專(zhuān)利名稱(chēng)：4-(吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-嘧啶-2-胺衍生物的制作方法
4-(吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-嘧啶-2-胺衍生物本發(fā)明涉及式I的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有 比例的混合物 其中R1 表示 H、A、- [C (R6) 2] nAr、- [C (R6) 2] nHet 或-[C (R6) 2] n 環(huán)烷基，R2 表示 H、A、芐基或 CH2CH2OR6,R3、R4 彼此獨(dú)立地是 H、A.Hal, CN、- [C (R6) 2] nAr、- [C (R6) 2] nHet 或-[C (R6) 2] n 環(huán)烷 基，R5表示H或具有1-6個(gè)C原子的烷基，R6表示H或具有1-6個(gè)C原子的烷基，A 表示具有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可被0 或S原子和/或被-CH = CH-基團(tuán)所代替，和/或有1-7個(gè)H原子還可被F代替，環(huán)烷基表示具有3-7個(gè)C原子的環(huán)狀烷基，其可進(jìn)一步被具有1-6個(gè)C原子的烷 基所取代，Hal 表示 F、Cl、Br 或 I，Ar 表示未取代的或被 Hal、A、OR6、N(R6)2, NO2, CN、COOR6, CON(R6)2, NR6COA, NR6SO2A, COR6、SO2N(R6)JP / 或 S(O)pA 單、二或三取代的苯基，Het 表示未取代的或被 Hal、A、OR6、N(R6)2, NO2, CN、COOR6, CON(R6)2, NR6COA, NR6SO2A, COR6、SO2NR6, S(O)pA和/或=0(羰基氧)單或二取代的單或二環(huán)飽和的、不飽和 的或芳香族的具有1至4個(gè)N和/或0和/或S原子的雜環(huán)，η 表示 0、1、2、3 或 4，ρ 表示 0、1 或 2。本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有有價(jià)值的性質(zhì)的新化合物，特別是可用于制備藥物的那些。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I化合物及其鹽和/或溶劑合物具有非常有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，同時(shí) 具有良好的耐受性。特別是，它們表現(xiàn)出作為拮抗劑或激動(dòng)劑的抑制細(xì)胞增殖/細(xì)胞存活作用。因此 本發(fā)明化合物可用于抗擊和/或治療腫瘤、腫瘤生長(zhǎng)和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。
抗增殖作用可在增殖試驗(yàn)/存活力試驗(yàn)中測(cè)試。其它氨基嘧啶基衍生物記載于WO 2006/050076。其它4_(吡咯并吡啶基)嘧 啶基-2-胺衍生物記載于例如 P. M. Fresneda 等人，Tetrahedron 57 (2001) 2355-2363。 A. Karpov在其論文中也記載其它的4_(吡咯并吡啶基)嘧啶基_2_胺衍生物(海德堡大 學(xué)，2005年4月)。在WO 2004/089913中記載了用于治療炎癥和自身免疫疾病的帶有2，2，6，6_四甲 基_哌啶-4-基基團(tuán)的其它氨基嘧啶衍生物。相應(yīng)地，施用本發(fā)明化合物或其可藥用鹽用于治療癌癥，包括實(shí)體癌，例如癌(例 如肺、胰腺、甲狀腺、膀胱或結(jié)腸的癌)、骨髓疾病(例如髓細(xì)胞樣白血病)或腺瘤(例如絨 毛結(jié)腸腺瘤)。腫瘤進(jìn)一步包括單核細(xì)胞白血病、腦癌、泌尿生殖器癌、淋巴系統(tǒng)癌癥、胃癌、喉癌 和肺癌，包括肺腺癌和小細(xì)胞肺癌、胰腺癌和/或乳癌。所述化合物進(jìn)一步適用于治療由HIV-I (1型人免疫缺陷病毒)誘導(dǎo)的免疫缺陷。癌樣過(guò)度增殖性疾病被認(rèn)為是腦癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝 癌、腎癌、結(jié)腸直腸癌、乳癌、頭癌、頸癌、食管癌、婦科癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和 急性白血病。