142.3，129.8，128.8，128.7，126.2，121.7，115.1，112.4,65.2,39.1,35.2,33.0。MS:256[Μ+1]+。實施例664-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)丁-I-醇的制備按照實施例64中所使用的方法制備4-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)丁醇。步驟1將溴化物19與丁-3-炔-1-醇進行Sonogashira反應以得到褐色油狀的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(4-羥基丁-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.9g,93%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.21-7.25(m,1H)，7.06(d,J=7.6Hz,1H)，6.94(bs,1H)，6.85(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)，4·09(t,J=5.0Ηζ，2Η)，3·76-3.85(m，4H)，2·70(t,J=6.4Ηζ，2Η)。步驟2還原2，2，2-三氟-N-(2-(3-(4-羥基丁-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺以得到黃色油狀的2，2，2_三氟-Ν-(2-(3-(4-羥基丁基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.42g,63%)。MS:304[M-1],步驟3:將2，2，2_三氟-N-(2-(3_(4-羥基丁基)苯氧基)乙基)乙酰胺脫保護以得到黃色油狀的實施例66化合物。收率(0.121g,44%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.14-7.18(m,1Η)，6.71-6.76(m，3Η)，3.88(t,J=5.8Ηζ，2Η)，3.39(t,J=6.6Ηζ，2Η)，2.85(t,J=5.8Ηζ,2Η)，2.53(t,J=6.8Ηζ,2Η)，1.53-1.60(m,2Η)，1.38-1.45(m,2Η)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ159.1，144.4，129.6，121.0,115.0，112.0,70.4,61.0,41.4,35.5，32.6,27.8。MS:210[Μ+1]+。實施例672-(3_(苯乙基苯氧基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例64中所使用的方法制備2-(3_(苯乙基苯氧基)苯氧基)乙胺。步驟1將溴化物19與乙炔基苯進行Sonogashira反應以得到褐色油狀的2，2，2_三氟-N-(2-(3-(苯基乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.755g，70%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.65(bs,1Η)，7·53-7.57(m，2Η)，7·41-7.47(m，3H)，7·34-7.36(m,1Η)，7.15(d,J=7.6Hz,1Η)，7.12(s，1Η)，7.0(dd，J=7.6,2.OHz,1Η)，4.14(t,J=5.4Ηζ,2Η)，3.55-3.60(m,2Η)。步驟2還原2，2，2-三氟-N-(2-(3-(苯基乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺以得到黃色油狀的2，2，2_三氟-N-(2-(3-苯乙基苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.61g，80%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ9.66(bs,1H),7.15-7.21(m，4H)，7.15-7.20(m，2H)，6.80-6.83(m,2H)，6.75(d,J=7.6Hz,1H)，4.06(t,J=5.6Hz，2H)，3.54-3.60(m，2H)，2.81-2.90(m,4H)。步驟3:將2，2，2_三氟-N-(2_(3-苯乙基苯氧基)乙基)乙酰胺脫保護以得到灰白色固體狀的實施例67化合物。收率(0.205g,41%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.14-7.28(m，6H)，6.83-6.85(m，2H)，6.79(d,J=8.4Ηζ，1Η)，4·11(t，J=5.0Hz，2H)，3.18(t,J=5·0Hz，2H)，2·83-2.87(m，4H)。13CNMR(100MHz，DMS0_d6)δ157.8，143.2，141.4，129.3，128.3，128.2，125.8，121.3,114.7,112.1,64.6,38.2,37.0,36.90MS242[M+l]+。實施例682-(3_(4-苯基丁基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例9中所使用的方法制備2-(3-(4_苯基丁基)苯氧基)乙胺。[1923]步驟1將溴化物19與丁-3-炔基苯進行Sonogashira反應以得到清澈油狀的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(4-苯基丁-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(2.88，粗品)。粗制材料直接用于進一步的脫保護反應。步驟2:將2，2，2_三氟-N-(2-(3_(4-苯基丁-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脫保護以得到黃色油狀的2-(3-(4_苯基丁-1-炔基)苯氧基)乙胺。收率(0.700g，35%)=1HWR(400MHz，DMS0-d6)δ7·29-7.33(m，4H)，7·20-7.26(m，2H)，6·88-6.93(m，2Η)，6.84-6.87(m,1H)，3.89(t，J=5.6，2H)，2.80-2.88(m,4H)，2.69(t，J=7.2，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ158.5，140.5，129.7，128.6，128.2，126.2，124.2，123.5,116.6，114.9,90.0,81.1,70.3,40.9,34.3,20.9。MS:266[M+1]+。步驟3:還原2-(3_(4-苯基丁-1-炔基)苯氧基)乙胺以得到黃色油狀的實施例68化合物。收率(0.178g，89%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.12-7.27(m,6Η),6.76-6.80(m,3H),4.09(t,J=5.0Hz，2Η)，3.15(t，J=5.0Hz，2Η)，2.49-2.57(m，4Η)，1.53-1.58(m,4H)。13CNMR(1OOMHz，DMS0_d6)δ157.9，143.9，142.1，129.3，128.3，128.2，125.6，121.2，114.6，111.8,64.5,38.5,34.9,30.6,30.5。MS:270[M+1]+。實施例692-(3-(2-甲氧基苯乙基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例64中所使用的方法制備2-(3-(2_甲氧基苯乙基)苯氧基)乙胺。步驟1將溴化物19與2-乙炔基苯甲醚進行Sonogashira反應以得到褐色油狀的2，2，2_三氟-N-(2-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.4g,62%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.48(dd，J=7.6，1.6Hz，1H)，7.37-7.42(m，1H)，7.31-7.36(m，1H)，7.09-7.12(m，2H)，7.08(s，1H)，6.95-7.01(m，2H)，4.13(t，J=5.6Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.55-3.60(m,2H)。步驟2還原2，2，2-三氟-N-(2-(3-((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺以得到黃色油狀的2，2，2_三氟-N-(2-(3-(2-甲氧基苯乙基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.253g,63%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.15-7.20(m，2Η)，7·12(d,J=7.2Hz,1H)，6·95(d,J=8.4Hz,1H)，6·73-6.86(m，4H)，4·06(t,J=5.6Hz，2H)，3·79(s,3H)，3·56(t，J=5.4Hz，2H)，2·75-2.83(m，4H)。步驟3將2，2，2-三氟-N-(2-(3-(2-甲氧基苯乙基)苯氧基)乙基)乙酰胺脫保護以得到黃色油狀的實施例69化合物。收率(0.122g,66%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.16-7.20(m，2H)，7.12(d，J=7.2Hz,1H),6.95(d,J=8.0Hz，1H)，6.82-6.86(m，1H),6.74-6.79(m,3H),3.92(t,J=5.6Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.92(t，J=5.6Hz，2H)，2.76-2.84(m，4H)。13CWR(100MHz，DMS0_d6)δ158.8。157.5，144.0，130.0，129.7，129.6，127.7，121.3，120.6，115.0，112.3，111.1,68.1,55.8,40.6,35.9,32.0。MS:272[M+1]+。實施例70(S)-4-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯乙基)庚_4_醇的制備[1938]按照反應式16所示的方法制備(S)-4-(3_(3-氨基-1-羥基丙基)苯乙基)庚-4-醇。反應式16步驟1向羥胺38(37.61g，163.4mmol)的CH2Cl2(250mL)溶液中加入三氟乙酸乙酯(28mL，209.6mmol)，并將反應混合物在室溫下攪拌1小時。之后加入硅藻土(70g)，然后加入氯鉻酸吡啶鐺(75.65g，350.9mmol)和CH2Cl2(200mL)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，減壓去除溶劑以得到褐色固體，將其轉移到玻璃濾器中并用大量MTBE己烷(11)洗滌。將濾液減壓濃縮，并將殘留物由己烷乙酸乙酯(955)中結晶以得到白色固體狀的酮76。收率(26.52g，50%)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.41(br.t,1H),8.06(t,J=1.8Hz,1Η)，7.91-7.95(m,1Η)，7.80-7.85(m,1Η)，7.48(t,J=8.OHz,1Η)，3.50(q,J=6.5Hz,2H)，3.30(t,J=6.5Hz,2H)。步驟2除了將反應在+80°C下攪拌3小時以外，根據用于制備實施例2化合物的方法將4-乙炔基庚-4-醇(44)與溴化物76進行偶聯(lián)。通過快速層析(1070%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到暗黃色油狀的醛77。收率(3.15g，定量)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.40(br.t，1H)，7.84-7.92(m,2H)，7.58-7.63(m,1H),7.50(t,J=7.6Hz,1H)，5.19(s，1H)，3·51(q,J=5.7Ηζ，2Η)，3·30(t,J=6.7Hz，2H)，1.40-1.64(m，8H)，0·90(t,J=7.2Hz，6H)。步驟3:(+)_二異松菔基氯硼烷((+)-Ipc2B-Cl)溶液的制備在5分鐘以內在氬氣下向(+)-α-菔烯(26.38g，193.6mmol)的己烷(18mL)冰冷溶液中加入單氯硼烷-甲硫醚混合物(9.5mL，91.12mmol)。將混合物攪拌5分鐘，然后升溫到室溫。將反應混合物加熱至30°C持續(xù)3小時。得到的溶液大約為1.67M。在氬氣下向酮77(14.34g，37.4mmol)和二異丙基乙胺(6.5mL，37.31mmol)的無水THF(60mL)溶液中加入(+)-Ipc2B-Cl(上面制備的55mL的1.67M溶液，91.12mmol)溶液。將反應混合物在0°C下攪拌5分鐘，然后在室溫下攪拌3.5小時。將反應混合物再次冷卻到0°C，并小心加入NaHCO3飽和水溶液(80mL)。將反應混合物在0°C攪拌1小時，然后置于-200C過夜。分層，用MTBE萃取水溶液層，有機層合并，用NaHCO3,然后鹽水洗滌，然后減壓濃縮。通過快速層析(10100%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到呈黃色油狀的(S)-炔78。收率(10.55g,70%)O1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ9.32(br.s，1H)，7.30-7.33(m,1H)，7.26-7.29(m,2H)，7.19-7.23(m,1H)，5.36(br.s，1H)，5.12(s,1H)，4.56(dd,J=4.7，7.6Ηζ，1Η)，3.15-3.27(m，2H)，1.70-1.82(m，2H)，1.40-1.61(m，8H)，0.91(t，J=7.2Hz,6H)。步驟4:除了使反應在室溫下進行2小時以外，根據實施例13所用的方法將⑶-炔78氫化。通過快速層析(2080%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到黃色油狀的炔79。(收率5.13g,98%)。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ9.32(br.s,1H)，7.18(t,J=7.4Hz,1H)，7.06-7.12(m,2H)，6.99-7.03(m,1H)，5.25(d,J=4.3Hz,1H)，4.52(q,J=4.7Hz,1H)，3.95(s，1H)，3.23(q,J=7.0Hz，2H)，2.48-2.53(m,2H)，1.72-1.80(m,2H)，1.50-1.56(m,2H)，1.20-1.36(m，8H),0.84(t,J=6.9Hz，6H)。步驟5除了使用3當量的K2CO3并將反應在+40°C下攪拌4小時以外，按照用于制備實施例9化合物的方法對三氟乙酰胺79進行脫保護。通過快速層析(50%100%梯度20%7MNH3的MeOH溶液/乙酸乙酯-己烷)純化得到淺黃色油狀的實施例70化合物。收率(3.18g，82%)ο1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.16(t,J=7.6Hz,1Η)，7·04-7.12(m,2Η)，6.96-7.00(m,1Η)，4.59(dd,J=5.3,7.4Hz,1Η)，3.95(s,1Η)，2.54-2.66(m,2Η)，2.48-2.52(m，2H)，1.50-1.64(m，4H)，1.20-1.35(m，8H)，0.84(t，J=7.0Hz，6H)。ChiralHPLC95.3%(AUC)，tE=22.2min。實施例71(R)-4-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯乙基)庚_4_醇的制備按照實施例70中所使用的方法制備(R)-4-(3_(3-氨基羥基丙基)苯乙基)庚-4-醇。步驟1將酮77用㈠-Ipc2B-Cl還原以得到無色油狀的(R)-2,2,2-H氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(9.53g，69%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.32(br.s，1Η)，7.30-7.33(m,1H)，7.26-7.29(m,2H),7.19-7.23(m,1H)，5.36(br.s,1H)，5.12(s，1H)，4·56(dd,J=4.7,7.6Hz,1H)，3.15-3.27(m,2H)，1.70-1.82(m,2H)，1.40-1.61(m,8H),0.91(t,J=7.2Hz,6H)。步驟2:將(R)-2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺氫化以得到淺黃色油狀的(R)_2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基_3_丙基己基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(4.8lg，94%)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.32(br.s，1Η)，7.18(t，J=7.4Hz,1H)，7.06-7.12(m,2H)，6.99-7.03(m,1H)，5.25(d,J=4.3Hz,1H)，4·52(q,J=4.7Hz,1H)，3.95(s,1H)，3.23(q,J=7.0Hz，2H)，2.48-2.53(m,2H)，1.72-1.80(m,2H)，1.50-1.56(m,2H)，1.20-1.36(m，8H)，0.84(t,J=6.9Hz，6H)。步驟3將(R)-2，2，2_三氟-N_(3-羥基-3-(3_(3-羥基-3-丙基己基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到黃色油狀的實施例71化合物。收率(2.87g，79%)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.16(t,J=7.6Hz，1Η)，7.04—7.12(m，2Η)，6.96—7.00(m，1H)，4.59(dd,J=5.3,7.4Hz,1H)，3.95(s,1H)，2.54-2.66(m,2H)，2.44-2.66(m,2H)，1.50-1.64(m，4H)，1.20-1.35(m，8H)，0.84(t，J=7·0Ηζ，6Η)。RP-HPLC(方法2)tE=6.21min,96.5%(AUC)；ESIMSm/z294.51[M+H+]+。ChiralHPLC95.1%(AUC),tE=16.6min實施例723-氨基-1-(3-(3-甲氧基丙基)苯基)丙醇的制備按照實施例19中所使用的方法制備3-氨基-l-(3-(3-甲氧基丙基)苯基)丙-1-醇。步驟1將化合物43與甲基炔丙基醚進行Sonogashira反應以得到褐色油狀的2，2，2_三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.401g,82%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·51(s，1H)，7·38-7.44(m，1H)，7·31-7.35(m，2Η)，4.84-4.88(m,1H)，4.32(s,2H)，3.66-3.69(m,1H)，3.44(s,3H)，3.39-3.42(m,1H)，2.37(bs,1H)，1.94-1.99(m,2H)。步驟2將2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-甲氧基丙炔基)苯基)丙基)乙酰胺還原以得到黃色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-甲氧基丙基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.298g,73%)ο1H匪R(400MHz，CDCl3)δ7.31(s，1H)，7.13-7.24(m，3H)，4·84-4.88(m,1Η)，3·66-3.70(m,1Η)，3·49(m,1Η)，3·38(t,J=6.4Ηζ，2Η)，3·34(s，3Η)，2.69(t,J=7.6Ηζ,2Η)，1.90-1.95(m,2Η)，1.86-1.89(m,2Η)。步驟3將2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-甲氧基丙基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到黃色凝膠，其通過快速層析(0-10%MeOH-NH3(9.50.5)_DCM梯度)純化得到黃色半固體狀的實施例72化合物。收率(0.597g，82%)=1H匪R(400MHz，DMS0_d6)δ7.22(t,J=7.6Hz,1H)，7·13(s，1H)，7·11(d,J=7.6Hz,1Η)，7·04(d,J=7.6Hz,1Η)，4.61(t,J=6.4Hz,1Η)，3.29(t,J=6.4Ηζ,2Η)，3.21(s,3Η)，2.72-2.77(m,2Η)，2.58(t,J=7·2Ηζ，2Η)，1·66-1.79(m，4H)。13CNMR(1OOMHz，DMS0_d6)δ146.1,142.0,128.5,127.3,126.0，123.5,71.6,70.8,58.3,38.7,37.7,32.2,31.4。MS:224[M+1]實施例733-氨基-1-(3-己基苯基)丙-I-醇的制備按照實施例19中所使用的方法制備3-氨基-l-(3-己基苯基)丙醇。步驟1將化合物43與1-己炔進行Sonogashira反應以得到黃色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-(3-(己-1-炔基)苯基)-3_羥基丙基)乙酰胺。收率(1.53g，76%)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s，1H)，7·25-7.34(m，3H)，4·88(m,1H)，3·65-3.73(m,1Η)，3.38-3.42(m,1Η)，2.40(t,J=7.2Hz,2H)，2.25(d,J=2·0，1Η)1.93-1.99(m,2H)，1.45-1.61(m,4H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。步驟2將2，2，2-三氟-N-(3-(3-(己-1-炔基)苯基)-3-羥基丙基)乙酰胺的EtOAc(20mL)溶液用氮氣脫氣并凈化。向其中加入C載Pd(0.2g，10%)。將燒瓶排空并用氫氣填充。重復此步驟三次以后，將反應混合物在氫氣球下攪拌14小時，然后將此混合物通過硅藻土墊過濾，并減壓濃縮以得到黃色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-(3-己基苯基)-3-羥基丙基)乙酰胺。收率(0.93g，75%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·40(bs，1H)，7·28-7.31(m，2H)，7.12-7.16(m,2H)，4.86-4.88(m,1H)，3.66-3.71(m,1H)，3.40-3.43(m,1H)，2.58(t，J=7.6Hz，2H)，1.96-1.99(m,2H)，1.56-1.60(m.4H)，1.30-1.35(m,4H),0.88(t,J=6.8Hz,3H)。步驟3:將2，2，2_三氟-N-(3_(3-己基苯基)-3_羥基丙基)乙酰胺、碳酸鉀(1.55g,11.2mmol)和水(4mL)在2_Pr0H(20mL)中的混合物回流加熱過夜。將反應混合物在減壓下濃縮至干燥以得到黃色油狀物。將此粗產物溶于甲醇(5ml)中并向其中加入HCl的二噁烷溶液(lmL，4M)。將混合物攪拌約30分鐘，之后減壓下濃縮至干燥。通過快速層析(010%梯度MeOH-DCM)純化得到淡黃色半固體狀的實施例73化合物的鹽酸鹽。收率(0.174g，21%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.67(bs，3H)，7·23(t,J=7.2Hz,1Η),7.11(m,2Η)，7.07(d,J=7.2Ηζ，1Η)，4.62-4.65(m,1Η)，2.78-2.87(m,2H)，2.49(m,2H)，1.80-1.84(m,2H)，1.54(m,2H)，1.27(m,6H),0.85(t,J=6.8，3H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ145.3，142.2，128.1,126.9，125.5，122.9,69.7,36.7,36.4,35.3,31.1,31.0，28.4,22.1。MS:236[M+1]+。實施例742-(3-(2-環(huán)丙基乙基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例64中所使用的方法制備2-(3-(2-環(huán)丙基乙基)苯氧基)乙胺。步驟1將溴化物19與環(huán)丙基乙炔偶聯(lián)以得到清澈油狀的N-(2-(3_(2-環(huán)丙基乙炔基)苯氧基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(2.0g，71%)此粗制材料直接氫化。[1971]步驟2還原N-(2-(3_(環(huán)丙基乙炔基)苯氧基)乙基)_2，2，2_三氟乙酰胺以得到黃色油狀的N-(2-(3-(2-環(huán)丙基乙基)苯氧基)乙基)-2，2，2_三氟乙酰胺。收率(0.205g,45%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ9.70(bs,1H),7.14-7.19(m,1H),6.72-6.80(m,3H)，4.06(t,J=5.6Hz，2H)，3.53-3.58(m，2H)，2.62(t,J=7.8Hz，2H)，1.42-1.48(m,2H)，0.62-0.70(m,1H)，0.37-0.40(m,2H)，0.02-0.10(m,2H)。MS300[M_l].步驟3將N-(2-(3_(2-環(huán)丙基乙基)苯氧基)乙基)_2，2，2_三氟乙酰胺脫保護以得到綠色油狀的實施例74化合物。收率(0.121g,87%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.13-7.19(m,1Η)，6·71-6.77(m，3Η)，3.88(t,J=5.8Ηζ，2Η)，2·85(t，J=5.8Ηζ,2Η)，2·61(t,J=7.8Ηζ，2Η)，1.43-1.50(m，2H)，0.64-0.72(m,1Η)，0·47-0.50(m,2Η)，0.02-0.06(m，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.6，143.7，129.1，120.5，114.5，111.6，69.8,40.9,36.0,35.4，10.6,4.4。MS:206[Μ+1]+。實施例755-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)戊-1-醇的制備按照實施例64中所使用的方法制備5-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)戊醇。步驟1將溴化物19(2.5g,8mmol)、戊炔醇(1.34g，16mmol)在三乙胺(6mL，60mmol)和DMF(18mL)中的混合物用氮氣凈化10分鐘。然后，加入PdCl2(PPh3)2(0.28g，0.4mmol)、P(o-Tol)3(0.122g,0.4mmol)和CuI(0.076g,0.4mmol)，并將燒瓶再次用氮氣凈化，將得到的混合物在90°C下加熱過夜。然后，將其倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。通過快速層析(030%梯度乙酸乙酯-己烷)純化得到黃色油狀的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(5-羥基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(1.61g，63%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.24(m，1H)，7.03(d，J=7.6Hz,1H)，6·91(dd,J=0.8，1.2Hz,1H)，6·83(dd,J=5.6,2.OHz,1H)，6·76(bs,1Η)，4.06-4.10(m,2Η)，3.76-3.84(m,4H)，2.53(t，J=7.2Hz,2H)，1.82-1.90(m,2H)。步驟2還原2，2，2_三氟-N-(2-(3_(5-羥基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺以得到黃色油狀的2，2，2_三氟-N-(2-(3-(5-羥基戊基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.513g，72%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.15-7.20(m，1H)，6.72-6.78(m，3H)，4.34(t,J=5.0Ηζ，2Η)，4·06(t,J=5.6Ηζ，2Η)，3·52-3.59(m，2Η)，3.37(t,J=6.4Ηζ,2Η)，1.51-1.60(m,2Η)，1.40-1.47(m,2Η)，1.24-1.32(m,2Η)。MS318[M_l]·步驟3:將2，2，2_三氟-N-(2-(3_(5-羥基戊基)苯氧基)乙基)乙酰胺脫保護以得到黃色油狀的實施例75化合物。收率(0.175g,49%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.14-7.19(m,1Η)，6·71-6.76(m，3Η)，3·94(t,J=5.6Ηζ，2Η)，3·34(t,J=6.6Ηζ，2Η)，2.90(t,J=5.6Ηζ,2Η),2.50(t,J=8.ΟΗζ，2Η)，1.48-1.56(m，2Η)，1.36-1.46(m，2Η)，1.22-1.30(m，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.5，144.0，129.2，120.7，114.6，111.6，68.4,60.7,40.3,35.3,32.4,30.8,25.2。MS:224[M+1]+。實施例763-(3-(2-環(huán)丙基乙基)苯基)丙-I-胺的制備[1982]除了在胺的脫保護之前進行氫化以外，按照實施例13和22中所使用的方法制備3-(3-(2-環(huán)丙基乙基)苯基)丙-1-胺。步驟1將3-(3-溴苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(57)(1.0g，3.lmmol)和環(huán)丙基乙炔(2.9mL，3.4mmol，70%的甲苯溶液)的二異丙胺(4mL)的溶液脫氣后，加入PdCl2(PPh3)2(0.120g，0.17mmol)、三鄰甲苯基膦(0.048g,0.16mmol)和CuI(0.026g,0.16mmol)。將得到的混合物脫氣并在90°C氮氣下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，并在減壓下濃縮。將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用無水Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮。通過快速層析(1040%梯度乙酸乙酯-己烷)純化得到3-(3-(環(huán)丙基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.756g，79%)。此炔不進一步純化即用于脫保護。步驟2:按照實施例22中所使用的方法將3-(3_(環(huán)丙基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯還原以得到黃色油狀的3-(3-(2_環(huán)丙基乙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.404g,98%):MS:304[M+l]+o步驟3按照實施例13中所使用的方法將3-(3-(2_環(huán)丙基乙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯進行BOC脫保護以得到黃色油狀的實施例76化合物。收率(0.19g，90%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.17-7.21(m，1Η)，6·99-7.04(m，3Η)，2·72(t，J=7·2Ηζ，2Η)，2.58-2.66(m,4H)，1.75-1.83(m,2H)，1.42-1.48(m,2H)，0.64-0.71(m,1H)，0.36-0.41(m,2H)，0.01-0.06(m，2H)。13CNMR(1OOMHz，DMS0_d6)142.7，141.1，128.8，128.7，126.5，126.0,38.8,36.6,35.8,32.3,29.3，11.1,4.9。MS:204[M+1]+。實施例772-(3-己基苯氧基)乙胺的制備按照實施例9中所使用的方法制備2-(3_己基苯氧基)乙胺。步驟1將溴化物19與1-己炔進行Sonogashira反應以得到清澈油狀的2，2，2_三氟-N-(2-(3-(己-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。產率(1.8g，72%)=1H匪R(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.23(m,1H),7.05(d,J=7.6Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.80(dd,J=8.0,2.4Hz,1H)，4.10(t,J=5.2Hz，2H)，3.77-3.80(m，2H)，2.40(t,J=7.2Hz，2H)，1.53-1.61(m,2H)，1.43-1.50(m,2H)，0.95(t，J=7.2Hz,3H)。步驟2:將2，2，2-三氟-N-(2-(3-(己-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脫保護以得到黃色油狀的2-(3-(己-1-炔基)苯氧基)乙胺。收率(0.620g,90%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.20-7.25(m,1H)，6.87-6.93(m,3H),3.91(t,J=5.2Hz,2H)，2.79-2.87(m,2H)，2.38(t,J=6.4Hz，2H)，1.42-1.53(m,2H)，1.30-1.40(m，2H)，0.88(t,J=7.2Hz，3H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.9，130.1，124.8，124.1,117.2,115.3,90.9,80.9,70.3，41.1,30.7,21.9,18.7,13.90ESIMSm/z218[M+1]+。[1993]步驟3還原2-(3_己-1-炔基-苯氧基)乙胺以得到黃色油狀的實施例77化合物。收率(0.154g,57%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6δ7.13-7.18(m,1H),6.70-6.75(m,3H),3.91(t,J=5.6Ηζ，2Η)，2·86(t,J=5.6Ηζ，2Η)，1.20-1.28(m，6H)，1.52(t,J=7Ηζ，2Η)，0.82(t,J=6.6Ηζ，3Η)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ159.1，144.4，129.6，121.0，114.9，112.0,69.9,35.7,31.6,31.3,28.8,22.5，14.6。MS:222[Μ+1]+。實施例782-(3-(3-甲氧基丙基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例64中所使用的方法制備2-(3-(3_甲氧基丙基)苯氧基)乙胺。步驟1將溴化物19與3-甲氧基丙炔進行Sonogashira反應以得到清澈油狀的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.51g，21%)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.27(m,1H)，7.10(d,J=7.6Hz,1H)，6.98(s,1H)，6.88(dd,J=6.8,1.6Hz,1H)，6.71(bs,1H)，4.32(s，2H)，4.10(t,J=5.2Hz，2H)，3.77-3.82(m,2H)，3.45(s，3H)。步驟2:還原2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺以得到黃色油狀的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-甲氧基丙基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.355g，76%)ο1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.16-7.22(m,1Η)，6·74-6.79(m,3Η)，4.07(t,J=5.6Ηζ,2Η)，3.54-3.58(m,2Η)，3.33(s,3Η)，3.28(t,J=6.2Hz,2H)，2.57(t,J=7.8Hz,2H)，1.73-1.81(m,2H)。步驟3:將2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-甲氧基丙基)苯氧基)乙基)乙酰胺脫保護以得到黃色油狀的實施例78化合物。收率(0.125g,52%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ8.03(bs，2H)，7·20-7.24(m,1Η)，6·78-6.83(m，3H)，4·14(t，J=5.6Ηζ，2Η)，2·94(t，J=5.6Ηζ，2Η)，2.53(t，J=7.2Hz，2Η)，2.05(t，J=7.2Hz，2Η)，1.44-1.54(m，4Η)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ158.4，144.0，129.8，121.7,115.1，112.4,71.6,64.6,58.3,38.8，32.2,31.2。MS:210[Μ+1]+。實施例793-氨基-1-(3-(3-羥基丙基)苯基)丙-1-醇的制備除了在胺的脫保護之前進行氫化以外，按照實施例17中所使用的方法制備3-氨基-1-(3-(3-羥基丙基)苯基)丙-1-醇。步驟1將溴化物39與炔丙醇偶聯(lián)以得到褐色油狀的3-羥基-3-(3-(3_羥基丙-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.880g,94%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(s，1Η)，7.28-7.36(m,3H)，4.85-4.87(bs,1H)，4.70-4.72(m,1H)，4.49(d,J=5.2Ηζ，2Η)，3·47-3.50(m,1H),3.44(bs,1H)，3.12-3.17(m,1H)，1.93-1.99(m,2H)，1.45(s,9H)。步驟2:3-羥基-3-(3-(3-羥基丙-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯的還原反應得到黃色油狀的3-羥基-3-(3-(3-羥基丙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.731g,82%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.20(t,J=7.6Hz,1Η)，7·13(s，1Η)，7·11(d,J=7.6Hz,1Η)，7·04(d,J=7.6Hz,1Η)，6·77(t,J=5.2Hz,1Η)5.15(d,J=4.4Hz,1Η)，4.51(m,1Η),4.46(t,J=4.4Hz,1Η)，3.32-3.44(m,2Η)，2.94-2.98(m,2Η),2.58(t,J=7.6Ηζ，2Η)，1.64-1.73(m，4H)，1.45(s，9H)。步驟3:將3-羥基-3-(3_(3-羥基丙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯進行脫保護得到鹽酸鹽。將此粗產物通過快速層析(0-15%MeOH-NH3(9.50.5)_DCM梯度)以得到淡黃色半固體狀的實施例79化合物。收率(0.364g,61%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.20(t,J=7.6Hz,1Η)，7.10(s,1Η)，7.07(d,J=7.6Hz,1Η)，7.02(d,J=7.6Hz,1Η)，4.56(t,J=6.8Hz,1Η),3.38(t,J=6·4Hz，2Η)，2·62-2.64(m，2Η)，2·54-2.56(m，2Η)，1·53-1.72(m，4H)。13C匪R(100MHz，DMS0_d6)δ145.7,142.5,128.5,127.4,126.0,123.4,70.1,60.5,37.1,36.8,34.8,32.2。MS:210[M+1]+。實施例801-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯基)己-3-醇的制備按照實施例19中所使用的方法制備1-(3-(3_氨基-1-羥基丙基)苯基)己-3-醇。步驟1將43(3g，9.2mmol)與己炔_3_醇進行Sonogashira反應以得到黃色油狀的2，2，2_三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(2.31g，73%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s，1H)，7.26-7.38(m，3H)，4.86(m，1H)，4.61(dd,J=2.0，5.6Hz,1H)，3.67-3.71(m,1H)，3.37-3.46(m,1H)，2.38(d,J=2.OHz,1H)，1.95-1.99(m,2H)，1.75-1.88(m,2H)，1.53-1.57(m,2H),0.97(t,J=7.2Hz，3H)。步驟2:2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基己-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺的還原反應得到黃色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基己基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.911g，83%)。此化合物以此用于下一轉換過程。步驟3將2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基己基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護，并通過快速層析(0-10%MeOH-NH3(9.50.5)-DCM梯度)純化得到黃色油狀的實施例80化合物(此例中未制備鹽酸鹽)。收率(0.325g,49%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.23(t,J=7.2Hz,1Η)，7.17(s,1Η)，7.10(d,J=7.6Hz,1Η)，7.01(d,J=7.2Hz,1Η)，4.61(t,J=6.0Hz,1Η)，4.39(bs,1Η)，2.55-2.70(m,4H)，1.53-1.65(m,4H)，1.26-1.39(m,4H),0.85(t,J=6.4Hz，3H)。13CNMR(100MHz，DMS0_d6)δ146.4，142.1，127.8，126.4，125.6，122.9,71.3,68.7,42.3,38.9,31.6，18.4，14.1。MS:252[M+1]+。實施例811-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)己-3-醇的制備[2017]按照實施例9中所使用的方法制備1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)己-3-醇。步驟1將溴化物19與4-甲基戊-1-炔-3-醇進行Sonogashira反應以得到清澈油狀的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羥基己-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(3g，粗品)粗制材料直接用于進一步的脫保護反應。步驟2將2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羥基己-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脫保護以得到黃色油狀的1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)己-1-炔-3-醇。收率(1.858g，88%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7·23—7.29(m，1H)，6·90—6.98(m，3H)，4·42(t，J=6.4Hz，2H)，3·92(t,J=4.8Hz，2H)，2·86(bs，2H)，1.56-1.68(m，2H)，1.40-1.49(m,2H)，0.91(t,J=7·6Ηζ，3Η)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ159.0,130.3,124.0,117.1,115.8，92.8,833,70.4,61.0,41.2,40.1,18.6,14.2ESIMSm/z234[Μ+1]+。步驟3還原1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)己-1-炔_3_醇以得到黃色油狀的實施例81化合物。收率(0.55g,68%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7·13-7.18(m，1H)，6.71-6.76(m，3H)，4.36-4.42(m，lH)，3.91(t，J=5.6Hz,2H),2.87(t,J=5.6Hz，2H)，2.62-2.70(m，2H)，1.50-1.64(m,2H)，1.24-1.40(m，4H)，0·85(s，3H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ158.6，144.2，129.2，120.5，114.5，111.5,69.5,68.7,40.8,39.3,39.0,31.6，18.4，14.1。MS:238[M+1]+實施例823-氨基-1-(3-(4-甲氧基丁基)苯基)丙醇的制備按照實施例19中所使用的方法制備3-氨基-l-(3-(4-甲氧基丁基)苯基)丙-1-醇。步驟1將化合物43與4-甲氧基丁炔進行Sonogashira反應以得到褐色油狀的2，2，2_三氟-N-(3-羥基-3-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.351g,81%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(s，1H)，7.27-7.37(m，3H)，4.83-4.85(m，1H)，3.68-3.71(m,1H)，3.63(t,J=6.8Hz,2H)，3.39(s,3H)，3.34-3.38(m,1H)，2.69(t,J=6.8Hz,2H)，2.38(bs,1H)，1.91-2.02(m,2H)。步驟2還原2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(4-甲氧基丁炔基)苯基)丙基)乙酰胺以得到黃色油狀的2，2，2_三氟-N-(3-羥基-3-(3-(4-甲氧基丁基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.332g，94%)。此化合物以此用于下一轉換過程。MS:334[M+1]+。步驟3:將2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(4-甲氧基丁基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護，隨后通過快速層析(0-10%MeOH-NH3(9.50.5)-DCM)純化以得到淡綠色油狀的實施例82化合物。收率(0.156g,61%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.20(t,J=7.6Hz，lH)，7.ll(s,lH),7.09(d,J=7.6Hz，1H)，7.04(d，J=7.6Hz，1H)，4.58-4.61(m，1H)，3·30(t,J=6.4Hz，2H)，3·18(s，3H)，2·61(t，J=6.8Hz，2H)，2.58(t,J=7.2Hz，2H)，1.63-1.69(m，2H)，1.45-1.56(m，4H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ146.6，142.2，128.3，127.0，126.0，123.5,72.2,71.4,58.3,41.4,38.7,35.5,29.1,28.1。MS:238[M+1]+。實施例83(S)-1-(3-(1-氨基丙-2-基氧基)苯乙基)環(huán)己醇的制備按照反應式17所示的方法制備(S)-1-(3-(1-氨基丙-2-基氧基)苯乙基)環(huán)己反應式17步驟1在0°C和氬氣下將偶氮二甲酸二乙酯(17.4g，IOOmmol)緩慢加入到3_碘苯酚(18.5g，84mmol)J^80(14.73g,84mmol)和三苯基膦(26.2g,IOOmmol)的THF(200mL)溶液中。將混合物升溫至室溫，并在室溫下攪拌2小時，加熱到80°C持續(xù)6小時，然后減壓濃縮。將殘留物與乙醚研磨，并將得到的白色固體通過過濾去除。將濾液減壓濃縮，并將殘留物在乙酸乙酯和IN的NaOH之間分配。合并有機相，用鹽水洗滌，并減壓濃縮。將殘留物通過快速層析(520%梯度乙酸乙酯/己烷)在硅膠上純化以得到不純的黃色油狀的氨基甲酸酯81，其不經過進一步純化即進行下一步驟。收率(17.3g，54%)。步驟2:將HCl(12mL，4.8M的iPrOH溶液，56謹ol)加入到氨基甲酸酯81(10g，28mmol)的乙酸乙酯(25mL)溶液中。攪拌1小時后，將反應混合物過濾，并將固體減壓干燥，得到白色固體狀的鹽酸鹽82，其不進行純化或分析即進入下一步驟。收率(2.9g，30%)。[2037]步驟3除了使用1當量的TEA且反應在二氯甲烷中進行以外，按照實施例9中所使用的方法將胺的鹽酸鹽82用三氟乙酸乙酯保護，得到黃色油狀的三氟酰胺83。產率(3.48，定量)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.33(m，1H)，7.24-7.26(m，1H)，6.99(t，J=8.OHz,1Η)，6.83-6.87(m,1Η)，6.75(brs,1H)，4.45-4.55(m,1H)，3.52-3.53(m,1H)，3.40-3.50(m,1H)，1.29(d,J=6.4Hz,3H)。步驟4將三氟酰胺83(500mg，1.34謹ol)、1-乙炔基環(huán)己醇(250mg，2.Olmmol)、碘化銅(25mg，0.13mmol)、三鄰甲苯基膦(40mg,0.13mmol),TEA(0.279mL，2.OlmL)和雙(三苯基膦)二氯化鈀(91mg，0.13mmol)在DMF(13mL)中的混合物脫氣，放置于氬氣氣氛下，并在90°C攪拌過夜。將反應混合物過濾，并將濾液在乙酸乙酯/水中分配。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘留物通過快速柱層析(1030%梯度乙酸乙酯-己烷)純化得到黃色玻璃質油狀的炔84。收率(.322g,65%)。％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(t,J=8.0Hz,1H)，7.04-7.08(m,1H)，6.94-6.96(m,1H)，6.83-6.87(m,1H)，6.81(brs,1H)，4.48-4.57(m,1H)，3.72-3.80(m,1H)，3.39-3.49(m,1H)，1.85-2.04(m,3H)，1.50-1.80(m,8H)，1.29(d,J=6.4Hz，3H)。步驟5按照實施例2中所使用的方法對炔84脫保護，得到黃色油狀的胺85。