特別地，癌樣細(xì)胞生長(zhǎng)是一種代表本發(fā)明靶標(biāo)的疾病。因此，本發(fā)明涉及在治 療和/或預(yù)防所述疾病中作為藥物和/或藥物活性成分的本發(fā)明化合物，還涉及本發(fā)明化 合物在制備用于治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物中的用途，以及治療所述疾病的方法，該 方法包括給有此需要的患者施用一種或多種本發(fā)明化合物?？梢宰C明，本發(fā)明化合物具有抗增殖作用。將本發(fā)明化合物施用于患有過(guò)度增殖 性疾病的患者，例如以抑制腫瘤生長(zhǎng)、減輕與淋巴細(xì)胞增殖性疾病相關(guān)的炎癥、抑制移植排 斥或因組織修復(fù)所致的神經(jīng)損傷等等。本發(fā)明化合物適用于預(yù)防或治療目的。用于本文的 術(shù)語(yǔ)“治療”用于指疾病的預(yù)防和已經(jīng)存在的病癥的治療。增殖/存活的預(yù)防是通過(guò)在明 顯疾病的發(fā)展之前施用本發(fā)明化合物來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如用于預(yù)防腫瘤生長(zhǎng)。或者，所述化合物通 過(guò)使患者的臨床癥狀穩(wěn)定或改善而用于治療正在發(fā)生的疾病。宿主或患者可以屬于任何哺乳動(dòng)物物種，例如靈長(zhǎng)類(lèi)物種，特別是人類(lèi)；嚙齒類(lèi)， 包括小鼠、大鼠和侖鼠；兔；馬、母牛、狗、貓等。對(duì)于試驗(yàn)研究來(lái)說(shuō)，動(dòng)物模型是有益的，其 提供了用于治療人類(lèi)疾病的模型。特定細(xì)胞對(duì)本發(fā)明化合物治療的敏感性可通過(guò)體外測(cè)試來(lái)測(cè)定。通常，使細(xì)胞培 養(yǎng)物與不同濃度的本發(fā)明化合物一起孵育一段時(shí)間，該時(shí)間足以使該活性劑誘發(fā)細(xì)胞死亡 或者抑制細(xì)胞增殖、細(xì)胞存活或遷移，通常為約1小時(shí)至1周。體外測(cè)試可使用來(lái)自活組織 檢查樣品的培養(yǎng)的細(xì)胞來(lái)進(jìn)行。然后測(cè)定在處理之后細(xì)胞剩余的量。劑量隨所用的特定化合物、特定的疾病、患者體質(zhì)等而改變。治療劑量通常足以顯 著地減少靶組織中不需要的細(xì)胞群，同時(shí)維持患者的存活力。治療通常持續(xù)到細(xì)胞負(fù)荷發(fā) 生相當(dāng)大的減少，例如細(xì)胞負(fù)荷至少減少約50%，且可以持續(xù)直到在體內(nèi)基本上檢測(cè)不到 不需要的細(xì)胞。存在許多與細(xì)胞增殖和細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)的失調(diào)相關(guān)的疾病。有關(guān)病癥 包括但不限于下列。本發(fā)明化合物適用于治療各種病癥，在這些病癥中存在平滑肌細(xì)胞 和/或炎癥細(xì)胞增殖和/或遷移進(jìn)入血管的內(nèi)膜層，導(dǎo)致通過(guò)該血管的血流受限制，例如
10在新生內(nèi)膜閉塞損傷的情況下。有關(guān)的閉塞性移植血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、移植后 的冠狀血管疾病、靜脈移植狹窄、吻合周?chē)迯?fù)性再狹窄(perianastomatic prosthetic stenosis)、血管成形術(shù)或支架放置后再狹窄等。式I的化合物也可作為蛋白激酶、特別是絲氨酸/蘇氨酸激酶類(lèi)的調(diào)控劑、調(diào)節(jié)劑 或抑制劑。該化合物還對(duì)TGF- β激酶、hSGK和/或⑶K2表現(xiàn)出活性。由蛋白激酶引起的疾病以所述蛋白激酶的異?；钚曰蚧钚赃^(guò)高為特征。異?；钚?涉及(1)在通常不表達(dá)這些蛋白激酶的細(xì)胞中表達(dá)；(2)導(dǎo)致不希望的細(xì)胞增殖如癌癥的 激酶表達(dá)增加；(3)導(dǎo)致不希望的細(xì)胞增殖如癌癥和/或相應(yīng)蛋白激酶活性過(guò)高的激酶活 性增加?；钚赃^(guò)高涉及編碼某些蛋白激酶的基因的擴(kuò)增或者可能與細(xì)胞增殖疾病相關(guān)的活 性水平的產(chǎn)生(即細(xì)胞增殖疾病的一種或多種癥狀的嚴(yán)重性隨激酶水平的增加而增加)。 蛋白激酶的生物利用度還可受存在或不存在一組該激酶的結(jié)合蛋白的影響?？捎帽景l(fā)明的化合物治療的最重要的癌癥類(lèi)型包括結(jié)腸直腸癌、小細(xì)胞肺癌、非 小細(xì)胞肺癌、多發(fā)性骨髓瘤以及腎細(xì)胞癌和子宮內(nèi)膜癌，特別是還有其中PTEN發(fā)生突變的 癌癥類(lèi)型，尤其是乳腺癌、前列腺癌和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。此外，本發(fā)明的化合物可用于在某些現(xiàn)有的癌癥化療和放療中實(shí)現(xiàn)相加或協(xié)同作 用和/或用于恢復(fù)某些現(xiàn)有癌癥化療和放療的功效。式I化合物還指該化合物的可藥用衍生物、溶劑合物以及所有的多晶形形式。本發(fā)明還涉及這些化合物的光學(xué)活性形式(立體異構(gòu)體)、鹽、對(duì)映異構(gòu)體、外消 旋物、非對(duì)映異構(gòu)體以及水合物和溶劑合物。術(shù)語(yǔ)“化合物的溶劑合物”指的是惰性溶劑分 子在化合物上的加合物，這種形式是由于它們之間的相互吸引力而形成的。溶劑合物是例 如一水合物或二水合物或醇化物。術(shù)語(yǔ)可藥用衍生物表示例如本發(fā)明化合物的鹽以及所謂的前藥化合物。術(shù)語(yǔ)前藥衍生物表示已通過(guò)例如烷基或?；⑻腔蚬央倪M(jìn)行了修飾的式I化合 物，其在有機(jī)體內(nèi)迅速裂解，形成本發(fā)明的有效化合物。還包括本發(fā)明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如在Int. J. Pharm. 115， 61-67(1995)中所述。表述“有效量”表示藥物或藥物活性成分的量，該量可在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引 起例如由研究人員或醫(yī)生尋找或需要的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)應(yīng)答。此外，表述“治療有效量”表示一種量，該量與未接受此量的相應(yīng)受試者相比具有 以下結(jié)果疾病、綜合征、病癥、病痛、障礙或副作用的改善的治療、治愈、預(yù)防或消除，或者疾 病、病癥或障礙的進(jìn)展減慢。表述“治療有效量”還包括有效地增加正常生理功能的量。本發(fā)明還涉及式I化合物的混合物、例如兩種非對(duì)映體的混合物的用途，例如比 例為 1 1、1 2、1 3、1 4、1 5、1 IOU 100 或 1 1000 的混合物。存在特別優(yōu)選的立體異構(gòu)化合物的混合物。本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽、制備權(quán)利要求1-13的式I化合物及其可藥用鹽、 互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于a)為了制備其中R1 = H且R3興H的式I化合物，
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使式II化合物與胍反應(yīng)， 其中R表示保護(hù)基團(tuán)，R3、R4和R5具有權(quán)利要求1所述的含義，且同時(shí)或隨后裂解保護(hù)基團(tuán)R，或者b)使式III化合物 其中R1 表示-[C(R6)JnAr 或-[C(R6)2]nHet，并且 Ar、Het、R6 和 η 具有權(quán)利要求 1 所述的含義，或者c)為了制備其中R1興H且R3 = H的式I化合物，使式V化合物 其中R表示保護(hù)基團(tuán)，R3表示三烷基甲硅烷基，其中的烷基具有1-6個(gè)C原子，其中R表示保護(hù)基團(tuán)，R3、R4和R5具有權(quán)利要求1所述的含義，與式IV化合物反應(yīng)，R1-NH2IV
R4和R5具有權(quán)利要求1所述的含義，與R1取代的胍反應(yīng)，其中R1 表示-[C (R6) 2] nAr 或-[C (R6) 2] nHet，且同時(shí)或隨后裂解保護(hù)基團(tuán)R，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化成一種它的鹽。在上文和下文中，基團(tuán)R1、! 2、! 3、! 4和R5具有式I所述的含義，除非另有清楚的說(shuō) 明。A表示烷基，其是直鏈的(線(xiàn)性的)或支鏈的，且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)