收率(0.200g，85%)ο1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(t,J=8.OHz,1Η)，6·96-7.02(m,2Η)，6.84-6.88(m,1Η)，4.30-4.38(m,1Η)，2.87(d,J=5.2Hz,2H)，1.85-2.02(m,2H)，1.50-1.80(m，11H)，1.25(d，J=6.4Hz，3H)。ESIMSm/z274.3[m+H]+。步驟6:按照實施例2中所使用的方法將胺85氫化，然后通過快速層析(2%(7NNH3/CH30H)/CH2Cl2)以得到無色油狀的實施例83化合物。收率(0.045g，51%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(t,J=8.OHz，1H)，6·64-7.73(m，3H)，4·27(dddd,J=6.OHz，1H)，2.81(d,J=2.8Hz,2H)，2.59(m,2H)，1.67(m,2H)，1.30-1.60(m,12H)，1.15-1.30(m,4H)。ESIMSm/z278.4[m+H]+，260.3[m+H-OH]+。實施例841-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-4_甲基戊_3_醇的制備按照實施例9中所使用的方法制備1-(3-(2_氨基乙氧基)苯基)_4_甲基戊-3-醇。步驟1將溴化物19與4-甲基戊-1-炔_3_醇進行Sonogashira反應以得到黃色油狀的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羥基-4-甲基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.51g,21%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.27(m,1H)，7·08-7.12(d,J=7.6Hz,1H)，6.98(s，1H)，6.88(dd,1H,J=6.8Hz，1.6，1H)，6.71(bs，1H)，4.32(s,2H)，4.09(t，J=5.2Hz,2H)，3.77-3.82(m,2H)，1.77-1.83(m,1H)，0.94-0.99(m,6H)。步驟2將2，2，2_三氟-N-(2-(3_(3-羥基-4-甲基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脫保護以得到黃色油狀的1-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-4-甲基戊-1-炔-3-醇。收率(0.160g,47%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.22-7.30(m,1Η)，6·90-7.00(m，3H)，4·21(d,J=5.6Hz,1H),3.93(t,J=5.2Hz，2H)，2.87(bs，2H)，1.77-1.83(m,1H)，0.94-0.99(m,6H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.5，129.8，123.7,116.7,115.2,91.0,83.6,69.9,66.3，40.7,34.3,18.3,17.I0ESIMSm/z234[M+1]+。步驟3:將l-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)_4_甲基戊炔_3_醇(0.56g，2.4mmol)的Et0H(30mL)溶液用氮氣脫氣并凈化。向其中加入C載Pd(0.05g，10%)。將燒瓶排空并用氫氣凈化三次。然后將懸浮液在室溫，氫氣下攪拌過夜。將反應混合物通過硅藻土墊過濾，并將濾餅用乙醇洗滌。將濾液濃縮以得到實施例84化合物。產率(0.38，66%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7·14-7.18(m，1H)，6·71-6.76(m，3H)，3·91(t，J=5.6Ηζ，2Η)，3·12-3.17(m,1Η)，2·89(t,J=5.6Ηζ，2Η)，2·65-2.73(m,1Η)，2·46-2.50(m,1Η)，1·46-1.64(m，3H)，0·8(t，J=5·6Ηζ，2Η)。13C匪R(100MHz，DMS0-d6)δ159.0,144.8,129.7，121.1，115.0，112.0,74.2,69.6,41.1,36.2,33.7,32.4，19.4，18.0。MS:238[Μ+1]+。實施例853-氨基-1-(3-苯乙基苯基)丙-I-醇的制備按照實施例79中所使用的方法制備3-氨基-1-(3-苯乙基苯基)丙醇。步驟1將化合物39與乙炔基苯進行Sonogashira反應以得到褐色油狀的3-羥基-3-(3-(苯基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.911g，85%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.55(m，3Η)，7·42-7.44(m,1Η)，7·30-7.37(m，5H)，4·87(bs,1Η)，4.74-4.76(m,1Η)，3.46-3.51(m,1H)，3·41(bs，1H)，3.13-3.19(m,1H)，1.79-1.88(m,2H)，1.44(s，9H)。步驟2:還原3-羥基-3-(3_(苯基乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯以得到黃色油狀的3-羥基-3-(3-苯乙基苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.824g，91%)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.29(m，3H)，7.16-7.21(m，5H)，7.10(d，J=7·2Ηζ，1Η)，4.86(bs,1Η)，4.69-4.73(m,1Η)，3.46-3.49(m,1H)，3.13-3.19(m,1H)，3.10(bs,1H)，2.91(s，4H)，1.80-1.88(m,2H)，1.46(s,9H)。步驟3:將3-羥基-3_(3-苯乙基苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脫保護以得到灰白色半固體狀的實施例85化合物。收率(0.391g,59%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.11-7.29(m，9H)，4.64(t，J=7.2Hz，1H)，2.79-2.86(m，6H)，1.79-1.84(m，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ145.7，142.0，141.8，128.8，128.7，128.5，127.5，126.3，126.0，123.6,70.2,37.7,37.6,37.1,36.8。MS:256[M+1]+。實施例865-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯基)_N，N-二甲基戊酰胺的制備按照實施例19中所使用的方法制備5-(3-(3_氨基羥基丙基)苯基)-N，N-二甲基戊酰胺。步驟1將化合物43與戊-4-炔酸二甲基酰胺進行Sonogashira反應以得到暗黃色油狀的5-(3-(1_羥基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯基)-N，N-二甲基戊-4-炔酰胺。收率(0.33g，48%)。此化合物具有痕量的原材料，且不進一步純化即使用。步驟2將5-(3-(1-羥基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯基)-N，N-二甲基戊-4-炔酰胺在EtOH中還原得到黃色油狀的5-(3-(1-羥基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯基)-N，N-二甲基戊酰胺。收率(0.63g,99%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(bs,1H)，7·24-7.28(m,1Η)，7·19(s，1Η)，7·12(m，2H)，4·85(t,J=6.8Hz,1Η)，3·57-3.65(m,1Η)，3·35-3.44(m，1Η)，2·99(s，3H)，2·92(s，3H)，2·65(t，J=6.8Ηζ,2Η),2.29(t,J=6.8Ηζ，2Η)，1.98-2.03(m,2Η)，1.62-1.68(m,4Η)。步驟3將5-(3-(1-羥基-3_(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯基)_Ν，Ν_二甲基戊酰胺在室溫下在MeOH-H2O體系中脫保護16小時得到黃色油狀物，其通過快速層析(0-10%MeOH-NH3(9.50.5)-DCM梯度)純化得到淡黃色油狀的實施例86化合物。收率(0.24g,54%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.19(t，J=7.6Hz，1Η)，7·11(s，1Η)，7·08(d，J=7·6Ηζ，1Η)，7.04(d,J=7.6Hz,1Η)，4.55-4.59(m,1Η)，2.91(s，3Η)，2.76(s,3Η)，2.52-2.59(m,4H),2.26(t,J=7.6Hz，2H)，1.61-1.71(m，2H)，1.44-1.56(m，4H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ171.8，146.4，141.7，127.8，126.4，125.5，123.0,71.3,42.1,36.7,35.1,34.7，32.2,30.6,24.30MS:279[Μ+1]+。實施例875-(3-(3-氨基丙基)苯基)戊-1-醇的制備按照實施例76中所使用的方法制備5-(3-(3-氨基丙基)苯基)戊醇。步驟1將溴化物57與4-戊炔醇進行Sonogashira反應以得到黃色油狀的3-(3-(5_羥基戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.653g，59%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.17-7.23(m，3H)，7·08(d,J=7.2Hz,1H)，4·53(bs,1Η)，3·83(t,J=6·0Ηζ，2Η)，3·10-3.18(m，2H)，2·60(t，J=7.8Hz，2Η)，2.54(t，J=7.0Ηζ，2Η)，1.83-1.90(m,2Η)，1.74-1.82(m,2Η)，1.44(s,9H)。步驟2還原3-(3_(5-羥基戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯以得到黃色油狀的3-(3-(5_羥基戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.628g，95%)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.16-7.21(m，1Η)，6·97-7.02(m，3Η)，4·54(bs，1Η)，3·71(t，J=7.0Hz，2H)，3·12-3.17(m，2H)，2.58-2.64(m，4H)，1.77-1.84(m，2H)，1.56-1.67(m，4H)，1.44(s，9H)，1.37-1.42(m,2H)。步驟3:將3-(3_(5-羥基戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯進行BOC脫保護以得到褐色油狀的實施例87化合物。收率(0.19g，43%)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ7.12-7.17(m,1H)，6.94-6.98(m,3H),3.37(t,J=6.4Hz,2H)，2.49-2.57(m,6H)，1·58-1.65(m,2H)，1·50-1.57(m,2H)，1.40-1.47(m,2H)，1.27-1.33(m,2H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)142.6，142.5，128.8，128.5，126.0,61.1,41.4,35.7,35.2,33.0，32.8,31.4,25.I0MS:222_]+。實施例882-(3-(4-甲氧基丁基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例64中所使用的方法制備2-(3-(4_甲氧基丁基)苯氧基)乙胺。步驟1將溴化物19與4-甲氧基丁-1-炔進行Sonogashira反應以得到黃色油狀的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.45g，45%)此材料直接用于脫保護反應。步驟2還原2，2，2-三氟-N-(2-(3-(4-甲氧基丁-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺以得到黃色油狀的2，2，2_三氟-N-(2-(3-(4-甲氧基丁基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.34g,75%)=1HWR(400MHz，DMS0-d6)δ7·15-7.20(m，1H)，6·71-6.78(m，3H)，4·06(t，J=5.6Ηζ，2Η)，3·53-3.58(m，2Η)，3.31(t，J=6.8Ηζ，2Η)，3·20(s，3H)，2.54(t,J=7.6Hz,2Η)，1.54-1.62(m,2Η)，1.44-1.52(m,2H)。MS318[M_l].步驟3:將2，2，2_三氟-N-(2-(3_(4-甲氧基丁基)苯氧基)乙基)乙酰胺脫保護以得到黃色油狀的實施例88化合物。收率(0.18g,76%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.15-7.20(m,1Η)，6·71-6.78(m，3Η)，3.93(t，J=5.6Ηζ，2Η)，3·31(t,J=6.2Ηζ,2Η)，3.20(s，3H)，2.93(t，J=5.6Hz，2Η)，2.54(t，J=7.4Hz，2Η)，1.52-1.60(m，2Η)，1.43-1.50(m，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ159.0，144.2，129.7，121.1，115.0，112.1，72.1,69.1,58.3,40.9,35.4,29.1,27.9。MS:224[Μ+1]+實施例89I-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)環(huán)辛醇的制備按照實施例64中所使用的方法制備1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)環(huán)辛醇。步驟1將溴化物19與1-乙炔基環(huán)辛醇進行Sonogashira反應以得到清澈油狀的2，2，2_三氟-N-(2-(3-(2-(l-羥基環(huán)辛基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(1.3g,72%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.22(d,J=8.OHz，1H)，7.07(d,J=7.6Hz,1H)，6.91-6.96(m，2H)，4.09-4.13(m，2H)，2.00-2.06(m,6H)，1.48-1.72(m,11H)。步驟2還原2，2，2-三氟-N-(2-(3-((1-羥基環(huán)辛基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺以得到黃色油狀的2，2，2_三氟-N-(2-(3-(2-(l-羥基環(huán)辛基)乙基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.36g,78%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.14-7.18(m,1H)，6·72-6.78(m,3Η)，4.06(t,J=6.0Ηζ，2Η)，3.42-3.45(m，2Η)，2.55-2.59(m,2Η)，1.30-1.71(m,16Η)。MS386[M-l],步驟3將2，2，2-三氟-N-(2-(3-(2-(1-羥基環(huán)辛基)乙基)苯氧基)乙基)乙酰胺脫保護以得到黃色油狀的實施例89化合物。收率(0.097g，37%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.14-7.18(m,1H)，6.70-6.76(m,3H)，3.93(t,J=5.6Hz,2H)，2.92(t,J=5.6Hz，2H)，2.54-2.59(m，2H)，1.31-1.70(m，16H)。13CNMR(1OOMHz，DMS0_d6)δ158.5,144.9，129.2，120.6,114.5,111.4,72.6,68.6,43.5,40.4,35.6,29.3,27.9,24.6,22.0。MS:292[M+1]+。實施例903-氨基-1-(3-(4-甲基戊基)苯基)丙醇的制備按照實施例63中所使用的方法制備3-氨基-l-(3-(4-甲基戊基)苯基)丙-ι-醇。步驟1將化合物43與4-甲基戊炔進行Sonogashira反應以得到暗褐色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.94g，94%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H)，7.25-7.35(m,3H)，4.86(m,1H)，3.67-3.72(m,1H)，3.38-3.44(m,1H)，2.30(d,J=6.4Hz,2H)，2.28(bs,1H)，1.87-1.99(m,3H)，1.05(d,J=6.8Hz，6H)。步驟2將2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到黃色油狀的3-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯基)丙-2-炔-1-醇。收率(0.508g,76%)=1HWR(400MHz，DMS0-d6)δ7·33(s，1H)，7·23-7.29(m，3H)，5·12(bs，2H)，4.66(t,J=6.4Hz,1H)，2.68(t,J=6.8Hz,2H)，2.32(d,J=6.4Hz,2H)，1.82-1.86(m,1H)，1·67-1.72(m，2H)，0·95(d，J=6·8Hz，6H)。13CWR(100MHz，DMS0_d6)δ146.8,130.0,128.9,128.8,125.7,123.4,89.6,82.1,70.7,40.6,38.3,28.1,28.0,22.30ESIMSm/z232[M+l]+。步驟3在室溫下攪拌3-氨基-1-(3-(4-甲基戊炔基)苯基)丙醇(0.3g，1.3mmol)和HCl的二噁烷溶液(lmL，4M)在2_Pr0H中的混合物30分鐘。將溶劑在減壓下去除，并將這樣得到的鹽酸鹽溶于EtOH(IOmL)中。用氮氣凈化燒瓶以后，加入C載Pd(0.040g,10%)。將燒瓶排空并用氫氣重填充，之后在氫氣下攪拌約14小時。將反應混合物通過硅藻土墊過濾，并將濾液在真空下蒸發(fā)至干燥。將獲得的產物通過快速層析(0-10%梯度MeOH-DCM)純化以得到白色固體狀的實施例90化合物的鹽酸鹽。收率(0.231g，65%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.23(t,J=7.2Hz,1H)，7·12(s，1Η)，7·10(d,J=7.6Hz,1H)，7.05(d,J=7.6Hz,1H),4.62(t,J=7.6Hz，1H)，2·77-2.89(m，2H)，2·50-2.54(m，2H)，1.78-1.84(m,2H)，1.48-1.57(m,3H)，1.13(m，2H)，0·83(d,J=6.8Hz，6H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ145.7，142.6，128.5，127.3，125.9，123.4,70.2,38.5,37.1,36.8,36.0,29.4，27.7，23.0。MS:236[M+1]+。實施例915-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯基)戊-1-醇的制備263按照實施例63中所使用的方法制備5-(3-(3_氨基-1-羥基丙基)苯基)戊-ι-醇。步驟1將化合物43與戊-4-炔醇進行Sonogashira反應以得到褐色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(5-羥基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(1.46g，69%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H)，7·22-7.34(m，3H)，4·86(d,J=8.OHz，1H)，3.83(t,J=5.2Hz，2H)，3.65-3.69(m，1H)，3.38-3.42(m，1H)，2.56(t，J=7.2Hz，2H)，2.38(bs,1H)1.93-1.99(m,2H)，1.83-1.88(m,2H)。步驟2將2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(5-羥基戊-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到黃色油狀的5-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯基)戊-4-炔-1-醇。收率(0.64g,65%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7·32(s，1H)，7·25-7.28(m，2H)，7·20-7.22(m，1H)4.66(t,J=6.4Hz,1H),4.55(bs,1H),3.52(t,J=6.4Hz，2H)，2.57-2.66(m，2H)，2.44(t,J=7.2Hz，2H)，1.60-1.70(m，4H)。13CNMR(100MHz，DMS0_d6)δ147.2，129.8，129.0，128.7，125.7，123.3,90.6,81.1,71.1,59.9,41.8,38.9,32.0，15.7；ESIMSm/z234[M+l]+。步驟3將5-(3-(3-氨基羥基丙基)苯基)戊_4_炔醇的IPA(20mL)溶液用氮氣脫氣并凈化。向其中加入C載Pd(0.2g，10%)。將燒瓶排空并用氫氣填充。重復此步驟三次以后，將反應混合物在H2下攪拌約14小時，然后將其通過硅藻土過濾并減壓濃縮。通過快速層析(0-10%MeOH-NH3(9.50.5)-DCM梯度)純化得到黃色油狀的實施例91化合物。收率(0.208g,85%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.23(t,J=7.6Hz,1Η)，7.10-7.13(m，2H)，7·05(d,J=7.6Hz,1Η)，4·63(t,J=6.4Hz,1Η)，3.36(t,J=6.8Ηζ,2Η)，2.72(t,J=6.8Ηζ,2Η)，2.55(t,J=7.6Ηζ,2Η)，1.73(m,2Η)，1.59(m,2Η)，1.45(m,2Η)，1.39(m，2H)。13CNMR(100MHz,DMS0_d6)δ145.8，142.0，127.9，126.7，125.5，122.9，70.6,60.6,37.7,35.3,32.3,31.0,25.2。MS:238[M+1]+。實施例923-(3-(4-甲基戊基)苯基丙-1-胺的制備按照實施例76中所使用的方法制備3-(3-(4-甲基戊基)苯基丙胺。步驟1將溴化物57(0.5g，l.5mmol)與4_甲基戊炔(0.2mL，2.4謹ol)進行Sonogashira偶聯(lián)得到3-(4-甲基戊炔基)苯基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.35g，69%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.16-7.28(m，3Η)，7·07(d,J=7.2Hz,1Η)，4·50(bs,1Η)，3.12-3.15(m,2H),2.60(d,J=7.6Ηζ,2Η),2.29(d,J=6.8Hz，2Η)，1.84-1.94(m，2Η)，1.74-1.82(m,1Η)，1.44(s，9H)，1.04(d,J=6.8Hz，6H)。步驟2:還原3-(3-(4_甲基戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯以得到黃色油狀的3-(3-(4_甲基戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.309g，88%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.17-7.21(m，1Η)，6.98-7.02(m，3Η)，3.12-3.18(m，2H)，2.61(t，J=7.8Ηζ，2Η)，2·55(t,J=7.8Hz，2H)，1.74-1.83(m,2H)，1.51-1.62(m,2H)，1.44(s，9H)，1.18-1.26(m，3H)，0.87(d,J=6.8Hz，6H)。步驟3將3-(3_(4-甲基戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯進行BOC脫保護以得到灰白色固體狀的實施例92化合物的鹽酸鹽。收率(0.Ig,53%)=1HNMR(400MHz,DMSO-(I6)δ7.18-7.22(m,1H)，7.0-7.03(m,3H)，2.76(t,J=7.6Hz,2H)，2.61(t,J=7.8Hz,2H)，2.52(t,J=7.6Hz，2H)，1.79-1.87(m,2H)，1.50-1.59(m,3H)，1.14-1.20(m,2H),0.85(d,J=6.8Hz，6H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)142.4，140.7，128.3，128.2，125.9，125.5，38.3，38.1,35.4,31.8,28.8,28.7,27.2,22.5。MS:220[M+1]+。實施例935-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-N_甲基戊酰胺的制備按照實施例64中所使用的方法制備5-(3-(2_氨基乙氧基)苯基)_N_甲基戊酰胺。步驟1將溴化物19與戊-4-炔酸N-甲基酰胺進行Sonogashira反應以得到褐色油狀的N-甲基-5-(3-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊_4_炔酰胺。收率(0.45g，58%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ8.02(bs,1Η)，7·18-7.24(m,1Η)，7·02(d,J=8.0Ηζ，1Η)，6.91(s，lH)，6.83(dd,J=8.0，2.4Ηζ，1Η)，6.76(bs,1Η),4.09(t,J=5.2Ηζ,2Η)，3·76-3.81(m，2H)，2·85(d，J=4.8Ηζ,3Η),2.76(t,J=7.4Hz，2Η)，2.47(t，J=7.4Ηζ，2Η)。步驟2還原N-甲基-5-(3-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊_4_炔酰胺以得到黃色油狀的N-甲基-5-(3-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊酰胺。收率(0.22g,47%)=MS:345[M-1]。此產物直接用于下一轉換過程。步驟3:將N-甲基-5-(3-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊酰胺脫保護以得到5-(3-(2_氨基乙氧基)苯基)-N-甲基戊酰胺。將5-(3-(2_氨基乙氧基)苯基)-N-甲基戊酰胺用HCl的二噁烷溶液(4M)處理得到白色固體狀的實施例93化合物的鹽酸鹽。收率(0.08g,44%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.18-7.23(m，1H)，6.77-6.81(m，3H),4.12(t,J=4.8Hz，2H)，3.19(t，J=4.8Hz，2H)，2.50-2.53(m，5H)，2.05(t，J=6.8Hz，2H)，1.43-1.52(m，4H)。13CNMR(1OOMHz，DMS0_d6)δ172.4，157.8，143.8，129.3，121.2，114.7，111.8,64.0,38.2,35.1,34.8,30.5,25.4,24.9。MS:251[M+1]+。實施例945-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-N，N-二甲基戊酰胺的制備[2114]按照實施例64中所使用的方法制備5-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)_N，N-二甲基戊酰胺。步驟1將溴化物19與戊-4-炔酸N，N-二甲基酰胺進行Sonogashira反應以得到褐色油狀的N，N-二甲基-5-(3-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊_4_炔酰胺。收率(0.9g,50%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.18-7.23(m,1H)，7·03(d,J=7.2Hz,1H)，6.92(s，1H)，6.83(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)，4.09(t,J=5.0Hz，2H)，3.76-3.80(m,2H)，2.98(s，3H)，2·96(s，3H)，2·76(t,J=7.6Hz，2H)，2·64(t,J=7.6Hz，2H)。步驟2還原N，N-二甲基-5-(3-(2_(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊-4-炔酰胺以得到黃色油狀的N，N-二甲基-5-(3-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊酰胺。收率(0.4g，88%):MS:361[M+1]+。此產物足夠純凈，以用于下一步轉換過程。步驟3將N，N_二甲基-5-(3-(2-(2，2，2_三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊酰胺脫保護以得到黃色油狀的實施例94化合物。收率(0.18g,61%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.16-7.21(m，1Η)，6.74-6.79(m，3H)，4.0(t，J=5.4Hz,2H),3.02(t,J=5·4Ηζ，2Η)，2.93(s，3H)，2.79(s，3H)，2.54(t,J=7.2Hz，2H)，2.28(t,J=7.4Hz，2H)，1.51-1.60(m,2H)，1.44-1.50(m，2H)。13CNMR(1OOMHz，DMS0_d6)δ172.3，158.7，144.3，129.7，121.4，115.1，112.1,67.6,37.2,35.4,35.2,32.6,30.9,24.7。MS:265[M+1]+。實施例951-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯乙基)環(huán)辛醇的制備按照實施例19中所使用的方法制備1-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯乙基)環(huán)辛步驟1將化合物43與3-甲基己-1-炔_3_醇進行Sonogashira反應以得到褐色油狀的2，2，2_三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-甲基己炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.908g,90%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·37(s，1H)，7·30-7.35(m，1H)，7.26-7.28(m,2H)，4.83-4.86(m,1H)，3.66-3.69(m,1H)，3.39-3.42(m,1H)，2.60(bs,1H),2.11(bs,1H)，1.94-1.99(m,2H)，1.69-1.74(m，2H)，1.65(s，3H)，1.54-1.57(m,2H)，0.97(t,J=7.2Hz，3H)。步驟2還原2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-甲基己炔基)苯基)丙基)乙酰胺以得到黃色油狀的2，2，2_三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-甲基己基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.99g，90%)。此化合物以此用于下一轉換過程。步驟3將2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-甲基己基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到黃色油狀物，其通過快速層析(0-10%MeOH-NH3(9.50.5)_DCM梯度)純化得到清澈油狀的實施例95化合物。收率(0.597g，82%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.22(t,J=7.2Hz,1H)，7·12(s，1Η)，7·08(d,J=7.2Hz,1H)，7·04(d,J=7.2Hz,1Η)，4.60(t，J=6.4Hz,1Η)，2.70-2.73(m,2Η)，2.55-2.58(m,2H)，1.69-1.74(dd,J=6.4Hz,26612.8Hz，2H)，1.55-1.58(m,2H)，1.17-1.37(m，4H)，1.07(s，3H)，0.86(t,J=7.2Hz，3H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ146.0，142.8，128.0，126.7，125.4，122.8,70.6,70.5,44.1,43.9，37.7,30.0,26.8，16.8，14.8。MS:266[Μ+1]。實施例965-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)戊酰胺的制備按照實施例64中所使用的方法制備5-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)戊酰胺。步驟1將溴化物19與戊-4-炔酸胺進行Sonogashira反應以得到清澈油狀的5-(3-(2-(2，2，2_三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊-4-炔酰胺。收率(0.8g，50%)此化合物不進一步純化即應用于下一步驟。步驟2:還原5-(3-(2-(2，2，2_三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊_4_炔酰胺以得到黃色油狀的5-(3-(2-(2，2，2_三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊酰胺。收率(0.6g，54%):MS:331[M-1],步驟3將5-(3-(2-(2，2，2_三氟乙酰胺基)乙氧基)苯基)戊酰胺脫保護以得到黃色油狀的實施例96化合物。收率(0.2g,47%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.15-7.20(m,1H)，6·73-6.77(m，3H)，3·96(t，J=5.6Hz，2Η)，2.94(t，J=5.6Hz，2H)，2.53(t，J=7.2Hz，2H)，2.05(t，J=7.2Hz，2H)，1.44-1.54(m，4H)。13CWR(100MHz，DMS0_d6)δ174.7，158.5，144.3，129.7，121.6，115.1，112.2,65.5,39.2,35.4,31.0,25.2。MS:237[M+1]+。實施例975-(3_(3-氨基丙基)苯基)-N，N-二甲基戊酰胺的制備按照實施例19中所使用的方法制備5-(3-(3-氨基丙基)苯基)_N，N-二甲基戊酰胺。步驟1將化合物43與N-甲基戊_4_炔酰胺進行Sonogashira反應以得到褐色油狀的5-(3-(1_羥基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯基)-N-甲基戊_4_炔酰胺。收率(0.661g，60%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8·0(bs，1H)，7·43-7.48(m，1H)，7.37(s，1H)，7.30(d,J=6.8Hz,2H)，5.66(bs,1H)，4.83-4.85(m,1H)，3.63-3.69(m,1H)，3.37-3.44(m,1H)，2.84(d,J=4.8Ηζ，3Η)，2·72(t,J=7.6Ηζ，2Η)，2·46(t,J=7.6Hz,2H)，1.92-2.02(m,2H)。步驟2使用EtOH作為溶劑還原5-(3-(1_羥基-3-(2，2，2_三氟乙酰胺基)丙基)苯基)-N-甲基戊-4-炔酰胺得到黃色油狀的5-(3-(1_羥基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯基)-N-甲基戊酰胺。收率(0.911mg，83%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.0(bs,1H)，7·27(t,J=7.2Hz,1H)，7.16(s，1H)，7.14(d,J=7.6Hz,1H)，7.10(d,J=7.6Hz,1H)，5.56(bs,1H)，4.83-4.86(m,1H)，3.54-3.60(m,1H)，3.37-3.44(m,1H)，2.76(d,J=4.8Hz,3H)，2·63(t,J=7.6Ηζ，2Η)，2·12(t，J=7.6Ηζ，2Η)，1.96-2.0(m，2Η)，1.58-1.67(m，4H)。步驟3將5-(3-(1-羥基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯基)_N_甲基戊酰胺在室溫下在MeOH-H2O體系中脫保護16小時得到黃色油狀物，其通過快速層析(0-10%MeOH-NH3O.50.5)-DCM梯度)純化得到黃色半固體狀的實施例97化合物。收率(0.325g，49%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.19(t，J=7.2Hz,1Η)，7·13(s，1Η)，7·08(d,J=7.2Hz,1H)，7·00(d,J=7.2Hz,1H)，4·57(t,J=6.4Hz,1H)，2.57(t,J=7.2Hz,2H)，2·53(d,J=4.8Hz，3H)，2.35(m，2H)，2·07(m,2H)，1.70(m,2H)，1.48-1.55(m，4H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ172.9，146.9，142.1,128.3，126.9，126.2，123.6,71.8,42.7，35.6,35.5,31.2,25.9,25.5。MS:265[M+1]+。實施例981-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯乙基)環(huán)丁醇的制備按照實施例79中所使用的方法制備1-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯乙基)環(huán)丁步驟1將化合物39與1-乙炔基環(huán)丁醇進行Sonogashira反應以得到黃色油狀的3-羥基-3-(3-(2-(l-羥基環(huán)丁基)乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(1.5g，70%)=1HWR(400MHz，DMS0-d6)δ7·45(s，1H)，7·27-7.34(m，3H)，4·85(bs，1H)，4.71(m,1H)，3.48-3.51(m,2H)，3.14-3.16(m,1H)，2.50-2.52(m,2H)，2.30-2.49(m,3H)，1.80-1.90(m，4H)，1.45(s，9H)。步驟2:在EtOH中還原3-羥基-3-(3-((1-羥基環(huán)丁基)乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯72小時得到黃色油狀的3-羥基-3-(3-(2-(l-羥基環(huán)丁基)乙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.694g,92%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.26(m，2H)，7.12-7.18(m,2H)，4.73(bs,1H)，4.68-4.75(m,1H)，3.46-3.51(m,1H)，3.13-3.20(m,1H)，2.69-2.72(m,2H)，2.06-2.11(m,2H)，1.96-1.99(m,2H)，1.56-1.93(m.4H)，1.45(s,9H)。步驟3在室溫下攪拌3-羥基-3-(3-(2-(l-羥基環(huán)丁基)乙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯和HCl的二噁烷溶液(2mL，4M)在乙酸乙酯中的混合物20小時。將混合物在減壓下濃縮至干燥。通過快速層析(010%梯度MeOH-DCM)純化得到淡黃色半固體狀的實施例98化合物的鹽酸鹽。收率(0.235g，47%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.67-7.71(bs,3Η)，7.23(t,J=7.6，1Η)，7.18(s,1H)，7.10(d,J=7.6Hz,1H)，7.08(d,J=7.6Hz,1H)，4.93(bs,1H)，4.63-4.66(m,1H)，2.80-2.85(m,2H)，2.50-2.59(m,2H)，1.93-1.97(m，4H)，1.81-1.85(m，2H)，1.71-1.76(m，2H)，1.62-1.64(m,1H)，1.44-1.49(m,1H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)δ145.7，143.2，128.5，127.4，125.9，123.2,73.7,70.2，42.0,37.2,36.9,36.1,30.1，12.3。MS:250[M+1]+。實施例992-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)環(huán)己醇的制備[2148]按照實施例9中所使用的方法制備2-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)環(huán)己醇。步驟1將溴化物19與2-乙炔基環(huán)己醇進行Sonogashira偶聯(lián)，然后通過快速柱層析(550%梯度乙酸乙酯-己烷)純化，得到黃色油狀的2，2，2_三氟-N-(2-(3-((2-羥基環(huán)己基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.88g，31%)=1HNMR(400MHz，⑶Cl3)δ7.18(t，J=8.OHz,1Η)，7·01-7.04(m,1Η)，6·90-6.98(brs,1Η)，6·91-6.92(m,1Η)，6.79-6.83(m，1Η)，4.05-4.07(m，2H)，3.74(appq,J=5.2Hz，2Η)，3.48-3.56(m，1Η)，2.35-2.46(m,2H)，2.00-2.08(m,1H)，1.64-1.80(m,2H)，1.40-1.52(m,1H)，1.14-1.40(m,4H)。步驟2將2，2，2-三氟-N-(2-(3-((2-羥基環(huán)己基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺脫保護，然后通過快速層析(10%(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)純化得到白色固體狀的2-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)環(huán)己醇。收率(0.29g，45%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(t,J=7.6Hz,1H)，6.98-7.03(m,1H)，6.93-6.95(m,1H)，6.83-6.86(m,1H)，3.96(t,J=5.2Hz,2H)，3.49-3.57(m,1H)，3.08(brs,2H)，2.38-2.46(m,1H)，2.01-2.10(m,2H)，1.55-2.00(brs,1H)，1.74-1.82(m,2H)，1.65-1.74(m,2H)，1.40-1.52(m,1H)，1.16-1.40(m,3H)。步驟3:將2-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)環(huán)己醇氫化，然后通過快速層析(10%(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)得到黃綠色油狀的實施例99化合物。收率(0.99g，67%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(tj=8.OHz,1H)，6·75-6.80(m，2H)，6·69-6.73(m,1Η)，3.70(t,J=5.2Ηζ，2Η)，3.19-3.27(m,1Η)，3.06(t,J=5.2Ηζ，2Η)，2.66-2.79(m,1Η)，2.47-2.56(m,1Η)，2·05-2.14(m,1Η)，1.87-1.97(m，2H)，1.69-1.77(m,1Η)，1.61-1.69(m,1H)，1.53(brs,3H)，1.36-1.46(m,1H)，1.11-1.34(m，4H),0.91-1.03(m,1H)。實施例1002-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯乙基)環(huán)己醇的制備按照實施例63中所使用的方法制備2-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯乙基)環(huán)己步驟1將溴化物43與2-乙炔基環(huán)己醇進行Sonogashira偶聯(lián)，然后通過快速柱層析(550%梯度乙酸乙酯-己烷)，得到黃色油狀的2，2，2_三氟-N-(3-羥基-3-(3-((2-羥基環(huán)己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(1.9g，63%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.41(m,1H)，7·23-7.36(m，4H)，4·84(q,J=4.0Hz，1H)，3.62-3.72(m,1H)，3.50-3.57(m,1H)，3.34-3.44(m,1H)，2.38-2.46(m1H)，2.18(brs,2H)，1.90-2.10(m,4H)，1.66-1.84(m,2H)，1.40-1.53(m,1H)，1.16-1.40(m,3H)。[2158]步驟2將2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-((2-羥基環(huán)己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護，然后通過快速層析(10%(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)得到淺黃色玻璃質固體狀的2-((3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯基)乙炔基)環(huán)己醇。收率(0.402g，29%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·44-7.46(m，1H)，7·21-7.31(m，3H)，4·92(dd，J=8.8,3.2Ηζ，1Η)，3.47-3.56(m,1Η)，3.05-3.12(m,1Η)，3.01(brs,4H)，2.90-2.99(m,1H)，2.37-2.44(m,1H)，2.00-2.09(m,2H)，1.81-1.90(m,1H)，1.64-1.81(m,3H)，1.40-1.52(m,1H)，1.14-1.40(m,3H)。步驟3將2-((3-(3_氨基-1-羥基丙基)苯基)乙炔基)環(huán)己醇氫化，然后通過快速層析(10%(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)得到黃色油狀的實施例100化合物。收率(0.153g，67%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·19-7.26(m，2H)，7·13-7.17(m，1H)，7·05-7.08(m，1H)，4.88-4.93(dd,J=3.2,8.8Hz,1H)，3·17-3.25(m,1H)，3·01-3.10(m,1Η)，2·88-2.97(m,1Η),2.60-2.88(m,5Η),2.49-2.58(m,1Η),2.05-2.15(m,1Η)，1.54-1.96(m，6H)，1.35-1.47(m,1Η)，1.10-1.33(m,4H)，0.91-1.02(m,1H)。實施例1011-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)環(huán)丁醇的制備按照實施例64中所使用的方法制備1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)環(huán)丁醇。步驟1將溴化物19與1-乙炔基環(huán)丁醇進行Sonogashira反應以得到褐色油狀的2，2，2_三氟-N-(2-(3-(2-(l-羥基環(huán)丁基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.85g，39%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7·27-7.30(m，1H)，6·92-7.03(m，3H)，4·09-4.13(m，4H)，3.54-3.58(m,2H)，2.33-2.37(m,2H)，2.16-2.24(m,2H)，1.74-1.81(m,2H)。步驟2:將2，2，2_三氟-N-(2-(3-(2-(l-羥基環(huán)丁基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺(0.45g，1.9mmol)的Et0H(20mL)溶液用氮氣脫氣并凈化。向其中加入C載Pd(0.09g，10%)，并將燒瓶排空并用氫氣填充。將得到的反應混合物在室溫，氫氣下攪拌過夜。然后通過硅藻土墊過濾。將濾餅用乙醇洗滌，并將濾液濃縮以得到黃色油狀的2，2，2_三氟-N-(2-(3-(2-(l-羥基環(huán)丁基)乙基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.3g，66%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.20-7.25(m,1H),6.87(d,J=7.6Hz,1H),6.78(s,1H),6.72(dd,J=8.0,2.4Ηζ,1Η),4.11(t,J=5.0Hz，2Η)，3.76—3.81(m，2Η)，2.67—2.72(m，2Η)，2.01-2.14(m,4Η)，1.92-1.96(m,2H)，1.22-1.26(m,2H)。步驟3向2，2，2_三氟-N-(2-(3-(2-(l-羥基環(huán)丁基)乙基)苯氧基)乙基)乙酰胺(0.3g,0.9mmol)的MeOH-水(60.5)mL溶液中加入K2CO3(0.187g，1.4匪ol)。將得到的混合物攪拌過夜，然后減壓去除溶劑。將殘留物在DCM和水之間分配，合并有機相，用水洗滌，然后用Na2SO4干燥。將濾液減壓濃縮以得到褐色油狀的實施例101化合物。收率(0.12g,56%)=1HWR(400MHz，DMS0-d6)δ7·17-7.22(m，1H)，6·81-6.85(m，2H)，6·77(dd，J=7.6，2.0Ηζ，2Η)，4.12(t，J=5.2Hz，2Η)，3.18(t，J=5.2Hz，2Η)，2.52-2.60(m，2Η)，1.91-1.97(m，4H)，1.70-1.76(m,2H)，1.58-1.66(m,1H)，1.40-1.50(m,1H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)δ158.4，145.1，129.8，121.7,115.1，112.2,73.7,64.6,41.8,38.8，36.1,30.1，12.3。