C原子。A優(yōu)選表示甲基，此外還有乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外 還表示戊基，1-、2-或3-甲基-丁基，1，1-、1，2-或2，2- 二甲基丙基，1_乙基丙基，己基， 1-、2-、3_ 或 4-甲基戊基，1，1-、1，2_、1，3-、2，2-、2，3-或 3，3- 二甲基丁基，1_ 或 2-乙基丁 基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，進(jìn)一步優(yōu)選 例如三氟甲基。A特別優(yōu)選表示具有1、2、3、4、5或6個(gè)C原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟-乙基。A中的一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)也可被0或S原子替代，和/或被-CH = CH-基團(tuán)替代。 因此A還表示例如2-甲氧基乙基。環(huán)烷基優(yōu)選地表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。Ar表示例如苯基，鄰_、間_或?qū)甲苯基，鄰_、間_或?qū)乙基苯基，鄰_、間_或 對(duì)-丙基苯基，鄰-、間-或?qū)?異丙基苯基，鄰-、間-或?qū)?叔丁基苯基，鄰-、間-或 對(duì)_三氟甲基苯基，鄰_、間_或?qū)氟苯基，鄰_、間_或?qū)溴苯基，鄰_、間_或?qū)氯苯 基，鄰_、間_或?qū)羥基苯基，鄰_、間_或?qū)甲氧基苯基，鄰_、間_或?qū)甲基磺?；?基，鄰_、間_或?qū)硝基苯基，鄰_、間_或?qū)氨基苯基，鄰_、間_或?qū)甲基氨基苯基， 鄰_、間_或?qū) 二甲基氨基苯基，鄰_、間_或?qū)氨基磺?；交?、間-或?qū)?甲基 氨基磺酰基苯基，鄰_、間_或?qū)氨基羰基苯基，鄰_、間_或?qū)羧基苯基，鄰_、間_或 對(duì)_甲氧基羰基苯基，鄰_、間_或?qū)乙氧基_羰基苯基，鄰_、間_或?qū)乙?；交?鄰_、間_或?qū)甲酰基苯基，鄰_、間-或?qū)?氰基苯基，進(jìn)一步優(yōu)選2，3-、2，4-、2，5-、2，6_、 3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2， 6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，對(duì)碘苯基， 4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴-苯基，2，5- 二氟-4-溴苯基或2，5- 二甲基-4-氯苯基。Ar優(yōu)選表示苯基，其是未取代的，或者被A、Hal、OR6和/或CN單_、二-或三取代。不考慮其他取代，Het表示例如2-或3_呋喃基，2_或3_噻吩基，1_、2_或3_吡咯 基，1-、2、4_或5-咪唑基，1-、3-、4_或5-吡唑基，2_、4_或5-噁唑基，3_、4_或5-異噁唑 基，2-、4_或5-噻唑基，3-、4_或5-異噻唑基，2_、3_或4-吡啶基，2-、4_、5_或6-嘧啶基， 進(jìn)一步更優(yōu)選1，2，3-三唑-l-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1_、-3_或5-基，1-或5-四唑 基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或 _5_ 基， 1,2,4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，1_、2_、 3-、4-、5-、6_或7-吲哚基，4-或5-異吲哚基，1-、2_、4_或5-苯并咪唑基，1-、2-、3-、4_、 5_、6_或7-吲唑基，1-、3-、4-、5-、6_或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6_或7-苯并噁唑基，3_、4-、5-、6_或7-苯并異噁唑基，2-、4-、5-、6_或7-苯并噻唑基，2-、4_、5-、6_或7-苯并異噻 唑基，4-、5-、6_ 或 7-苯并-2，1,3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7_ 或 8-喹啉基，1-、3_、4_、