MS:236[Μ+1]+。實施例1021-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯基)-4-甲基戊-3-醇的制備按照實施例79中所使用的方法制備1-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯基)_4_甲基戊-3-醇。步驟1將化合物39與4-甲基戊-1-炔_3_醇進行Sonogashira反應以得到暗褐色油狀的3-羥基-3-(3-(3-羥基-4-甲基戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(1.73g,81%)=1HnmrgoomHzADCI3)δ7.44(s,1H)，7·28-7.34(m，3H)，4·86(bs,1H)，4.72(bs,1H),4.39(t,J=6.0Ηζ，1Η)，3·46-3.51(m，2Η)，3·11-3.19(m，1Η)，1·78-2.04(m,4H)，1.45(s，9H)，1.02(d,J=7.2Hz，3H)，1.06(d,J=7.2Hz，3H)。步驟2還原3-羥基-3-(3-(3-羥基-4-甲基戊炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯得到黃色油狀的3-羥基-3-(3-(3-羥基-4-甲基戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.847g，91%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.28(m,1H)，7·22(s,1H)，7·18(d,J=7.2Hz，lH)，7.12(d,J=7.2Hz，lH)，4.89(bs,1H),4.70-4.72(m，1H)，3.46-3.51(m，1H)，3.35-3.40(bs,1H)，3.15-3.18(m,2H)，2.81-2.84(m,1H)，2.64-2.67(m,1H)，1.80-1.87(m,2H)，1.64-1.79(m,3H)，1.45(s,9H)，0.92(d,J=6.8，6H)。步驟3:將3-羥基-3-(3-(3_羥基-4-甲基戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脫保護以得到淡黃色半固體狀的實施例102化合物的鹽酸鹽。收率(0.205g，30%)1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.22(t,J=7.6Hz,1H),7.13(s,1H),7.18(d,J=7.6Hz,1H),7.12(d,J=7.6Hz,1H),4.61(t,J=6.8Hz，1H)，3.81(m，1H)3.14-3.18(m，1H)，2.83-2.90(m,2H)，2.77-2.80(m,1H)，1.81-1.85(m,2H)，1.48-1.61(m,3H)，0.92(d,J=6.8Hz，6H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ145.7，143.0，128.5，127.4，126.0，125.9，123.3，74.3,70.2,36.8,36.4,33.7,32.5，19.4，18.0。MS:252[M+1]+。實施例1031-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)環(huán)辛醇的制備除了在胺的脫保護之前進行氫化以外，按照實施例57中所使用的方法制備1-(3-(3_氨基丙基)苯乙基)環(huán)辛醇。步驟1將溴化物10與1-乙炔基環(huán)辛醇進行Sonogashira偶聯(lián)以得到2，2，2_三氟-N-(3-(3-(2-(1-羥基環(huán)辛基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.344g，47%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.29(m，2Η)，7·15-7.19(m,1Η)，7·11-7.13(m,1Η)，6·23(bs,1H)，3.36-3.42(m,2H)，1.48-2.07(m,18H)。步驟2:還原2，2，2_三氟-N-(3-(3-((l-羥基環(huán)辛基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺以得到黃色油狀的2，2，2_三氟-N-(3-(3-(2-(l-羥基環(huán)辛基)乙基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.895g,98%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·19-7.24(m，1H)，7·06(d，J=7.2Hz,1H)，7.02(s,1H)，6.99(d,J=7.2Hz,1H)，3.36-3.42(m,2H)，2.64-2.70(m,4H)，1.89-1.96(m,2H)，1.32-1.87(m,16H)。步驟7將2，2，2_三氟-N-(3-(3-(2-(l-羥基環(huán)辛基)乙基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到黃色油狀的實施例103化合物。收率(0.277g，42%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.12-7.16(m,1H)，6.94-6.98(m,3H)，2.50-2.56(m,6H)，1.32-1.70(m,18H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)143.3，142.1，128.2，128.1，125.6，125.4,72.6,43.7,40.9,35.7，34.5,32.5,29.3,28.0,24.7,22.0。MS:290[M+1]+。實施例1045-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯基)戊酰胺的制備按照實施例19中所使用的方法制備5-(3-(3_氨基-1-羥基丙基)苯基)戊酰胺。步驟1將化合物43與戊-4-炔酰胺進行Sonogashira反應以得到褐色油狀的5-(3-(1-羥基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯基)戊-4-炔酰胺。收率(0.6g，57%)。此化合物以此用于下一轉換過程。MS:343[M+1]+。步驟2:還原5-(3-(1-羥基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯基)戊_4_炔酰胺得到黃色油狀的5-(3-(1_羥基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯基)戊酰胺。收率(0.51g，83%)。此化合物也以此用于下一轉換過程。MS:347[M+1]+。步驟3:將5-(3-(l-羥基-3_(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯基)戊酰胺脫保護，隨后通過快速層析(0-10%梯度(MeOH-NH3(9.50.5))-DCM)純化以得到清澈油狀的實施例104化合物。收率(0.125g,35%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.23(t,J=7.6Hz,1H)，7·12(s，1H)，7·10(d,J=7.6Hz,1Η)，7·04(d,J=7.6Hz,1Η)，4·60(t,J=6.4Ηζ,1Η)，2·77-2.89(m，2H)，2·56(t,J=6.8Ηζ，2Η)，2·05(t,J=6.8Ηζ，2Η)，1.79-1.85(m,2Η)，1.48-1.52(m,4Η)。13CNMR(1OOMHz，DMS0_d6)δ174.7，145.7，142.5，128.5，127.4，125.9，123.4,70.3,37.1,37.0,35.5,35.4,31.2,25.2。MS:251[M+1]+。實施例1053-氨基-1-(3-(2-環(huán)辛基乙基)苯基)丙醇的制備按照實施例79中所使用的方法制備3-氨基-l-(3-(2-環(huán)辛基乙基)苯基)丙-ι-醇。[2192]步驟1將化合物39與乙炔基環(huán)辛烷進行Sonogashira反應以得到淺黃色油狀的3-(3-(2_環(huán)辛基乙炔基)苯基)-3_羥基丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(470mg，91%)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(s，1H),7.22-7.29(m,3H),4.86(bs,1Η),4.72(m,1Η)，3.23(bs,1H)，3·11-3.19(m,1H)，2·76-2.79(m,2H)，1.92-1.96(m，2H)，1.74-1.81(m，6H)，1.53-1.60(m,6H)，1.45(s,9H)，1.27(m,2H)。步驟2還原3-(3-(環(huán)辛基乙炔基)苯基)-3_羥基丙基氨基甲酸叔丁酯以得到黃色油狀的3-(3-(2_環(huán)辛基乙基)苯基)-3_羥基丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.232g，89%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(t，J=7.6Hz,1H)，7.18(s，1H)，7.16(d,J=7.6Hz,1H),7.09(d,J=7.6Hz，1H)，4.89(bs，1H)，4.72(m，1H)，3.49-3.54(m，1H)，3.13-3.21(m,1H)，3.07(bs,1H)，2.58-2.62(m,2H)，1·82-1.87(m,2Η)，1·63-1.68(m,4Η)，1·49-1.57(m,5Η)，1.46-1.48(m,3Η)，1.45(s,9H)，1.28-1.33(m,2H)。步驟3將3-羥基-3-(3-(2_(四氫-2H-吡喃-2-基)乙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脫保護以得到半固體狀產物，其通過快速層析(0-10%梯度MeOH-DCM)純化以得到灰白色固體狀的實施例105化合物的鹽酸鹽。收率(0.194g,40%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.60(bs,1H),7.23(t,J=7·6Hz，1Η)，7·14(s，1Η)，7·11(d，J=7·6Ηζ，1Η)，7.08(d,J=7.6Hz,1Η)，4.64(m,1Η)，2.81-2.86(m,2Η)，2.56-2.58(m,2Η)，1.79-1.83(m,2H)，1.54-1.65(m，7H)，1.40-1.47(m，9H)，1.28-1.33(m，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ145.7，142.9，128.5，127.3，125.9，123.3,70.2,37.2,36.9,36.8,33.7,32.2,27.3,26.3,25.4。MS:290[M+1]+。實施例1063-氨基-1-(3-(5-甲氧基戊基)苯基)丙醇的制備按照實施例79中所使用的方法制備3-氨基-l-(3-(5-甲氧基戊基)苯基)丙-ι-醇。步驟1將化合物39與5-甲氧基戊炔進行Sonogashira反應以得到褐色油狀的3-羥基-3-(3-(5-甲氧基戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.347g，66%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(s，1H)，7.27-7.37(m，3H)，4.83-4.85(bs，1H)，4.69-4.71(m，lH),3.66-3.71(m，lH)，3.52(t，J=6.4Hz，2H)，3.48(m，1H)，3.36(s，3H)，3.29(bs,1H),2.49(t,J=6.4Hz，2H)，1.80-2.02(m,4H)，1.45(s，9H)。步驟2:還原3-羥基-3-(3_(5-甲氧基戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯得到黃色油狀的3-羥基-3-(3-(5-甲氧基戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.299g,88%)。1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.19(t,J=7.6Hz,1H)，7·09(s,1Η)，7·07(d,J=7.6Hz,1Η)，7·02(d,J=7.6Hz,1Η)，4·48(t,J=6.4Hz,1Η)，3.27(t,J=6.4Ηζ，2Η)，3.16(s，3Η)，2.91-2.94(m,2Η)，2.50-2.54(m,2Η)，1.62-1.67(m,2H)，1.47-1.56(m,4H)，1.33(s，9H)，1.23-1.28(m,2H)。步驟3將3-羥基-3-(3-(5-甲氧基戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脫保護，隨后通過快速層析(0-10%MeOH-NH3(9.50.5)-DCM)純化以得到清澈油狀的實施例106化合物。收率(0.178g，72%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.20(t,J=7.6Hz,1Η),7.ll(s，lH)，7.09(d,J=7.6Hz，1Η)，7.04(d，J=7.6Ηζ，1Η)，4.58-4.61(m，1Η)，3.30(t,J=6.4Ηζ，2Η)，3·18(s，3H)，2·78-2.87(m，2H)，2.53-2.55(m，2H)，1.79-1.84(m，2H)，1.47-1.57(m，4H)，1.23-1.28(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ146.4，141.7，127.7，126.4，125.6，123.0,71.8,71.4,57.7,42.5,38.9,35.2,30.8,28.8,25.4。MS:252[M+1]+。實施例1072-(3-(5-甲氧基戊基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例64中所使用的方法制備2-(3-(5_甲氧基戊基)苯氧基)乙胺。步驟1將溴化物19與5-甲氧基戊-1-炔進行Sonogashira反應以得到褐色油狀的2，2，2_三氟-N-(2-(3-(5-甲氧基戊炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.305g，29%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.22-7.27(m,1Η)，6·97(d,J=7.6Hz,1Η)，6.90-6.94(m，2H)，4.10(t，J=5.6Hz，2Η)，3.53-3.58(m，2Η)，3.43(t，J=6.4Hz，2H)，3.25(s，3H)，2.45(t,J=7.2Hz,2H)，1.72-1.79(m,2H)。步驟2還原2，2，2-三氟-N-(2-(3-(5-甲氧基戊-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺以得到黃色油狀的2，2，2_三氟-N-(2-(3-(5-甲氧基戊基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.265g,87%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.15-7.20(m,1H),6.72-6.78(m,3H),4.06(t,J=5.6Ηζ，2Η)，3·53-3.58(m，2Η)，3·30(t,J=6.4Ηζ，2Η)，3·19(s，3H)，2·53(t，J=7.2Ηζ,2Η)，1.48-1.60(m,4Η)，1.26-1.32(m,2Η)。步驟3:將2，2，2-三氟-N-(2-(3-(5-甲氧基戊基)苯氧基)乙基)乙酰胺脫保護以得到黃色油狀的實施例107化合物。收率(0.115g,62%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.14-7.18(m，1H)，6.71-6.75(m，3H)，3.89(t，J=5.8Hz,2H),3.28(t,J=6.4Hz,2H)，3.20(s，3H)，2.87(t，J=5.8Hz,2H),2.52(t,J=7.2Hz，2H)，1.47-1.60(m，4H)，1.26-1.32(m，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.3，144.4，129.7，121.7，115.1，112.2，72.3,64.5,58.2,38.7,35.6,31.1,29.3,25.8。MS:238[M+1]+實施例1082-(3-(2-環(huán)辛基乙基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例64中所使用的方法制備2-(3-(2-環(huán)辛基乙基)苯氧基)乙胺。步驟1將溴化物19與乙炔基環(huán)辛烷進行Sonogashira反應以得到褐色油狀的N-(2-(3-(環(huán)辛基乙炔基)苯氧基)乙基)-2，2，2_三氟乙酰胺。收率(0.505g，50%)1HNMR(400MHz,DMS0-d6)57.21-7.27(m,1H),6.94(d,J=7.2Hz,1H),6.88-6.92(m,2H)，4·09(t，J=5.4Hz，2H)，3·52-3.57(m，2H)，2.79-2.84(m,1H)，1.86-1.92(m,2H)，1.67-1.76(m,4H)，1.47-1.58(m,8H)。步驟2還原2，2，2-三氟-N-(2-(3-((1-羥基環(huán)辛基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺以得到黃色油狀的2，2，2_三氟-N-(2-(3-(2-(l-羥基環(huán)辛基)乙基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.215g,70%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.14-7.19(m,1H),6.74-6.78(m,3H)，4.05(t，J=5.6Hz,2H)，3.53-3.58(m,2H)，2.50-2.55(m,2H)，1.22-1.68(m,17H)。MS372[M+1]+。步驟3將2，2，2-三氟-N-(2-(3-(2-(1-羥基環(huán)辛基)乙基)苯氧基)乙基)乙酰胺脫保護以得到黃色油狀的實施例108化合物。收率(0.07g，45%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.13-7.18(m,1H)，6.70-6.75(m,3H),3.91(t,J=5.6Hz,2H)，2.87(t,J=5.6Hz，2H)，2.50-2.54(m，2H)，1.22-1.66(m，17H)。13CNMR(1OOMHz，DMS0_d6)δ158.3,144.8，129.8，121.7,115.1,112.3,64.6,40.6,38.8,36.7,33.6,32.2,27.3,26.3,25.4。MS:276[M+1]+實施例1091-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯基)-3_甲基己_3_醇的制備按照實施例19中所使用的方法制備1-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯基)_3_甲基己-3-醇。步驟1將化合物43與3-甲基己炔_3_醇進行Sonogashira反應以得到褐色油狀的2，2，2_三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-甲基己炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.908g,90%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·37(s，1H)，7·30-7.35(m，1H)，7.26-7.28(m,2H)，4.83-4.86(m,1H)，3.66-3.69(m,1H)，3.39-3.42(m,1H)，2.60(bs,1H),2.11(bs,1H)，1.94-1.99(m,2H)，1.69-1.74(m，2H)，1.65(s，3H)，1.54-1.57(m,2H)，0.97(t,J=7.2Hz，3H)。步驟2還原2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-甲基己炔基)苯基)丙基)乙酰胺以得到黃色油狀的2，2，2_三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-甲基己基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.99g，90%)。此化合物以此用于下一轉換過程。步驟3將2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-甲基己基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到黃色油狀物，其通過快速層析(0-10%梯度Me0H-NH3(9.50.5)-DCM)純化得到清澈油狀的實施例109化合物。收率(0.597g,82%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.22(t,J=7.2Hz,1Η)，7·12(s，1Η)，7·08(d,J=7.2Hz,1Η)，7·04(d,J=7.2Hz,1Η)，4.60(t，J=6.4Hz,1Η)，2.70-2.73(m,2Η)，2.55-2.58(m,2Η)，1.69-1.74(dd,J=6.4Hz,12.8Hz，2H)，1.55-1.58(m,2H)，1.17-1.37(m，4H)，1.07(s，3H)，0·86(t,J=7.2Ηζ，3Η)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ146.0，142.8，128.0，126.7，125.4，122.8,70.6,70.5,44.1,43.9，37.7,30.0,26.8，16.8，14.8。MS:266[Μ+1].實施例1103-氨基-1-(3-(2_(四氫-2Η-吡喃-2-基)乙基)苯基)丙醇的制備[2225]按照反應式18所示和實施例3、13、16和17中所使用的方法制備3_氨基-1-(3-(2-(四氫-2Η-吡喃-2-基)乙基)苯基)丙-1-反應式18步驟1按照實施例16中所使用的方法將3-碘苯甲醛(86)進行乙腈加成得到黃色油狀的3-羥基-3-(3-碘苯基)丙腈(87)。收率(2.58g,55%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(s，1Η)，7·70(d,J=8.OHz,1Η)，7·38(d,J=8.OHz,1Η)，7·14(t，J=8.OHz,1Η)，5.01(m,1Η)，2.80(d,J=6.4，2Η)，2.40(bs,1Η)。步驟2按照實施例17中所使用的方法將化合物87進行腈還原得到淡黃色油狀的3-氨基-1-(3-碘苯基)丙-1-醇(88)。收率(2.63g，定量收率)。此化合物直接用于下一轉換過程。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H)，7.58(d,J=7.6，1H)，7.33(d,J=7.6，1H)，7·06(t，J=8·0，1H)，4.92(dd,J=8.8,2.8Hz,1Η)，3.09-3.14(m,1Η)，2.93-2.99(m,1H)，1.81-1.85(m,1H)，1.64-1.73(m,1H)。步驟3如實施例17將胺88進行Boc保護得到黃色油狀的3_羥基_3_(3_碘苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(89)。收率(1.39g,40%)。此化合物直接用于下一轉換過程。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H)，7.58(d,J=7.6，1H)，7.33(d,J=7.6，1H)，7.07(t,J=8.0，1H)，4.86(bs,1H)，4.67(m,1H)，3.45-3.51(m,2H)，3.11-3.18(m,1H)，1.76-1.83(m,2H)，1.51(s，9H)。步驟4按照實施例3的方法將化合物89與2-乙炔基四氫_2H_吡喃進行Sonogashira反應以得到暗褐色油狀的3-羥基-3-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(90)。收率(1.218，83%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(s,lH),7.27-7.35(m,3H)，4.87(bs,1H)，4.69-4.71(m,1H)，4.49-4.51(m,1H)，4.02-4.07(m,1H)，3.50-3.52(m,1H)，3.56-3.61(m,1H)，3.13-3.18(m,1H)，1.91-1.93(m,2H)，1.74-1.86(m,4H)，1.51(m，2H)，1.43(s，9H)。步驟5按照實施例13中所使用的方法還原3-羥基-3-(3-((四氫_2H_吡喃-2-基)乙炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯得到黃色油狀的3-羥基-3-(3-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基)乙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(91)。收率(0.5928，粗品)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(t,J=7.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.10(d,J=7.2Hz,1H),7.02(d,J=7.2Hz，1H)，4·89(bs，1H)，4·64(t，J=7.6Hz，1H)，3.98-4.0(m，1H)，3.38-3.43(m,2H)，3.14-3.32(m,3H)，2.60-2.76(m,2H)，1.80-1.85(m,4H)，1.59-1.61(m,1H)，1.50-1.53(m,2H)，1.45(s,9H)，1.20-1.33(m,3H)。步驟6按照實施例13中所使用的方法將化合物91脫保護得到粗產物，將其通過快速層析(010%梯度MeOH-DCM)，純化以得到灰白色固體狀的實施例110化合物的鹽酸鹽。收率(0.194g，40%)"HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.24(t,J=7.2Hz,1Η),7.14(s，1Η)，7·10(d,J=7.2Hz,1Η)，7.07(d,J=7.2Hz,1Η)，4·64(t,J=7.6Hz,1Η)，3.82-3.87(m,2Η)，3.17-3.21(m,2Η)，2.76-2.84(m,2Η)，2.58-2.63(m,1H)，1.80-1.84(m,2H)，1.54-1.67(m，3H)，1.43-1.51(m，3H)，l.16(m，lH)。13CNMR(1OOMHz，DMS0_d6)δ145.8,142.4，128.5，127.3，125.9，123.4,76.6,70.1,67.9,38.4,37.1,36.8,31.9,31.7,26.2，23.5。MS:264[Μ+1]+。實施例1115-(3-(3-氨基丙基)苯基)_N_甲基戊酰胺的制備按照實施例76中所使用的方法制備5-(3_(3_氨基丙基)苯基)-N-甲基戊酰胺。步驟1將溴化物57與N-甲基戊_4_炔酰胺進行Sonogashira偶聯(lián)以得到3-(3-(5-(甲基氨基)-5_氧代戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(1.03g，粗品)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64-7.70(m，1H)，7.48(d，J=6.6Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.10(d,J=6.4Hz,1H)，5.68(bs,1H)，4.52(bs,1H)，3.10-3.18(m，2H)，2.85(d,J=6.8Hz，3H)，2.75(t，J=7.2Hz，2H)，2.60(t，J=7.6Hz，2H)，2.47(t，J=7.2Hz，2H)，1.75-1.82(m，2H)，1.44(s，9H)。步驟2還原5-(3-(3-氨基丙基)苯基)_N_甲基戊_4_炔酰胺以得到黃色油狀的3-(3-(5-(甲基氨基)-5_氧代戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.55g，88%)MS:349[M+1]+。步驟3將3-(3-(5-(甲基氨基)_5_氧代戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯進行Boc脫保護以得到5-(3-(3-氨基丙基)苯基)-N-甲基戊酰胺鹽酸鹽。將產物通過用濃氨水調節(jié)pH值而分離，并用DCM萃取。將有機層用水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。通過快速層析((0(9.5-0.5)梯度MeOH-NH3)-DCM)純化以得到褐色油狀的實施例111化合物。收率(0.107g,27%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.13-7.18(m,1H)，6·94-6.99(m,3Η)，2.48-2.56(m，9H)，2.05(t，J=6.8Hz，2Η)，1.60-1.68(m，2Η)，1.42-1.50(m，4Η)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)172.8，142.5，142.4，128.8，128.6，126.1,41.2,35.6,34.6,32.9，31.2,25.8,25.4MS:249[M+1]+。實施例1125-(3-(3-氨基丙基)苯基)戊酰胺的制備按照實施例111中所使用的方法制備5-(3-(3-氨基丙基)苯基)戊酰胺。步驟1將溴化物57與戊-4-炔酰胺進行Sonogashira偶聯(lián)以得到3_(3-(5_氨基-5-氧代戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.967g，粗品)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.64-7.70(m,1H)，7.47(d,J=6.4Hz,1H)，7.18(s,1H)，7.10(d,J=6.4Hz,1H)，5.60-5.80(m,2H)，4.53(bs,1H)，3.10-3.18(m,2H)，2.75(d,J=7.2Hz,2H),2.60(t,J=7.6Ηζ，2Η)，2·54(t,J=7.2Hz，2H)，1.76-1.80(m,2H)，1.44(s，9H)。步驟2:還原5-(3-(3_氨基丙基)苯基)戊_4_炔酰胺以得到黃色油狀的3-(3-(5_氨基-5-氧代戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.310g，83%)=MS335[M+1]+。此化合物足夠純凈，以用于下一步轉換過程。步驟3:將3-(3-(5_氨基-5-氧代戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯進行Boc脫保護以得到灰白色固體狀的實施例112化合物。收率(0.08g，38%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.14-7.19(m,1H)，6.97-7.0(m,3H)，2.50-2.60(m,6H)，2.05(t，J=6·8Hz,2H)，1.60-1.70(m，2H)，1.43-1.55(m，4H)。13CNMR(1OOMHz，DMS0_d6)174.2，142.0，141.9，128.3，128.1，125.6,40.7,34.9,34.0,32.4,30.7,24.8。MS:235[M+1]+。實施例1131-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯基)-3-乙基戊-3-醇的制備按照實施例63中所使用的方法制備1-(3-(3_氨基羥基丙基)苯基)_3_乙基戊-3-醇。步驟1將溴化物43與3-乙基戊炔_3_醇進行Sonogashira偶聯(lián)以得到N-(3-(3-(3-乙基-3-羥基戊-1-炔基)苯基)-3-羥基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.825g，77%)。1H匪R(400MHz，CDCl3)δ7.41(s，1H),7.28-7.39(m，3H),4.83-4.87(m，1H)，3.66-3.73(m,1H)，3.37-3.44(m,1H)，1.90-2.02(m,2H)，1.70-1.81(m,4H)，1.10(t，J=7.4Hz，6H)。步驟2將N-(3-(3_(3-乙基_3_羥基戊炔基)苯基)_3_羥基丙基)_2，2，2_三氟乙酰胺脫保護以得到黃色油狀的1-(3-(3_氨基-1-羥基丙基)苯基)己-1-炔-3-醇。收率(0.52g,91%)=1Hnmr(^omHzjDmso-CI6)δ7.36(s,m)，7·29-7.33(m,2H),7.26(d,J=6.4Hz,1H),4.68(t,J=4.8Hz，1H)，2.74-2.82(m，2H)，1.76-1.82(m，2H)，1.60-1.69(m，4H)，0.99(t，J=7.4Hz，6H)。13C匪R(100MHz，DMS0_d6):146·5，130.1，128.9,126.0,125.0,123.0,100.0,94.0,83.3,75.0,71.0,70.2,34.5,9.2ESIMSm/z262[M+l]+。步驟3還原1-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯基)-3_乙基戊-1-炔-3-醇以得到黃色油狀的實施例113化合物。收率(0.15g,49%)O1H匪R(400MHz，DMS0_d6)δ7.17-7.21(m,1H),7.14(s,1H),7.07(d,J=8.4Hz，1H)，7.02(d，J=7.2Hz，1H)，4.60—4.64(m，1H)，2.58(t,J=7.2Hz,2H)，2.42-2.50(m,2H)，1.60-1.68(m,2H)，1.50-1.56(m,2H)，1.37(q,J=7.6Hz，4H)，0.81(t，J=7·6Ηζ，6Η)。13C匪R(100MHz，DMS0_d6)146.5，142.7，127.9，126.4，125.4，122.9,72.4,71.3,42.0,40.1,38.8,30.4,29.6,7.9。MS:266[M+1]+。實施例1142-(3-(2_(四氫-2H-吡喃-2-基)乙基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例64中所使用的方法制備2-(3-(2-(四氫_2H_吡喃_2_基)乙基)苯氧基)乙胺。步驟1將溴化物19與2-乙炔基四氫-2H-吡喃進行Sonogashira反應以得到褐色油狀的2，2，2_三氟-N-(2-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.753g,79%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7·26-7.32(m，1H)，7·05(d，J=7.6Ηζ，1Η)，6.95-6.98(m,2H)，4.50-4.53(m，1H)，4.11(t，J=5.4Hz，2H)，3.83-3.90(m,1H)，3.54-3.58(m,2H)，3.46-3.53(m,1H)，1.78-1.86(m,2H)。1.46-1.66(m,4H)。步驟2:還原2，2，2-三氟-N-(2-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)乙炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺以得到褐色油狀的2，2，2_三氟-N-(2-(3-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基)乙基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.315g,77%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.15-7.20(m,1Η)，6.72-6.78(m,3Η)，4.07(t，J=5.6Hz,2H)，3.86-3.90(m,1H)，3.52-3.58(m,2H)，3.26-3.30(m,1H)，3.12-3.18(m,1H)，2.51-2.68(m,2H)，1.52-1.78(m,4H)，1.38-1.48(m,4H)，步驟3:將2，2，2-三氟4-(2-(3-(2-(四氫-2!1-吡喃-2-基)乙基)苯氧基)乙基)乙酰胺脫保護以得到黃色油狀的實施例114化合物。收率(0.141g，63%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.19-7.23(m,1H)，6·77-6.82(m，3H)，4·10(t,J=5.2Ηζ，2Η)，3.83-3.86(m,1Η)，3.24-3.30(m,1Η)，3.12-3.20(m,3H)，2.50-2.70(m,2H)，1.50-1.74(m,4H)，1.36-1.46(m,3H)，1.10-1.20(m,1H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)δ158.4，144.3，129.3,121.6,115.0,112.4,76.6,67.9,64.5,38.7,38.2,31.9,31.6,26.2,23.50MS250[M+l]+。實施例1151-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯乙基)環(huán)戊醇的制備[2266]按照實施例19中所使用的方法制備1-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯乙基)環(huán)戊步驟1將溴化物43與1-乙炔基環(huán)戊醇進行Sonogashira反應以得到褐色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-((1-羥基環(huán)戊基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.55g,55%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(s，1H)，7.28-7.35(m，3H)，4.85-4.87(m，1H)，3.66-3.70(m,1H)，3.38-3.44(m,1H)，2.41(bs,1H)，1.76-2.08(m,10H)。步驟2還原2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-((1-羥基環(huán)戊基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺以得到黃色油狀的2，2，2_三氟-N-(3-羥基-3-(3-(2-(l-羥基環(huán)戊基)乙基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.248g,62%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.31(m,1H)，7.20(s，1H)，7.14-7.18(m,2H)，4.86-4.90(m,1H)，3.68-3.73(m,1H)，3.38-3.46(m,1H)，2.76-2.80(m,2H)，2.25(s,1H)，1.96-2.02(m,3H)，1.80-1.90(m,4H)，1.60-1.72(m,5H)。步驟3:將2，2，2-三氟4-(3-羥基-3-(3-(2-(1-羥基環(huán)戊基)乙基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到黃色油狀的實施例115化合物。收率(0.12g，68%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.24(m,1H)，7·13(s,1Η)，7·06-7.11(m，2H)，4·61(t,J=6.4Hz,1Η)，2·78-2.92(m，2H)，2.60-2.65(m,2Η)，1.80-1.87(m,2Η)，1.64-1.74(m，4H)，1·40-1.60(m，6H)。13C匪R(100MHz，DMS0_d6)δ145.9,143.4,128.5,127.3,125.8,123.2,80.6,70.6,44.1,38.6,37.4,31.3,24.0。MS:264[M+1]+實施例1163-(3_(3-氨基丙基)苯基)-l-苯基丙-1-醇的制備按照實施例103中所使用的方法制備3-(3-(3_氨基丙基)苯基)_1_苯基丙-1-醇。步驟1將溴化物10與1-苯基丙-2-炔醇進行Sonogashira反應以得到褐色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.408g，80%)。此化合物直接用于下一轉換過程。步驟2還原2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺以得到黃色油狀的2，2，2_三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-苯基丙基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.365g，91%)。此化合物直接用于下一轉換過程。步驟3將2，2，2_三氟-N_(3-羥基-3-(3-(3_羥基-3-苯基丙基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護，隨后通過快速層析(0-10%梯度MeOH-NH3(9.50.5)-DCM)純化以得到淡黃色油狀的實施例116化合物。收率(0.20g，74%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.30-7.33(m,4H)，7.20-7.25(m，2H)，7.13(s，1H)，7.13(d，J=8.0Hz，1H)，7.08(d，J=8.OHz,1H),5.28(d,J=4.4Hz,1H),4.62(t,J=7.2Hz，1H)，4.52-4.63(m，1H)，2.79-2.87(m，2H)，2.50-2.59(m，2H)，1.79-1.89(m,4H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)δ146.6，145.7，142.4，128.6,128.5，127.4，127.1,126.2,125.9,123.4,72.2,70.3,41.6,37.1,32.I0MS286[M+l]+。[2277]實施例117乙酸3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2，2-二甲基丙酯的制備按照反應式19所示的方法制備乙酸3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2，2-二甲基丙酯。[2281]反應式19[2282]步驟1除了使用飽和氯化銨水溶液代替水淬滅反應以外，按照實施例44中所使用的方法將3-溴芐基溴(92)用異丁酸乙酯(93)烷基化，然后通過快速層析(0-20%梯度乙酸乙酯/己烷)以得到淺黃色油狀的酯94。收率(2.9g,87%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.35(m，lH)，7.27(t,J=2.0Ηζ，1Η)，7·11(t，J=7.6Hz，1H)，7.01—7.05(m，1H)，4.11(q,J=7.2Hz，2H)，2·80(s，2H)，1.23(t,J=7.2Hz，3H)，1.67(s，6H)。步驟2在0°C和氬氣下將DIBALH(8.8mL的1.OMTHF溶液，8.8mmol)加入到攪拌著的酯94(2.Ig,7.36mmol)的甲苯溶液中。1小時以后，加入DIBALH(4.2mL，4.2mmol)的第二等分試樣。攪拌過夜后，將反應用氯化銨飽和水溶液淬滅，用IMHCl稀釋，并用乙酸乙酯萃取。有機層合并，用更多的IMHC1、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮以得到無色油狀的醇95。收率(1.84g，定量)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.35(m,2H)，7.13(t,J=7.6Hz,1H)，7.06-7.10(m,1H)，3.29(d,J=4.8Hz,2H)，2.54(s，2H)，1.38-1.40m,1H)，0.87(s,6H)。步驟3將三叔丁基膦(0.13mL的IM二噁烷溶液，0.13mmol)溶液加入到脫氣的雙(三苯基膦)二氯化鈀(49mg，0.07mmol)、碘化銅(4.9mg，0.026mmol)、二異丙胺(0.31mL,2.2mmol)、醇95(0.422g,1.73mmol)和丙_2_炔基氨基甲酸叔丁酯(0.4g，2.6mmol)在無水二噁烷(20mL)的混合物中。將反應加熱到50°C過夜，過濾，并通過快速層析(460%梯度乙酸乙酯/己烷)純化得到黃色油狀的炔96。收率(0.162g,29%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.27(m,1H)，7.17-7.23(m,2H)，7.09-7.13(m,1H)，4.74(brs,1H)，4.10-4.15(m,2H)，3.29(s，2H)，2.54(s,2H)，1.45(s,10H)，0.88(s,6H)。步驟4除了使用正丁醇作為溶劑以外，按照實施例2中所使用的方法將炔96還原，然后通過快速層析(10%60%梯度乙酸乙酯-己烷)得到無色油狀的烷烴97。收率(0.Ig,63%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(t,J=7.6Hz,1H)，6·95-7.02(m，3H)，4·53(m,1H)，3·27(s，2H)，3·05-3.15(m，2H)，2·60(t，J=7.2Ηζ，2Η)，2·54(s，2H)，2·08(s,1Η)，1.57-1.82(m,2Η)，1.44(s,9H)，0.87(s,6H)。步驟5將HC1(0.25mL的6.95M乙醇溶液，1.74mmol)加入到醇97的乙酸乙酯(2mL)溶液中。將反應攪拌過夜，減壓濃縮，并將殘留物用乙酸乙酯由飽和碳酸氫鈉水溶液中萃取出來。有機層合并，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。殘留物通過快速柱層析(5%(7N氨/甲醇)/乙酸乙酯)純化以得到無色油狀的實施例117化合物。收率(0.035g,%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(t,J=8.OHz,1Η)，6·99-7.04(m,1Η)，6.89-6.93(m，2H)，3.74(s，2H)，2.70(t,J=7.2Hz，2H)，2·61(t，J=8.0Ηζ，2Η)，2·54(s，2H)，2·09(s，3H)，1·69-1.78(m，2H)，1.27(brs，2H)，0·89(s，6H)。ESIMSm/z264.3[m+H]+實施例1183-(3-(3-氨基丙基)苯基)_2，2_二甲基丙醇的制備按照反應式20所示的方法制備3-(3-(3_氨基丙基)苯基)_2，2_二甲基丙-1-醇。反應式20步驟1向芳基溴98(0.63g，2.6mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入烯丙基鄰苯二甲酰亞胺(0.58g，3.Immo1)、三鄰甲苯基膦(0.079g,0.26mmol)和乙酸鈀(0.036g,0.16mmol)。將混合物排空并用氬氣凈化三次，然后加入三乙胺(0.51mL,3.65mmol)，并重復三次排空_凈化步驟。將反應加熱回流過夜，然后用NH4OAc水溶液稀釋并用EtOAc萃取。合并有機層，用水、NH4OAc水溶液、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將殘留物快速層析(560%梯度乙酸乙酯-己烷)得到白色固體狀的醇99。收率(0.58g,64%)ο1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.80-7.88(m，2H)，7.66-7.72(m，2H)，7.10-7.22(m,3H)，7.0-7.04(m,1H)，6.62(d,J=16Hz,1H)，6.18-6.26(m,1H)，4.42(dd,J=1.6,6.8Hz，2H)，3.27(s，2H)，2.52(s，2H)，1.59(brs,1H),0.85(s，6H)。步驟2按照實施例117中所使用的方法將烯99還原，然后通過快速層析(2050%梯度乙酸乙酯/己烷)得到無色油狀的烷烴100。1HNMR(400MHz，⑶Cl3)δ7.79-7.85(m,2H)，7.66-7.72(m,2H)，7.15(t,J=7.6Hz,1H)，7.0-7.05(m,2H)，6.92-6.96(m,1H)，3.72(t,J=7.2Hz,2H)，3.29(s,2H)，2.66(t,J=7.2Hz,2H)，2.53(s,2H)，1.59-2.05(m,2H)，1.54(s,1H)，0.87(s,6H)。步驟3按照實施例9中所使用的方法將烷烴100脫保護，然后通過快速層析(010%梯度(7NNH3/Me0H)/乙酸乙酯)，以得到無色油狀的實施例118化合物。收率(0.068g,33%)7.13-7.18(m,1H)，6.94-7.02(m,3H)，3.25(s,2H),2.69(t,J=6.8Hz,2H)，2·61(t，7.6Ηζ，2Η)，2·53(s，2H)，1.89(brs,3H)，1.75(quint,J=7.2Hz，2H)，0·85(s，6H)。ESIMSm/z222.2[m+H]+。實施例1192-(3-(3-氨基丙基)苯基)癸_2_醇的制備按照反應式21所示的方法制備2-(3-(3-氨基丙基)苯基)癸_2_醇。反應式21步驟1在_78°C和氬氣下向1-(3_溴苯基)乙酮(101)(2.OmL,15mmol)的無水THF(IOmL)溶液中加入溴化辛基鎂。將反應升溫到室溫并攪拌過夜。將反應溶液傾析至飽和氯化銨水溶液中并攪拌20分鐘。將水溶液用乙酸乙酯萃取，并合并有機相，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，通過硅藻土過濾并減壓濃縮。將殘留物快速層析以得到無色油狀的芐基氫氧化物102。收率(2.7g，57%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(t,2.OHz,1Η)，7.30-7.37(m，2Η)，7.19(t,J=8.OHz,1Η)，1.68-1.82(m,2Η)，1.64(brs,1H)，1.52(s，3H)，1.18-1.30(m,11H)，1.0-1.16(m,1H)，0.85(t,J=7.2Hz，3H)。步驟2按照實施例118中所使用的方法將溴化物102與烯丙基鄰苯二甲酰亞胺進行Heck偶聯(lián)，然后通過層析(540%梯度乙酸乙酯/己烷)得到黃色油狀的烯103。收率(0.67g,84%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.88(m，2H)，7.66-7.74(m，2H)，7.39-7.42(m,1H)，7·20-7.28(m，3H)，6·63-6.69(m,1Η)，6·26(dt,J=6·4，15.6Hz,1Η)，4.44(dd,1.2,6.0Ηζ，2Η)，1.70-1.80(m,2Η)，1.62(brs,1Η)，1.51(s，3H)，1.30-1.60(m,12H)，0·84(t,J=3.2Hz，3H)。步驟3按照實施例117中所使用的方法將烯103還原，然后通過快速層析(040%梯度乙酸乙酯/己烷)得到無色油狀的烷烴104。收率(0.43g，65%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.85(m,2H)，7.68-7.72(m,2H)，7.16-7.28(m,3H)，7.04-7.07(m,1H)，3.73(t,J=7.2Hz,2H),2.69(t,J=8.0Hz，2H)，1.99-2.10(m，2H)，1.65-1.70(m，3H)，1.52(s，3H)，1.05-1.30(m,12),0.83(t,J=7.2Hz，3H)。