5-、6-、7_或 8-異喹啉基，3-、4-、5-、6-、7_ 或 8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7_ 或 8-喹唑啉基， 5-或6-喹喔啉基，2_、3_、5_、6_、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，進(jìn)一步優(yōu)選1，3-苯并間 二氧雜環(huán)戊烯-5-基，1，4_苯并二氧雜環(huán)己烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或 2，1，3-苯并噁二唑-5-基。雜環(huán)基還可部分或全部被氫化。未取代的Het因此還可以表示例如2，3- 二氫_2_、_3_、~4~或_5_呋喃 基，2，5- 二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基，四氫-2-或-3-呋喃基，1，3- 二氧戊 環(huán)-4-基，四氫-2-或-3-噻吩基，2，3_ 二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5_ 二 氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2_或3-吡咯烷基，四氫+、_2_或-4-咪唑 基，2，3_ 二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-卩比唑基，四氫-1-、_3_ 或 ~4~ 吡唑基，1，4- 二 氫-l-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1,2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4_，~5~ 或-6-吡啶基，1_、2_、 3-或4-哌啶基，2-、3_或4-嗎啉基，四氫-2-、-3-或-4-吡喃基，1,4- 二氧雜環(huán)己烷基，1，
3-二氧雜環(huán)己烷-2-、-4-或-5-基，六氫-l-、-3-或-4-噠嗪基，六氫-l-、-2-、-4-或-5-嘧 啶基，1-、2_ 或 3-哌嗪基，1,2,3,4-四氫-1-、-2-、_3_、_4_、_5_、_6_、~7~ 或-8-喹啉基， 1,2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、_5_、_6_、~7~ 或-8-異喹啉基，2-、3-、5-、6-、7_ 或 8-3,
4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基，進(jìn)一步優(yōu)選2，3-亞甲二氧基苯基，3,4-亞甲二氧基苯基， 2，3-亞乙二氧基苯基，3，4-亞乙二氧基苯基，3，4- ( 二氟亞甲二氧基)苯基，2，3- 二氫苯并 呋喃-5-或6-基，2，3- (2-氧代-亞甲二氧基)苯基或還有3，4- 二氫-2H-1，5-苯并二氧 雜革-6-或-7-基，進(jìn)一步優(yōu)選2，3- 二氫苯并呋喃基或2，3- 二氫-2-氧代-呋喃基。Het還優(yōu)選表示具有1至4個(gè)N和/或0和/或S原子的未取代的或被A單-或 二取代的單環(huán)或二環(huán)芳香族雜環(huán)。Het特別優(yōu)選表示呋喃基、噻吩基、批咯基、咪唑基、批唑基、噁唑基、異噁唑基、噻 唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪 唑基、吲唑基、喹啉基或1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，其各自是未取代的或者被A單-或二 取代。R1 優(yōu)選表示 H、- [C (R6) 2] nAr 或-[C (R6) 2] nHet。R1特別優(yōu)選表示H、苯基、鄰_、間-或?qū)?氟苯基、鄰_、間-或?qū)?溴苯基、鄰_、 間_或?qū)氯苯基、鄰_、間_或?qū)羥基苯基、鄰_、間-或?qū)?甲氧基苯基、4-氟-3-氯苯 基、吡啶基、噻唑基、4-甲基-噻唑-2-基或苯并咪唑-2-基。R2優(yōu)選表示H。R3 優(yōu)選表示 H、A、芐基或 CH2CH2OCH3。R3 優(yōu)選表示 H、A、- [C (R6) 2] nHet 或-[C (R6) 2] nAr。R4優(yōu)選表示H。R5優(yōu)選表示H。R6優(yōu)選表示H或CH3。η優(yōu)選表示0或1。Hal優(yōu)選表示F、Cl或Br，但也可以是I，特別優(yōu)選F或Cl。