步驟4按照實施例9中所使用的方法將烷烴104脫保護，然后通過快速層析(010%(7NNH3/Me0H)/乙酸乙酯)，以得到無色油狀的實施例119化合物。收率(0.068g,25%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.27(m，3Η)，7·03-7.07(m,1Η)，2·74(t,J=6.8Hz,2H),2.66(t,8.0Hz,2H)，1.72-1.83(m,4H)，1.53m,6H)，1.06-1.30(m,12H),0.85(t,J=7.2Hz，3H)。ESIMSm/z292.4[m+H]+，274.4[m+H_H20].實施例1202-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-2-醇的制備按照實施例119中所使用的方法制備2-(3-(3-氨基丙基)苯基)己_2_醇。步驟1將氯化丁基鎂與1-(3_溴苯基)乙酮進行Grignard偶聯(lián)，然后通過快速層析(025%梯度乙酸乙酯/己烷)得到黃色油狀的2-(3_溴苯基)己-2-醇。收率(0.99g，51%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(t,J=2.0Hz，1H)，7.30-7.37(m，2H)，7.19(t,J=8.OHz,1Η)，1.70-1.84(m,2Η)，1.52(s，3H)，1.64(brs,1H)，1.18-1.30(m,3H)，1.02-1.14(m,1H),0.84(t,J=7.2Hz，3H)。步驟2將2-(3_溴苯基)己-2-醇與烯丙基鄰苯二甲酰亞胺進行Heck偶聯(lián)，然后通過層析(530%梯度乙酸乙酯/己烷)得到無色油狀的(E)-2-(3-(3-(2-羥基己-2-基)苯基)烯丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.46g,47%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.86(m,2H)，7.66-7.72(m,2H)，7.40(s,1H)，7.18-7.28(m,3H)，6.61-6.68(m,1H)，6.24(dt,J=6.4，15.6Hz,1H)，4·42(dd,J=1.2,6.4Hz，2H)，1.85(brs,1H)，1.54-1.56(m,2H)，1.50(s，3H)，1.15-1.30(m,3H)，1.00-1.10(m,1H)，0.75-0.85(m,3H)。步驟3將(E)-2-(3-(3-(2-羥基己-2-基)苯基)烯丙基)異吲哚啉_1，3_二酮還原，然后通過快速層析(040%梯度乙酸乙酯/己烷)得到無色油狀的2-(3-(3-(2-羥基己-2-基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.43g，65%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.84(m,2H)，7.68-7.72(m,2h)，7.27(brs,1H)，7.16-7.23(m,2H)，7.04-7.08(m,1H),3.73(t,J=7.2Hz,2H),2.69(t,J=8.OHz,2H),2.03(quint,J=7·6Ηζ，2Η)，1.54-1.56(m,2H)，1.65(brs,1H)，1.52(s,3H)，1.15-1.30(m,3H)，1.10-1.30(m,1H)，0.83(t,J=7.2Hz，3H)。步驟4:將2-(3-(3-(2_羥基己-2-基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮脫保護，然后通過快速層析(0-10%梯度(7NNH3/MeOH)/乙酸乙酯)得到無色油狀的實施例120化合物。收率(0.157g,90%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·20-7.27(m，3H)，7·03-7.07(m，1H),2.73(t,J=7.2Hz，2H)，2.66(t，J=8.0Hz，2H)，1.70-1.84(m，4H)，1.53(s，3H)，1.42(brs,3H)，1.18-1.30(m,3H)，1.06-1.16(m,1H)，0.84(t,J=7.2Hz，3H)。ESIMSm/z236.2[m+H]+，218.2[m+H-H20]·實施例121l-(3_(3-氨基丙基)苯基)-2-甲基己-2-醇的制備按照實施例119中所使用的方法制備1-(3-(3_氨基丙基)苯基)_2_甲基己-2-醇。步驟1將氯化正丁基鎂與1-(3_溴苯基)丙-2-酮進行Grignard偶聯(lián)，然后通過快速層析(025%梯度乙酸乙酯/己烷)得到黃色油狀的1-(3_溴苯基)-2_甲基己-2-醇。收率(0.99g,51%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·35-7.38(m，2H)，7·11-7.19(m，2Η)，2·70(dd,J=13.4，28.8Hz，2H)，1.24-1.48(m，7H)，1.13(s，3H)，0.91(t，J=7.2Hz,3H)。步驟2將l-(3-溴苯基)-2_甲基己_2_醇與烯丙基鄰苯二甲酰亞胺進行Heck偶聯(lián)，然后通過層析(530%梯度乙酸乙酯/己烷)得到白色固體狀的(E)-2-(3-(3-(2-羥基-2-甲基己基)苯基)烯丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.55g，50%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·80-7.88(m，2H)，7·68-7.74(m，2H)，7·16-7.26(m，3H)，7.04-7.08(m，1H)，6.60-6.66(m，1H)，6.24(dt，J=6.4，16Hz，1H)，4.43(dd，J=1.2，6.4Hz，2H)，2.69(dd，J=13.2，28Hz，2H)，1.30-1.50(m，7H)，1.10(s，3H)，0.89(t，J=7.2Hz，3H)。步驟3還原(E)-2-(3-(3-(2-羥基-2-甲基己基)苯基)烯丙基)異吲哚啉-1，3-二酮，然后通過快速層析(040%梯度乙酸乙酯/己烷)得到無色油狀的2-(3-(3-(2-羥基-2-甲基己基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.43g，65%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.84(m，2H)，7·66-7.72(m，2H)，7·16(t,J=8.OHz，1Η)，7.04-7.08(m,2H)，6.95-6.99(m,1H)，3.72(t，J=7.2Hz,2H)，2.62-2.76(m,4H)，2.03(quint,J=7.6Hz，2H)，1.25-1.50(m,7H)，1.12(s，3H)，0·91(t,J=7.2Hz，3H)。步驟4:將2-(3-(3-(2_羥基-2-甲基己基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮脫保護，然后通過快速層析(010%梯度(7NNH3/MeOH)/乙酸乙酯)得到無色油狀的實施例121化合物。收率(0.144g,85%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.24(m,1H)，7.00-7.08(m,3H)，2.68-2.78(m,4H)，2.60-2.68(m,2H)，1.71-1.80(m,2H)，1.24-1.50(m,9H)，1.12(s，3H)，0.91(t，J=7.2Hz，3H)。ESIMSm/z250.3[m+H]+，232.3[m+H_H20]實施例1223-(3-(4-甲氧基丁基)苯基)丙胺的制備按照實施例76中所使用的方法制備3-(3-(4-甲氧基丁基)苯基)丙胺。步驟1將溴化物57與4-甲氧基丁炔進行Sonogashira反應以得到黃色油狀的3-(3-(4_甲氧基丁-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.83g，77%)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.25(m，2H)，7.16-7.21(m，1H)，7.09(d，J=7·6Ηζ，1Η)，4.51(bs,1Η)，3.60(t,J=7.8Ηζ,2Η)，3.41(s,3Η)，3.10-3.16(m,2H)，2.69(t,J=7.OHz,2H)，2·59(t,J=7.6Hz，2H)，1.76-1.84(m,2H)，1.44(s，9H)。步驟2:還原3-(3-(4_甲氧基丁-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯以得到黃色油狀的3-(3-(4_甲氧基丁基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.81g，83%)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.16-7.20(m,1H)，6·97-7.02(m，3H)，4·53(bs,1H)，3.39(t,J=6.4Hz，2H)，3·32(s，3H)，3·10-3.17(m，2H)，2.58-2.64(m，4H)，1.76-1.84(m，2H)，1.59-1.70(m，4H)，1.44(s，9H)。步驟3將3-(3-(4_甲氧基丁基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯進行BOC脫保護以得到灰白色固體狀的實施例122化合物的鹽酸鹽。收率(0.615g,96%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.16-7.19(m,1H)，6·99-7.02(m，3Η)，3·29(t,J=6.2Ηζ，2Η)，3·18(s，3H)，2.76(t,J=7.6Hz，2H)，2·58(t,J=7.6Hz，2H)，2·54(t,J=7.4Hz，2H)，1.77-1.83(m,2H)，1.50-1.59(m，2H)，1.44-1.49(m，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ142.7，141.3，128.8，128.7，126.4，126.1,72.1,58.3,38.8,35.3,32.3,29.2,29.1,28.1。MS:222[Μ+1]+。實施例1233-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)-1-苯基丙-1-醇的制備按照實施例64中所使用的方法制備3-(3-(2_氨基乙氧基)苯基)_1_苯基丙-1-醇。步驟1將溴化物19與1-苯基丙-2-炔醇進行Sonogashira反應以得到褐色油狀的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羥基-3-苯基丙-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.55g,47%)=1Hnmr(^omHzjDmso-CI6)δ7.61(d,J=7.2Hz,IH),7.30-7.41(m,5H),7.13-7.16(m,1H),7.06(s,1H),6.89(dd,J=8.4，2.4Hz，1H)，5.69(d，J=6.OHz,1H),4.10(t,J=5.2Hz,2H)，3.77-3.81(m,2H)，2.26(d,J=6.OHz,1H)。步驟2還原2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羥基-3-苯基丙-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺以得到黃色油狀的2，2，2_三氟-N-(2-(3-(3-羥基-3-苯基丙基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.45g,80%)0MS:366[M-1],步驟3將2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羥基-3-苯基丙基)苯氧基)乙基)乙酰胺脫保護以得到灰白色半固體狀的實施例123化合物。收率(0.233g,73%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.31-7.35(m,4H)，7.20-7.27(m,1H)，7.14-7.19(m,1H)，6.71-6.75(m,3H)，5.25(d,J=4.4Hz,1H)，4.49-4.54(m,1H)，3.87(t,J=5.8Hz，2H)，2.84(t,J=5.8Hz,2H)，2.50-2.66(m，2H)，1.820-1.90(m，2H)，1.52-1.60(m，2H)。13CNMR(100MHz,DMS0_d6)δ159.2，146.6，144.1,129.7，128.5，127.1，126.3，120.9,114.9,112.1,72.1,70.4,41.5，41.4,40.6,32.I0MS:272[M+l]+。實施例1243-氨基-1-(3-(3-羥基-3-苯基丙基)苯基)丙醇的制備按照實施例19中所使用的方法制備3-氨基-l-(3-(3-羥基_3_苯基丙基)苯基)丙-ι-醇。步驟1將化合物43與1-苯基丙-2-炔醇進行Sonogashira反應以得到褐色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.408g，80%)。此化合物以此用于下一轉換過程。步驟2還原2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺以得到黃色油狀的2，2，2_三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-苯基丙基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.365g，91%)。此化合物以此用于下一轉換過程。步驟3將2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-苯基丙基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護，隨后通過快速層析(010%梯度Me0H-NH3(9.50.5)-DCM)純化以得到淡黃色油狀的實施例124化合物。收率(0.20g，74%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.30-7.33(m,4H)，7·20-7.25(m，2H)，7·13(s，1H)，7·13(d，J=8.OHz,1Η),7.08(d,J=8.OHz,1Η),5.28(d,J=4.4Ηζ,1Η),4.62(t,J=7·2Hz，1Η)，4·52-4.63(m，1Η)，2·79-2.87(m，2Η)，2.50-2.59(m，2H)，1.79-1.89(m,4Η)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ146.6，145.7，142.4，128.6,128.5，127.4，127.1,126.2,125.9,123.4,72.2,70.3,41.6,37.1,32.I0MS286[M+l]+。實施例1253-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)丙醇的制備按照實施例64中所使用的方法制備3-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)丙醇。步驟1:將溴化物19與炔丙醇進行5011呢￡1吐化￡1反應以得到褐色油狀的2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羥基丙-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(1.0g，43%)。該粗制材料直接用于下一步驟。步驟2:還原2，2，2-三氟-N-(2-(3-(3-羥基丙-1-炔基)苯氧基)乙基)乙酰胺以得到黃色油狀的2，2，2_三氟-N-(2-(3-(3-羥基丙基)苯氧基)乙基)乙酰胺。收率(0.563g,91%)。MS:290[M-1],步驟3:將2，2，2_三氟-N-(2-(3_(3-羥基丙基)苯氧基)乙基)乙酰胺脫保護以得到黃色油狀的實施例125化合物。收率(0.21g,56%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.14-7.19(m,1Η)，6·72-6.77(m，3Η)，3·94(t,J=5.6Ηζ，2Η)，3·38(t,J=6.4Ηζ，2Η)，2.91(t,J=5·6Ηζ，2Η)，2·55(t，J=7·8Hz，2Η)，1·64-1.72(m，2Η)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)δ158.5，143.8，129.2，120.7,114.6,111.6,68.3,60.1,40.1,34.2,31.7。MS210[M+1]+。實施例1265-(3-(3-氨基丙基)苯基)_N，N-二甲基戊酰胺的制備按照實施例76中所使用的方法制備5-(3-(3-氨基丙基)苯基)_N，N-二甲基戊酰胺。[2355]步驟1將溴化物57與N，N-二甲基戊_4_炔酰胺進行Sonogashira偶聯(lián)以得到3-(3-(5-(甲基氨基)-5-氧代戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(1.10g，粗口、m)ο步驟2:還原3-(3-(5_(二甲基氨基)-5_氧代戊-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯得到黃色油狀的3-(3-(5-(二甲基氨基)-5-氧代戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.2g,96%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-7.20(m，1H)，6.97-7.01(m，3H)，4.59(bs,1H)，3.10-3.17(m,2H)，2.98(s,3H)，2.88(s,3H)，2.58-2.64(m,4H)，2.32(t，J=6.6Hz，2H)，1.52-1.78(m，6H)，1.44(s，9H)。步驟3:將3-(3-(5-(二甲基氨基)-5-氧代戊基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯進行Boc脫保護以得到5-(3-(3-氨基丙基)苯基)-N，N-二甲基戊酰胺鹽酸鹽。用濃氨水中和，然后通過快速柱層析((0-10%)梯度MeOH:DCM)純化得到黃色油狀的實施例126化合物。收率(0.09g,66%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.13-7.17(m，1Η)，6.96-6.99(m，3Η)，2.91(s，3H)，2·77(s，3H)，2·50-2.56(m，6H)，2·26(t,J=7.2Hz，2H)，1.60-1.66(m,6H)，1.43-1.59(m，4H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ172.7，142.5，128.7，128.6，126.0,37.2，35.4,35.2,33.0,32.6,31.1,24.8。MS:263[M+1]+。實施例1274-(3_(4-氨基丁基)苯乙基)庚_4_醇的制備按照反應式22所示的方法制備4-(3-(4-氨基丁基)苯乙基)庚_4_醇。反應式22步驟1:除了將反應混合物在90°C下加熱18小時以外，按照實施例13中所使用的方法將3-四氫吡喃基溴苯酚與3-丁炔-1-醇進行Sonogashira偶聯(lián)?？焖賹游?30100%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到橙色油狀的醇105。收率(2.46g，85%)1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.22(t，J=8.OHz，1H)，6.93-7.01(m，3H)，5.45(t，J=3.2Hz，1H),4.86(t,J=5.6Hz,1H),3.66-3.75(m，1Η)，3·48-3.58(m，3Η)，2·51(t，J=6.4Hz，2Η)，1.64-1.90(m,3H)，1.44-1.64(m,3H)。步驟2在氬氣下將偶氮二甲酸二乙酯(1.195g,6.86mmol)加入到攪拌著的醇105(39g，5.64mmol)、鄰苯二甲酰亞胺(0.90g，6.12mmol)和三苯基膦(1.64g,6.25mmol)的無水THF溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，并在減壓下濃縮。通過快速層析(1040%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到無色油狀的鄰苯二甲酰亞胺106。收率(1.77g,84%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·82-7.88(m，2H)，7·68-7.73(m，2H)，7·14(t，J=8.OHz,1Η)，7·02-7.04(m,1Η)，6·92-6.97(m，2Η)，5·36(t,J=3.IHz,1Η)，3·95(t,J=7.2Ηζ，2Η)，3·87(ddd,J=3.13，9.6，14.5Hz,1Η)，3.58(dtd,J=L2,4.1，11.2Hz,1Η)，2.80(t,J=7.2Hz,2H)，1.92-2.05(m,1H)，1.78-1.85(m,2H)，1.52-1.73(m,3H)步驟3將丁炔基鄰苯二甲酰亞胺106(1.OOg,2.66mmol)的EtOH(無水，50mL)溶液通過氬氣鼓泡脫氣3分鐘。將碳載鈀(10%，0.102g)加入反應混合物中，其通過氬氣鼓泡脫氣30秒，然后應用真空/氫氣三次。將反應混合物在氫氣氣氛下攪拌45分鐘并過濾。該濾液直接用于下一步驟。除了將反應混合物在+50°C加熱16小時以外，按照實施例12中所使用的方法用一水合胼脫保護得到無色油狀的4-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)丁-3-炔-1-胺，其不經過純化即用于下一步驟。除了反應在THF中進行以外，按照實施例19中所使用的方法將4_(3_(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)丁-3-炔-1-胺保護以得到無色油狀的三氟乙酰胺107。收率(三步后，0.72g，78%)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ9.37(br.t,1H),7.12-7.18(m,1Η),6.75-6.83(m3Η),5.40(t,J=3.2Hz,1Η)，3.69-3.77(m,1Η)，3.47-3.54(m,1Η)，3.17(q,J=6.4Hz,2H)，2.52(t,J=7.2Hz,2H)，1.63-1.90(m,3H)，1.40-1.62(m,7H)。步驟4將化合物107(0.72g，2.08mmol)和一水合對甲苯磺酸(0.366g)在THFH2O(3l,20mL)中的混合物在室溫下攪拌3.5小時。將反應混合物在NaHCO3水溶液-鹽水溶液和乙酸乙酯之間分配。用乙酸乙酯萃取水層。合并有機層，用鹽水洗滌，并減壓濃縮。通過快速層析(10%50%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到無色油狀的2，2，2-三氟-N-(4-(3-羥基苯基)丁基)乙酰胺。收率(0.438g，96%)。在0°C和氬氣下將三氟甲磺酸酐(0.32mL，1.90mmol)溶液加入到攪拌著的2，2，2-三氟-N-(4-(3-羥基苯基)丁基)乙酰胺(0.438g,1.68mmol)和二異丙基乙胺(0.5mL,2.87mmol)的無水CH2Cl2溶液中。將反應混合物在0°C攪拌15分鐘，然后在減壓下濃縮。將乙酸乙酯加入到殘留物中，并將混合物用鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，并將濾液減壓濃縮以得到淺褐色油狀的粗制三氟乙酸酯108，其不經過額外的純化即用于下一步驟。收率(0.683g,定量)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.38(brt,1H)，7·45(t,J=8.OHz，1Η)，7.24-7.34(m，3H)，3·17(q,6.4Ηζ，2Η)，2·64(t,J=7.2Ηζ，2Η)，1.40-1.60(m，4H)。步驟5除了將反應進行15小時以外，按照實施例2中所使用的方法將三氟乙酸酯108與4-乙炔基庚烷-4-醇進行Sonogashira偶聯(lián)，快速層析純化(5%40%梯度乙酸乙酯-己烷)后得到淺褐色油狀的炔醇109。收率(0.327g，51%)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ9.38(brt,1H)，7·20-7.34(m,1Η)，7·13-7.18(m，2H)，5·10(s，1Η)，3·17(q,J=6.4Hz,1Η)，2·54(t,J=7.2Ηζ，2Η)，1.38-1.62(m,12Η)，0·88(t,J=7.6Ηζ，6Η)。步驟6除了將反應混合物在50°C下攪拌3.5小時以外，按照實施例19中所使用的方法將三氟乙酰胺109脫保護，通過快速層析(10%100%7NNH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2)純化以后得到白色固體狀的胺110。收率(0.175g，71%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.12-7.24(m,4H)，2.46-2.66(m,4H)，1·42-1.73(m,10H)，1.43-1.42(m,2H)，0.97(t，J=7.2Hz，6H)；13CNMR(1OOMHZ,CD3OD)，δ142.8，131.3，128.8，128.3，128.2，123.6,91.9，83.9,70.9,44.5,41.2,35.2,32.2,28.6,17.6,13.6；RP-HPLCtE=7.06min,92.5%(AUC)；LC-MSm/z=288.25[M+H]+。步驟7將炔110(0.0446g，0.155mmol)的EtOAc(5mL)溶液通過應用真空/氬氣脫氣2次。然后將Pd/C(10%，0.0166g)加入反應混合物中，通過應用真空/氫氣脫氣兩次，然后將反應混合物在室溫下攪拌18小時。過濾，然后快速層析純化(1050%的梯度20%7NNH3/Me0H/CH2Cl2-CH2Cl2)以后得到無色油狀的實施例127化合物。收率(0.0321g，71%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(t，J=7.6Hz,1H)，6·95-7.01(m，3H)，2·52-2.67(m,6H)，1.58-1.69(m，4H)，1.41-1.53(m，6H)，1.30-1.40(m，4H)，0.93(t，J=7.2Hz，6H)；RP-HPLC(方法2)tE=7.06min，87.4%(AUC)；LC-MSm/z=288.25[M+H]+。實施例128(13，25)-3-氨基-1-(3-(2-(1_羥基環(huán)己基)乙基)苯基)丙_1，2_二醇的制備按照反應式23所示的方法制備(lS，2S)-3_氨基-l-(3-(2-(l-羥基環(huán)己基)乙基)苯基)丙-1，2-二醇。反應式23步驟1向3-溴苯甲醛(30)(3.9mL，33.30mmol)的無水二氯甲烷(IOOmL)溶液中加入(乙酯基亞甲基)三苯基正膦(11.65g，33.44mm0l)。將反應混合物在O°C下攪拌5分鐘，然后在30分鐘以內升溫至室溫并減壓濃縮。將殘留物再懸浮于5%乙酸乙酯/己烷中，在室溫下攪拌10分鐘，然后過濾。將濾餅用己烷洗滌，并將濾液減壓濃縮。將殘留物通過快速柱層析(硅凝膠，己烷10%梯度乙酸乙酯/己烷)純化得到白色固體狀的烯丙基酯111。收率(7.63g,90%)01HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7·95(t，J=1.8Hz，1H)，7.70-7.72(m,1H)，7·59(d,J=16.4Hz,1H)，7.58(ddd,J=1.0,2.0,8.OHz,1H)，7.35(t,J=7.8Hz,1H)，6.69(d,J=16.OHz,1H)，4·17(q,J=7.2Hz，2H)，1.23(t,J=7.0Hz，3H)。步驟2將二異丁基氫化鋁溶液(DIBAL-H，60mL的1.OMCH2Cl2溶液，60.Ommol)加入到酯lll(0.63g，29.9mmol)的乙醚(IOOmL)冰冷溶液中。將反應混合物在0°C下攪拌30分鐘，然后加入NaHSO4水溶液(2M，42mL)，并將得到的混合物攪拌1.5小時同時升溫至室溫。將無水MgSO4加入攪拌著的反應混合物中，并在30分鐘以后將混合物過濾，并將濾餅用大量EtOAc洗滌。將濾液減壓濃縮以得到無色油狀的醇112。收率(6.428，定量)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.60(t,J=L8Hz,1H)，7.40(dt,J=L2,7.6Hz,1H)，7.38(ddd,J=1.0,2.0,8.0Hz,1H),7.25(t,J=7.6Hz，1H)，6.48-6.54(m，1H)，6.43(dt，J=4.3，16.0Hz,1H)，4·88(t,J=5.5Hz,1H)，4·08-4.12(m，2H)。步驟3:將乙酸酐(1.2mL,12.7mmol)加入攪拌著的醇112(2.535g，11.90mmol)、Et3N(2.OmL,14.3mmol)和DMAP(0.141g，1.15mmol)的無水CH2Cl2溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，并在減壓下濃縮。通過快速柱層析(硅凝膠，5%20%梯度乙酸乙酯/己烷)純化以得到無色油狀的乙酸酯113。收率(2.71g,89%)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.66(t,J=L8Hz,1Η)，7.40-7.46(m，2H)，7.27(t,J=7.8Hz,1Η)，6.58-6.65(m,1Η)，6.42(dt,J=5.9，16.OHz,1Η)，4.66(dd,J=L4,5.9Hz,1Η)，2.04(s，3H)。步驟4將乙酸烯丙基酯113(0.71g，10.6mmol)、疊氮化鈉(0.787g，12.Immo1)、水(20mL)和THF(50mL)的混合物通過氬氣鼓泡脫氣3分鐘。將三-二亞芐基丙酮化二鈀-氯仿加合物(0.158g,0.17mmol)和二苯基膦基二茂鐵(0.1773g,0.32mmol)加入反應混合物中。通過應用真空/氬氣三次排空空氣，然后將反應混合物在60°C和氬氣下加熱4小時。將反應混合物減壓濃縮，向殘留物中加入水，并用己烷萃取產物兩次。將混合的己烷層用飽和鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾，并將濾液減壓濃縮。將殘留物通過快速柱層析(硅凝膠，5%30%梯度乙酸乙酯/己烷)純化得到無色油狀的烯丙基疊氮化物114。收率(1.90g，75%)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.69(t,J=L8Hz,1Η)，7·42-7.48(m，2Η)，7·28(t,J=7.8Hz,1Η)，6.62-6.68(m,1Η)，6.45(dt,J=6.3，15.8Hz,1Η)，4.02(dd,J=1.2,6.3Ηζ,1Η)。步驟5向IOOml的圓底燒瓶中放入H20(19mL)和tert_Bu0H(19mL)然后AD-mix-β(5.61g)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后加入MeSO2NH2(0.36g，3.79mmol)。將反應混合物冷卻至0°C，加入烯丙基疊氮化物114(0.90g,3.78mmol)，并在0°C下攪拌反應混合物24小時。加入Na2S2O3(6.30g)，并將混合物再攪拌一小時，之后加入EtOAc(50mL)然后飽和NaCl(50mL)。分層，并用EtOAc萃取水溶液層(3x25mL)。有機層合并，用鹽水(50mL)洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾。將濾液減壓濃縮，并將殘留物通過快速柱層析(硅凝膠，10%90%梯度乙酸乙酯/己烷)純化得到濃無色油狀的疊氮基二醇115。收率(1.02g,99%)O1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.50(t,J=1.6Hz,1H)，7.40(ddd,J=1.2,2.0，7.6Hz,1Η)，7.29-7.33(m,1Η)，7.25(t,J=7.6Hz,1H)，5.52(d,J=5.IHz,1Η)，5.26(d,J=5.9Hz,1H)，4·51(t,J=4.7Hz,1Η)，3.15(dd,J=3.3，12.5Hz,1Η)，3.02(dd,J=8.0，12.7Hz,1Η)。步驟6將疊氮基二醇115(0.826g，3.037mmol)、三苯基膦(0.84g，3.20mmol)、THF(IOmL)JK(0.2mL)和三氟乙酸乙酯(ImL)的混合物在50°C下加熱5小時，然后減壓濃縮。將殘留物通過快速柱層析(硅凝膠，20%90%梯度乙酸乙酯/己烷)純化得到白色固體狀的三氟乙酰胺116。收率(0.73g,70%)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.21(t，J=5.3Hz,1Η)，7.52(t,J=L6Hz,1Η)，7.40(ddd,J=1.2，2.0，7.8Hz,1Η)，7.30-7.33(m,1Η)，7·25(t,J=7.6Ηζ，1Η)，5·48(d,J=5.1Ηζ，1Η)，5·00(d,J=5.9Hz，1Η)，4·51(t，J=4.7Hz,1Η),3.70-3.76(m,1Η)，3.24(dt,J=4.9，13.3Hz,1Η)，2.98(ddd,J=5.7,8.8，13.3Hz,1Η)。步驟7將烯116(0.116g，0.922mmol)、溴化物117(0.242g，0.708mmol)、四丁基乙酸銨(1.19g)和Pd(OAc)2(0.029g，0.127mmol)的混合物在90°C和氬氣下加熱5小時。將水294和鹽水加入反應混合物中，其用乙酸乙酯萃取三次。有機層合并，用鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥并減壓濃縮。通過快速柱層析(硅凝膠，20%70%梯度乙酸乙酯/己烷)純化以得到白色泡沫狀的烯118。收率(0.2128g,78%)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.19(t,J=5.3Hz,1Η)，7.35-7.37(m,1Η)，7.20-7.26(m,2Η)，7.13-7.18(m,1H)，6.51(d，J=16.2Hz,1H)，6·33(d,J=16.OHz,1Η)，5·33(d,J=4.9Hz,1Η)，4·94(d,J=5.7Hz,1Η)，4·46(t,J=4.8Hz,1Η)，4.41(s，1Η)，3.70-3.76(m,1Η)，3.18(dt,J=4.5,13.3Hz,1Η)，2.99(ddd,J=6.1,8.8，14.3Hz,1Η)，1.54-1.66(m,2Η)，1.36-1.54(m，7H)，1.18-1.26(m,1H)。步驟8:除了在MeOHH2O(21)混合物中使用三當量的K2CO3并將反應混合物在50°C加熱5小時以外，按照實施例19中所使用的方法將N-((2S，3S)-2，3-二羥基-3-(3-((E)-2-(1-羥基環(huán)己基)乙烯基)苯基)丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺(118)脫保護。反應后，將反應混合物減壓濃縮，重懸浮于EtOAc/EtOH中并通過快速層析使用梯度50%7NNH3/MeOH在乙酸乙酯/己烷中純化得到無色油狀的烯119。收率(0.118g,74%)。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.42-7.44(m,1H),7.30(dt,J=1.6,7.6Hz,1Η),7.27(t,J=7.4Hz，lH)，7.21(dt，J=1.6，7.2Hz，1Η)，6.60(d，J=16.OHz,1Η),6.36(d,J=16.OHz,1Η),4.50(d,J=5.9Hz,1Η)，3.62-2.70(m,1Η)，2.51-2.58(m,2Η)，1.66-1.77(m,2Η)，1.48-1.66(m，7H)，1.28-1.40(m,1H)；13CNMR(1OOMHz,MeOH_d4)δ142.3，137.9，137.7，128.3，126.7，125.7，125.6，124.6,76.0,75.8,71.2,43.6,37.5,25.5,21.9,20.9；RP-HPLC(方法l)tK=4.73min，97%(AUC)；ESIMSm/z292·3[Μ+Η]+。步驟9將烯119(0.0612g，0.21mmol)的EtOH(無水，8mL)溶液通過應用真空/氬氣脫氣2次。然后將Pd/C(10%，0.0139g)加入反應混合物中，通過應用真空/氫氣脫氣兩次，然后將反應混合物在室溫下攪拌18小時。過濾反應混合物并將濾液減壓濃縮以得到無色油狀的實施例128化合物。收率(0.0454g，74%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.20-7.25(m,2H)，7·13-7.17(m，1H)，7·09-7.12(m，1H)，4·45(d，J=6.3Hz，1Η)，3.64(q，J=6.IHz,1H)，2·64-2.69(m，2H)，2·52(d，J=5·9Hz，2Η)，1·40-1.73(m，12Η)，1·26-1.38(m，2Η)；RP-HPLC(方法2)tE=5.13min，92.2%(AUC)；ESIMSm/z=294.46[M+H]+。實施例129(1札21)-3-氨基-1-(3-(2-(1-羥基環(huán)己基)乙基)苯基)丙_1，2_二醇的制備按照實施例128中所使用的方法制備(1札21)-3-氨基-1-(3-(2-(1-羥基環(huán)己基)乙基)苯基)丙-1，2-二醇。步驟1將烯丙基疊氮化物114用AD-mix-α進行二羥基化以得到(1R，2R)_3_疊氮基-1-(3-溴苯基)丙-1，2-二醇。收率(0.966g，96%)。1H匪R(400MHz，DMS0_d6)δ7.50(t,J=L6Hz,1H)，7.40(ddd,J=1.2，2.0，7.6Hz,1H)，7.29-7.33(m,1H)，7.25(t,J=7.6Hz,1H)，5·52(d,J=5.IHz,1Η)，5.26(d,J=5.9Hz,1Η)，4·51(t,J=4.7Hz,1Η)，3.15(dd,J=3.3，12.5Hz,1Η)，3.02(dd,J=8.0，12.7Hz,1Η)。步驟2:將(lR，2R)-3_疊氮基-1_(3-溴苯基)丙_1，2_二醇還原并保護以得到白色固體狀的N-((2R，3R)-3-(3-溴苯基)-2，3-二羥基丙基)_2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.66g,69%)O1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ9.21(t，J=5.3Hz，1H)，7.52(t，J=1·6Hz，1H)，7.40(ddd,J=1.2，2.0，7.8Hz,1H)，7.30-7.33(m,1H)，7.25(t,J=7.6Hz,1H)，5.48(d,J=5.1Hz,1H)，5.00(d,J=5.9Hz，1H)，4.51(t，J=4.7Hz,1H)，3.70-3.76(m,1H)，3.24(dt,J=4.9，13.3Hz,1H)，2·98(ddd,J=5.7,8.8，13.3Hz,1H)。步驟3將N-((2R，3R)-3-(3-溴苯基)-2，3-二羥基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺與烯烴117偶聯(lián)以得到呈褐色泡沫狀的N-((2R，3R)-2，3-二羥基-3-(3-((E)-2-(1-羥基環(huán)己基)乙烯基)苯基)丙基)_2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.1958g,82%)01HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.19(t,J=5.3Hz,1H)，7.35-7.37(m,1H)，7.20-7.26(m,2H)，7.13-7.18(m,lH)，6.51(d，J=16.2Ηζ，1Η)，6·33(d,J=16.0Ηζ，1Η)，5·33(d,J=4.9Ηζ，1Η)，4·94(d,J=5.7Ηζ，1Η)，4.46(t,J=4.8Hz，1Η)，4.41(s，1Η)，3.70-3.76(m，1Η)，3.18(dt,J=4.5,13.3Hz,1Η)，2·99(ddd,J=6.1,8.8,14.3Hz,1Η)，1.54-1.66(m,2Η)，1.36-1.54(m，7H)，1.18-1.26(m,1H)。步驟4將N-((2R，3R)_2，3-二羥基_3_(3_((E)_2_(1_羥基環(huán)己基)乙烯基)苯基)丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺脫保護以得到無色油狀的(lR，2R)-3-氨基-1-(3-((E)-2-(1-羥基環(huán)己基)乙烯基)苯基)丙-1，2-二醇。收率(0.16g，定量)。1HNMR(400MHz,MeOH_d4)δ7.42-7.44(m,1H)，7·30(dt,J=L6,7.6Hz,1H)，7·27(t,J=7.4Hz,1Η)，7·21(dt,J=L6,7.2Hz,1Η)，6·60(d,J=16.OHz,1Η)，6·36(d,J=16.OHz,1Η)，4.50(d,J=5.9Hz,1Η)，3.62-2.70(m,1Η)，2.51-2.58(m,2Η)，1.66-1.77(m,2Η)，1.48-1.66(m，7H)，1.28-1.40(m,1H)。13CNMR(1OOMHz,MeOH_d4)δ142.3，137.9，137.7，128.3，126.7，125.7，125.6，124.6,76.0,75.8,71.2,43.6,37.5,25.5,21.9,20.9。ESIMSm/z292.3[M+H]+；HPLC(方法1)96%(AUC),tE=4.73min。步驟5將(1R，2R)_3-氨基-l-(3-((E)-2-(l-羥基環(huán)己基)乙烯基)苯基)丙_1，2_二醇氫化以得到無色油狀的實施例129化合物。收率(0.0380g，77%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.20-7.25(m,2H)，7.13-7.17(m,1H)，7.09-7.12(m,1H)，4.45(d,J=6.3Hz,1H),3.64(q,J=6.1Hz，1H)，2.64-2.69(m，2H)，2.52(d，J=5.9Hz，2H)，1.40-1.73(m，12H)，1·26-1.38(m，2H)；RP-HPLC(方法2)tE=5.17min，94.4%(AUC)；ESIMSm/z=294.46[M+H]+。實施例130(15，2幻-3-氨基-1-(3-(2-(1-羥基環(huán)己基)乙基)苯基)丙_1，2_二醇的制備按照反應式24所示的方法制備(lS，2R)-3_氨基-l-(3-(2-(l-羥基環(huán)己基)乙基)苯基)丙-1，2-二醇。反應式24在_20°C下攪拌30分鐘以后，加入叔丁基過氧化氫溶液(5.0-6.OM在壬烷中，2mL，ca10.Ommo1)。將反應混合物在_20°C下攪拌7.5小時，保持_20°C過夜，在_20°C下再攪拌7小時，維持在_20°C，然后在-20°C下保持43小時。將L-酒石酸水溶液(10%，IlOmL)加入反應混合物中，將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后加入飽和Na2SO4水溶液(20mL)。將混合物在室溫下劇烈攪拌1小時，分層。用乙醚，然后乙酸乙酯萃取水層。有機層合并，用鹽水洗滌，用無水NaSO4干燥，過濾，并將濾液減壓濃縮。將殘留物通過快速柱層析(硅凝膠，30%70%梯度乙酸乙酯/己烷)297純化以得到無色油狀的環(huán)氧化物121、DIPTd1摩爾比)和未反應的化合物120的混合物。通過快速柱層析(硅膠，5%10%梯度乙酸乙酯/己烷)再純化得到無色油狀的環(huán)氧化物121和DIPT(10.85摩爾比)的混合物，其不經過額外純化即用于下一步驟。收率(3.44g，85.6%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.54(t,J=L6Hz,1Η)，7·45(ddd,J=1.2，2.0，7.8Hz,1Η)，7.34-7.38(m,1Η)，7.29(t,J=7.6Hz,1Η)，5.68(d,J=4.5Hz,1Η)，4.41(t,J=4.7Hz,1Η)，2.99-3.03(m,1Η)，2.69(ABd,J=5.5，3.9Hz,1Η)，2.63(ABd,J=5.3,2.7Hz,1Η)。步驟3將粗制環(huán)氧化物121(0.47g，0.803mmol)、氫氧化銨(25%，5mL)和NH3/Me0H(7N,5mL)的溶液在室溫高壓瓶中攪拌20小時，然后減壓濃縮。將殘留物溶于MTBE:MeOH(l1，IOmL)中，并加入三氟乙酸乙酯(3.OmL)。將混合物在室溫下攪拌1小時，減壓濃縮并將殘留物通過快速柱層析(硅凝膠，30%60%梯度乙酸乙酯/己烷)純化得到無色油狀的三氟乙酰胺122。收率(0.248g,66%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.17(br.t，lH)，7.51(t，J=1.8Hz，1H)，7.40(ddd，J=1.2，2.0，7.9Hz，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.25(t,J=7.8Hz,1H)，5.57(d,J=4.7Hz,1H)，4.96(d,J=6.06Hz,1H)，4.39(t,J=5.5Hz,1H)，3.62-3.69(m,1H)，3.38(dt,J=4.1,13.7Hz,1H)，3.05-3.13(m,1H)。步驟4除了使用脫氣的無水DMF(ImL)作為反應溶劑，將反應在90°C下加熱3小時，然后在60°C下過夜以外，按照實施例128中所使用的方法將溴化物122與烯烴117偶聯(lián)。加入水以后將產物用EtOAc(3x)萃取以得到無色油狀的烯烴123。收率(0.194g,70%)1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.14(t,J=5.7Hz，1H)，7·35-7.39(m，1H)，7·19-7.25(m，2H)，7.13-7.18(m,1H)，6·51(d,J=16.OHz,1Η)，6·34(d,J=16.OHz,1Η)，5.41(d,J=4.5Ηζ,1Η)，4.86(d,J=6.3Hz,1Η)，4.39-4.43(m,2Η)，3.66-3.73(m,1Η)，3.37(ddd,J=3.3，4.7，13.3Ηζ，1Η)，3.08-3.16(m,1H)，1.55-1.67(m,2H)，1.37-1.54(m,7H)，1.18-1.25(m,1H)。步驟5將三氟乙酰胺123(0.189g，0.488mmol)、NH3/Me0H(7N，3.OmL)和氫氧化銨(10.OmL)的混合物在室溫下攪拌68小時，并減壓濃縮。將殘留物通過快速層析使用梯度50%100%在乙酸乙酯/己烷中的7NNH3/Me0H純化得到無色油狀的粗胺。此胺通過快速層析使用20%在CH2Cl2中的7NNH3/MeOH再純化得到無色油狀的烯124。收率(0.065g，46%)=1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7·42-7.45(m，1H)，7·22-7.32(m，3H)，6·61(d，J=16.2Hz,1Η)，6·36(d,J=16.OHz,1Η)，4·58(d,J=6.IHz,1Η)，3·71-3.76(m,1Η)，2·92(dd,J=3.5，13.IHz,1Η)，2·77(dd,J=8.0，13.IHz,1Η)，1.47-1.76(m，9H)，1.25-1.40(m,1Η)；13CNMR(1OOMHz,MeOH_d4)δ142.7，137.8，137.5，128.1，126.9，125.8，125.4，124.8,76.1，75.7,71.2,43.3,37.5,25.5,21.9；RP—HPLC(方法2)97%(AUC),tE=5.44min；ESIMSm/ζ292·5[Μ+Η]+。步驟6按照實施例128所用的方法將烯124氫化，得到無色油狀的實施例130化合物。收率(0.0513g，定量)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.19-7.25(m,2H),7.15-7.19(m,1H)，7·07-7.11(m，1H)，4·52(d，J=6.3Hz,1Η),3.65(ddd,J=3.3,6.1,9.6Hz,1Η),2.82(dd,J=3·5，13.ΙΗζ，1Η)，2·63-2.70(m，3H)，1·42-1.74(m，12Η)，1·26-1.37(m，2H)；13CNMR(1OOMHz,MeOH_d4)δ143.1,142.3，128.0，127.3，126.8，124.1,76.2,75.5,70.9，44.5,43.2,37.0,29.4,25.9,22.1,17.2；RP-HPLC(方法2)tK=5.30min，92.7%(AUC)；ESIMSm/z=294.46[M+H]+298[2410]實施例131(1札2幻-3-氨基-1-(3-(2-(1-羥基環(huán)己基)乙基)苯基)丙_1，2_二醇的制備按照實施例130中所使用的方法制備(1札2幻-3-氨基-1-(3-(2-(1-羥基環(huán)己基)乙基)苯基)丙-1，2-醇。步驟1將烯丙基醇120使用D-(-)_二異丙基酒石酸酯環(huán)氧化以得到無色油狀的粗制(R)-(3-溴苯基)((S)-環(huán)氧乙烷-2-基)甲醇。收率(4.12g，定量)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.54(t,J=1.6Hz,1H)，7.45(ddd,J=1.2,2.0,7.8Hz,1H)，7.34-7.38(m,1H)，7.29(t,J=7.6Ηζ，1Η)，5.68(d,J=4.5Hz，1H)，4.41(t，J=4.7Ηζ，1Η)，2.99-3.03(m,1H)，2.69(ABd,J=5.5，3.9Hz,1H)，2.63(ABd,J=5.3，2.7Hz,1Η)。步驟3:將胺用三氟乙?；鶊F進行環(huán)氧化物開環(huán)和保護以得到無色油狀的N-((2S，3R)-3-(3-溴苯基)-2，3-二羥基丙基)_2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.322g，42%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.14(t,J=5.7Hz,1H)，7.35-7.39(m,1H)，7.19-7.25(m,2H)，7.13-7.18(m,1H)，6·51(d,J=16.OHz,1Η)，6·34(d,J=16.OHz,1Η)，5.41(d,J=4.5Ηζ,1Η)，4.86(d,J=6.3Hz,1Η)，4.39-4.43(m,2Η)，3.66-3.73(m,1Η)，3.37(ddd,J=3.3，4.7，13.3Hz,1Η),3.08-3.16(m,1Η)，1.55-1.67(m,2Η)，1.37-1.54(m，7H)，1.18-1.25(m,1H)。步驟4將N-((2S，3R)_3_(3_溴苯基)_2，3_二羥基丙基)_2，2，2_三氟乙酰胺與烯烴105進行Heck偶聯(lián)以得到無色油狀的N-((2S，3R)-2，3-二羥基-3-(3-((E)-2-(1-羥基環(huán)己基)乙烯基)苯基)丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺。收率(0.266g，76%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.14(t，J=5.7Hz,1Η)，7·35-7.39(m,1Η)，7·19-7.25(m,2Η)，7.13-7.18(m,1Η)，6·51(d,J=16.OHz,1Η)，6·34(d,J=16.OHz,1Η)，5.41(d,J=4.5Ηζ,1Η)，4.86(d,J=6.3Hz,1Η)，4.39-4.43(m,2Η)，3.66-3.73(m,1Η)，3.37(ddd,J=3.3，4.7，13.3Hz,1Η),3.08-3.16(m,1Η)，1.55-1.67(m,2Η)，1.37-1.54(m，7H)，1.18-1.25(m,1H)。步驟5將N-((2S，3R)_2，3-二羥基_3_(3_((E)_2_(1_羥基環(huán)己基)乙烯基)苯基)丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺脫保護以得到無色油狀的(lR，2S)-3-氨基-1-(3-((E)-2-(1-羥基環(huán)己基)乙烯基)苯基)丙-1，2-二醇。