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在整個(gè)本發(fā)明中，出現(xiàn)一次以上的所有基團(tuán)可以相同或不同，即相互是獨(dú)立的。式I化合物可具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，且因此可以出現(xiàn)不同的立體異構(gòu)體形 式。式I包括所有的這些形式。相應(yīng)地，本發(fā)明特別涉及式I化合物，其中至少一個(gè)所述基團(tuán)具有上述優(yōu)選含義 的一種?；衔锏囊恍﹥?yōu)選的基團(tuán)可通過(guò)以下子式Ia至Ik表示，它們符合式I，且其中未 非常詳細(xì)定義的基團(tuán)具有式I所述的含義，但是其中在Ia 中 R1 表示 H、- [C (R6) 2]nAr 或-[C (R6) 2]nHet ；在Ib 中 R2 表示 H、A、芐基或 CH2CH2OCH3 ；在Ic 中鏟表示!1、六、-[(0 6)2]1^{或-[(0 6)2]1^ ；在Id中R4表示H;在Ie中R5表示H;在If中A表示具有1-8個(gè)C原子的直鏈或支鏈的烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可被氧 替代和/或還可有1-7個(gè)H原子被F替代；在Ig中A表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈的烷基，其中1-7個(gè)H原子可被F 替代；在Ih中Ar表示苯基，其是未取代的或者被A、Hal、OR6和/或CN單-、二 -或三 取代；在Ii中Het表示具有1至4個(gè)N和/或0和/或S原子的未取代的或被A單-或 二取代的單環(huán)或二環(huán)芳香族雜環(huán)；在Ij中Het表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑 基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑 基、吲唑基、喹啉基或1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，其各自是未取代的或者被A單-或二取代；在Ik 中 R1 表示 H、-[C(R6)JnAr 或-[C(R6)2]nHet，R2 表示 H、A、芐基或 CH2CH2OCH3R3 表示 H、A、- [C (R6) 2] nHet 或-[C (R6) 2] nAr,R4 表示 H，R5 表示 H，R6表示H或具有1-6個(gè)C原子的烷基，A表示直鏈或支鏈的具有1-6個(gè)C原子的烷基，其中1-7個(gè)H原子可被F替代，Ar表示苯基，其是未取代的或者被A、Hal、OR6和/或CN單-、二-或三取代，Het表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶 基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑 基、喹啉基或1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，其各自是未取代的或者被A單-或二取代；η 表示 0、1、2、3 或 4 ；及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的 混合物。此外，式I化合物以及用于制備它們的起始物質(zhì)是通過(guò)本身已知的方法制 備的，如描述于文獻(xiàn)中的方法(例如在標(biāo)準(zhǔn)著作中，例如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie [有機(jī)化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Veflag, Stuttgart)，確切地在己知 的和適用于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下進(jìn)行。也可使用本身已知但在本文中未詳細(xì)提及的改變 形式。式I化合物可優(yōu)選通過(guò)使式II化合物或式V化合物與胍鹽例如碳酸胍反應(yīng)而獲得。式II和式V的化合物通常是已知的。當(dāng)然，如果它們是新的，它們可以通過(guò)本身 已知的方法制備。反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，且通常在酸結(jié)合劑存在下進(jìn)行，優(yōu)選有機(jī)堿，例如DIPEA、 三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。