收率(0.104g,52%)1H匪R(400MHz，Me0H-d4)δ7.42-7.45(m，1H)，7.22-7.32(m，3H)，6.61(d，J=16.2Ηζ，1Η)，6.36(d,J=16.OHz,1H)，4.58(d,J=6.IHz,1Η)，3.71-3.76(m,1H)，2.92(dd,J=3.5，13.IHz,1H)，2·77(dd,J=8·0，13.IHz,1Η)，1.47-1.76(m，9H)，1.25-1.40(m,1H)。步驟6將(lR，2S)-3_氨基-1-(3-((Ε)-2-(1-羥基環(huán)己基)乙烯基)苯基)丙_1，2_二醇氫化以得到無色油狀的實施例131化合物。收率(0.0834g,96%)=1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.19-7.25(m，2Η)，7·15-7.19(m，1Η)，7·07-7.ll(m，lH)，4.52(d,J=6.3Ηζ，1Η)，3.65(ddd,J=3.3,6.1,9.6Hz,1H),2.82(dd,J=3.5，13.1Hz，1H)，2.63-2.70(m，3H)，1.42-1.74(m，12H)，1.26-1.37(m，2H)；RP—HPLC(方法2)tK=5.31min，88.0%(AUC)；ESIMSm/z=294.48[M+H]+實施例132[2420](R)-3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-1-苯基丙-1-醇的制備按照實施例2中所使用的方法制備(R)-3-(3-(-3-氨基丙基)苯基)_1_苯基丙-ι-醇。步驟1將(R)-I-苯基丙-2-炔-1-醇與N-(3_(3-溴苯基)丙基)_2，2，2_三氟乙酰胺進行Sonogashira偶聯(lián)以得到琥珀色油狀的(S)_2，2，2_三氟-N-(3_(3_(3_羥基-3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.73g，62%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.57-7.59(m,2H)，7.17-7.40(m,7H)，5.60(s,1H)，3.26-3.29(m,2H),2.62(t,J=7.6Hz,2H)，1.86(quint,J=6.8Hz,2H)步驟2將(S)-2，2，2-三氟-N-(3-(3_(3-羥基_3_苯基丙炔基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到淡黃色油狀的(S)-3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-1-苯基丙-2-炔-1-醇。收率(0.239g,30%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.56-7.59(m,1H)，7.16-7.39(m,8H)，5.60(s,1H)，2.58-2.62(m,4H)，1.69-1.77(m,2H)。步驟3按照實施例2中所使用的方法還原(S)-3-(3-(3-氨基丙基)苯基)_1_苯基丙-2-炔-1-醇，然后快速層析(10100%梯度(7NNH3/MeOH)/DCM)以得到無色油狀的實施例132化合物。收率(0.103g,81%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.36(m，4H)，7.24-7.30(m,1H),7.15—7.21(m，1Η)，6·97—7.03(m，3Η)，4·66(dd，J=5.2，8.0Hz，1Η)，2.56-2.76(m，6H)，1.96-2.16(m，2H)，1.69-1.79(m，2H)，1.50-1.70(brs，3H)。ESIMSm/z270.21[m+H]+，252.17[m+H_0H]+。實施例1333-(3-(2-環(huán)庚基乙基)苯基)丙胺的制備按照反應式25所示的方法制備3-(3-(2-環(huán)庚基乙基)苯基)丙胺。反應式25176mmol)的無水THF(500mL)溶液中。將反應升溫至室溫，攪拌1小時，再次冷卻到5°C，然后通過緩慢加入飽和Na2SO4水溶液淬滅反應。將生成的沉淀通過過濾去除，然后將濾液用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮以得到無色油狀的醇126。收率(21g,98%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.38(d,J=6.4Hz，2H)，1.38-1.80(m,12H)，1.10-1.20(m,2H)。步驟2將醇126(4.5g，35mmol)的二氯甲烷(IOmL)溶液加入到攪拌的氯鉻酸吡啶(9.4g，43.8mmol)和硅藻土(IOg)與二氯甲烷(IOOmL)的混合物中，并將反應攪拌16小時。將混合物用硅膠墊過濾，并將該墊用乙醚淋洗。將濾液合并，濃縮，得到綠色油狀的不純的醛127，其不進行純化即進入下一步驟。收率(4.Ig,93%)ο1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.58(d,J=O.8Hz,1H)，2.28-2.36(m,1H)，1.88-1.95(m,2H)，1.40-1.70(m,10H)。步驟3在10分鐘以內將三氯乙酸鈉分3份加入攪拌著的醛127(14.9g，118mmole)和三氯乙酸(19.3g,177mmol)的DMF(150mL)溶液中。將反應在室溫下攪拌2小時，用冰浴冷卻，然后用水終止反應并稀釋。將溶液用己烷萃取并用飽和NH4Cl水溶液、水和鹽水洗滌。合并有機相，用Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮，得到黃色油狀的不純的醇128，其不進行純化即進入下一步驟。收率(23.4g,80%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.95(d，J=2.OHz,1H)，2.85(brs,1H)，2.20-2.30(m,1H)，1.88-2.08(m,1H)，1.36-1.84(m,11H)。步驟4將對甲苯璜酰氯(3.34g，17.5mmol)加入到醇128(4.3g，17.5mmol)、三乙301胺(3.6mL,26.3mmol)和二氮雜二環(huán)辛烷(0.586g,5.2mmol)的40mL二氯甲烷溶液中，并在室溫下攪拌90分鐘。將反應用水(40mL)，然后5NHCI(40mL)洗滌?；旌系乃芤河枚燃淄?40mL)萃取，且合并有機相，用2N的HC1、水和鹽水進一步洗滌，然后用Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮。通過快速層析(010%梯度乙酸乙酯/己烷)純化得到淡黃色晶體的磺酸酯129。收率(2.65g,38%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J=8.8Hz,2H),7.32(d,J=8Hz，2H)，2·43(s，3H)，2·24-2.32(m,1H)，1.98-2.06(s,1H)，1.78-1.88(m,1H)，1.60-1.73(m,3H)，1.28-1.60(m,8H)。步驟5在5°C和氬氣下將甲基鋰(7.01^的1.611乙醚溶液，11.25讓01)滴加加入到攪拌著的磺酸酯129(lg，2.5mmol)的無水THF(15mL)溶液中。將反應升溫至室溫，攪拌16小時，然后通過緩慢加入飽和NH4Cl水溶液終止反應。將混合物用己烷萃取，并合并有機相，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮，得到黃色油狀的乙炔基環(huán)庚烷(130)。收率(0.270g，88%)。1H匪R(400MHz，CDCl3)δ2.51(s，1H)，1.99(d，J=2.8Hz，1H)，1.73-1.83(m,2H)，1.55-1.70(m,4H)，1.35-1.55(m,6H)。步驟6:按照實施例2中所使用的方法將乙炔基環(huán)庚烷(130)與N-(3_(3_溴苯基)丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺進行Sonogashira偶聯(lián)，然后通過快速層析(025%梯度乙酸乙酯-己烷)得到琥珀色油狀的炔131。收率(0.556g，59%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.16-7.26(m,3H)，7.03-7.08(m,1H)，6.28(brs，1H)，3.36(dt,J=6.8,6.8Hz,2H),2.75-2.83(m,1H),2.63(t,J=7.2Hz，2H)，1.85-1.95(m，4H)，1.69-1.80(m，4H)，1.48-1.65(m,6H)。步驟7按照實施例2中所使用的方法將炔131脫保護，然后通過快速層析(5%(7NNH3/Me0H)/二氯甲烷)得到無色油狀的炔132。收率(0.226g,56%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.13-7.25(m,3H)，7.03-7.08(m,1H)，2.74-2.82(m,1H)，2.69(t,J=7.2Hz,2H)，2.59(t,J=7.2Hz，2H)，1.84-1.94(m,2H)，1.68-1.80(m,6H)，1.46-1.64(m,6H)，1.30(brs，2H)。步驟8按照實施例2中所使用的方法還原炔132，然后通過快速層析(10100%梯度(7NNH3/MeOH)/DCM)得到無色油狀的實施例133化合物。收率(0.081g，80%)1HNMR(400MHz,CD30D)δ7.13(t,J=7.2Hz，1H)，6·92-7.00(m，3H)，2·52-2.65(m，6H)，1.70-1.80.(m,4H)，1.60-1.70(m,2H)，1.36-1.60(m,9H)，1.18-1.28(m,2H)。ESIMSm/z260.25[m+H]+。實施例1344-(3-(2-氨基乙基硫)苯乙基)庚-4-醇的制備按照反應式26所示的方法制備4-(3-(2-氨基乙基硫)苯乙基)庚_4_醇。反應式26步驟1將3-溴苯硫酚(133)(3g，15.9mmol)、2-溴乙醇(2.4g，19.1讓ol)和K2CO3(4.4g,32mmol)在丙酮(20mL)中混合，并在室溫下攪拌1小時。減壓去除丙酮，并用乙酸乙酯從水中萃取殘留物。將乙酸乙酯溶液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮以得到未純化的黃色油狀的醇134。收率(3.6g,97%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(t,J=2.0Ηζ，1Η)，7·31(ddd，J=0.8，1.6，8.0Ηζ，1Η)，7·27(ddd,J=0.8，1.6，8.ΟΗζ,ΙΗ)，7.13(t,J=7.6Hz,1Η)，3.75(t,J=6.4Ηζ,2Η)，3.10(t,J=6.4Ηζ,2Η)，2.18(brs,1Η)。步驟2按照實施例21中所使用的方法將化合物134與苯鄰二甲酰亞胺進行Mitsimobu偶聯(lián)，然后通過快速層析(520%梯度乙酸乙酯/己烷)得到白色固體狀的溴化物135。收率(4.04g,72%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·77-7.84(m，2H)，7·66-7.72(m，2H)，7.50(t,J=2.OHz,1Η)，7.30(ddd,J=0.8，1.6，7.6Hz,1Η)，7.19(ddd,J=0.8，1.6，7.6Hz,1Η)，7.07(t,J=7.6Hz,1Η)，3.93(t,J=7.2Ηζ,2Η)，3.22(J=7.2Hz,2H)。步驟3按照實施例9中所使用的方法將溴化物135脫保護得到黃色油狀的胺136。收率(1.56g，98%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(t,J=2.OHz,1Η)，7·26(ddd,J=0·8，1.6，7.6Hz,1Η)，7.21(ddd,J=0·8，1.6，7.6Hz,1Η)，7.09(t,J=8.OHz,1Η)，2.87-3.O(m,2Η)，2.82-2.86(m,2Η)，1.7-2.4(brs,2H)。步驟4:按照實施例2中所使用的方法將胺136酰胺化，然后通過快速層析(520%梯度乙酸乙酯/己烷)得到無色油狀的三氟酰胺137。收率(1.75g，80%)1H匪R(400MHz，CDCl3)δ7.50(t，J=2.OHz,1H),7.35(ddd,J=0.8,1.6,7.6Hz,1H),7.29(ddd,J=0·8，1·6，7·6Hz，1H)，7·16(t,J=8.OHz,1Η),6.81(brs,1Η),3.55(appq,J=6.4Ηζ,2Η)，3.10(t,J=6.4Ηζ,2Η)。[2450]步驟5按照實施例2中所使用的方法將4-乙炔基庚-4-醇與N-(2_(3_溴苯基硫)乙基)-2，2，2_三氟乙酰胺(137)進行Sonogashira偶聯(lián)，然后通過快速層析(550%梯度乙酸乙酯-己烷)得到有色固體狀的炔醇138。收率(0.22g,52%)=1HNMR(400MHz，DMS0)δ9.52-9.60(m,1H)，7.26-7.36(m,3H)，7.16-7.20(m,1H)，5.11(s，1H)，3.60(ddd,J=6.4Hz，2H)，3.11(t，J=7.2Hz，2H)，1.52-1.62(m，4H)，1.38-1.52(m，4H)，0.89(t,J=7.2Hz，6H)。步驟6按照實施例2中所使用的方法將炔醇138脫保護，然后通過快速層析(010%梯度(7NNH3/MeOH)/二氯甲烷)得到黃色油狀的胺139。收率(0.89g，68%)=1H匪R(400MHz，MeOD)δ7.36-7.38(m,1H)，7.32(dt,J=L6,7.6Hz,1H)，7.25(t,J=7.6Hz,1Η)，7·20(dt,J=1.6,7.6Hz,1H),3.01(t,J=6·4Ηζ，2Η)，2·78(brs，2Η)，1.62-1.74(m，4H)，1.50-1.62(m，4H)，0.97(t,J=7.2Hz，6H)。步驟7按照實施例1中所使用的方法還原胺139，然后通過快速層析(10100%梯度(7NNH3/MeOH)/DCM)得到無色油狀的實施例134化合物。收率(0.042g,75%)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7·16-7.21(m，3H)，6.99-7.03(m，lH)，2.99(t，J=5·6Ηζ，2Η)，2.91(brs,2Η)，2.56-2.62(m,2Η)，1.66-1.73(m,2H)，1.40-1.60(m,7H)，1.28-1.40(m,4H)，0.924(t，J=7.2Hz，6H)。ESIMSm/z296.29[m+H]+，278.25[m+H_0H]+。實施例1354-(3-(2-氨基乙基磺?；?苯乙基)庚_4_醇的制備按照反應式27所示的方法制備4-(3-(2-氨基乙基磺酰基)苯乙基)庚_4_醇。反應式27步驟1在室溫下向溴化物137(0.6g，1.83mmol)的乙醇(IOmL)溶液中加入四水合鉬酸銨(0.68g,0.55mmol(30%))和過氧化氫(1.9mL的30%水溶液，18.3mmol)。將反應攪拌過夜，然后用飽和Na2S2O3水溶液(4mL)淬滅反應。真空去除乙醇，并用乙酸乙酯從水中萃取殘留物。合并有機相，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，并通過快速層析(5-50%梯度乙酸乙酯/己烷)純化得到白色蠟狀固體狀的砜139。收率(0.615g，93%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(t,J=2.OHz，1H)，7·81-7.87(m，2Η)，7·49(t,J=8.OHz，1H)，7.25(brs,1H)，3.81-3.88(m,2H)，3.33-3.38(m,2H)。步驟2按照實施例2中所使用的方法將化合物139與4_乙炔基庚_4_醇進行Sonogashira偶聯(lián)，然后通過快速層析(550%梯度乙酸乙酯/己烷)得到黃色油狀的炔醇140。收率(0.515g,72%)=1HNMR(400MHz,DMS0)δ7·93(m，1H)，7·80-7.84(m，1H)，7.69-7.73(m,1H)，7.55(t,J=8.OHz,1Η)，7.27(brs,1H)，3.79-3.86(m,2H)，3.31-3.36(m,2H)，1.93(brs,1H)，1.64-1.78(m,4H)，1.51-1.64(m,4H)，0.98(t，J=7.2Hz，6H)。步驟3按照實施例2中所使用的方法將三氟酰胺140脫保護，然后通過快速層析(O10%梯度(7NNH3/MeOH)/二氯甲烷)，以得到黃色油狀的炔141。收率(0.21g,52%)1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.90-7.92(m,1H)，7·78-7.82(m,1H)，7·62-7.64(m,1H)，7·48(t,J=8.OHz,1Η)，3.20-3.25(m,2Η)，3.07-3.15(m,2H)，1.81(brs,3H)，1.62-1.75(m,4H)，1.50-1.62(m，4H),0.96(t,J=7.2Hz，6H)。步驟4按照實施例2中所使用的方法還原炔141，然后通過快速層析(10100%梯度(7NNH3/MeOH)/DCM)得到無色油狀的實施例135化合物。收率(0.081g,80%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·69-7.74(m，2H)，7·44-7.49(m，2H)，3·20-3.24(m，2H)，3.08-3.13(m,2H)，2.69-2.75(m,2H)，1.68-1.74(m,2H)，1.43-1.52(m,7H)，1.26-1.40(m,4H)，0.92(t，8.0Hz，6H)。ESIMSm/z328.31[m+H]+，310.27[m+H-OH]+。實施例1364-(3-(2-氨基乙基氨基)苯乙基)庚-4-醇的制備按照反應式28所示的方法制備4-(3-(2-氨基乙基氨基)苯乙基)庚-4-反應式28Na(OAc)3BHHOAcHH4N2·H2OEtOH145八NTCF3βVf3”O(jiān)146CulPdCI2(PPh3)2TEA/DMFH丫CF3O147K2CO3Μθ0Η/Η20NH,H2/Pd-CNH\^/NH2EtOH步驟1向攪拌著的2-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)乙醛(142,3.Og,15.9mmol)的CH2Cl2(IOOOml)溶液中加入3-溴苯胺(143，2.2g，13.Ommol)、三乙酸基氫硼化鈉(4.2g，20mmol)和乙酸(1.2g，20mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜，然后用飽和氯化銨、水和鹽水洗滌。合并有機相，用硫酸鎂干燥、過濾并真空濃縮。通過快速層析(1040%梯度乙酸乙酯/己烷)純化得到黃色油狀的芐基溴144。收率(1.7g，38%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.88(m,2H)，7.68-7.78(m,2H)，6.93-6.99(m,1H)，6.72-6.77(m,2H)，6.49-6.54(m，1H)，4.23(brs，1H)，3.95(t，J=6.OHz，2H)，3.39(t，J=6.OHz，2H)。步驟2按照實施例9中所使用的方法將芐基溴144脫保護，然后通過快速層析(O10%梯度(7NNH3/MeOH)/二氯甲烷)得到黃色油狀的二胺145。收率(0.286g,57%)01HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(t,J=8·0Hz，1H)，6·76-6.81(m，1H)，6·74(t，J=2.OHz,1Η)，6·49-6.54(m,1Η)，4·19(brs,1Η)，3·13(t，J=6.0Ηζ，2Η)，2·92(t,J=6.0Ηζ，2Η)，1.20(brs,2H)。步驟3按照實施例2中所使用的方法使二胺145酰胺化，得到黃色蠟狀固體狀的306三氟酰胺146。產率(0.462g,定量)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(t,J=8.OHz,1Η)，6.99(brs,1H)，6.82-6.86(m,1H)，6.74(t，J=2.4Hz,1H)，6.50-6.55(m,1H)，4.03(brs,1H)，3.55(q,J=6.0，Hz,2H)，3.33(t,J=6.0Hz，2H)。步驟4按照實施例2中所使用的方法將化合物146與4_乙炔基庚_4_醇進行Sonogashira偶聯(lián)，然后通過快速層析(530%梯度乙酸乙酯/己烷)得到橙色油狀的炔醇147。收率(0.30g,60%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(brs,1H)，7·07(t,J=8.OHz，1Η)，6.75-6.78(m，1Η)，6.61-6.64(m，1Η)，6.52-6.56(m，1Η)，3.51(q，J=5·6Ηζ，2Η)，3.32(t,J=6.0Ηζ，2Η)，1.63-1.71(m，4H)，1.50-1.63(m，4H)，0·95(t,J=7.2Ηζ，6Η)。步驟5按照實施例2中所使用的方法將炔醇147脫保護，然后通過快速層析(010%梯度(7NNH3/Me0H)/二氯甲烷)得到黃色蠟狀固體狀的胺148。收率(0.14g,63%)。1HNMR(400MHz,DMS0)δ6.97-7.03(m,1H),6.46-6.54(m,3H),5.66(t,J=5·2Ηζ，1Η)，5.07(s，1Η)，2·94(q,J=6.4Ηζ，2Η)，2·66(t,J=6.4Ηζ，2Η)，1.38-1.62(m,10Η)，0·88(t,J=7，8Ηζ，6Η)。步驟6按照實施例2中所使用的方法還原胺148，然后通過快速層析(10100%梯度(7ΝNH3/MeOH)/DCM)得到無色油狀的實施例136化合物。收率(0.047g,84%)1HNMR(400MHz,CDCl3)87.08(t,J=7.6Hz，1H)，6.53—6.57(m，1H)，6.44—6.49(m，2H)，3.18(t,J=6.0Hz,2H),2.94(t,J=6.0Hz，2H)，2.51-2.57(m，2H)，1.68-1.74(m，2H)，1.42-1.50(m，6H)，1.28-1.40(m，6H)，0.93(t，J=7.2Hz，6H)。ESIMSm/z279.3[m+H]261.26[m+H-0H]+。實施例1373-氨基-1-(3-(2-環(huán)庚基乙基)苯基)丙醇的制備按照實施例2中所使用的方法制備3-氨基-l-(3-(2-環(huán)庚基乙基)苯基)丙-1-醇。步驟1將N-(3-(3-溴苯基)-3-羥基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(43)與乙炔基環(huán)庚烷進行Sonogashira偶聯(lián)，然后通過快速層析(540%梯度乙酸乙酯/己烷)以得到琥珀色油狀的N-(3-(3-(環(huán)庚基乙炔基)苯基)-3-羥基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.507g,51%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(brs，1H)，7·34-7.36(m，1H)，7·19-7.33(m,3H)，4.81(q,J=4.OHz,1Η)，3.48-3.68(m,1Η)，3.32-3.42(m,1H)，2.74-2.82(m,1H)，2.48(brs，1H)，1.85-2.00(m,4H)，1.70-1.80(m,4H)，2.46-1.64(m,6H)。步驟2將N-(3-(3_(環(huán)庚基乙炔基)苯基)_3_羥基丙基)_2，2，2_三氟乙酰胺脫保護，然后通過快速層析(5%(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)得到黃色油狀的3-氨基-l-(3-(2-環(huán)庚基乙炔基)苯基)丙-1-醇。收率(0.173g，46%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(s，1Η)，7.18-7.30(m,3H),4.91(d,J=6.8Hz,1H)，3.00(brs，5H)，2.74-2.82(m,1H)，1.80-1.94(m,3H)，1.68-1.80(m,5H)，1.44-1.64(m,6H)。步驟3按照實施例2中所使用的方法還原3-氨基-l-(3-(2-環(huán)庚基乙炔基)苯基)丙-1-醇，然后快速層析(10100%梯度(7NNH3/MeOH)/DCM)以得到無色油狀的實施例137化合物。收率(0.076g,69%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.13-7.26(m,3H)，7.03-7.07(m,1H)，4.88-4.94(m,1H)，3.03-3.10(m,1H)，2.88-2.98(m,1H)，2.77(brs,3H)，2.55-2.63(m,2H)，1.80-1.90(m,1H)，1.68-1.80(m,3H)，1.58-1.68(m,2H)，1.34-1.58(m,9H)，1.16-1.27(m，2H)。ESIMSm/z276.29[m+H]+，258.25[m+H-OH]+。實施例138(R)-3-氨基-1-(3-(4-苯基丁基)苯基)丙醇的制備按照反應式29所示的方法制備(R)-3_氨基-l-(3-(4-苯基丁基)苯基)丙-ι-醇。反應式29步驟1按照實施例70中所使用的方法將酮76用(-)_Ipc2BCl手性還原，快速層析純化(梯度)以后得到無色油狀的(R)-醇149。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(t,J=1.6Hz,1H)，7·43(dt,J=7.2,2.OHz,1Η)，7.21-7.27(m，2H)，4·84(dt,J=8.8,3.2Hz,1H)，3.65-3.73(m,1H)，3.36-3.43(m,1H)，2.47(dd,J=2.9，1.OHz,1Η)，1.80-2.00(m,2H)。步驟2除了將反應混合物在70°C攪拌4小時，然后在60°C攪拌17小時以外，按照實施例70中所使用的方法將(R)-羥基芳基溴149與4-苯基丁炔進行Sonogashira偶聯(lián)，得到淺黃色油狀的粗制炔150，其不進行純化即用于下一步驟。收率(0.49g,77%)。步驟3按照實施例100(絕對立體化學測定)中所使用的方法對化合物150脫保護以得到無色油狀的胺151。收率(0.195g，60%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.31-7.33(m,1H)，7.15-7.29(m，8H)，4·67(dd,J=8.0,5.3Hz,1Η)，2.87(t,J=7.2Ηζ,2Η)，2.64-2.74(m，4H)，1.72-1.85(m，2H)；13C匪R(100MHz，CD3OD)δ145.6，140.9，130.1，128.8，128.7，128.4，128.2，126.1，125.1，124.1,89.0,81.1,72.0,71.9,41.5,38.4,35.0，步驟1按照實施例70中所使用的方法還原酮152得到無色油狀的氫溴酸鹽153。收率(0.818g,80%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.57(t,J=1·8Hz，1Η)，7·44(ddd，J=1.0，2.0，7.8Hz,1Η)，7.35-7.39(m,1Η)，7.28(t,J=7.8Hz,1Η)，5.90(d,J=4.9Hz,1Η)，4.80(dd,J=4.7,6.5Hz,1Η)，3·66(ABd,J=4.5,6.5Hz,1Η)，3·57(ABd,J=4.5,6.5Ηζ,1Η)。步驟2向溴化物153(0.818g，2.92mmol)的無水THF(IOmL)溶液中加入叔丁醇鉀(1M，3.5mL)溶液，將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，減壓濃縮，并將殘留物用水處理。將產物用乙酸乙酯萃取兩次，將有機層合并，用鹽水、NH4Cl水溶液洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾并將濾液減壓濃縮以得到(S)-2-(3-溴苯基)環(huán)氧乙烷(0.486g)，其不經過純化即用于下一步驟。將⑶-2-(3-溴苯基)環(huán)氧乙烷溶解于7NNH3/MeOH(5mL)中并將NH4OH水溶液30921.2；RP-HPLC，96.4%(AUC)；LC-MSm/z=280.2[M+H]。步驟4:除了使反應進行16小時以外，根據實施例70所用的方法將炔151氫化。將反應混合物過濾，并向濾液中加入HCl/Et0H(7.4M，ImL)。將濾液減壓濃縮，溶于EtOAc中并冷卻至0°C。將形成的沉淀通過過濾收集并真空干燥以得到白色固體狀的實施例138化合物的鹽酸鹽。收率(0.069g，75%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7·06-7.26(m，9H)，4·78(dd，J=；5.3,7.4Hz,1H)，2.97-3.12(m,2H)，2.58-2.66(m,2H)，1.92-2.01(m,2H)，1.58-1.67(m,2H)；LC-MS(ESI+)284.42[M+H]+；RP-HPLC(方法2)97.6%,tE=7.OOmin0實施例139(S)-4-(3-(2-氨基-1-羥基乙基)苯乙基)庚_4_醇的制備按照反應式30制備(S)-4-(3-(2-氨基-1-羥基乙基)苯乙基)庚_4_醇。反應式301.-BuOK,THF-Br2.NH4OH1MeOH3.CF3COOEt1THF(-Hpc2BCI-3THF(25%,5mL)加入反應混合物中，其在室溫下攪拌18小時。將反應混合物減壓濃縮以得到(S)-2-氨基-1-(3-溴苯基)乙醇(0.801g)，其不經純化即用于下一步驟中。將(S)-2-氨基-1-(3-溴苯基)乙醇溶于無水THF(5mL)中，并加入三氟乙酸乙酯(ImL)。反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，減壓濃縮，并將殘留物通過快速層析得到無色油狀的三氟乙酰胺154。收率(三步0.608g，67%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.45(br.t,1Η)，7.46-7.49(m,1Η)，7.40-7.45(m,1H)，7.25-7.30(m,2H)，5.73(d,J=4.7Hz,1H)，4.68(dd,J=6.7，11.3Hz,1H)，3.47-3.52(m,2H)。步驟3除了未使用P(o-tol)3以外，按照實施例70所用的方法將溴化物154與4-乙炔基庚-4-醇偶聯(lián)得到黃褐色油狀的炔醇155。收率(0.59g,82%)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ9.44(brt,J=5.5Hz,1H)，7.22-7.32(m,4H)，5.65(d,J=4.7Hz,1H)，4.67(dd,J=11.7,6.8Hz,1H)，3·25-3.31(m，2H)，1.40-1.62(m，8H)，0·89(t,J=7.0Ηζ，6Η)。步驟4將炔醇155(0.59g，1.59mmol)的氨/甲醇(7N，IOmL)和氨水(25%,10mL)溶液在室溫下攪拌70小時，并減壓濃縮。通過快速層析(0100%的10%的二氯乙烷中7N氨/甲醇/二氯乙烷)純化得到無色油狀的胺156。收率(0.35g，80%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.39-7.41(m,1H)，7.26-7.32(m,3H)，4.58(dd,J=4.7,7.6Hz,1H)，2.65-2.81(m,2H)，1.51-1.739m,8H),0.97(t,J=7.0Hz，6H)；143.7，130.3，128.9，128.3，125.8，123.4，92.4,83.7,74.5,70.9,49.0,44.5，17.6，13.6；LC-MS276.38[M+H]+；RP-HPLCtR=6.21min,98%AUC.步驟5將炔156氫化，然后快速層析純化(1050%的梯度20%7NNH3/Me0H/CH2Cl2-CH2Cl2)得到無色油狀的實施例139化合物。收率(0.042g,57%)1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(t，J=7.6Hz，1H)，7.07-7.21(m，3H)，4.58(dd，J=5.1,7.2Hz,1H),2.72-2.82(m，2H)，2.61(ddd，J=4.9，8.6，12.7Hz，2H)，1.68(ddd，J=4.7,8.4，12.5Hz,2H)，1.26-1.50(m，8H)，0·93(t，J=7.2Hz，6H)；LC-MS(ESI+)280.41[M+H]+；RP-HPLC(方法2)85.1%(AUC),tE=6.17min。實施例1404-(5-(3-氨基-1-羥基丙基)-2-氟苯乙基)庚_4_醇的制備按照實施例1、7、9、16和17中所使用的方法制備4_(5_(3_氨基羥基丙基)-2-氟苯乙基)庚-4-醇。步驟1按照實施例16中所使用的方法將乙腈加成至3-溴-4-氟苯甲醛上得到淡黃色油狀的3-(3_溴-4-氟苯基)-3_羥基丙腈。收率(4.2g,70%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.71(dd,J=6.8，2.0Hz，1H)，7.44(ddd,J=8.4，5.2，2.4Hz，1H)，7.35(t，J=8.8Hz,1H)，6·08(bs,1H)，4·90(s,1H)，2·90(ABd,J=16.8,5.2Hz,1Η)，2·83(ABd,J=16.8,6.4Hz,1Η)。步驟2按照實施例17中所使用的方法將3-(3-溴_4_氟苯基)_3_羥基丙腈用BH3-THF還原，然后按照實施例9中所使用的方法用三氟乙酸乙酯將胺保護以得到清澈油310狀的N-(3-(3-溴-4-氟苯基)-3_羥基丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺。收率(4.3g，73%)1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ9.31(bs，1H)，7.62(dd，J=6.8，2.0Hz，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.30(t,J=8.8Hz,1H),5.48(d,J=4.4Hz，1H)，4.60-4.56(m，1H)，3.28-3.15(m，2H)，1.84-1.71(m，2H)。步驟3按照實施例7中所使用的方法將N-(3_(3-溴-4-氟苯基)-3_羥基丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺與4-乙炔基庚-4-醇偶聯(lián)以得到淡黃色油狀的2，2，2_三氟-N-(3-(4-氟-3-(3-羥基-3-丙基己-1-炔基)苯基)-3-羥基丙基)乙酰胺。收率(1.37g，78%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.31(t,J=5.OHz,1Η),7.37(dd,J=6·8，2.OHz,1Η)，7.34-7.30(m,1Η)，7.18(t,J=9.OHz,1Η)，5.41(d,J=4.8Hz,1Η)，5.19(s,1Η)，4.58-4.54(m,1Η)，3.28-3.16(m,2H)，1.82-1.69(m,2H)，1.63-1.41(m,8H)，0.89(t，J=7.2Hz，6H)。步驟4按照實施例9中所使用的方法將2，2，2-三氟-N-(3-(4-氟-3-(3-羥基-3-丙基己-1-炔基)苯基)-3_羥基丙基)乙酰胺脫保護以得到淡黃色油狀的4-((5-(3_氨基-1-羥基丙基)-2_氟苯基)乙炔基)庚-4-醇。收率(0.85g，82%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.35(dd,J=6.8,2.OHz,1H)，7·31-7.27(m,1Η)，7·16(t,J=9.OHz,1Η)，5.19(bs,1Η)，4.64(t,J=6.4Hz,1Η)，2.64-2.52(m,2Η)，1.63-1.42(m,10Η)，0.89(t,J=7.2Ηζ，6Η)。步驟5將4-((5-(3-氨基羥丙基)_2_氟苯基)乙炔基)庚_4_醇(0.107g,0.348mmole)溶于Et0Ac(5ml)中，并用氬氣流脫氣。加入10%Pd/C(IOmg)并真空吸氣1分鐘。加上H2氣球并攪拌3小時。濾除催化劑，然后蒸發(fā)至干以得到淡黃色油狀的實施例140化合物。收率(0.Ilg,100%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.17(dd,J=7·6，2·0Ηζ，1Η)，7·13-7.09(m,1Η),7.00(dd,J=10.0,8.4Hz,1Η),4.61(m,1Η),3.98(bs,1Η),2.63-2.56(m,2Η)，2.54-2.50(m,2Η)，1.63-1.58(m,2Η)，1.53-1.49(m,2Η)，1.35-1.20(m,8H)，0·84(t,J=7.0Hz，6H)。實施例141(R)-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-丙基己基)苯基)丙基)乙酰胺的制備按照以下方法制備(R)-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-丙基己基)苯基)丙基)乙酰胺。在室溫下將實施例71化合物(0.35g,l.19mmol)和乙酸酐(0.13g,1.25mmole)在CH2Cl2中攪拌過夜。將反應混合物在CH2Cl2和飽和NaHCO3之間分配。將有機層用Na2SO4干燥，并減壓濃縮以得到清澈油狀的實施例141化合物。收率(0.40g，100%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.62(t,=5.OHz,1Η),7.17(t，J=7·4Ηζ，1Η)，7·ll(s，lH)，7.07(d,J=8.OHz,1Η)，7·00(d,J=7.6Hz,1Η)，5.14(d,J=4.4Hz,1Η)，4·51-4.47(m,1Η)，3.95(s，1Η)，3.07-3.02(m,2Η)，2.52-2.47(m,2Η)，1.76(s,3H)，1.65(q,J=6.8Hz,2H)，1.56-1.51(m,2H)，1.35-1.21(m,8H)，0.84(t，J=7.OHz，6H)。311[2519]實施例142(R)-2，2，2-三氟-N-(3_羥基_3_(3_(3_羥基_3_丙基己基)苯基)丙基)乙酰胺的制備按照以下方法制備(R)-2，2，2-三氟-N_(3_羥基_3-(3-(3_羥基_3_丙基己基)苯基)丙基)乙酰胺。在室溫下將實施例71化合物(0.29g，0.98mmole)和CF3CO2Et(2ml)在CH2Cl2中的混合物攪拌過夜。減壓濃縮以得到清澈油狀的實施例142化合物。收率(0.39g，100%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.32(t,=5·2Ηζ，1Η)，7·18(t,J=7·6Ηζ，1Η)，7·ll(s，lH)，7.08(d,J=7.6Ηζ，1Η)，7.01(d，J=7.6Ηζ，1Η)，5.25(bs，lH)，4.52(t,J=6.4Ηζ，1Η)，3.94(bs,1Η)，3.22(q,J=6.8Ηζ,2Η)，2.52-2.47(m,2Η)，1.79-1.73(m,2H)，1.56-1.51(m,2Η)，1·35-1.21(m，8H)，0.84(t,J=7.0Hz，6H)。實施例1434-(3-(3-氨基_2_羥基丙基)苯乙基)庚_4_醇的制備按照反應式31所示的方法制備4-(3-(3-氨基-2-羥基丙基)苯乙基)庚_4_醇。反應式31步驟1在氮氣下向l-(3-溴苯基)-3_氯丙-2-醇(157)(8.49g,34.Ommol)的無水DMF(IOOmL)溶液中加入NaN3(11.05g，170.Ommol)和NaI(cat.，0.75g，5.Ommol)。將混合物在75°C加熱過夜。冷卻至室溫后，將混合物用醚稀釋并用水和鹽水洗滌。將溶液用Na2SO4干燥，并減壓濃縮。將產物在40°C下在真空烘箱中干燥2小時以得到黃色油狀的疊氮化合物158，其不經過純化使用。產率(8.6g，98%粗品)。步驟2在氮氣下向疊氮化合物158(8.59g，33.28mmol)的THF(60mL)溶液中力口APPh3(8.73g,33.28mmol)和水(20mL)。將反應混合物在50°C加熱24小時。冷卻到室溫后，將混合物用鹽水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層，用Na2SO4干燥，并減壓濃縮。將粗制胺溶解在THF(20ml)和三氟乙酸乙酯(20ml)中，并在室溫下攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)，然后通過快速柱層析(5%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化得到白色固體狀的三氟乙酰胺159。收率(3.72g,35%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.33(t,J=5.2Hz,1Η),7.42(d,J=1.2Hz,1Η)，7.38-7.35(m,1Η)，7.24-7.20(m,2Η)，5.00(d,J=6.OHz，1H)，3.83-3.75(m,1H)，3·21-3.07(m，2H)，2·70(dd,J=13.6Ηζ，4·8，1Η)，2.55(dd,J=14.0,6.OHz,1Η)。步驟3按照實施例7所述的方法將溴化物159與4_乙炔基庚_4_醇偶聯(lián)得到清澈油狀的炔160。收率(0.455g,59%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ9·32(t，J=5.4Hz，1H)，7.25-7.22(m，2H)，7.18-7.16(m，2H)，5.11(s，1H)，4.96(d，J=5.6Hz，1H)，3.81-3.74(m，1H),3.21-3.07(m,2H),2.68(dd,J=14.0，4.6Hz，1H)，2.54(dd，J=14.0，7.8Hz，1H)，1.61-1.40(m,8H),0.89(t,J=7.2Hz，6H)。步驟4按照實施例9所述的方法對三氟乙酰胺160脫保護得到淡黃色油狀的胺161。收率(0.273g,82%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.24-7.20(m，2H)，7.17-7.13(m，2H)，5·11(bs,1Η)，4·55(bs,1Η)，3·51-3.46(m,1Η)，2·67(dd,J=13.6,5.2Hz,1Η)，2.50(dd,J=13.6,7.6Hz,1Η)，2·45(dd,obs.，1Η)，2·37(dd,J=12.8,6.8Hz,1Η)，1.61-1.40(m，8H)，0·89(t,J=7.6Ηζ，6Η)。313[2534]步驟5按照實施例140中所使用的方法將胺161氫化以得到淡黃色油狀的實施例143化合物。收率(0.IOg,100%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.12(t，J=7.4Hz,1H)，6·98-6.94(m，3H)，3·94(bs,1H)，3·53-3.47(m,1Η)，2·62(dd,J=13.6,5.6Hz,1Η)，2.51(dd,J=13.2，7.2Hz,1Η)，2.49-2.45(m,obs.，3Η)，2.37(dd,J=12.8，7.2Hz,1H)，1.55-1.51(m,2H)，1.35-1.21(m,8H),0.84(t,J=7.OHz,6H)。實施例1444-(5-(3-氨基-1-羥基丙基)-2-甲氧基苯乙基)庚_4_醇的制備按照實施例140中所使用的方法制備4-(5-(3-氨基-1-羥基丙基)-2-甲氧基苯乙基)庚-4-醇。步驟1將乙腈與3-溴-4-甲氧基苯甲醛加成得到淡橙色油狀的3-(3_溴_4_甲氧基苯基)-3_羥基丙腈。收率(10.32g,96%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.58(d,J=2.OHz,1Η)，7·35(dd,J=8.8,2.OHz,1Η)，7.07(d,J=8.8Hz,1Η)，5.93(d,J=4.4Hz,1Η)，4.85-4.81(m，lH)。。3.81(s，3Η)，2.86(ABd，J=16.4，4.8Hz，1H)，2.79(ABd，J=16.8，6.8Hz,1H)。步驟2將3-(3-溴-4-甲氧基苯基)_3_羥基丙腈用BH3-THF還原，然后將胺保護以得到橙色油狀的N-(3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-羥基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(5.76g,40%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ9.31(bs,1H),7.49(d,J=2.OHz,1H),7.26(dd,J=8.8,2.OHz,1Η)，7·03(d,J=8.8Hz,1Η)，5.32(d,J=4.8Hz,1Η)，4·53-4.49(m,1Η)，3.80(s，3Η)，3.24-3.15(m,2Η)，1.79-1.72(m,2Η)。步驟3將N-(3-(3-溴-4-甲氧基苯基)_3_羥基丙基)_2，2，2_三氟乙酰胺與4-乙炔基庚-4-醇偶聯(lián)以得到黃色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-丙基己-1-炔基)-4_甲氧基苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.92g，55%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9·31(t，J=5.0Hz，1Η)，7.24-7.21(m,2H),6.95(d,J=9.2Hz,1H)，5·25(d，J=4.8Hz,1Η)，5.05(s，1Η)，4.51-4.47(m,1Η)，3.75(s，3H)，3.24-3.17(m，2H)，1.77-1.72(m,2Η)，1.61-1.42(m，8H)，0·89(t,J=7.0Hz，6H)。步驟4將2，2，2-三氟_N_(3_羥基_3_(3_(3_羥基_3_丙基己炔基)_4_甲氧基苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到淡黃色油狀的4-((5-(3-氨基-1-羥基丙基)-2-甲氧基苯基)乙炔基)庚-4-醇。收率(0.53g,76%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.22-7.19(m,2H)，6.92(d,J=8.4Hz,1H)，5.06(bs,1H)，4.58-4.55(m,1H)，3.74(s,3H)，2.63-2.51(m,2H)，1.64-1.42(m,10H),0.89(t,J=7.OHz,6H)。步驟5按照實施例140中所使用的方法將4_((5_(3_氨基羥基丙基)-2_甲氧基苯基)乙炔基)庚-4-醇氫化以得到淡黃色油狀的實施例144化合物。收率(0.Ilg,100%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7·05-7.02(m，2H)，6·81(d，J=8.OHz,1H)，4.55-4.52(m,1H)，3.84(bs,1H)，3.71(s，3H)，2.64-2.61(m,2H)，2.47-2.43(m,2H)，1.65-1.53(m,2H)，1.50-1.45(m,2H)，1.39-1.21(m,8H)，0.85(t，J=6.8Hz,6H)。[2544]實施例1454-(5-(3-氨基-1-羥基丙基)-2-甲基苯乙基)庚_4_醇的制備按照實施例140中所使用的方法制備4-(5-(3-氨基-1-羥基丙基)-2-甲基苯乙基)庚-4-醇。步驟1將3-溴-4-甲基苯甲醛用乙腈烷基化得到淡黃色油狀的3-(3-溴_4_甲基苯基)-3_羥基丙腈。收率(5.lg，94%)屮WR(400MHz，DMS0-d6)S7.59(d，J=1.2Hz,1H)，7.31(d,J=8.OHz,1H)，7.28(dd,J=8.OHz,1.2，1H)，5.99(d,J=4.8Hz,1H)，4·87-4.84(m,1H)，2·88(ABd,J=16.8,4.8Hz,1Η)，2·80(ABd,J=16.8,6.8Hz,1Η)，2.30(s，3H)。步驟2用BH3-THF還原3_(3_溴_4_甲基苯基)_3_羥基丙腈，然后將胺保護以得到清澈油狀的N-(3-(3-溴-4-甲基苯基)-3_羥基丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺。收率(4.12g,57%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.31(bs,1Η)，7·50(d,J=L6Hz,1Η)，7·27(d,J=8.4Hz,1Η)，7·20(dd,J=8.4，1.6Hz,1Η)，5.38(d,J=4.4Hz,1Η)，4·56-4.52(m,1Η)，3.28-3.14(m,2Η)，2.25(s,3Η)，1.83-1.75(m,2Η)。步驟3將N-(3-(3-溴_4_甲基苯基)_3_羥基丙基)_2，2，2_三氟乙酰胺與4_乙炔基庚-4-醇偶聯(lián)以得到黃色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-丙基己-1-炔基)-4-甲基苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.286g，28%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ9.31(t,J=5.2Hz,1H)，7.27(s,1H)，7.18(d,J=7.6Hz,1H)，7.16(dd,J=7.6，1.8Hz,1H)，5·30(d,J=4.8Hz,1H)，5·10(s，1H)，4·54-4.50(m,1H)，3·25-3.14(m，2H)，2·30(s,3H)，1.78-1.72(m,2H)，1.63-1.36(m，8H)，0.89(t,J=7.2Hz，6H)。步驟4將2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-丙基己-1-炔基)-4-甲基苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到淡黃色油狀的4-((5-(3-氨基-1-羥基丙基)-2-甲基苯基)乙炔基)庚-4-醇。收率(0.161g,76%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.25(s,1H),7.17-7.12(m，2H)，5.11(bs，1Η)，4.59(t，J=6.4Hz，1H)，2.64-2.52(m，2H)，2.30(s，3H)，1.73-1.42(m,10H)，0.89(t,J=7.2Hz，6H)步驟5將4-((5-(3_氨基羥基丙基)~2~甲基苯基)乙炔基)庚_4_醇氫化以得到淡黃色油狀的實施例145化合物。收率(0.Ilg,100%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.02-6.99(m，2H)，6·96(dd,J=8·0，1.6Hz，1Η)，4·57-4.54(m,1Η)，3·96(bs，1Η)，2.65-2.54(m,2Η)，2.50-2.47(m,obs.，2H)，2.19(s，3H)，1.63-1.53(m,2H)，1.47-1.43(m,2H)，1.37-1.22(m,8H),0.86(t,J=7.2Hz，6H)。實施例1464-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)-5-甲氧基苯乙基)庚_4_醇的制備315[2556]按照實施例140中所使用的方法制備4-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)-5-甲氧基苯乙基)庚-4-醇。步驟1將3-溴-5-甲氧基苯甲醛用乙腈烷基化得到淡黃色油狀的3-(3_溴-5-甲氧基苯基)-3-羥基丙腈。收率(4.Ig,70%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.16-7.15(m,1H),7.04-7.03(m,1H)，6.97-6.96(m,1H)，6.04(d,J=4.8Hz,1H)，4.87-4.83(m,1H)，3.74(s,3H),2.89(ABd,J=16.4,5.2Hz,1H)，2.81(ABd,J=16.8,6.8Hz,1H)。步驟2用BH3-THF還原3_(3_溴_5_甲氧基苯基)_3_羥基丙腈，然后將胺保護以得到清澈油狀的N-(3-(3-溴-5-甲氧基苯基)-3_羥基丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺。收率(3.9g,68%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.30(bs，1H)，7.07(t，J=1·2Ηζ，1Η)，6.98-6.97(m,1Η)，6.88-6.87(m,1Η)，5.44(d,J=4.8Hz,1H)，4.56-4.51(m,1H)，3.74(m,3H)，3.27-3.15(m,2H)，1.96-1.70(m,2H)。步驟3將N-(3-(3-溴-5-甲氧基苯基)_3_羥基丙基)_2，2，2_三氟乙酰胺與炔醇20偶聯(lián)以得到淡黃色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-丙基己-1-炔基)-5-甲氧基苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.96g，66%)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ9.31(t,J=4.8Hz,1H)，6·91(s,1H)，6·86-6.85(m,1Η)，6·73-6.72(m,1Η)，5·36(d,J=4.8Hz,1Η)，5.11(s,1Η)，4.55-4.50(m,1Η)，3.73(s，3H)，3.27-3.16(m，2H)，1.81-1.69(m,2Η)，1.61-1.39(m，8H)，0·89(t,J=7.2Hz，6H)。步驟4將2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-丙基己-1-炔基)-5-甲氧基苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到淡黃色油狀的4-((3-(3-氨基-1-羥基丙基)-5-甲氧基苯基)乙炔基)庚-4-醇。收率(0.63g,86%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ6.89(s,1Η)，6.84-6.83(m,1Η)，6.70-6.69(m,1Η)，5.12(bs,1Η)，4.60(t,J=6.2Hz,1Η)，3.72(s,3Η)，2.60-2.53(m,2Η)，1.61-1.39(m,10Η)，0.89(t,J=7.2Ηζ，6Η)。步驟5將4-((5-(3-氨基羥基丙基)~2~甲基苯基)乙炔基)庚_4_醇氫化以得到淡黃色油狀的實施例146化合物。收率(0.IOg,100%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ6.81(s，1Η)，6.65(s，1Η)，6.54(s，1Η)，4.56(t,J=6.4Hz,1Η)，3.94(bs,1Η)，3.69(s，3Η)，2.66-2.58(m，2H)，2.48-2.44(m，obs.，2H)，1.60(q，J=6.8Hz，2Η)，1.55-1.51(m，2H)，1.34-1.22(m，8H)，0·84(t,J=7.2Hz，6H)。實施例1474-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)-4-氯苯乙基)庚_4_醇的制備按照實施例140中所使用的方法制備4-(3-(3_氨基-1-羥基丙基)-4_氯苯乙基)庚-4-醇步驟1將5-溴-2-氯苯甲醛用乙腈烷基化得到淡黃色液體的3-(5-溴_2_氯苯基)-3-羥基丙腈。收率(4.42g，75%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.74(d,J=2.8Hz,1Η),7.53(dd,J=8.8，2.8Hz，1Η)，7.39(d，J=8.8Hz,1Η),6.30(d,J=4·8Hz，1Η)，5.13-5.09(m,1Η)，2·96(ABd,J=16.8,4.8Hz,1Η)，2·83(ABd,J=17.0,6.OHz,1Η)。步驟2用BH3-THF還原3_(5_溴_2_氯苯基)_3_羥基丙腈，然后將胺保護以得到橙色油狀的Ν-(3-(5-溴-2-氯苯基)-3_羥基丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺。收率(2.6g，43%)=1H匪R(400MHz，DMS0_d6)δ9·42(bs，1H)，7·67(d，J=2.4Hz,1H),7.45(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz，1H)，5.64(d，J=4.4Hz，1H)，3.33-3.29(m，2H)，1.96-1.80(m,1H)，1.68-1.59(m,1H)。步驟3將N-(3_(5-溴-2-氯苯基)-3_羥基丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺與4-乙炔基庚-4-醇偶聯(lián)以得到淡黃色油狀的N-(3-(2-氯-5-(3-羥基-3-丙基己-1-炔基)苯基)-3_羥基丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺。收率(1.03g，68%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.42(t,J=5.6Hz,1Η)，7.53(d,J=2.OHz,1Η)，7.34(d,J=8.OHz,1Η)，7.23(dd,J=8.0Ηζ，2.0，1Η)，5.57(d,J=4.OHz,1Η)，5.17(s，1Η)，4.87-4.82(m,1Η)，3.33-3.28(m,2Η)，1.87-1.79(m,1Η)，1.66-1.39(m，9H)，0·89(t,J=7.2Ηζ，6Η)。步驟4將Ν-(3_(2-氯-5_(3-羥基-3-丙基己-1-炔基)苯基)_3_羥基丙基)_2，2，2_三氟乙酰胺脫保護以得到淡黃色油狀的4-((3-(3_氨基-1-羥基丙基)-4_氯苯基)乙炔基)庚-4-醇。收率(0.77g,98%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.53(d,J=2.4Hz,1H)，7.34(d,J=8.OHz,1H)，7.23(dd,JJ=8.0,2.4Hz,1H)，5.17(bs,1H)，4·93(dd,J=8.8，2.4Hz,1H)，2·72-2.63(m,2H)，1.70-1.62(m,1H)，1.59-1.39(m，9H)，0·89(t,J=7.2Hz,6H)。步驟5按照實施例140中所使用的方法將4-((3-(3-氨基羥基丙基)_4_氯苯基)乙炔基)庚-4-醇氫化以得到淡黃色油狀的實施例147化合物。收率(0.llg，100%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.37(d,J=2·4Hz，1Η)，7·21(d，J=8.OHz,1Η),7.03(dd,J=8.0，2.4Ηζ，1Η)，4.94-4.91(m，lH)，3.99(bs，lH)，2.72(t，J=7.0Ηζ，2Η)，2.53-2.49(m,2Η)，1·74-1.66(m,1Η)，1·58-1.49(m,3Η)，1.35-1.20(m,8Η)，0·84(t，J=6.8Hz，6H)。實施例1484-(3_(3-氨基-1-羥基丙基)-4_甲基苯乙基)庚_4_醇的制備按照實施例140中所使用的方法制備4-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)-4-甲基苯乙基)庚-4-醇步驟1將5-溴-2-甲基苯甲醛與乙腈加成得到淡黃色油狀的3-(5_溴-2-甲基苯基)-3_羥基丙腈。收率(3.33g，86%)屮NMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.61(d,J=2.OHz,1Η)，7.35(dd,J=8.0，2.OHz,1Η)，7.09(d,J=8.OHz,1Η)，5.96(d,J=4.4Hz,1Η)，5·04-5.00(m,1Η)，2·88(ABd,J=16.8,4.4Hz,1Η)，2·77(ABd,J=16.8,6.4Hz,1Η)，2.23(s，3H)。步驟2用BH3-THF還原3_(3_溴_2_甲基苯基)_3_羥基丙腈，然后將胺保護以得到淡黃色油狀的N-(3-(3-溴-2-甲基苯基)-3-羥基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(3.25g,69%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.38(bs,1Η)，7·53(d,J=2.4Hz,1Η)，7·28(dd,J=8.0,2.4Hz,1Η)，7·05(d,J=8.OHz,1Η)，4·73-4.70(m,1Η)，3·36-3.26(m，2Η)，2·17(s，3Η)，1.79-1.71(m,1Η)，1.68-1.59(m,1Η)。步驟3將N-(3-(3_溴_2_甲基苯基)_3_羥基丙基)_2，2，2_三氟乙酰胺與4_乙炔基庚-4-醇偶聯(lián)以得到黃色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-(5-(3-羥基-3-丙基己-1-炔基)-2-甲基苯基)丙基)乙酰胺。收率(1.Ilg,62%)=1HNMR(400MHz,DMSO-(I6)δ9.38(t,J=5.2Hz,1H)，7.41(d,J=L6Hz,1H)，7.11(dd,J=8.0，1.6Hz,1H)，7.07(d,J=8.OHz,1Η)，5.26(d,J=4.4Hz,1H)，5.08(s,1H)，4.74-4.70(m,1H)，3.35-3.25(m,2H)，2.21(s，3H)，1.78-1.70(m,2H)，1.68-1.40(m,8H)，0.89(t，J=7.2Hz,6H)步驟4將2，2，2-三氟_N_(3_羥基_3_(5_(3_羥基_3_丙基己炔基)_2_甲基苯基)丙基)乙酰胺脫保護以得到淡黃色油狀的4-((3-(3-氨基-1-羥基丙基)-4-甲基苯基)乙炔基)庚-4-醇。收率(0.71g,85%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.41(d，J=1.6Hz,1H),7.08(dd,J=7.6，1.4Hz，1H)，7.05(d，J=7.6Hz，1H)，5.09(bs，1H)，4.83-4.80(m，1H)，2.72-2.61(m,2H)，2.23(s,3H)，1.61-1.41(m,10H)，0.89(t，J=7.0Hz，6H)。步驟5按照實施例140中所使用的方法將4_((3_(3_氨基羥基丙基)_4_甲基苯基)乙炔基)庚-4-醇氫化以得到淡黃色油狀的實施例148化合物。收率(O.llg，100%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.22(d,J=1.6Hz,1Η),6.94(d,J=7·6Ηζ，1Η)，6.87(dd,J=7·6，1.6Hz,1Η)，4·82-4.78(m,1Η)，3·94(bs,1Η)，2·74-2.64(m，2H)，2.47-2.43(m,obs.，2Η)，2.18(s,3H)，1.59-1.49(m,4H)，1.34-1.22(m,8H)，0.84(t，J=7.OHz，6H)。實施例1491-(3-(3-氨基-2-羥基丙基)苯基)_3_乙基戊_3_醇的制備按照實施例143中所使用的方法制備1-(3_(3_氨基_2_羥基丙基)苯基)_3_乙基戊-3-醇。步驟1將溴化物159與3_乙基戊炔_3_醇偶聯(lián)以得到清澈油狀的N-(3-(3-(3-乙基-3-羥基戊-1-炔基)苯基)-2_羥基丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺。收率(0.472g,66%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9·32(t，J=5.6Hz，1H)，7·26-7.22(m，2H)，7.20-7.16(m，2H)，5.11(s，1H)，4.96(d，J=5.6Hz，1H)，3.80-3.74(m，1H)，3.21-3.07(m，2H),2.68(dd,J=14.0，4.8Hz，1H)，2.53(dd，J=13.6，7.6Hz，1H)，1.66-1.52(m，4H)，0.96(t,J=7.2Hz，6H)。步驟2將N-(3-(3-(3-乙基-3-羥基戊-1-炔基)苯基)_2_羥基丙基)_2，2，2-三氟乙酰胺脫保護以得到淡黃色油狀的N-(3-(3-(3-乙基-3-羥基戊-1-炔基)苯基)-2-羥基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.232g,69%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.24-7.20(m,2Η)，7.17-7.15(m,2Η)，5.11(bs，1H)，4.55(bs,1H)，3.51-3.45(m,1H)，2.67(dd,J=13.6，5.2Hz,1H)，2.51(dd,J=13.6，7.6Hz,1H)，2.45(obsdm,J=44Hz,1H)，2·37(dd,J=12.8,6.8Hz,1H)，1.66-1.52(m，4H)，0·96(t,J=7.2Hz，6H)。步驟3按照實施例140中所使用的方法將N-(3_(3_(3_乙基_3_羥基戊炔基)苯基)-2_羥基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺氫化以得到淡黃色油狀的實施例149化合物。收率(0.83g,100%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.12(t，J=7.6Hz,1Η),6.99(s,1Η)，6.97-6.95(m,2Η),3.91(bs,1Η)，3.54-3.47(m,1H)，2.62(dd,J=13.6,5.6Hz,1H)，2.53(dd,obs.，1H)，2.48-2.45(m,obs.，3H)，2.37(dd,J=12.8，7.2Hz,1H)，1.54-1.50(m,2H)，1.37(q,J=7.6Ηζ，4Η)，0·79(t,J=7.6Hz，6H)。實施例1501-(3-(3-氨基-2-羥基丙基)苯乙基)環(huán)戊醇的制備按照實施例149中所使用的方法制備1-(3-(3_氨基_2_羥基丙基)苯乙基)環(huán)戊醇步驟1將溴化物159與1-乙炔基環(huán)戊醇偶聯(lián)以得到清澈油狀的2，2，2-三氟-N-(2-羥基-3-(3-((l-羥基環(huán)戊基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.441g，62%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.32(t,J=5·6Hz，1Η)，7·26-7.22(m，2Η)，7.19-7.16(m,2Η)，5.26(bs,1Η)，4.97(bs,1H)，3.78(bs,1H)，3.20-3.06(m,2H)，2.67(dd,J=14.0,4.8Hz,1H)，2·53(dd,J=13.6,7.6Hz,1H)，1.91-1.79(m，4H)，1.76-1.60(m，4H)。步驟2將2，2，2-三氟-N-(2-羥基-3-(3-((1-羥基環(huán)戊基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護得到淡黃色固體狀的1_((3-(3-氨基-2-羥基丙基)苯基)乙炔基)環(huán)戊醇。收率(0.217g,69%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.24-7.20(m，2Η)，7·17-7.15(m,2H)，5·26(bs，1H)，4·55(bs，1H)，3·51-3.45(m，1H)，2·66(dd，J=13.6,5.2Hz,1Η),2.51(dd,J=13.6,8.OHz,1Η),2.45(obsdm,J=44Hz，1Η)，2.36(dd，J=12.8,6.8Ηζ,1Η)，1.91-1.80(m,4Η)，1.76-1.60(m,4Η)。步驟3將1-((3-(3-氨基-2-羥基丙基)苯基)乙炔基)環(huán)戊醇氫化以得到淡黃色油狀的實施例150化合物。收率(0.Ilg,100%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.12(t,J=7.4Hz,1H)，7·00(s，1H)，6·97-6.95(m，2Η)，4·07(bs,1H)，3·57-3.45(m,1Η)，2·62-2.58(m,3Η)，2·52(dd,J=13.2,7.2Hz,1Η)，2.49(dd,obs.，1Η)，2.36(dd,J=12.8,6.8Hz,1Η)，1.72-1.67(m,4Η)，1.57-1.40(m,6Η)。實施例1511-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-環(huán)己基乙酮的制備319按照反應式32所示的方法制備1-(3-(3_氨基丙基)苯基)_2_環(huán)己基乙酮。反應式32步驟1在氬氣下將溴甲基環(huán)己烷(5.26g，29.7mmoles)加入含有I2晶體的無水THF中的Mg切屑(0.72g，29.7mmoles)中將混合物在氬氣氣氛下回流3小時，冷卻至室溫并通過注射器加入到冷卻至0°C的攪拌著的3-溴苯甲醛(30)(5.Og,27.Ommoles)的無水THF溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜并在飽和NH4Cl和EtOAc之間分配。將有機層，用無水Na2SO4干燥，并減壓濃縮。通過快速層析(10%乙酸乙酯/己烷)純化以得到清澈油狀的醇162。收率(2.72g，36%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.47(t，J=1.6Hz，1H)，7.37(dt，J=7.2，2.0Hz，1H)，7.28-7.21(m,2H)，5.17(d,J=5.2Hz,1H)，4.59-4.54(m,1H)，1.76(d,J=12.8Hz,1H)，1.64-1.56(m,4H)，1.49-1.27(m,3H)，1.21-1.06(m,3H)，0.93-0.80(m,2H)。步驟2按照實施例154中所使用的方法將溴化物162與丙_2_炔基氨基甲酸叔丁酯進行Heck偶聯(lián)以得到清澈油狀的(E)-烯163。收率(0.207g,48%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.29(s，1Η)，7·24-7.19(m，2H)，7·14-7.12(m,1H)，7·14(t，J=5.6Hz,1H)，6.41(d,J=16.0Hz，1H)，6.16(dt,J=16.0，5.6Hz，1H)，5.01(d，J=4.4Hz，lH)，4.57-4.53(m,1H),3.69(t,J=5.2Hz，2H)，1.74(d，J=12.8Hz，1H)，1.66-1.42(m，5H)，1.40-1.28(m,11H)，1.21-1.04(m,3H),0.92-0.84(m,2H)。步驟3除了反應在EtOAc中進行以外，按照實施例2中所使用的方法將(E)-烯163進行氫化以得到清澈油狀的烷164。收率(0.197g,100%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.17(t，=7.2Hz,1Η)，7.11-7.06(m，2H)，6·99(d,J=7.6Hz,1H)，6·82(t,J=5.2Hz,1H)，4.96(d,J=4.4Hz,1H)，4.55-4.51(m,1H)，2.90(m,2H)，2.52-2.46(m,obs.，2H)，1.74(d,J=12.4Hz,1H)，1.66-1.51(m，6H)，1.50-1.43(m,1H)，1.40-1.27(m，11H)，1.21-1.06(m,3H)，0.91-0.82(m,2H)。[2603]步驟4按照實施例70中所使用的方法將醇164進行PCC氧化以得到清澈油狀的酮165。收率(0.134g,74%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7·75-7.72(m，2H)，7·43(dt，J=8.0，1.6Hz,1Η)，7·39(t,J=7.6Hz,1Η)，6·84(t,J=5.2Hz,1Η)，2.93-2.88(m,2Η)，2.84(d,J=6.4Ηζ,2Η),2.60(t,J=7.6Hz，2Η)，1.86-1.77(m，1Η)，1.70-1.56(m，7Η)，1.35(s，9Η)，1.24-1.07(m,3Η)，1.00-0.91(m,2H)。步驟5將3-(3-(2_環(huán)己基乙?；?苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(165)(0.124g，0.345mmole)溶于EtOAc中并用冰浴冷卻。將HCl氣體通入溶液中鼓泡2分鐘，并在0°C下攪拌2小時。通過過濾收集白色沉淀，用EtOAc洗滌并真空干燥以得到白色固體狀的實施例151化合物的鹽酸鹽。收率(0.7g,69%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.95(br.s，3H)，7·80-7.77(m，2H)，7·48-7.41(m，2H)，2·84(d，J=6.8Hz，2Η)，2.77-2.68(m，4Η)，1.89-1.77(m,3H)，1.66-1.56(m,5H)，1.25-1.05(m,3H)，1.01-0.91(m,2H)。實施例1521-(3-(3-氨基-2-羥基丙基)苯乙基)環(huán)己醇的制備按照實施例149中所使用的方法制備1-(3-(3_氨基_2_羥基丙基)苯乙基)環(huán)己醇。步驟1將溴化物159與1-乙炔基環(huán)己醇偶聯(lián)以得到清澈油狀的2，2，2-三氟-N-(2-羥基-3-(3-((l-羥基環(huán)己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(0.48g，65%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.32(t,J=5·6Hz，1Η)，7·26-7.22(m，2Η)，7.20-7.16(m,2Η)，5.37(s,1Η)，4.97(d,J=5.6Hz,1H)，3.82-3.75(m,1H)，3.21-3.07(m,2H),2.66(dd,J=14.0，4.8Hz，1H)，2.55(dd，J=13.6，7.8Hz，1H)，1.83-1.79(m，2H)，1.63-1.60(m,2H)，1.54-1.44(m,5H)，1.23-1.18(m,1H)。步驟2將2，2，2-三氟-N-(2-羥基-3-(3-((1-羥基環(huán)己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護得到淡黃色固體狀的1-((3-(3_氨基-2-羥基丙基)苯基)乙炔基)環(huán)己醇。收率(0.227g,65%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7·25-7.21(m，2H)，7·18-7.15(m，2Η)，5.37(bs，1H)，4.59(bs，1H)，3.53-3.47(m，1H)，2.67(dd，J=13.6，5.2Hz，1H)，2.51(dd，J=13.6,7.6Hz,1H),2.48(obsm，1H)，2.38(dd，J=12.8，6.8Hz，1H)，1.83-1.77(m，2H)，1.63-1.60(m,2H)，1.54-1.45(m,5H)，1.23-1.18(m,1H)。步驟3:將l-((3-(3-氨基-2-羥基丙基)苯基)乙炔基)環(huán)己醇氫化以得到淡黃色油狀的實施例152化合物。收率(0.12g，100%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.12(t，J=7.2Ηζ，1Η)，6.99-6.94(m，3H)，3.96(bs，lH)，3.53-3.47(m，lH)，2.61(dd，J=13.2，5.6Hz,1H),2.61-2.46(m,obs.，4H)，2.37(dd,J=12.8,7.2Hz,1H)，1.59-1.51(m，4H)，1.48-1.40(m,3H)，1.37-1.27(m,4H)，1.23-1.15(m,1H)。實施例1532-(3-(3_氨基丙基)苯基)-l-環(huán)己基乙酮的制備按照實施例151中所使用的方法制備2-(3-(3_氨基丙基)苯基)_1_環(huán)己基乙酮。步驟1將環(huán)己烷甲醛與3-溴芐基溴化鎂(0.25M在醚中)進行Grignard反應以得到白色固體狀的2-(3_溴苯基)-1_環(huán)己基乙醇。收率(LeZgJS^)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.39(d,J=O.8Hz,1H)，7.34-7.31(m,1H)，7.20-7.17(m,2H)，4.37(d,J=6.0Hz,1H)，3.38-3.32(m,1H)，2.69(dd,J=13.6，3.6Hz,1H)，2.51-2.45(dd,obs.，1H)，1.78-1.60(m,5H)，1.24-0.94(m,6H)。步驟2將2-(3-溴苯基)-1-環(huán)己基乙醇與丙_2_炔基氨基甲酸叔丁酯進行Heck偶聯(lián)以得到清澈油狀的(E)-3-(3-(2-環(huán)己基-2-羥基乙基)苯基)烯丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.362g,45%)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ7·20(s，1H)，7·18-7.14(m，2H)，7.05-7.03(m,2H)，6.38(d,J=16.OHz,1Η)，6.14(dt,J=16.0，5.8Hz,1H)，4.29(d,J=6.OHz,1Η)，3·68(t,J=6.2Ηζ，2Η)，2·67(dd,J=13.6,4.4Hz,1Η)，2·50(dd,obs.，1Η)，1.78-1.57(m,5Η)，1.37(s,9H)，1.21-0.99(m,6H)。步驟3:將(E)-3-(3-(2-環(huán)己基-2-羥基乙基)苯基)烯丙基氨基甲酸叔丁酯氫化以得到清澈油狀的3-(3-(2_環(huán)己基-2-羥基乙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.356g,100%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.12(t，J=7·4，1Η)，6·99-6.94(m,3Η)，6.82(t,J=5.2Hz,1Η)，4·26(d,J=5.6Hz,1Η)，3.40-3.34(m,1Η)，2.89(q,J=6.6Ηζ,2Η)，2·64(dd,J=13.6,4.4Hz,1Η)，2·50(m,obs.，3Η)，1.78-1.58(m,7Η)，1.35(s，9H)，1.19-0.96(m,6H)。步驟4:將3-(3_(2-環(huán)己基-2-羥基乙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯進行PCC氧化以得到清澈油狀的3-(3-(2_環(huán)己基-2-氧代乙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.254g,73%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.17(t，J=7.6Hz，1Η)，7.02(d，J=8.0Hz，1Η)，6.93-6.93(m，2H)，6.82(t，J=5.2Hz，1Η)，3.73(s，2Η)，2.89(q，J=6.4Hz，2H)，2.51-2.42(m,obs.，3H)，1.77-1.74(m,2H)，1.67-1.56(m,5H)，1.35(s，9H)，1.20-1.08(m,5H)。步驟5:將3-(3-(2_環(huán)己基-2-氧代乙基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脫保護得到灰白色固體狀的實施例153化合物的鹽酸鹽。收率(0.162g,80%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ8.04(br.s,3H),7.20(t,J=7.6Hz,1H)，7.05(d,J=8.OHz，1H)，6.98-6.96(m,2H)，3.75(s，2H)，2.76-2.69(m,2H)，2.59(t,J=7.8Hz,2H)，2.49-2.43(m,obs,1H)，1.85-1.75(m,4H)，1.69-1.65(m,2H)，1.59-1.56(m,1H)，1.27-1.08(m,5H)。實施例1541-(3-(3_氨基-1-羥基丙基)-5_氟苯乙基)環(huán)己醇的制備按照實施例2、16、17、19和118中所使用的方法制備1_(3_(3_氨基羥基丙基)-5_氟苯乙基)環(huán)己醇。步驟1按照實施例16所述的方法將3-溴_5_氟苯甲醛與乙腈反應得到淡黃色油狀的3-溴-5-氟苯甲醛。收率(2.5g,86%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(t,J=1.6Hz,1H)，7.23(dt，J=8.0，1.6Hz,1H)，7.08-7.11(m,1H)，5.03(t，J=6.4Hz,1H)，2.75(d,J=6.OHz，2H)。步驟2按照實施例17所述的方法用硼烷-二甲基硫醚復合物還原3-溴_5_氟苯甲醛，然后按照實施例19所述的方法用三氟乙酸乙酯保護以得到淺黃色油狀的N-(3-(3-溴-5-氟苯基)-3_羥基丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺。收率(1.0g，30%)=1HWR(400MHz，DMS0-d6)S9.30(t，J=5.6Hz，1H)，7·34-7.38(m，2H)，7·17(dt，J=9.6，1.6Hz,1H)，5.57(d,J=4.4Hz,1H)，4.57-4.62(m,1H)，3.14-3.30(m,2H)，1.70-1.86(m,2H)。步驟3將N-(3-(3-溴-5-氟苯基)-3-羥基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.58g,1.57mmol)、l-乙烯基環(huán)己醇(0.3g，2.38mmol)和乙酸鈀(0.03g，0.12mmol)在四丁基乙酸銨(1.Og)和DMF(Iml)中的混合物在90°C下加熱1小時。冷卻至室溫后，將反應混合物在水(40ml)和乙酸乙酯(60ml)之間分配。將乙酸乙酯部分用Na2SO4干燥。通過層析(4060%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到無色油狀的(E)-2，2，2-三氟-N-(3-(3-氟-5-(2-(l-羥基環(huán)己基)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)乙酰胺。收率(0.25g，54%)=HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.32(t,J=5.6Hz，1Η)，6.94—7.18(m，3Η)，6.41—6.53(m，2Η)，5.42(d，J=4.4Hz,1H)，4.54-4.60(m,1H)，3.18-3.26(m,2H)，1.72-1.86(m,2H)，1.38-1.66(m,10H)。步驟4按照實施例2所述的方法將(E)_2，2，2_三氟_N_(3_(3_氟_5_(2_(1_羥基環(huán)己基)乙烯基)苯基)-3_羥基丙基)乙酰胺脫保護得到無色油狀的(E)-l-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)-5-氟苯乙烯基)環(huán)己醇。收率(0.065g,43%)=1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.19(s，1Η)，7.00(dt,J=9.6,2.OHz,1Η)，6.94(dt,J=9.6，1.6Hz,1Η)，6.58(d,J=16.4Hz,1Η),6.39(d,J=16.4Hz，1Η)，4.72(t，J=6.0Hz，1Η)，2.70-2.80(m，2Η)，1.50-1.88(m,10Η)。步驟5按照實施例2所述的方法將(E)-l-(3_(3-氨基-1-羥基丙基)-5_氟苯乙烯基)環(huán)己醇氫化以得到淡黃色油狀的實施例154化合物，將其溶于MeOH中并用HCl/EtOH處理。將混合物減壓濃縮，并將殘留物重懸浮于EtOAc中，并過濾收集固體以得到白色固體狀的實施例154化合物的鹽酸鹽。收率(0.05g，90%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.88(bs,3H)，6.98(s，1H)，6.86-6.93(m，2H)，5.60(d，J=4.0Hz，1H)，4.66(t，J=4.OHz,1H),2.74-2.84(m,2H)，2.58-2.62(m,2H)，1.72-1.90(m,2H)，1.10-1.58(m,13H)。實施例155l-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)-2_氟苯乙基)環(huán)己醇的制備按照實施例154中所使用的方法制備1-(3-(3_氨基羥基丙基)_2_氟苯乙基)環(huán)己醇。步驟1將3-溴-2-氟苯甲醛與乙腈反應得到淺黃色油狀的3-(3_溴_2_氟苯基)-3-羥基丙腈。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(t,J=7·2Ηζ，2Η)，7·11(td,J=7·6，0.4Hz,1Η)，5.37(dd,J=6.8,4.4Hz,1Η)，2.73-2.91(m,2Η)。步驟2用硼烷-二甲基硫醚復合物還原3-(3-溴_2_氟苯基)_3_羥基丙腈得到淺黃色油狀的N-(3-(3-溴-2-氟苯基)-3_羥基丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺。收率(0.3g，44%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7·54-7.58(m，1H)，7·45-7.49(m，1H)，7·12-7.17(m，1H)，4.86(dd,J=6.8,4.4Hz,1H)，3.27(t,J=7.2Hz，2H)，1.73-1.86(m,2H)。步驟3將N-(3_(3-溴-2-氟苯基)-3_羥基丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺與1_乙烯基環(huán)己醇偶聯(lián)以得到無色油狀的(E)-2，2，2-三氟-N-(3-(2-氟-3-(2-(1-羥基環(huán)己基)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)乙酰胺。收率(0.13g,54%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.42(td,J=7.6，1.2Hz，1H)，7.36(td,J=7.2，1.2Hz，1H)，7.11(t，J=8.OHz,1H),6.76(d,J=16Hz,1H)，6.42(d,J=16Hz,1H)，5.02(dd,J=6.8,4.4Hz,1H)，3.41(t,J=7.2Hz，2H)，1.73-2.00(m,2H)，1.50-1.78(m，9H)，1.30-1.40(m,1H)。步驟4:將(E)-2，2，2-三氟-N-(3-(2-氟-3-(2-(1-羥基環(huán)己基)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)乙酰胺脫保護得到無色油狀的(E)-1-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)-2-氟苯乙烯基)環(huán)己醇。收率(0.058,56^NMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.39(t,J=6.8Hz,1H)，7.29(t,J=6.4Hz,1H)，7·09(t,J=7.6Hz,1H)，6.62(d,J=16Hz,1H)，6.42(d,J=16Hz,1H),4.88(t,J=6.OHz,1H)，2.57(t,J=7.2Hz，2H)，1.10-1.68(m,12H)。步驟5將(E)-I-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)-2-氟苯乙烯基)環(huán)己醇氫化以得到白色固體狀的實施例155化合物的鹽酸鹽。收率(0.045g，85%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.88(br.s，3Η)，7.06-7.30(m,3H)，5.5(br.s，1H)，4.89-4.92(m,2H)，2.78-2.88(m,2H)，2.59-2.63(m,2H)，1.76-1.96(m,2H)，1.12-1.62(m,13H)。實施例1563-(3_(環(huán)己基硫甲基)苯基)丙-2-炔-1-胺的制備按照以下方法制備3-(3_(環(huán)己基硫甲基)苯基)丙-2-炔-1-胺。步驟1在室溫和氬氣下將環(huán)己基硫醇(1.09mL，8.89mmOl)、3-溴芐基溴化物(2.22g，8.882mmol)和K2CO3(2.54g，18.38mmol)在丙酮中的混合物攪拌4小時，然后過濾。將濾液減壓濃縮。通過快速層析(0%20%梯度乙酸乙酯-己烷)純化得到無色油狀的(3-溴芐基)(環(huán)己基)硫烷。收率(2.02g,80%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(t,J=1.8Hz,1H),7.33-7.37(m,1H),7.22-7.26(m,1Η),7.16(t,J=7·8Hz，1Η)，3·68(s，2Η),tt,J=3.33，10.0Ηζ，1Η)，1.87-1.96(m，2H)，1.69-1.77(m，2H)，1.53-1.61(m，lH)，1.18-1.38(m,5Η)。步驟2按照實施例139中所使用的方法將(3_溴芐基)(環(huán)己基)硫烷和2，2，2-三氟-N-(丙-2-炔基)乙酰胺進行Sonogashira偶聯(lián)以得到黃色油狀的N-(3-(3-(環(huán)己基硫甲基)苯基)丙-2-炔基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.70g，35%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ10.0(brt,1H),7.24-7.37(m,4H),4.25(d,J=5.5Hz,2H),3.72(s，2H)，2.48-2.53(m,1H)，1.79-1.87(m,2H)，1.58-1.65(m,2H)，1.45-1.52(m,1H)，1.12-1.27(m,5H)。步驟3按照實施例138中所使用的方法將N_(3_(3_(環(huán)己基硫甲基)苯基)丙-2-炔基)_2，2，2-三氟乙酰胺脫保護，然后通過快速層析(50%100%的梯度10%7NNH3/Me0H/CH2Cl2-CH2Cl2)純化以得到淺黃色油狀的實施例156化合物。收率(0.157g，85%)=1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.35-7.37(m，1H)，7·20-7.29(m，3H)，3·70(s，2H)，3.58(s，2H)，2.46-2.54(m,1H)，1.86-1.92(m,2H)，1.67-1.75(m,2H)，1.53-1.60(m,1H)，1.20-1.34(m,5H)；RP-HPLC(方法2)94.7%(AUC),tE=7.08min。實施例1573-(3_(環(huán)己基磺酰基甲基)苯基)丙-2-炔-1-胺的制備按照實施例135中所使用的方法制備3-(3_(環(huán)己基磺?；谆?苯基)丙-2-炔-1-胺。步驟1按照實施例135中所使用的方法氧化N-(3-(3_(環(huán)己基硫甲基)苯基)丙-2-炔基)_2，2，2-三氟乙酰胺，然后通過快速層析(20%70%的梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到白色固體狀的N-(3-(3-(環(huán)己基磺?；谆?苯基)丙-2-炔基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.256g,86%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ10.06(br.t,J=5.IHz,1Η),7.35-7.45(m，4H)，4.42(s，2H)，4.26(d,J=5.5Ηζ，2Η)，2.94(tt,J=3.3，15.3Hz,1Η)，2.02-2.08(m,2Η)，1.74-1.82(m,2Η)，1.56-1.63(m,1Η)，1·30-1.42(m,2H)，1·07-1.30(m,3H)。步驟2按照實施例138中所使用的方法將N-(3_(3_(環(huán)己基磺?；谆?苯基)丙-2-炔基)-2，2，2_三氟乙酰胺脫保護，然后通過快速層析(10%100%的梯度10%7NNH3/Me0H/CH2Cl2-CH2Cl2)純化以得到白色固體狀的實施例157化合物。收率(0.166g，91%)=1H匪R(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.48(m,1H)，7.40(dt,J=1.8,7.2Hz,1H)，7·37(dt,J=L8,7.6Hz,1Η)，7·33(t,J=7.4Hz,1Η)，4·33(s，2H)，3·59(s，2H)，2·93(tt,J=3·3，11.9Hz,1Η)，2·10-2.20(m，2H)，1.85-1.93(m,2Η)，1.66-1.73(m,1Η)，1.45-1.57(m,2H)，1.16-1.37(m，3H)；RP-HPLC(方法2)99.7%(AUC),tE=5.56min。實施例1583-(3_(環(huán)己基硫甲基)苯基)丙-1-胺的制備按照實施例135中所使用的方法制備3-(3_(環(huán)己基硫甲基)苯基)丙胺。[2656]步驟1按照實施例2中所使用的方法將實施例157氫化，然后通過快速層析(10%100%的梯度10%7NNH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2)純化以得到無色油狀的實施例158化合物。收率(0.0844g，91%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.14-7.20(m,2Η),7.09-7.13(m,1Η)，7.01-7.07(m,1Η)，3.70(s,2H)，2.58-2.66(m,4H)，2.45-2.57(m,1H)，1.86-1.94(m,2H)，1.67-1.80(m,4H)，1.54-1.60(m,1H)，1.20-1.33(m,5H)；RP-HPLC(方法2)92.8%(AUC),tE=7.09min；LC-MS(ESI+)264.221[M+H]+。實施例1593-(3_(環(huán)己基磺?；谆?苯基)丙-1-胺的制備按照下述方法制備3-(3_(環(huán)己基磺酰基甲基)苯基)丙-1-胺。步驟1按照實施例2中所使用的方法將N-(3-(3_(環(huán)己基硫甲基)苯基)丙-2-炔基)_2，2，2-三氟乙酰胺氫化，然后通過快速層析(5%20%的梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到無色油狀的N-(3-(3-(環(huán)己基硫甲基)苯基)丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺。收率(0.121g,72%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.26(m，1H)，7.12-7.17(m,2H)，7·01-7.06(m,1Η)，6·17(br.s,1Η)，3·71(s，2H)，3·38(q,J=6.9Ηζ，2Η)，2·66(t,J=7.4Ηζ，2Η)，2.56(tt，J=3.5，10.4Hz，1Η)，1.87-1.97(m，4Η)，1.68-1.77(m，2Η)，1.54-1.61(m,1Η)，1.19-1.38(m,5Η)。步驟2按照實施例135中所使用的方法氧化N-(3_(3_(環(huán)己基硫甲基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺，然后通過快速層析(10%40%的梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到無色油狀的N-(3-(3-(環(huán)己基磺?；谆?苯基)丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺，其固化為白色固體。收率(0.112g,85%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(t,J=7.4Hz,1H)，7.17-7.26(m，3H)，6·37(br.s,1H)，4·15(s，2H)，3·33(q,J=6.7Ηζ，2Η)，2·76(tt,J=3.5，12.IHz,1Η)，2·69(t,J=7.6Ηζ，2Η)，2·10-2.18(m，2H)，1.87-1.97，(m，4H)，1.66-1.73(m,1H)，1.51-1.63(m,2H)，1.18-1.30(m,3H)。按照實施例138中所使用的方法將N-(3-(3_(環(huán)己基磺?；谆?苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺脫保護，然后通過快速層析(10%100%的梯度10%7NNH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2)純化以得到白色固體狀的實施例159化合物。收率(0.062g,73%)1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.21-7.318(m，4H)，4.31(s，2H)，2.91(tt，J=3·5，11.9Hz，1H)，2.61-2.69(m,4H)，2.10-2.18(m,2H)，1.85-1.93(m,2H)，1.73-1.81(m,2H)，1.66-1.73(m,1H)，1.44-1.56(m，2H)，1.17-1.36(m,3H)；13CNMR(100MHz,CD3OD)δ142.8，131.1，128.65，128.54，128.50，128.08,59.8,55.5,40.8,34.3,32.8,25.2,25.0,24.9；RP-HPLC(方法2)96.8%(AUC),tE=5.60min；LC-MS(ESI+)296.55[M+H]+。實施例160(E)-3-(3_(環(huán)己基氧基甲基)苯基)丙_2_烯胺的制備326[2667]按照實施例2、9和118中所使用的方法制備(E)_3_(3_(環(huán)己基氧基甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺。步驟1除了使用碳酸銫作為堿和在90°C下反應18小時以外，按照實施例9所述的方法將1-溴-3_(溴甲基)苯與環(huán)己基胺反應以得到白色固體狀的N-(3-溴芐基)環(huán)己基胺。收率(0.70g,65%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(t,J=1.6Hz，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.29(d,J=7.6Hz,1H)，7.23(t,J=8.OHz,1H)，3.73(s,2H)，2.38-2.46(m,1H)，1.92-1.95(m,2H)，1.70-1.78(m,2H)，1.58-1.66(m,1H)，1.06-1.30(m,5H)。步驟2按照實施例118所述的方法將N_(3_溴芐基)環(huán)己胺與N-烯丙基_2，2，2-三氟乙酰胺進行Heck偶聯(lián)以得到無色油狀的(E)-N-(3-(3-((環(huán)己基氨基)甲基)苯基)烯丙基)_2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.20g,22%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.55(s,1H),7.48-7.50(m,1H),7.42(t,J=7.6Hz，1Η)，7.35-7.37(m，1Η)，6.61(d，J=16.OHz，1H)，6.32(dt,J=16.0,6.4Hz,1H)，4.19(s，2H)，4.05(d,J=6.4Hz，2H)，3.07-3.16(m,1H)，2.14-2.22(m,2H)，1.66-1.82(m,2H)，1.68-1.76(m,1H)，1.16-1.50(m,5H)。步驟3:按照實施例2所述的方法將(E)-N-(3-(3-((環(huán)己基氨基)甲基)苯基)烯丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺脫保護以得到白色固體狀的實施例160化合物。收率(0.04g,23%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.69(s,1H)，7·53-7.56(m,1H)，7·42-7.48(m，2H)，6·84(d,J=16.0Hz,1H),6.40(dt,J=16.0，6.8Hz，1H)，4.23(s，2H)，4.73(d，J=6.4Hz，2H)，3.08-3.16(m,1H)，2.16-2.24(m,2H)，1.86-1.94(m,2H)，1.68-1.76(m,1H)，1.30-1.50(m,5H)。實施例1614-(3_(氨基甲基)苯乙基)庚-4-醇的制備按照下述方法制備4-(3-(氨基甲基)苯乙基)庚-4-醇。步驟1按照實施例140所述的方法將N-(3_溴芐基)-2，2，2_三氟乙酰胺與4-乙炔基庚-4-醇偶聯(lián)以得到黃色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-(3-羥基-3-丙基己-1-炔基)芐基)乙酰胺。收率(0.462g,38%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.97(t,J=5.6Hz,1H),7.32(t,J=7.8Hz，1H)，7·27-7.22(m，3H)，5·15(bs，1H)，4·35(d，J=6·0Ηζ，2Η)，1.60-1.41(m,8H),0.89(t,J=7.2Hz，6H)。步驟2按照實施例140所述的方法將2，2，2-三氟_N_(3_(3_羥基_3_丙基己-1-炔基)芐基)乙酰胺脫保護以得到淡黃色油狀的4-((3-(氨基甲基)苯基)乙炔基)庚-4-醇。收率(0.254g，78%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7·33(s，1H)，7·27-7.22(m，2H)，7.18-7.16(m,1H),5.ll(bs，lH)，3.66(s，2Η)，1·97(bs，2Η)，1·60-1.42(m，8Η)，0·89(t,J=7.OHz，6H)。[2677]步驟3將4-((3_(氨基甲基)苯基)乙炔基)庚_4_醇氫化以得到淡黃色油狀的實施例161化合物。收率(0.IOg,100%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.15(t，J=7.6Hz,1Η)，7·ll(s，lH)，7.07(d,J=8.OHz,1H),6.97(d,J=7.2Ηζ，1Η)，3·94(bs，lH)，3.64(s，2H)，2.51-2.47(m,obs.，2H)，1.92(bs,2H)，1.35-1.21(m,8H)，0.85(t，J=7.OHz,6H)。實施例1624-(3-(2_氨基乙基)苯乙基)庚_4_醇的制備按照實施例161中所使用的方法制備4-(3-(2-氨基乙基)苯乙基)庚_4_醇。步驟1將N-(3-溴苯乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺與4-乙炔基庚-4-醇偶聯(lián)以得到黃色油狀的2，2，2_三氟-N-(3-(3-羥基-3-丙基己-1-炔基)苯乙基)乙酰胺。收率(0.902g，65%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.43(t,J=5.2Hz，1Η)，7.25(t，J=7.8Hz,1Η)，7·20-7.15(m，3H)，5.11(s,1Η)，3.41-3.36(m，2H)，2.76(t,J=7.0Ηζ，2Η)，1.61-1.40(m，8H)，0·89(t,J=7.2Ηζ，6Η)。步驟2將2，2，2-三氟-N-(3-(3-羥基-3-丙基己-1-炔基)苯乙基)乙酰胺脫保護以得到淡黃色油狀的4-((3-(2-氨基乙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇。收率(0.504g，78%)=1HWR(400MHz，DMS0-d6)S7.25-7.21(m，lH)，7.17-7.14(m，3H)，5.12(bs，lH)，2.74-2.70(m,2H),2.58(t,J=7.2Hz，2H)，1·60-1.41(m，8H)，1·34(bs，2H)，0·89(t，J=7.2Hz，6H)。步驟3:將4-((3_(2-氨基乙基)苯基)乙炔基)庚_4_醇氫化以得到淡黃色油狀的實施例162化合物。收率(0.Ilg,100%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.13(t，J=7.6Hz,1H)，6·96-6.94(m，3H)，3·93(bs,1H)，2·73-2.69(m，2Η)，2·56(t,J=7.4Hz，2H)，2.50-2.46(m,obs.，2H)，1.55-1.51(m,2H)，1.34-1.20(m,8H)，0.84(t，J=7·OHz,6H)。實施例1633-(3-氨基丙基)-ο-環(huán)己基苯甲酰胺的制備按照實施例2、19和118中所使用的方法制備3_(3_氨基丙基)_o_環(huán)己基苯甲酰胺。步驟1在室溫和攪拌下將3-溴苯甲酰基氯(2.Og,9.Immol)的CH2Cl2溶液加入到三乙胺(1.9ml,13.7讓ol)和環(huán)己基胺(1.15ml,10.(kimol)的CH2Cl2溶液中。2小時后，將混合物用HCl(4N)，鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并減壓濃縮以得到白色固體狀的3-溴-N-環(huán)己基苯甲酰胺。收率(2.43g,95%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(brs，1H)，7·95(t，J=2.OHz,1Η)，7.42-7.77(m,1Η)，7.64-7.67(m,1H),7.36(t,J=8.OHz,1Η)，3.78-3.84(m,1H)，1.92-1.94(m,2H)，1.78-1.81(m,2H)，1.65-1.69(m,1H)，1.16-1.46(m,5H)。[2690]步驟2按照實施例118所述的方法將3-溴-N-環(huán)己基苯甲酰胺與N-烯丙基-2，2，2-三氟乙酰胺進行Heck偶聯(lián)以得到淺黃色固體狀的(E)-N-環(huán)己基-3-(3-(2，2，2_三氟乙酰胺基)丙-1-烯基)苯甲酰胺。收率(0.50g，71%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.18-8.26(m,1H)，7.83(t,J=L6Hz,1H)，7.65-7.68(m,1H)，7.54-7.56(m,1H)，7.39(t,J=7.6Hz,1H)，6·62(d,J=16.OHz,1H)，6·32(dt,J=16.0,6.4Hz,1Η)，4·06(d,J=5.6Ηζ,2Η)，3.80-3.90(m,1Η)，1.93-1.95(m,2Η)，1.79-1.82(m,2Η)，1.66-1.70(m,1H)，1.18-1.48(m,5H)。步驟3按照實施例154所述的方法將(E)_N_環(huán)己基_3_(3_(2，2，2_三氟乙酰胺基)丙-1-烯基)苯甲酰胺氫化以得到白色固體狀的N-環(huán)己基-3-(3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯甲酰胺。收率(0.358,87^NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08-8.14(m，lH)，7.58-7.64(m,2H)，7.34-7.38(m,2H),7.39(t,J=7.6Hz,1H)，3.80-3.90(m,1H),2.70(t,J=8.0Hz，2H)，1.86-1.95(m，4H)，1.79-1.82(m,2H)，1.66-1.70(m,1H)，1.16-1.42(m,5H)。步驟4按照實施例154所述的方法將N-環(huán)己基-3-(3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯甲酰胺脫保護以得到白色固體狀的實施例163化合物的鹽酸鹽。收率(0.07g，25%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.66(m,2H)，7.30-7.38(m,2H)，3.78-3.88(m,1H)，2.65-2.80(m,4H)，1.75-1.95(m,6H)，1.66-1.69(m,1H)，1.15-1.45(m,5H)。實施例1643-(2-氨基乙氧基)-N-環(huán)己基苯甲酰胺的制備按照實施例9和13中所使用的方法制備3-(2_氨基乙氧基)-N_環(huán)己基苯甲酰胺。步驟1按照實施例9所用的方法將3-羥基苯甲酸甲酯與甲磺酸2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酯偶聯(lián)以得到淺黃色油狀的3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯。收率(0.65g,84%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.36(t,J=8.OHz,1Η)，7·26(t,J=8.OHz,1Η)，7·16(ddd,J=8.4,2.4,0.8Hz,1Η)，6·99(ddd,J=8.0,2.4,0.8Hz,1Η)，4·03(t,J=5.6Ηζ，2Η)，3·78(s，3H)，1.43(s，9H)。步驟2除了使用LiOH和THF代替K2CO3和MeOH以外，按照實施例9中所使用的方法將3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯水解以得到3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)苯甲酸，其不進一步純化直接用于下一反應。步驟3向3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)苯甲酸(0.73g，2.98mmol)、環(huán)己基胺(0.34ml,2.98mmol)、EDCI(0.7g，3.58mmol)和HOBT(0.49g，3.58mmol)的DMF溶液中加入DIPEA(1.0ml,5.57mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌18小時，濃縮，并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層，用Na2SO4干燥，并減壓濃縮。通過快速層析(3065%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到橙色油狀的2-(3-(環(huán)己基氨基甲?；?苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.20g，20%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.31-7.38(m,3H),7.06-7.09(m,1Η),4.04(t,J=5.6Ηζ，2Η)，3.78-3.87(m，1Η)，3.41-3.45(m，2H)，1.90-1.98(m，2H)，1.78-1.84(m,2H)，1.63-1.71(m,1H)，1.43(s,9H)，1.18-1.38(m,5H)。[2700]步驟4:按實施例151所述的方法將2-(3_(環(huán)己基氨基甲?；?苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯脫保護以得到白色固體狀的實施例164化合物的鹽酸鹽。收率(0.Ilg,60%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.36-7.44(m，3H)，7·14-7.17(m,1Η)，4·27(t,J=5.2Ηζ,2Η)，3.80-3.90(m,1Η)，3.37(t,J=5.2Ηζ,2Η)，1.92-1.98(m,2Η)，1.78-1.86(m,2Η)，1.65-1.72(m,1H)，1.15-1.48(m,5H)。實施例1653-(3-氨基丙基)-N-(庚-4-基)苯甲酰胺的制備按照實施例163中所使用的方法制備3-(3_氨基丙基)-N-(庚-4-基)苯甲酰胺步驟1將3-溴苯甲酰氯與庚-4-胺反應以得到白色固體狀的3_溴-N-(庚-4-基)苯甲酰胺，其不經過進一步純化即用于下一步驟。收率(2.43g,90%)o步驟2將3-溴-N-(庚-4-基)苯甲酰胺與N-烯丙基_2，2，2_三氟乙酰胺偶聯(lián)以得到淺黃色固體狀的(E)-N-(庚-4-基)-3-(3-(2，2，2_三氟乙酰胺基)丙-1-烯基)苯甲酰胺。收率(0.65g,80%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.09-8.11(m，1H)，7.81-7.84(m，1H)，7.65-7.68(m，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.40(t，J=1.6Hz,1H),6.63(d,J=16.OHz,1H),6.33(dt,J=16.0,6.4Hz,1H)，4.06(d,J=6.0Hz，2H)，1.50-1.56(m，4H)，1.32-1.46(m,5H)，0·93(t,J=7.2Hz，6H)。步驟3:將(E)-N-(庚-4-基)-3-(3-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙烯基)苯甲酰胺氫化以得到白色固體狀的N-(庚-4-基)-3-(3-(2，2，2_三氟乙酰胺基)丙基)苯甲酰胺。收率(0.30g,99%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.43(t,J=5·6Hz，1Η)，7·92(d，J=8.80Hz,1Η)，7.60-7.66(m,2Η)，7.30-7.36(m,2Η)，3.90-4.0(m,1Η)，3.16-3.22(m,2H)，2.61(t,J=8.4Hz，2H)，1.76-1.83(m,1H)，1.20-1.48(m,8H),0.84(t,J=7.2Hz，6H)。步驟4:將N-(庚-4-基)-3-(3-(2，2，2_三氟乙酰胺基)丙基)苯甲酰胺脫保護以得到白色固體狀的實施例165化合物的鹽酸鹽。收率(0.18g,67%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.62-7.68(m,2H)，7.30-7.40(m,2H)，4.05-4.12(m,1H)，2.93(t，J=8.OHz,2H)，2.78(t,J=7.6Hz，2H)，1.95-2.05(m,2H)，1.50-1.56(m，4H)，1.30-1.46(m,4H),0.93(t,J=7.6Hz，6H)。實施例1663-(3-氨基丙基)-N-(2，6-二甲基苯基)苯甲酰胺的制備按照反應式33所示的方法制備3-(3-氨基丙基)-N-(2，6_二甲基苯基)苯甲酰胺。[2715]步驟1向2，6-二甲基苯胺(0.5mL，4.(Mimol)禾Π3-碘苯甲酸(1.0g，4.(Mimol)的無水吡啶溶液中加入BOP-Cl(2.05g,Smmol)。在室溫下將反應混合物攪拌兩小時，然后用乙酸乙酯從INHCl中萃取。合并有機層，用HCl(IN)、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。通過快速層析(1020%梯度乙酸乙酯/己烷)純化得到白色固體狀的酰胺166。收率(0.35g,25%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ8.3(s，1H)，7.87-7.92(m，2H)，7.10-7.29(m，5H)，2.30(s，6H)。步驟2除了使用三苯基膦代替三(鄰甲苯基)膦以外，按照實施例2中所使用的方法將碘化物166與丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯進行Sonogashira偶聯(lián)，然后通過快速層析(1540%梯度乙酸乙酯/己烷)得到淺黃色固體狀的炔167。收率(0.321g，83%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.96-7.99(m,1Η)，7.88-7.92(m,1Η)，7.60-7.65(m,1H),7.48(t,J=8.OHz,1Η)，7.33(brs,1H)，7.13-7.21(m,3H)，4.58(brs,1H)，4.10-4.30(m,2H)，2.31(s，6H)，1.50(s，9H)。步驟3按照實施例2中所使用的方法將炔167氫化，然后通過快速層析(1035%梯度乙酸乙酯/己烷)得到無色油狀的烷烴168。收率(0.083g，69%)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ8.01(br.s，1Η)，7.78-7.86(m,2H)，7.37-7.47(m,2H)，7.10-7.28(m,3H)，4.65(brs,1H),3.16-3.23(m，2H)，2.76(t，J=8.OHz,2H),2.31(s,6H),1.87(quint,J=8.0Hz，2H)，1.38(s，9H)。步驟4:按照實施例34中所使用的方法對氨基甲酸酯168脫保護以得到淺黃褐色固體狀的實施例166化合物的鹽酸鹽。收率(0.018g，43%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.80(s,1Η)，7.85-8.0(m,5Η)，7.42-7.50(m,2H)，7.13(s,3H)，2.78-2.87(m,2H),2.75(t,J=8.0Hz,2H),2.19(s,6H),1.91(quint,J=8·0Ηζ，2Η)。。ESIMSm/z283.3[m+H]+實施例1674-(3-(1-羥基-3-(甲基氨基)丙基)苯乙基)庚_4_醇的制備反應式33按照實施例17和反應式34中所使用的方法制備4_(3_(1_羥基_3_(甲基氨基)丙基)苯乙基)庚-4-醇。反應式34步驟1按照實施例17所述的方法使用(Boc)2O保護4-(3_(3_氨基羥基丙基)苯乙基)庚-4-醇得到3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-丙基己基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。步驟2使用BH3-THF還原3_羥基_3-(3-(3_羥基_3_丙基己基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯以得到實施例167化合物。實施例1681-(3-(3-羥基-3-丙基己基)芐基)胍的制備按照反應式35所述的方法制備1-(3-(3-羥基-3-丙基己基)芐基)胍。反應式35步驟1按照實施例12所述的方法將4-乙炔基庚_4_醇與3_溴芐腈偶聯(lián)以得到3-(3-羥基-3-丙基己-1-炔基)芐腈。步驟2按照實施例12所述的方法將3-(3-羥基_3_丙基己炔基)芐腈氫化以得到3-(3-羥基-3-丙基己基)芐腈。步驟3按照實施例15所述的方法還原3-(3_羥基_3_丙基己基)芐腈以得到4-(3_(氨基甲基)苯乙基)庚-4-醇。步驟4:將4-(3_(氨基甲基)苯乙基)庚_4_醇與(1H-吡唑基)亞甲基二氨基甲酸叔丁酯在CH3CN中反應以得到(叔丁氧基羰基氨基)(3-(3_羥基-3-丙基己基)芐基氨基)亞甲基氨基甲酸叔丁酯。步驟5:按照實施例13中所使用的方法將(叔丁氧基羰基氨基)(3-(3_羥基-3-丙基己基)芐基氨基)亞甲基氨基甲酸叔丁酯脫保護以得到實施例168化合物。實施例1691-(3-(3-(3-羥基-3-丙基己基)苯基)丙基)胍的制備按照實施例12、118和168以及反應式35中所使用的方法制備1-(3_(3-(3_羥基-3-丙基己基)苯基)丙基)胍。反應式35步驟1:按照實施例12所述的方法將(E)-4-(3-(3-氨基丙-1-烯基)苯乙基)庚-4-醇氫化以得到4-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)庚-4-醇。步驟2按照實施例168所述的方法將4_(3_(3_氨基丙基)苯乙基)庚_4_醇與(1H-吡唑-1-基)亞甲基二氨基甲酸叔丁酯反應以得到(叔丁氧基羰基氨基)(3-(3-(3_羥基-3-丙基己基)苯基)丙基氨基)亞甲基氨基甲酸叔丁酯。步驟3按照實施例13中所使用的方法將(叔丁氧基羰基氨基)(3-(3-(3_羥基-3-丙基己基)苯基)丙基氨基)亞甲基氨基甲酸叔丁酯脫保護以得到實施例169化合物。實施例1703-羥基-3-(3-(3-羥基-3-丙基己基)苯基)丙脒的制備按照反應式36所述的方法制備3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-丙基己基)苯基)丙脒。反應式36步驟1按照實施例12所述的方法將4-乙炔基庚_4_醇與3_(3_溴苯基)_3_羥基丙腈偶聯(lián)以得到淺黃色油狀的3-羥基-3-(3-(3_羥基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙腈。步驟2按照實施例12所述的方法將3-羥基_3-(3-(3_羥基_3_丙基己炔基)苯基)丙腈氫化以得到3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-丙基己基)苯基)丙腈。步驟3向3-羥基-3-(3-(3-羥基_3_丙基己炔基)苯基)的無水EtOH冰冷溶液中用HCl氣體鼓泡45分鐘。將此混合物升溫到室溫并攪拌。將溶劑減壓去除。向殘留物中加入在冰浴中冷卻的無水EtOH，并用NH3氣向溶液中鼓泡23分鐘。將混合物升溫到室溫并攪拌4小時。將混合物減壓濃縮。向殘留物中加入無水EtOH，并用冰浴冷卻。將HCl氣體通入溶液中鼓泡1分鐘，并將化合物在減壓下濃縮。將殘留物溶于水中，并用乙酸乙酯萃取。將水層蒸干并在高真空度下干燥過夜以得到實施例170化合物。實施例1711-氨基-3-(3-(3-羥基-3-丙基己基)苯基)丙_2_酮的制備按照實施例19中所使用的方法制備1-氨基-3-(3-(3_羥基-3-丙基己基)苯基)丙-2-酮。步驟1按照實施例17所述的方法使用(Boc)2O保護4-(3_(3_氨基_2_羥基丙基)苯乙基)庚-4-醇(實施例143)得到2-羥基-3-(3-(3-羥基-3-丙基己基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。步驟2:按照實施例151中所使用的方法將2-羥基-3-(3-(3_羥基-3-丙基己基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯氧化以得到3-(3-(3_羥基-3-丙基己基)苯基)-2_氧代丙基氨基甲酸叔丁酯。步驟3按照實施例13中所使用的方法將3-(3_(3_羥基_3_丙基己基)苯基)-2_氧代丙基氨基甲酸叔丁酯脫保護以得到實施例171化合物的鹽酸鹽。[2763]實施例1724-(3-(3-氨基-2-氟丙基)苯乙基)庚_4_醇的制備除了使用實施例143化合物代替醇39以外，按照實施例174中所使用的方法制備4-(3-(3-氨基-2-氟丙基)苯乙基)庚-4-醇。實施例1733-氨基-1-(3-(3-羥基-3-丙基己基)苯基)丙酮的制備按照實施例19中所使用的方法制備3-氨基-l-(3-(3-羥基_3_丙基己基)苯基)丙-ι-酮。步驟1按照實施例17所述的方法使用(Boc)2O保護4_(3_(3_氨基羥基丙基)苯乙基)庚-4-醇得到3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-丙基己基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。步驟2按照實施例151中所使用的方法將3_羥基_3_(3_(3_羥基_3_丙基己基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯氧化以得到3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-丙基己基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。步驟3按照實施例13中所使用的方法將3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-丙基己基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脫保護以得到實施例173化合物的鹽酸鹽。實施例1744-(3-(3-氨基-1-氟丙基)苯乙基)庚_4_醇的制備按照下述方法制備4-(3-(3-氨基-1-氟丙基)苯乙基)庚_4_醇。步驟1在惰性氣氛下將二乙基氨基三氟化硫(DAST)加入醇39的冷(_78°C)溶液中。將反應混合物在_78°C下攪拌直到通過TLC不再觀察到原料。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配，并將水層用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用鹽水洗滌并用無水MgSO4干燥。通過快速層析純化以得到3-(3_溴苯基)-3_氟丙基氨基甲酸叔丁酯。步驟2按照實施例12所述的方法將3-(3_溴苯基)-3_氟丙基氨基甲酸叔丁酯與4-乙炔基庚-4-醇進行Sonogashira偶聯(lián)以得到3-氟-3-(3-(3-羥基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。步驟3按照實施例12中所使用的方法將3-氟_3_(3_(3_羥基_3_丙基己炔基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯氫化以得到3-氟-3-(3-(3_羥基-3-丙基己基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。步驟4按照實施例13中所使用的方法將3-氟_3_(3_(3_羥基_3_丙基己基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯脫保護以得到實施例174化合物。實施例1754-(3-(4_氨基丁-2-基)苯乙基)庚-4-醇的制備按照反應式37中所使用的方法制備4-(3-(4-氨基丁-2-基)苯乙基)庚-4-1反應式37步驟1在室溫下向溴化甲基三苯基鱗的THF懸浮液中加入K0Bu_t(1M在THF中，6.lmmol)。攪拌30分鐘以后，加入3_(3_(3_羥基-3-丙基己基)苯基)_3_氧代丙基氨基甲酸叔丁酯。將得到的混合物在室溫下攪拌18小時。加入AcOH以淬滅反應。將混合物過濾并減壓濃縮。通過快速層析(1550%梯度乙酸乙酯-己烷)純化得到3-(3-(3_羥基-3-丙基己基)苯基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯。步驟2按照實施例12所述的方法將3-(3_(3_羥基_3_丙基己基)苯基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯氫化以得到3-(3-(3_羥基-3-丙基己基)苯基)丁基氨基甲酸叔丁酯。步驟3按照實施例13中所使用的方法將3-(3-(3-羥基-3-丙基己基)苯基)丁基氨基甲酸叔丁酯脫保護以得到實施例175化合物的鹽酸鹽。實施例1764-(3-(3_氨基-1-羥基丙基)-5_氯苯乙基)庚_4_醇的制備除了使用3-溴-5-氯苯甲醛代替3-溴苯甲醛以外，按照實施例16、17和19中所使用的方法制備4-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)-5-氯苯乙基)庚-4-醇。實施例177(R)-3-(3-氨基-1-羥基丙基)-N-(庚-4-基)苯甲酰胺的制備按照實施例71和163中所使用的方法使用3_甲?；郊姿嶙鳛樵现苽?R)"3"(3-氨基-1-羥基丙基)-N-(庚-4-基)苯甲酰胺。實施例1784-(3-(3_氨基丁基)苯乙基)庚-4-醇的制備按照實施例12和180中所使用的方法使用乙烯基甲基酮代替烯丙基三氟乙酰胺制備4-(3-(3-氨基丁基)苯乙基)庚-4-醇。實施例179(R)-3-(3-氨基-1-羥基丙基)-N-環(huán)己基-N-甲基苯甲酰胺的制備按照實施例177中所使用的方法制備(R)-3-(3-氨基-1-羥基丙基)-N-環(huán)己基-N-甲基苯甲酰胺。實施例1801-(3-((1札21)-3-氨基-1-羥基-2-甲基丙基)苯乙基)環(huán)戊醇的制備按照反應式38中所使用的方法制備1-(3-((1R，2R)_3_氨基羥基_2_甲基丙基)苯乙基)環(huán)戊醇。反應式38[2812]步驟1向(S)-4-芐基-3-丙酰噁唑烷-2-酮、無水MgCl2(0.104g,1.09mmol)和3-溴苯甲醛在EtOAc中的混合物中加入Et3N,然后加入三甲基氯硅烷。將反應混合物在室溫和氬氣下攪拌24小時，然后用硅膠層過濾，用乙酸乙酯洗滌。將混合的濾液減壓濃縮，并將殘留物通過快速層析(130%梯度乙酸乙酯-己烷)純化得到(幻-4-芐基-3-((21，3S)-3-(3-溴苯基)-2_甲基-3-(三甲基甲硅烷氧基)丙?；?噁唑烷-2-酮。步驟2:在氬氣下向(幻-4-芐基-3_((21，35)-3-(3-溴苯基)-2-甲基-3-(三甲基甲硅烷氧基)丙?；?噁唑烷-2-酮的無水THF溶液中加入LiBH4的THF溶液。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，并緩慢加入NH4Cl的飽和水溶液，然后加入MTBE。將混合物攪拌15分鐘，分層，將有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘留物通過快速層析(540%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到(25，3幻-3-(3-溴苯基)-2-甲基-3-(三甲基甲硅烷氧基)丙-1-醇。步驟3:在氬氣下向(2S，3S)-3_(3-溴苯基)-2_甲基_3-(三甲基甲硅烷氧基)丙-1-醇、鄰苯二甲酰亞胺和Ph3P的無水THF冷(0°C)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯的無水THF溶液。將反應混合物在氬氣下攪拌1小時同時升溫至室溫，然后真空去除溶劑，將殘留物溶于二氯甲烷/己烷中，并通過快速層析(530%梯度乙酸乙酯/己烷)純化以得到2-((2S，3S)-3-(3-溴苯基)-2_甲基_3_(三甲基甲硅烷氧基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮。步驟4按照實施例12中所使用的方法將2-((2S，3S)_3_(3_溴苯基)_2_甲基-3-(三甲基甲硅烷氧基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮與4-乙炔基庚-4-醇偶聯(lián)以得到2-((25，3幻-3-(3-(3-羥基-3-丙基己-1-炔基)苯基)_2_甲基_3_(三甲基甲硅烷氧基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。步驟5:按照實施例12中所使用的方法將2-((2S，3S)-3-(3_(3-羥基-3-丙基己-1-炔基)苯基)-2_甲基-3-(三甲基甲硅烷氧基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮氫化以得到2-((2S，3S)-3-(3-(3-羥基-3-丙基己基)苯基)-2-甲基-3-(三甲基甲硅烷氧基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。步驟6:向2-((25，35)-3-(3-(3-羥基-3-丙基己基)苯基)_2_甲基_3_(三甲基甲硅烷氧基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮的EtOH溶液中加入三氟乙酸。將反應混合物在室溫下攪拌，然后減壓濃縮，與乙酸乙酯、然后己烷再蒸發(fā)以得到2-((2S，3S)-3-羥基-3-(3-(3-羥基-3-丙基己基)苯基)-2_甲基丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。步驟7按照實施例9所述的方法將2-((2S，3S)_3-羥基_3-(3-(3_羥基_3_丙基己基)苯基)-2_甲基丙基)異吲哚啉-1，3-二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到實施例180化合物。實施例1811-(3-(3-氨基丙基)-5-甲基苯乙基)環(huán)己醇的制備按照反應式39所示的方法制備1-(3-(3-氨基丙基)-5-甲基苯乙基)環(huán)己醇。反應式39步驟14除了使用1-溴-3-碘_5_甲基苯和1_乙炔基環(huán)己醇代替1_溴_3_碘苯4-乙炔基庚-4-醇以外，(E)-I-(3-(3-氨基丙-1-烯基)-5_甲基苯乙基)環(huán)己醇的合成方法與實施例183化合物的合成相同。步驟5按照實施例12所述的方法將(E)-1-(3-(3-氨基丙-1-烯基)-5-甲基苯乙基)環(huán)己醇氫化以得到實施例181化合物。實施例1821-(3-(3_氨基丙基)-4_氟苯乙基)環(huán)己醇的制備按照實施例181中所使用的方法制備1-(3-(3_氨基丙基)-4_氟苯乙基)環(huán)己醇。步驟14除了使用2-溴-1-氟_4_碘苯代替1_溴_3_碘苯以夕卜，(E)-I-(3-(3-氨基丙-1-烯基)-4_氟苯乙基)環(huán)己醇的合成方法與實施例181化合物的合成相同。步驟5按照實施例12所述的方法將(E)-l-(3_(3-氨基丙-1-烯基)-4_氟苯乙基)環(huán)己醇氫化以得到實施例182化合物。實施例183(E)-I-(3-(3-氨基丙-1-烯基)苯乙基)環(huán)己醇的制備341按照反應式40所示的方法制備(E)-I-(3-(3-氨基丙-1-烯基)苯乙基)環(huán)己醇。反應式40步驟1按照實施例12所述的方法將環(huán)己基甲醇與1-溴-3-碘苯偶聯(lián)得到淺黃色油狀的1-((3_溴苯基)乙炔基)環(huán)己醇。步驟2按照實施例12所述的方法將1-((3_溴苯基)乙炔基)環(huán)己醇氫化以得到1-(3-溴苯乙基)環(huán)己醇。步驟3按照實施例118所述的方法將1_(3_溴苯乙基)環(huán)己醇與N-烯丙基_2，2，2_三氟乙酰胺偶聯(lián)以得到(E)-2，2，2-三氟-N-(3-(3-(2-(l-羥基環(huán)己基)乙基)苯基)烯丙基)乙酰胺。步驟4按照實施例2所述的方法將(E)-2，2，2_三氟-N-(3-(3-(2-(l-羥基環(huán)己基)乙基)苯基)烯丙基)乙酰胺脫保護以得到實施例183化合物。實施例1841-(3-(3-氨基丙-1-炔基)苯乙基)環(huán)己醇的制備按照實施例12中所使用的方法制備1-(3-(3_氨基丙炔基)苯乙基)環(huán)己醇。步驟1按照實施例12所述的方法將1-(3_溴苯乙基)環(huán)己醇與2_(丙_2_炔基)異吲哚啉-1，3-二酮偶聯(lián)以得到2-(3-(3-(2-(1_羥基環(huán)己基)乙基)苯基)丙-2-炔基)異吲哚啉-1，3-二酮。步驟2:按照實施例12所述的方法將2-(3-(3-(2-(1_羥基環(huán)己基)乙基)苯基)丙-2-炔基)異吲哚啉-1，3-二酮脫保護以得到實施例184化合物t實施例1854_(3-(3-氨基丙氧基)苯乙基)庚-4-醇的制備按照實施例9中所使用的方法制備4-(3-(3-氨基丙氧基)苯乙基)庚-4-實施例1864-(3-((2-氨基乙氧基)甲基)苯乙基)庚-4-醇的制備按照反應式41所示的方法制備4-(3-((2_氨基乙氧基)甲基)苯乙基)庚-4-i反應式41步驟1在惰性氣氛下將DIBAL-H的庚烷溶液加入2_(3_溴苯基)_1，3_二氧戊環(huán)的己烷冷(_78°C)溶液中。攪拌反應混合物直到通過TLC不再觀察到原料。將HCl(IN)水溶液加入到反應混合物中，通式升溫至室溫。將產物用EtOAc萃取。有機層合并，用無水MgSO4干燥，并減壓濃縮以得到2-(3-溴芐基氧基)乙醇。步驟2按照實施例134中所使用的方法將2_(3_溴芐基氧基)乙醇與鄰苯二甲酰亞胺進行Mitsimobu反應以得到2-(2-(3_溴芐基氧基)乙基)異吲哚啉_1，3_二酮。步驟3按照實施例12所述的方法將2-(2-(3-溴芐基氧基)乙基)異吲哚啉_1，3_二酮與4-乙炔基庚-4-醇進行Sonogashira偶聯(lián)以得到2-(2-(3-(3-羥基-3-丙基己-1-炔基)芐基氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。步驟4按照實施例12中所使用的方法將2-(2_(3_(3_羥基_3_丙基己炔基)芐基氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮氫化以得到2-(2-(3-(3_羥基-3-丙基己基)芐基氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。步驟5按照實施例21中所使用的方法將2-(2-(3-(3-羥基-3-丙基己基)芐基氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮脫保護以得到實施例186化合物。實施例1872-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)環(huán)己醇的制備按照實施例2中所使用的方法制備2-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)環(huán)己醇。步驟1將溴化物(10)與2-乙炔基環(huán)己醇進行Sonogashira偶聯(lián)，然后通過快速層析(550%梯度乙酸乙酯-己燒)，得到黃色油狀的2，2，2-三氟-N-(3-(3-((2-羥基環(huán)己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺。收率(1.2g，43%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.28(m，3H)，7·06-7.11(m,1H)，6·33(brs,1Η)，3·48-3.57(m,1Η)，3·36(ddd,J=6.8Ηζ，2Η)，2.63(t，J=7·2Hz，2Η)，2·38-2.46(m，1Η)，2·32(brs，1Η)，2·02-2.10(m，2Η)，1.91(dddd,J=7.2Ηζ,2Η)，1.74-1.82(m,1Η)，1.66-1.74(m,1Η)，1.40-1.52(m,1H)，1.16-1.40(m,3H)。步驟2:將2，2，2_三氟-N-(3-(3_((2-羥基環(huán)己基)乙炔基)苯基)丙基)乙酰胺脫保護，然后通過快速層析(10%(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)得到橙色油狀的2-((3-(3_氨基丙基)苯基)乙炔基)環(huán)己醇。收率(0.606g，69%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.16-7.26(m,3H)，7.08-7.12(m,1H)，3.48-3.56(m,1H)，2.71(t，J=7.2Hz,2H)，2.61(t,J=7.2Hz,2H)，2.38-2.46(m,1H)，2.01-2.10(m,2H)，1.64-1.82(m,7H)，1.40-1.52(m,1H)，1.16-1.40(m,3H)。步驟3:將2-((3-(3_氨基丙基)苯基)乙炔基)環(huán)己醇氫化，然后通過快速層析(10%(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)得到淡黃色固體狀的實施例187化合物。(0.265g，69%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(tJ=7.6Hz,1H),6.96-7.04(m,3H),3.18(m,1H)，2.66-2.76(m,3H)，2.62(t,J=7.8Hz,2H)，2.46-2.56(m,1H)，2.05-2.15(m,1H)，1.88-1.98(m，2H)，1.69-1.80(m,3H)，1.61-1.69(m,1H)，1.34-1.46(m,4H)，1.10-1.34(m,4H),0.91-1.03(m,1H)。實施例188體外異構酶抑制測定測定了胺衍生化合物抑制視覺循環(huán)異構酶活性的能力。異構酶抑制反應基本上按所述文獻(Stecheretal.，J.Biol.Chem.2748577-85(1999)；又見Golczaketal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:8162-67(2005))進行。視覺循環(huán)異構酶的來源于牛視網膜色素上皮細胞(RPE)微粒體膜。RPE微粒體膜的制備[2876]牛RPE微粒體膜浸出物按照文獻(Golczaketal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA102=8162-67(2005))所述的方法制備，且在_80°C下貯存。粗制RPE微粒體浸出物在37°C水浴中解凍，然后立即放在冰上。50ml粗制RPE微粒體被置于冰面上50ml的特氟龍-玻璃勻漿機(飛世爾科技，產品目錄ΠΟ.0841416Μ)(其通過手持得偉(DeWalt)電鉆提供動力)中，以最高速度沿冰上來回勻質10次。重復此步驟直到粗制PRE微粒體溶液勻質化。然后，將勻質體在4°C下離心沉淀(50.2Ti轉子(Beckman，Fullerton,CA)，13，000RPM；15360Rcf)15分鐘。收集上層清液，并將其在4°C、42，000RPM下離心沉淀(160，OOORcf；50.2Τ轉子)1小時。去除上層清液，而將小顆粒懸浮在IOmM的冷MOPS緩沖劑中(最終體積為12ml)，其pH為7.0。在5毫升等分試樣中的再懸浮RPE膜，在玻璃-玻璃勻漿機(飛世爾科技，產品目錄ΠΟ.Κ885500-0021)中勻質至高度均勻。按照廠商說明書(Pierce，Rockford,IL)使用BCA蛋白質測定確定蛋白濃度。勻質后的RPE制劑在_80°C下貯存。人Ado細胞內視黃醛_結合蛋白(CRALBP)的分離根據分子生物學技術中的標準方法(參見Crabb等人，ProteinScience7746-57(1998)；Crabb等人，J.Biol.Chem.26318688-92(1988))克隆并表達重組人Apo細胞內視黃醛-結合蛋白(CRALBP)。簡言之，由鋪滿(confluent)的ARPE19細胞(AmericanTypeCultureCollection,Manassas,VA)制備總RNA，采用寡聚(dT)12_18引物合成cDNA，然后通過兩個連續(xù)的聚合酶鏈反應擴增編碼CRALBP的DNA(參見Crabb等人，J.Biol.Chem.26318688-92(1988)；Intres等人，J.Biol.Chem.269:25411-18(1994)；GenBankAccessionNo.L34219.1)。根據制造商的說明書(InvitrogenInc.，Carlsbad,CA；catalogno.K4400-01)將PCR產物亞克隆到pTrcHis2-T0P0TA載體上，然后根據標準的核苷酸序列技術確定序列。在OneShotTOP10化學感受態(tài)大腸桿菌細胞(Invitrogen)中表達重組6x組氨酸-標記的人CRALBP，并采用用于HPLC的Ni瓊脂糖凝膠XK16-20柱(AmershamBioscience,Pittsburgh,PA；catalogno.17-5268—02)通過銀親禾口層析來從大腸桿菌細胞裂解物中分離出重組多肽。用IOmM的1，3_雙((三羥甲基)甲氨基)丙烷(bis-tris-Propane(BTP))透析提純的6x組氨酸-標記人CRALBP并通過SDS-PAGE分析。重組人CRALBP的分子量約為39kDal。異構酶測定將胺衍生化合物和對照化合物加入乙醇中復原為0.IM0將其制備成各化合物在乙醇中的10倍系列稀釋液(10_2、10_3、IO-4UO-5UO-6M)用于異構酶測定的分析。在pH7.5的IOmM的1，3-雙((三羥甲基)甲氨基)丙烷(BTP)緩沖液、0.5%BSA(在BTP緩沖液中稀釋)、lmM焦磷酸鈉、20μΜ全反式視黃醇(乙醇中)和6μΜapo-CRALBP中進行異構酶測定。將測試化合物(2μ1)(系列稀釋原液的最終1/15的稀釋液)加入到上述反應混合物中，在該混合物中加入了RPE微粒體。將相同體積的乙醇加入到對照反應(無測試化合物)中。接著加入牛RPE微粒體(941)(見上文)，并在將混合物移至37°C下以引發(fā)反應(總體積=150μ1)。30分鐘后通過加入甲醇(300μ1)終止反應。加入庚烷(300μ1)并通過吸量管將其與反應混合物混合。通過攪拌反應混合物接著在微型離心機內離心來提取類視黃醇。將上部的有機相移至HPLC小管然后采用Agilent1100HPLC系統(tǒng)用正相層析柱SILICA(AgilentTechnologies,dp5μ，4.6mmX，25CM；運行方法的流速為1.5ml/min；注射體積100μ1)進行HPLC分析。溶劑成分為20%的2%異丙醇的乙酸乙酯溶液的和80%的100%己烷。A318nm曲線下面積表示11-順式視黃醇峰，其通過Agilent化學工作站軟件計算并手工記錄。采用GraphPadPrism4軟件(Irvine,CA)計算IC50值(在體外抑制50%11-順式視黃醇形成的化合物濃度)。所有的實驗均進行平行兩份。也可以用重組人酶系統(tǒng)來評估在此披露的化合物對視黃醇異構化反應的濃度依賴性作用。具體而言，大體上按照文獻(Golczak等人.2005，PNAS102:8162_8167，ref.3)進行體外異構酶測定。表達重組人RPE65和LRAT的HEK293細胞克隆的勻漿為視覺酶的來源，并將外源性全反式_視黃醇(約20μΜ)用作底物。加入重組人CRALBP(約80ug/mL)以增強11-順式視黃醛的形成?；诜磻旌衔锏?00μLBis-Tris磷酸鹽緩沖液(10mM，pH7.2)還含有0.5%BSA和ImMNaPPi。在該分析中，反應在37°C下進行1小時，平行兩份，并通過加入300μL甲醇終止反應。用庚烷提取反應混合物之后，通過HPLC分析測量反應產物11-順式-視黃醇的量，接著進行反應混合物的庚烷提取。記錄HPLC色譜中與11-順式-視黃醇相關的峰面積單元(PAU)并通過GraphPadPrism分析濃度依賴性曲線來計算IC5tl值的。確定在此披露的多個化合物抑制異構化反應的能力并分別測定其IC5tl值。下表概括了本發(fā)明的多種化合物的IC5tl值，該值通過上述兩種方法之一測定。人和牛的IC5tl體外數據見表6A和6B。表6A人體外抑制數據表6B牛體外抑制數據實施例189活體內鼠科動物異構酶分析通過活體內鼠科動物的異構酶測定測定胺衍生化合物抑制異構酶的能力。已知強光對眼睛的短暫曝光(視色素的“光漂白”或簡單的“漂白”)會使視網膜中的幾乎所有的Ii-順式-視黃醛光致異構化?？蓪⑵缀驣i-順式-視黃醛的恢復用于評估活體內異構酶的活性。延遲恢復(表現為較低的Ii-順式-視黃醛肟濃度)表明了對異構化反應的抑制作用。大體上如Golczak等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:8162-67(2005)所述進行操作。也可參見Deigner等人，Science，244:968-71(1989)；Gollapalli等人，BiochimBiophysActa.165193-101(2003)；Parish等)κ,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,14609-13(1998)；Radu等人，ProcNatlAcadSciUSA1015928-33(2OO4)。6周大的暗適應⑶-1(白化體)雄性小鼠經口腔強飼溶于含10%乙醇的100μ1玉米油的化合物(0.03-3mg/kg)(每組58只動物)。用本文所述的若干胺衍生物口服強飼小鼠。在黑暗中148小時后，將小鼠暴露于5，000勒克司的白光下10分鐘進行光漂白。讓小鼠在黑暗中恢復2小時。然后通過吸入二氧化碳處死動物。從眼中提取類視黃醇并在多個時間間隔評估11-順式_視黃醛的再生。眼類視黃醇的提取所有步驟都在黑暗中用最低限度的紅光照射進行(在需要時采用低光暗室照明和濾紅光手電筒用于局部照明)(例如，參見Maeda等人，J.Neurochem85=944-956,2003；VanHooser等人，JBiolChem27719173-82，2002)。處死小鼠后，立即取出眼球并將其置于液氮中以貯存。將眼球置于500yL的1，3_雙((三羥甲基)甲氨基)丙烷緩沖液(10mM，pH7.3)和20yL的0.8M羥胺(pH7.3)中。將眼球用小虹膜剪切成小塊并用機械勻漿機(PolytronPT1300D)在30000rpm下試管中劇烈勻質化直到無可見組織殘留。向每個試管中加入500μL的甲醇和500μL的庚烷。將試管放在旋渦儀(vortexer)中，以使內容物在室溫下劇烈混合15分鐘。通過在4°C，13Krpm下離心作用10分鐘，有機相與水相分離。用玻璃移液器從上層(有機層)去除并轉移240μL溶液至HPLC小瓶內的清潔的300μ1玻璃襯管中并緊密地封堵小瓶。在Agilent1100HPLC系統(tǒng)上用正相層析柱SILICA(BeckmanCoutlier，dp5μm，4.6mMx250mM)分析樣品。運行方法具有1.5ml/分鐘的流速；溶劑組份為15%的溶劑1(1%異丙醇的乙酸乙酯溶液)，和85%的溶劑2(100%己烷)。每個樣品的注射體積為100μ1；檢測波長為360nm。通過Agilent化學工作站軟件計算并手工記錄11-順式視黃醛肟的曲線下的面積。采用Prizm軟件進行數據處理。全暗適應下處死陽性對照小鼠(未施用化合物)并分析眼球的類視黃醇。處死光(漂白的)對照小鼠(未施用化合物)并在光處理后立即分離類視黃醇并分析。例如，實施例3的化合物(化合物3)的異構酶抑制活性由圖1表示。將動物口服強飼lmg/kg的化合物，然后在施藥后4、24和48小時進行“光漂白”(5000勒科斯的白光10分鐘)，并返回到黑暗以使眼內11-順式-視黃醛含量恢復。漂白后2小時處死小鼠，摘除眼球，并通過HPLC分析類視黃醇含量。結果列于圖1。使用本文所述的胺衍生化合物進行體內異構酶抑制劑量響應的研究。對六周大的暗適應⑶_1(白化體)雄性小鼠口服強飼0.03,0.1,0.3、1和3mg/kg的化合物無菌水溶液，并在給藥后光漂白4小時。讓小鼠在黑暗中恢復2小時。然后通過吸入二氧化碳處死動物。從眼中提取類視黃醇并在多個時間間隔評估11-順式-視黃醛的再生。按以上所述進行類視黃醇分析。將暗對照小鼠僅用載體進行處理，全暗適應下未經光處理處死，并分析。例如，348圖2表示施用實施例19的化合物(化合物19)后4小時的11-順式視黃醛(肟)恢復的劑量依賴型抑制。圖2A顯示了異構酶活性的劑量依賴型抑制，圖2B顯示了劑量響應(劑量對數，mg/kg)，其中的數據標準化為異構酶活性抑制百分比。每個治療組含有四只動物。誤差棒符合標準誤差?；謴偷囊种剖莿┝恳蕾囆缘?，估算的ED5tl(能夠抑制50%的11-順式視黃醛(肟)恢復的化合物劑量)為0.651mg。實施例3、29、15和19的化合物(化合物3、29、15和19)估算的ED5tl列于表7A。表7A體內抑制數據在lmg/kg(也有一些情況下為5mg/kg)的口服劑量下，給藥后光漂白4和24小時進行了本文所述的一些化合物的單劑量研究。實驗也在CDl雄性小鼠中進行。結果用HPLC分析。抑制結果百分比列于表7B。表7B體內抑制數據[2905]實施例190視網膜神經細胞培養(yǎng)體系的制備[2908]本實施例描述了長期培養(yǎng)視黃醇神經細胞的方法。所有化合物和試劑都可從SigmaAldrichChemicalCorporation(St.Louis,MO)或其他合適的供應商處購得。視網膜神經細胞培養(yǎng)從KapowsinMeats,Inc.(Graham,WA)獲得豬的眼球。從眼眶中摘除眼球，并清除肌肉和組織。根據本領域公知的標準方法，沿眼球的中緯線將其切成兩半并在緩沖鹽溶液中從眼球的前半部分切下神經視網膜。簡言之，從眼球的前半部分切下成一整塊的視網膜、睫狀體和玻璃體，并從透明的玻璃體中輕輕切下視網膜。用木瓜蛋白酶(WorthingtonBiochemicalCorporation,Lakewood,NJ)分離各視網膜，接著用胎牛血清(FBS)滅活并加入134Kunitz單位/ml的DNaseI。將酶解分離的細胞磨碎并通過離心收集，將其重新懸浮于Dulbecco改性的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)/F12培養(yǎng)基(GibcoBRL,InvitrogenLifeTechnologies,Carlsbad,CA)中，上述培養(yǎng)基含有約25μg/ml胰島素、約100μg/ml轉鐵蛋白、約60μM腐胺、約30ηΜ硒、約20ηΜ黃體酮、約100U/ml青霉素、約100μg/ml鏈霉素、約0.05M!fepes和約10%FBS。將分離出的主要的視網膜細胞置于多聚D-賴氨酸_和基質膠(BD，FranklinLakes,NJ)涂覆的玻璃蓋玻片上，并將其放在24孔組織培養(yǎng)板(FalconTissueCulturePlates,FisherScientific,Pittsburgh,PA)上。在37°C禾口5%CO2下，在0.5ml培養(yǎng)基(如上所述，除了僅含有FBS外)中保持細胞培養(yǎng)5天至1個月。免疫細胞化學分析將視網膜神經細胞培養(yǎng)約1、3、6和8周，并在每個時間點通過免疫細胞化學分析細胞。根據本領域公知的標準技術進行免疫細胞化學分析。通過標記視紫質-特異性抗體(小鼠單克隆，稀釋成約1500；Chemicon,Temecula,CA)確定視桿細胞。將中量級的神經絲抗體(NFM兔多克隆，稀釋成約110，000，Chemicon)用于確定神經節(jié)細胞；將β3-微管蛋白抗體(G7121小鼠單克隆，稀釋成約11000，Promega,Madison,WI)通用于中間神經元和神經節(jié)細胞的確定，并將鈣結合蛋白抗體(AB1778兔多克隆，稀釋成約1250，Chemicon)和鈣網膜蛋白抗體(AB5054兔多克隆，稀釋成約15000，Chemicon)用于確定內核層內鈣結合蛋白_和鈣網膜蛋白-表達中間神經元的亞種。簡言之，用4%多聚甲醛(Polysciences,Inc,Warrington,PA)和/或乙醇固定視網膜細胞培養(yǎng)物，在Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽溶液(DPBS)中沖洗，并在37°C下用一抗培養(yǎng)約1小時。然后用DPBS沖洗細胞，用二抗(Alexa488-或Alexa568-(分子探針，Eugene，0R)結合的二抗)培養(yǎng)并用DPBS沖洗細胞。在去除玻璃蓋玻片以及在玻片上用Fluoromount-G(SouthernBiotech,Birmingham,AL)封片用于觀察和分析前，用4'，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI，分子探針)使細胞核染色，并且用DPBS沖洗培養(yǎng)物。通過組織化學分析顯示培養(yǎng)時間改變后成熟視網膜神經元的存活率。采用視紫質抗體確定感光細胞；采用NFM抗體確定神經節(jié)細胞；以及通過針對鈣網膜蛋白特異性的抗體染色確定無長突細胞和水平細胞。采用Olympus1X81或CZX41顯微鏡(Olympus，東京，日本)計數視紫質-標記的感光細胞和NFM-標記的神經節(jié)細胞來分析培養(yǎng)物。用20X物鏡計數每個蓋玻片的約20倍視野。通過該方法分析每個實驗中每種條件下的至少五個蓋玻片。計數未暴露于任何應激物的細胞，并將暴露于應激物的細胞標準化為對照的細胞數。預期在此公開中表示的化合物促進成熟視網膜神經細胞的劑量依賴和時間依賴性的存活率。實施例191胺衍生化合物對視網膜細胞存活的影響本實施例描述了成熟視網膜細胞培養(yǎng)體系的用途，該體系包括用于檢測胺衍生化合物對視網膜細胞活力作用的細胞應激物。如實施例190所描述那樣制備視網膜細胞培養(yǎng)物。加入A2E做為視網膜細胞應激物。培養(yǎng)細胞約1周后，施加化學應激，A2E。將A2E在乙醇中稀釋并以約0、10μΜ、20μM和40μM的濃度加入到視網膜細胞培養(yǎng)物中。處理培養(yǎng)物約24和48小時。從Dr.KojiNakanishi(ColumbiaUniversity,NewYorkCity,NY)獲得或根據Parish等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA9514602-13(1998))的方法合成A2E。接著向培養(yǎng)物中添加胺衍生化合物。在施加應激物前或在向視網膜細胞培養(yǎng)物中加入A2E的同時，向其它視網膜細胞培養(yǎng)物中添加胺衍生化合物。應激期間將培養(yǎng)物保存在37°C和5%CO2下的組織培養(yǎng)保溫箱中。然后如實施例190所述通過免疫細胞化學分析細胞。凋亡分析如實施例190所描述的那樣制備視網膜細胞培養(yǎng)物并培養(yǎng)約2周，然后將其暴露于約6000勒克斯的白光應激下約24小時，再進行約13小時的休眠期。構建裝置來將特定波長的光均勻地傳遞到24-孔板的特定孔內。該裝置包括一個與AC電源接線的熒光冷白燈泡(GEP/NFC12T9/CW)。該燈泡被安裝在標準組織培養(yǎng)保溫箱內。通過將細胞板直接放在熒光燈泡下面來施加白光刺激。CO2濃度保持在約5%，細胞板處的溫度保持在37°C。采用薄熱電偶來監(jiān)控溫度。采用購自Extech儀器公司的光度計(P/N401025；ffaltham,MA)來測量并調節(jié)所有裝置的光強度。在將細胞暴露于白光前向培養(yǎng)板的孔內加入任意胺衍生化合物并在暴露于白光后將其加入到培養(yǎng)物的其它孔內。為評估凋亡，如本文所述進行TUNEL0在將視網膜細胞暴露于藍光后也進行凋亡分析。如實施例190所述培養(yǎng)視網膜細胞培養(yǎng)物。培養(yǎng)細胞約1周后，施加藍光刺激。通過定做的光源傳遞藍光，該光源由兩列24個(4X6)藍光發(fā)射二極管(SunbriteLEDP/NSSP-01TWB7UWB12)構成，將其設計成每個LED對應裝滿細胞的一次性24孔板的每個孔。將第一排設置在裝滿細胞的24孔板的上部，而將第二排設置在細胞板的下部，使兩排均能同時對細胞板提供光刺激。將整個儀器放置在標準組織培養(yǎng)保溫箱內。CO2濃度保持在約5%，細胞板處的溫度保持在約37°C。用薄熱電偶監(jiān)測溫度。通過單獨的電位計分別控制通向每個LED的電流，以使所有LED的光輸出一致。將細胞板暴露于約2000勒科斯的藍光刺激下約2小時或48小時，接著有約14小時的休眠期。在將細胞暴露于藍光前向培養(yǎng)板的孔內加入胺衍生化合物，并在暴露于藍光后將其加入到培養(yǎng)物的其他孔內。為評估凋亡，如本文所述進行TUNEL。為評估凋亡，根據本領域內的標準技術并根據制造商的說明書進行TUNEL。簡言之，首先用4%多聚甲醛而后乙醇固定視網膜細胞培養(yǎng)物，接著在DPBS中沖洗。在37°C下，在與Chroma-TideAlexa568-5-dUTP(0.1μM終濃度)(分子探針)混合的反應緩沖液(Fermentas,Hanover，MD)中用TdT酶(0.2單位/μ1終濃度)培養(yǎng)固定的細胞約1小時。用DPBS沖洗培養(yǎng)物，以及用一抗孵育，或者在4°C下過夜或者在37°C下約1小時。然后用DPBS沖洗細胞，用與Alexa488-連接的二抗孵育，并用DPBS沖洗。在去除玻璃蓋玻片并并352在玻片上用Fluoromoimt-G封片用于觀察和分析前，用DAPI使細胞核染色，并用DPBS沖洗培養(yǎng)物。采用Olympus1X81或CZX41顯微鏡(Olympus，東京，日本)通過計數TUNEL-標記的細胞核來分析培養(yǎng)物。用20X物鏡計數每個蓋玻片的20倍視野。通過該方法分析每種條件下的6個蓋玻片。計數未暴露于胺衍生化合物的細胞，并將暴露于抗體的細胞標準化為對照的細胞數。采用非配對Student’st-檢驗分析數據。預期胺衍生化合物在視網膜細胞培養(yǎng)中以劑量依賴和時間依賴方式減少A2E-誘導的凋亡和細胞死亡。實施例192體內光損傷小鼠模型本實施例描述了活體內光損傷小鼠模型中胺衍生化合物的作用。眼睛暴露在強烈的白光下可導致視網膜的光損傷。光處理后的損傷程度可以通過測量眼內胞質組蛋白-相關的DNA片段(單-和寡核小體)的含量來評估(見，例如，Wenzeletal.,Prog.Retin.EyeRes.24:275_306(2005))。暗適應小鼠(例如，雄性Balb/C(albinO，10只/組))用不同劑量(約0.01_25mg/kg)強飼本公開所述的胺衍生化合物或僅施用載體。給藥后約六小時，動物受到光處理(約8，000勒科斯的白光持續(xù)約1小時)。在黑暗中恢復約40小時以后處死小鼠，并切下視網膜。按照說明書的指示(如ROCHEAPPLIEDSCIENCE,CellDeathDetectionELISAplusKit)進行細胞死亡檢驗ELISA測定。測量視網膜內片段DNA的含量以估算化合物的視黃醛保護活性。預期本公開的化合物減輕或抑制視網膜的光損傷。實施例193視網膜電圖(ERG)研究本實施例描述了給動物口服施用該化合物以后，測定作為作為視循環(huán)調節(jié)物的胺衍生化合物對在小鼠眼中ERG響應的強度的作用。眼中ERG響應的程度是在向動物施用該化合物后(例如在施用后約18和66小時)測定的。在室溫，72士4°F和相對濕度約25%下飼養(yǎng)兩種性別的三組約九周大的小鼠(約1925克)(C57BL/6系，CharlesRiver實驗室，Wilmington,ΜΑ)。動物飼養(yǎng)在12小時光/暗循環(huán)的環(huán)境中，可以自由進食和飲水并在使用之前或研究期間檢查一般狀況和健康水平。在初次給藥前測定作為代表性樣本的體重。將該樣本測定的平均體重被用于確定研究中所有小鼠的劑量。將各測試化合物溶于對照溶劑(EtOH)中，并以約110(90ml/900ml)稀釋在適當的油(例如，玉米油(CriscoPureComOil,J.Μ.SmuckerCompany,Orrville,OH))中以使所需的劑量(mg/kg)溶于所需的體積(約0.ImL/動物)。對照載體為乙醇油(約110(0.9ml/9ml))。在表8中描述了治療方案和動物分配的例子。表8在光循環(huán)(在光循環(huán)開始后約30分鐘和約3小時30分鐘之間)的過程中，用指定的載體對照或測試化合物，通過強飼對動物口服給藥一次。給藥劑量的體積一般不超過約10mL/kg。記錄暗適應的ERG，然后(在相同實驗期間)記錄明適應階段的ERG。對暗適應響應，在記錄之前將動物放在暗適應環(huán)境下至少約1小時，在光循環(huán)開始之后至少約30分鐘開始記錄。在給藥約18和約66小時以后，將小鼠用氯胺酮和甲苯噻嗪(分別為100mg/kg和20mg/kg)的混合物麻醉，并置于加熱墊上以在實驗過程中維持穩(wěn)定的核心體溫。通過將約5微升散瞳劑溶液(0.5%托品酰胺)滴入所記錄的眼球內放大瞳孔。將小鼠角膜單極透鏡接觸電極(Mayo公司，Inazawa，Aichi，日本)放在角膜上，并將12mm皮下薄斷面針狀參比電極(GrassTelefactor,WWarwick,RI)置于眼球中間。針狀接地電極置于尾部。使用具有彩色半球甘茨菲爾備氏(Ganzfeld)刺激器的EspionE2(DiagnosysLLC,Littleton,MA)ERG記錄系統(tǒng)獲得數據的采集。全暗適應強度響應函數是經過從約0.OOOlcd.s/m2到約333cd.s/m2范圍的約14個強度的短暫的白色閃光刺激測定的。隨后，全暗適應強度響應函數是經過從約0.33cd.s/m2到約333cd.s/m2范圍的約9個強度的短暫的白色閃光刺激測定的。將獲得的響應進行離線分析。強度響應函數測定是通過擬合數據為Sigmoid函數(NakaKI,RushtonWA，1966；NakaKI,RushtonWA,1967)完成的。預期本公開的胺衍生化合物將降低或抑制暗適應ERG響應(在約0.Olcd.s/m2下測量)，同時與對照化合物相比盡可能小地影響明適應，光適應Vmax值。實施例194胺衍生化合物對脂褐質熒光物的還原的作用本實施例描述了胺衍生化合物對降低小鼠視網膜中存在的雙視黃醇(bis-retin0id)、N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺(A2E)和脂褐質熒光物的濃度以及防止A2E和脂褐質熒光物形成的能力。A2E是在眼組織中毒性脂褐質的主要熒光物。abca4-null(abca4-/")變異小鼠(參見，例如，Wengetal.，Cell9813-23(1999)的眼球增加了脂褐質熒光物(如A2E)的積累(參見，例如，Karanetal.,Proc.Natl.AcadSci.USA102:4164_69(2005))。向約兩個月大的abca4+小鼠每日口服強飼化合物(約lmg/kg)或載體約三個月。約三個月處理以后處死小鼠。提取視網膜和RPE以進行A2E分析。以老年balb/c小鼠(約10個月大)進行相似的實驗。測試小鼠以約lmg/kg/天的化合物處理約三個月，而對照小鼠用載體處理。簡言之，在微弱紅光下，收集每對眼球，將其在PBS緩沖液和甲醇的混合物中勻質化，并將A2E萃取至氯仿中。將樣品干燥，并在水/乙腈混合物中復原以進行HPLC分析。A2E存在的量是通過將樣品中A2E峰的曲線(AUC)與在440nm處測量的A2E參考標準的A2E濃度/AUC曲線下的面積比較確定的。預期經過本公開的一種或多種胺衍生化合物的處理，A2E濃度下降。實施例195[2947]胺衍生化合物對類視黃醇細胞核受體活性的作用類視黃醇細胞核受體活性與影響組織和器官生長、發(fā)育、分化和內平衡的非視覺生理、藥理和毒理的類視黃醇信號的轉導相關。大體上按照Achkar等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA93:4879_84(1996))所述，在視黃酸受體(RAR)和類視黃醇X受體(RXR)上研究了本文公開的一種或多種胺衍生化合物的作用，以及視黃酸受體(RAR)激動劑(E-4-[2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-亞萘基)-1_丙烯基]苯甲酸)(TTNPB)和作為RAR和類視黃醇X受體(RXR)激動劑的全反式視黃酸(at-RA)的作用。如所預期的，測試的本公開的幾種化合物(實施例7、12、20和16的化合物)對類視黃醇細胞核受體(RAR和RXR)未顯示出顯著的作用。作為對比，TTNPB和at-RA如預期激活了RXRa、RARa、RAR0和RARy受體(表9)。數據表示由7點劑量響應曲線通過GraphPadPrism軟件計算的EC5tl值(nM)士95%置信區(qū)間CI(在括號內)。每個數據點測量三次。表9化合物RARaEC50(nM)RARβEC50(nM)RARyEC50(nM)RXRaEC50(nM)TTNPB10(·8-13)0.4(.2-7)0.1(·05-1)NDat-RANANANA316+/-579-順式RANANANA1.4(.45-4.2)化合物7NANANANA化合物12NANANANA化合物20NANANANA化合物16NANANANANA=無活性在本文中當使用如分子量的物理性質或者如化學式的化學性質的數值范圍時，在此意欲將這些范圍的所有組合和亞組合以及具體實施方式都包括在內?？蓪⒈疚奶峁┑亩喾N實施方式結合來提供其它的實施方式。將在本說明書中引用的和/或在申請數據表中列出的所有美國專利、美國專利申請公開、美國專利申請、國外專利、國外專利申請和非專利公開通過引用方式全部并入本文。從上文中會理解，盡管出于說明的目的在此描述了具體的實施方式，但可以進行多種改進。僅利用常規(guī)的實驗，本領域技術人員會明白或能夠確定本文描述的具體實施方式的等效實施方式。將這樣的等效實施方式意欲包括在下面的權利要求中。總之，在下面355的權利要求中，所使用的術語不應該理解成將權利要求限制在說明書和權利要求書中公開的具體實施方式的范圍內，而應將其理解為包括所有可能的實施方式以及這些授權權利要求的等效物的全部范圍。因此，權利要求不受公開內容的限制。盡管在本文中展示和描述了本發(fā)明優(yōu)選的實施方式，但是對本領域的技術人員顯而易見的是這些實施方式僅僅用于示例。在不偏離本發(fā)明的情況下，對本領域的技術人員而言，可以出現大量的修改、變化和取代。應該理解的是，在本文中描述的實施方式的多種可選的變化可以用于實施本發(fā)明。應該理解的是，下列權利要求限定了本發(fā)明的范圍并由此涵蓋這些權利要求的范圍中的方法和結構及其等效物。權利要求一種通式(A)的化合物或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其可藥用溶劑化物、水合物、鹽、N氧化物或藥物前體通式(A)其中，Z為一個單鍵、C(R1)(R2)、C(R9)(R10)C(R1)(R2)、XC(R31)(R32)、C(R9)(R10)C(R1)(R2)C(R36)(R37)或XC(R31)(R32)C(R1)(R2)；X為O、S、S(＝O)、S(＝O)2、N(R30)、C(＝O)、C(＝CH2)、C(＝NNR35)或C(＝NOR35)；G選自C(R41)2C(R41)2R40、C(R42)2SR40、C(R42)2SOR40、C(R42)2SO2R40、C(R42)2OR40、C(R42)2N(R42)R40、C(＝O)N(R42)R40中；R40選自C(R16)(R17)(R18)、芳基和雜芳基中；各個R41均獨立地選自氫、羥基、OR6、烷基中，或者兩個R41基團可一起形成氧代基團；各個R42均獨立地選自氫或烷基中；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1C5烷基、氟代烷基、OR6或NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1C5烷基、氟代烷基、OR6或NR7R8中；或者R36和R37一起形成氧代基團；或者非必須地，R36和R1一起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R36與R1一起形成直接鍵，以及R37與R2一起形成直接鍵以提供三鍵；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4一起形成亞氨基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N雜環(huán)基；R9和R10各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、OR19、NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和R10形成氧代基團；或者非必須地，R9和R1一起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9和R1一起形成直接鍵，以及R10和R2一起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、C(＝O)R23、C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12和與它們連接的氮原子一起形成N雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R30、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、C(＝O)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R20和R21與和它們連接的氮原子一起形成N雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；R16和R17各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；并且n為0、1、2、3或4；條件是，G不為未取代的正烷基，且通式A的化合物不為如下化合物FPA00001176863400011.tif,FPA00001176863400021.tif2.權利要求1所述的化合物，其中，Z為一個單鍵、-C(R1MR2)-、-C(R9)(Riq)-C(R1MR2)-、-X-C(R31MR32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；X為-0-、-S-、-S(=0)-、-S(=0)2_、-N(R30)-、-C(=0)-、-C(=CH2)-,_C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37一起形成氧代基團；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3和R4—起形成亞氨基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rw形成氧代基團；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、_C(=0)R23、S02R23、、C02R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6>R19、R30>R34和R35各自獨立地選自氫或烷基中；R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2q和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3或4。3.權利要求1所述的化合物，其具有通式(B)的結構，其中，Z為-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-或-O-C(R31)(R32)-；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R13中；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rw—起形成氧代基團；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵，并且Rw和R2—起形成直接鍵以提供三鍵；Rn和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R23中；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6>R19和R34各自獨立地為氫或烷基；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3或4；R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、_C(=0)R22中；或者R20和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中。4.權利要求3所述的化合物，其中，Z為-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-或-O-C(R31)(R32)-；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R13中；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rw—起形成氧代基團；Rn和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R23中；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6>R19和R34各自獨立地為氫或烷基；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3或4；R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、_C(=0)R22中；或者R20和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中。5.權利要求3所述的化合物，其中，G選自-C(R41)2-C(R41)2-R4tl中;R4tl選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或雜芳基中；各個R41均獨立地選自氫、羥基、OR6、烷基中，或者兩個R41基團可一起形成氧代基團。6.權利要求4所述的化合物，其中，G選自-C(R41)2-C(R41)2-R4tl中;R4tl選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或雜芳基中；各個R41均獨立地選自氫、羥基、OR6、烷基中，或者兩個R41基團可一起形成氧代基團。7.權利要求5所述的化合物，其具有通式(C)的結構，(R33)n通式(C)其中，Z為-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-或-O-C(R31)(R32)-；R4tl選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或雜芳基中；R16和R17各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R13中；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rw—起形成氧代基團；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵，并且Rw和R2—起形成直接鍵以提供三鍵；Rn和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R23中；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6>R19和R34各自獨立地為氫或烷基；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3或4；R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、_C(=0)R22中；或者R20和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中。8.權利要求7所述的化合物，其中，R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rltl—起形成氧代基團。9.權利要求8所述的化合物，其具有通式(D)的結構其中，R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基團；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R13中；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rw—起形成氧代基團；Rn和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R23中；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6>R19和R34各自獨立地為氫或烷基中；R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、_C(=0)R22中；或者R20和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；R16和R17各自獨立地選自氫、C1-C13烷基、鹵素或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3或4；以及R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中。10.權利要求9所述的化合物，其中，η為0以及各個R11和R12均為氫。11.權利要求10所述的化合物，其中，各個R3、R4、R14和R15均為氫。12.權利要求11所述的化合物，其中，R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基或-OR6中；R9和Rki各自獨立地選自氫、鹵素、烷基或-OR19中；或者R9和Riq—起形成氧代基團；R6和R19各自獨立地為氫或烷基；R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；以及R18選自氫、烷氧基或羥基中。13.權利要求12所述的化合物，其中，R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，以及R18為氫或羥基。14.權利要求9所述的化合物，其中，R11為氫以及R12為_C(=0)R23，其中R23為烷基。15.權利要求14所述的化合物，其中，R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基或-OR6中；R9和Rki各自獨立地選自氫、鹵素、烷基或-OR19中；或者R9和Riq—起形成氧代基團；R6和R19各自獨立地選自氫或烷基中；R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；以及R18為氫、羥基或烷氧基。16.權利要求15所述的化合物，其中，η為0；R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)己基；以及R18為氫或羥基。17.權利要求11所述的化合物，其中，R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基或-OR6中；R9和Rki各自獨立地選自氫、鹵素、烷基或-OR19中；或者R9和Riq—起形成氧代基團；R6和R19各自獨立地為氫或烷基；R16和R17各自獨立地選自C1-C13烷基中；以及R18為氫、羥基或烷氧基。18.權利要求8所述的化合物，其具有通式(E)的結構，其中，R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；Rn和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R23中；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R23選自烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R14和R15各自獨立地選自氫或烷基中；R16和R17各自獨立地選自氫、C1-C13烷基、鹵素或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；R34為氫或烷基；以及各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3或4。19.權利要求18所述的化合物，其中，η為0以及各個Ru和R12均為氫。20.權利要求19所述的化合物，其中，各個R3、R4、R14和R15均為氫。21.權利要求20所述的化合物，其中，R31和R32各自獨立地為氫或C1-C5烷基；R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；以及R18為氫、羥基或烷氧基。22.權利要求21所述的化合物，其中，R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，以及R18為氫或羥基。23.權利要求20所述的化合物，其中，R31和R32各自獨立地選自氫或C1-C5烷基中；以及R18為氫、羥基或烷氧基。24.權利要求20所述的化合物，其中，R31和R32各自獨立地為氫或C1-C5烷基；R6和R19各自獨立地為氫或烷基；R16和R17各自獨立地選自C1-C13烷基中；以及R18為氫、羥基或烷氧基。25.權利要求1所述的化合物，其中，Z為一個單鍵、-X-C(R31)(R32)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；以及X為-S-、-S(=0)-、-S(=0)2_、-N(R30)-、-C(=0)-、-C(=CH2)-、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-。26.權利要求25所述的化合物，其中，G選自-C(R41)2-C(R41)2-R40中；R40選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或雜芳基中；各個R41均獨立地選自氫、羥基、OR6、烷基中，或者兩個R41基團一起形成氧代基團。27.權利要求26所述的化合物，其具有通式(F)的結構，其中，X為-S-、-S(=0)-、-S(=0)2_、-N(R30)-、-c(=0)-、-C(=CH2)-、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R23中；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R23選自烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R16和R17各自獨立地選自氫、C1-C13烷基、鹵素或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R30>R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3或4。28.權利要求27所述的化合物，其中，η為0以及各個R11和R12均為氫。29.權利要求28所述的化合物，其中，各個R3、R4、R14和R15為氫。30.權利要求29所述的化合物，其中，R31和R32各自獨立地為氫或C1-C5烷基；R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；以及R18為氫、羥基或烷氧基。31.權利要求30所述的化合物，其中，R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基以及R18為氫或羥基。32.權利要求29所述的化合物，其中，R31和R32各自獨立地選自氫或C1-C5烷基中；R16和R17獨立地選自C1-C13烷基中；以及R18為氫、羥基或烷氧基。33.一種具有通式(I)結構的化合物f^lR1R2R11r5A^xX^n、r12通式⑴R3R4作為互變異構體或互變異構體的混合物，或者作為其可藥用鹽、水合物、溶劑化物、N-氧化物或藥物前體，其中R1和R2各自相同或不同并獨立地為氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8；或者R1和R2形成氧代基團；R3和R4各自相同或不同并獨立地為氫或烷基；R5為C5-C15烷基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基或碳環(huán)基烷基；R6為氫或烷基；R7和R8各自相同或不同并獨立地為氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R13；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；X為-C(R9)(Riq)-或-0-;R9和Rki各自相同或不同并獨立地為氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳環(huán)基；或者R9和Rki形成氧代基團；Rn和R12各自相同或不同并獨立地為氫、烷基或_C(=0)R13；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及R13為烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。34.權利要求33所述的化合物，其具有通式(Ia)的結構作為互變異構體或互變異構體的混合物，或者作為其可藥用鹽、水合物、溶劑化物、N-氧化物或藥物前體，其中R1和R2各自相同或不同并獨立地為氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8；或者R1和R2形成氧代基團；R3和R4各自相同或不同并獨立地為氫或烷基；R5為C5-C15烷基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基或碳環(huán)基烷基；R6為氫或烷基；R7和R8各自相同或不同并獨立地為氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R13；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Rki各自相同或不同并獨立地為氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳環(huán)基；或者R9和Rki形成氧代基團；Rn和R12各自相同或不同并獨立地為氫、烷基或_C(=0)R13；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及R13為烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。35.權利要求34所述的化合物，其中，各個R11和R12均為氫。36.權利要求34所述的化合物，其中，各個R9和Rki均獨立地為氫、鹵素、烷基或-0R6，其中R6為氫或烷基。37.權利要求34所述的化合物，其中，R5為C5-C9烷基、芳烷基或碳環(huán)基烷基。38.權利要求35所述的化合物，其中，各個HR3和R4均為氫；各個R9和Rltl均獨立地為氫或-OR6，其中R6為氫或烷基；以及Rs為C5-C9焼基。39.權利要求38所述的化合物，其中，R5為被-OR6取代的C5-C9烷基，其中R6為氫或烷基。40.權利要求35所述的化合物，其中，各個R1U和R4均為氫；各個R9和Rw均獨立地為氫或-0R6，其中，R6為氫或烷基；以及R5為芳烷基。41.權利要求35所述的化合物，其中，各個R1U和R4均為氫；各個R9和Rw均獨立地為氫或-0R6，其中，R6為氫或烷基；以及R5為碳環(huán)基烷基。42.權利要求33所述的化合物，其具有通式(Ib)的結構ff^lR^R2R11作為互變異構體或互變異構體的混合物，或者作為其可藥用鹽、水合物、溶劑化物、N-氧化物或藥物前體，其中R1和R2各自相同或不同并獨立地為氫、C1-C5烷基或氟代烷基；R3和R4各自相同或不同并獨立地為氫或烷基；R5為C5-C15烷基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基或碳環(huán)基烷基；Rn和R12各自相同或不同并獨立地為氫、烷基或_C(=0)R13；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及R13為烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。43.權利要求42所述的化合物，其中，R11和R12為氫。44.權利要求42所述的化合物，其中，各個R3和R4均為氫。45.權利要求42所述的化合物，其中各個R1U和R4均為氫，以及R5為C5-C9烷基、碳環(huán)基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)基烷基。46.權利要求33所述的化合物，其選自下列化合物中3-(3-戊基苯基)丙-1-胺；3-(3-己基苯基)丙-1-胺；3-(3-(3，3-二甲基丁基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(辛-4-基)苯基)丙-1-胺；4-(3-(3-氨基丙基)苯基)丁-1-醇；6-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-1-醇；3-(3-(6-甲氧基己基)苯基)丙-1-胺；4-(3-(3-氨基丙基)苯乙基)庚-4-醇；1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-乙基戊-3-醇；4-(3-(3-氨基丙基)苯基)-2-甲基丁-2-醇；3-(3-(3-氨基丙基)苯基)丙-1-醇；3-(3-(3-甲氧基丙基)苯基)丙-1-胺；1-(3-(3-氨基丙基)苯基)己-3-醇；4_(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯乙基)庚-4-醇；3-(3-(2，6_二甲基苯乙基)苯基)丙-1-胺；3-(3_苯乙基苯基)丙-1-胺；3-(3-(3-苯基丙基)苯基)丙-1-胺；3-氨基-1-(3-(3-苯基丙基)苯基)丙-1-醇；3-(3-(2-甲基苯乙基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(2-(聯(lián)苯基-3-基)乙基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(4-苯基丁基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(2-(萘-2-基)乙基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(2_環(huán)己基乙基)苯基)丙-1-胺；3-(3-(2-環(huán)戊基乙基)苯基)丙-1-胺；3_氨基-1-(3-(2-環(huán)戊基乙基)苯基)丙-1-醇；1-(3-(3_氨基丙基)苯乙基)環(huán)己醇；1-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯乙基)環(huán)己醇；1-(3-(3_氨基丙基)苯乙基)環(huán)庚醇；1-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯乙基)環(huán)庚醇；4-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)庚-4-醇；1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)環(huán)己醇；1-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)環(huán)庚醇；4-(3-(2-氨基乙氧基)苯乙基)四氫-2H-噻喃-4-醇；6-(3-(2-氨基乙氧基)苯基)己-1-醇；2-(3-(3-環(huán)戊基丙基)苯氧基)乙胺；2-(3-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯氧基)乙胺；2-(3-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯氧基)乙胺；和2-(3-(2-(噻吩-2-基)乙基)苯氧基)乙胺。47.權利要求3所述的化合物，其中，G選自-C(R42)2-S-R4°、-C(R42)2-SO-R4°、-C(R42)2-SO2-R4°、_C(R42)2-O_R4°、-C(R42)2_N(R42)-R4。、_C(=0)_N(R42)-R4。中.R4°選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或雜芳基中；R42選自氫或烷基中。48.權利要求4所述的化合物，其中，G選自-C(R42)2-S-R4°、-C(R42)2-SO-R4°、-C(R42)2-SO2-R4°、_C(R42)2-O_R4°、-C(R42)2_N(R42)-R4。、_C(=0)_N(R42)-R4。中.R4°選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或雜芳基中；R42選自氫或烷基中。49.權利要求47所述的化合物，其中，G選自-C(R42)2-S-R40、-C(R42)2-SO-R40、-C(R42)2_S02-R40、-C(R42)2-0_R40中。50.權利要求47所述的化合物，其中，G選自-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(=0)-N(R42)-R40中。51.權利要求48所述的化合物，其中，G選自-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(=0)-N(R42)-R40中。52.權利要求51所述的化合物，其中，R42為氫或C1-C3烷基；以及R4tl為芳基或雜芳基。53.權利要求51所述的化合物，其中，R40選自-C(R16)(R17)(R18)中；R16和R17各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或氟代烷基中；以及R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中。54.權利要求51所述的化合物，其中，R40選自-C(R16)(R17)(R18)中；R16和R17各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中。55.權利要求1所述的化合物，其選自下列化合物中56.一種藥物組合物，其包含可藥用載體和通式(A)化合物或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或可藥用溶劑化物、水合物、鹽、N-氧化物或藥物前體R11其中，Z為一個單鍵、-C(R1MR2)-、-C(R9)(Riq)-C(R1MR2)-、-X-C(R31MR32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；X為-0-、-S-、-S(=0)-、-S(=0)2_、-N(R30)-、-C(=0)-、-C(=CH2)-,_C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；G選自-C(R41)2-C(R41)2-R4°、-C(R42)2-S-R4°、-C(R42)2-S0_R4(i、-C(R42)2-S02-R4(i、_C(R42)2_0-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(=0)-N(R42)-R40中；R4°選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基和雜芳基中；各個R41均獨立地選自氫、羥基、OR6、烷基中，或者兩個R41基團可一起形成氧代基團；各個R42均獨立地選自氫或烷基中；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基團；或者非必須地，R36和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵，以及R37與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4—起形成亞氨基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rltl形成氧代基團；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵，以及Rw和R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2,SO2R23,CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2q和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及R24、R25、R26、R27、R28和R29各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；R16和R17各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；并且η為0、1、2、3或4；條件是，G不為未取代的正烷基，且通式A的化合物不為如下化合物57.一種抑制11-順式-視黃醇產生的化合物，當使用表達RPE65和LRAT的細胞提取物在體外測定時，其IC5tl為大約ΙμΜ以下，其中，該提取物進一步包含CRALBP，其中該化合物在室溫下的溶液中至少穩(wěn)定約一周。58.權利要求57所述的化合物，其中所述化合物抑制11-順式-視黃醇產生，IC5tl為大約0.ΙμΜ以下。59.權利要求57所述的化合物，其中所述化合物抑制11-順式-視黃醇產生，IC5tl為大約0.01μM以下。60.一種抑制導致11-順式視黃醇產生的異構酶反應的非類視黃醇化合物，其中，所述異構酶反應發(fā)生在RPE中，并且當施藥給受試者時所述化合物具有l(wèi)mg/kg以下的ED5tl值。61.權利要求60所述的非類視黃醇化合物，其中，在給所述受試者施用單劑量的化合物大約2小時或更長時間之后測量ED5tl值。62.權利要求60或61所述的化合物，其中，該化合物為烷氧基化合物。63.權利要求57所述的化合物，其中，所述化合物為非類視黃醇化合物。64.一種藥物組合物，其包含可藥用的載體和如權利要求57-61中任一項所述的化合物。65.一種調節(jié)類視黃醇循環(huán)中的生色團量的方法，該方法包括向受試者施用如權利要求57-59中任一項所述的化合物。66.一種治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，該方法包括對受試者施用權利要求64所述的藥物組合物。67.一種用于治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，該方法包括對受試者施用通式(G)化合物或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或可藥用溶劑化物、水合物、鹽、N-氧化物或藥物前體其中，Z為一個單鍵、-C(R1MR2)-、-C(R9)(Riq)-C(R1MR2)-、-X-C(R31MR32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；X為-0-、-S-、-S(=0)-、-S(=0)2_、-N(R30)-、-C(=0)-、-C(=CH2)-,_C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；G選自-C(R41)2-C(R41)2-R4°、-C(R42)2-S-R4°、-C(R42)2-S0_R4(i、-C(R42)2-S02-R4(i、_C(R42)2_0-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(=0)-N(R42)-R40中；R4°選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基和雜芳基中；各個R41均獨立地選自氫、羥基、OR6、烷基中，或者兩個R41基團可一起形成氧代基團；各個R42均獨立地選自氫或烷基中；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基團；或者非必須地，R36和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵，以及R37與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4—起形成亞氨基；R5為C5-C15烷基或碳環(huán)烷基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rltl形成氧代基團；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵，以及Rw和R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2,SO2R23,CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2q和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；R16和R17各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；并且η為0、1、2、3或4。68.權利要求66或67所述的方法，其中，所述眼科疾病或紊亂為年齡相關性黃斑變性或斯塔加特氏黃斑營養(yǎng)不良。69.權利要求66或67所述的方法，其中，所述眼科疾病或紊亂選自視網膜脫落、出血性視網膜病、色素性視網膜炎、視錐-視桿營養(yǎng)不良、Sorsby眼底營養(yǎng)不良、視神經病變、炎性視網膜病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性黃斑病、視網膜血管阻塞、早產兒視網膜病或與局部缺血再灌注相關的視網膜損傷、增殖性玻璃體視網膜病變、視網膜營養(yǎng)不良、遺傳視神經病變、眼葡萄膜炎、視網膜損傷、與阿爾茨海默氏病相關的視網膜紊亂、與多發(fā)性硬化癥相關的視網膜紊亂、與帕金森病相關的視網膜紊亂、與病毒感染相關的視網膜紊亂、與光刺激過度相關的視網膜紊亂、近視和與AIDS相關的視網膜紊亂中。70.根據權利要求65所述的方法，該方法使受試者眼內積聚的脂褐質色素減少。71.根據權利要求66所述的方法，該方法使受試者眼內積聚的脂褐質色素減少。72.根據權利要求67所述的方法，該方法使受試者眼內積聚的脂褐質色素減少。73.根據權利要求70所述的方法，其中，所述脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。74.根據權利要求71所述的方法，其中，所述脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。75.根據權利要求72所述的方法，其中，所述脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。76.一種抑制視網膜的視桿細胞的暗適應的方法，該方法包括使視網膜與權利要求57-61中任一項所述的化合物接觸。77.—種抑制視網膜的視桿細胞中的視紫質再生的方法，該方法包括使視網膜與權利要求57-61中任一項所述的化合物接觸。78.—種減緩受試者眼內局部缺血的方法，該方法包括給受試者施用包含可藥用載體和如權利要求67中定義的通式(G)化合物的藥物組合物。79.—種減緩受試者眼內局部缺血的方法，該方法包括給受試者施用權利要求64所述的藥物組合物。80.權利要求79所述的方法，其中，在充分抑制視桿細胞暗適應的條件和時間下施用所述藥物組合物，從而減緩眼內的局部缺血。81.—種抑制受試者眼睛的視網膜中的新生血管形成的方法，該方法包括給受試者施用權利要求64所述的藥物組合物。82.權利要求81所述的方法，其中，在充分抑制視桿細胞暗適應的條件和時間下施用所述藥物組合物，從而抑制在視網膜中的新生血管形成。83.—種抑制視網膜中的視網膜細胞變性的方法，該方法包括使視網膜與權利要求57-61中任一項所述的化合物接觸。84.權利要求83所述的方法，其中，所述視網膜細胞為視網膜神經細胞。85.權利要求84所述的方法，其中，所述視網膜神經細胞為感光細胞。86.一種減少受試者視網膜中積聚的脂褐質色素的方法，該方法包括向受試者施用包含可藥用載體和如權利要求67中定義的通式(G)化合物的藥物組合物。87.一種減少受試者視網膜中積聚的脂褐質色素的方法，該方法包括向受試者施用權利要求64所述的藥物組合物。88.權利要求86所述的方法，其中所述脂褐質為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。89.權利要求87所述的方法，其中所述脂褐質為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。90.一種調節(jié)類視黃醇循環(huán)中的生色團量的方法，該方法包括向受試者施用通式(G)的化合物或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其可藥用溶劑化物、水合物、鹽、N-氧化物或前體藥物其中，Z為一個單鍵、-C(R1MR2)-、-C(R9)(Riq)-C(R1MR2)-、-X-C(R31MR32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；X為-0-、-S-、-S(=0)-、-S(=0)2_、-N(R30)-、-C(=0)-、-C(=CH2)-,_C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；G選自-C(R41)2-C(R41)2-R4°、-C(R42)2-S-R4°、-C(R42)2-S0_R4(i、-C(R42)2-S02-R4(i、_C(R42)2_0-R40、-C(R42)2-N(R42)-R40、-C(=0)-N(R42)-R40中；R4°選自-C(R16)(R17)(R18)、芳基或雜芳基中；各個R41均獨立地選自氫、羥基、OR6、烷基中，或者兩個R41基團可一起形成氧代基團；各個R42均獨立地選自氫或烷基中；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1和R2一起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基團；或者非必須地，R36和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R36和R1—起形成直接鍵，以及R37和R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3和R4—起形成亞氨基；R5為C5-C15烷基或碳環(huán)烷基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rltl形成氧代基團；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9和R1—起形成直接鍵，以及Rw和R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2,SO2R23,CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11和R12與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2°和R21與和它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；R16和R17各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或氟代烷基中；或者R16和R17與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3或4。91.一種抑制視網膜的視桿細胞的暗適應的方法，該方法包括使視網膜與如權利要求90中定義的通式(G)化合物接觸。92.一種抑制視網膜的視桿細胞中視紫質再生的方法，該方法包括使視網膜與通式(G)化合物接觸。93.一種抑制視網膜內的視網膜細胞變性的方法，該方法包括使視網膜與如權利要求93中定義的通式(G)化合物接觸。94.權利要求93所述的方法，其中，所述視網膜細胞為視網膜神經細胞。95.權利要求94所述的方法，其中，所述視網膜神經細胞為感光細胞。96.權利要求67所述的方法，其中，所述通式(G)化合物選自下面的化合物中97.權利要求1所述的化合物，其中，一個、多個或全部不可交換的1H原子被2H原子取代c全文摘要本發(fā)明提供了胺衍生化合物、其藥物組合物，以及使用所述化合物和組合物治療眼科疾病和紊亂(如與年齡相關的黃斑變性和斯塔加特氏疾病)的方法。文檔編號A61K31/135GK101917980SQ200880123780公開日2010年12月15日申請日期2008年10月22日優(yōu)先權日2007年11月1日發(fā)明者伊恩·L·斯科特,弗拉迪米爾·A·庫克薩,托馬斯·L·Jr·利特爾,洪峰,遼·洼田,馬克·W·奧姆申請人:奧克塞拉有限公司