加入堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者堿金屬或堿土金屬、優(yōu) 選鉀、鈉、鈣或銫的其它弱酸鹽也是有利的。取決于所用的條件，反應(yīng)時(shí)間為幾分鐘至14天，反應(yīng)溫度為約-15°C至150°C，通 常為40°C至130°C，特別優(yōu)選60°C至110°C。適宜的惰性溶劑例如是烴類(lèi)，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴類(lèi)，如三 氯乙烯、1，2_ 二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類(lèi)，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、 正丁醇或叔丁醇；醚類(lèi)，如二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二氧雜環(huán)己烷；乙二醇醚 類(lèi)，如乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類(lèi)，如丙酮或丁 酮；酰胺類(lèi)，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類(lèi)，如乙腈；亞砜類(lèi)，如二甲 基亞砜(DMSO) ；二硫化碳；羧酸類(lèi)，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯 類(lèi)，如乙酸乙酯，或者所述溶劑的混合物。特別優(yōu)選的是乙二醇醚類(lèi)如乙二醇單甲醚、THF、二氯甲烷和/或DMF。優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)例如是磺?；?保護(hù)基團(tuán)，如甲苯磺酰基或甲磺?；?，其它保護(hù) 基團(tuán)例如BOC。此外，式I化合物可優(yōu)選通過(guò)使式III化合物與式IV化合物反應(yīng)而獲得。式III和式IV化合物通常是已知的。然而，如果它們是新的，它們可通過(guò)本身已 知的方法制備。反應(yīng)在惰性溶劑中在以上所述的條件下進(jìn)行。此外，式I化合物可通過(guò)溶劑分解、特別是水解或者經(jīng)氫解從它們的官能衍生物 釋放而獲得。用于溶劑分解或氫解的優(yōu)選起始物質(zhì)是含有相應(yīng)的被保護(hù)的氨基和/或羥基的 那些，而不是含有一個(gè)或多個(gè)游離氨基和/或羥基的那些，優(yōu)選是帶有氨基保護(hù)基團(tuán)而不 是連接到N原子上的H原子的那些，例如符合式I但含有NHR'基團(tuán)(其中R'表示氨基保 護(hù)基團(tuán)，例如BOC或CBZ)而不是NH2基團(tuán)的那些。此外，優(yōu)選的起始物質(zhì)帶有羥基保護(hù)基團(tuán)而不是羥基的H原子，例如符合式I但含 有R" 0-苯基基團(tuán)(其中R"表示羥基保護(hù)基團(tuán))而不是羥基苯基基團(tuán)的那些。還可能有許多相同或不同的被保護(hù)的氨基和/或羥基存在于起始物質(zhì)分子中。如 果存在的保護(hù)基團(tuán)相互不同，它們?cè)谠S多情況下可以選擇性裂解。表述“氨基保護(hù)基團(tuán)”是已知的一般性術(shù)語(yǔ)并且涉及這樣的基團(tuán)，該基團(tuán)適用于防 止(阻斷)氨基基團(tuán)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，但是在分子的其它部位進(jìn)行了所需化學(xué)反應(yīng)之后容易
16除去。典型的此類(lèi)基團(tuán)特別是未取代的或者取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由 于氨基保護(hù)基團(tuán)在所需反應(yīng)(或反應(yīng)序列)之后被除去，它們的類(lèi)型和大小并不關(guān)鍵；然 而，優(yōu)選具有1-20個(gè)、特別是1-8個(gè)C原子的那些。表述“?；睉?yīng)理解為與本方法相關(guān)的 最廣泛的含義。其包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸的?；貏e是烷氧基 羰基、芳氧基羰基且特別是芳烷氧基羰基。此類(lèi)?；膶?shí)例是烷酰基，如乙?；?、丙?；?、丁 酰基；芳烷酰基，如苯乙酰基；芳酰基，如苯甲?；?、甲苯基；芳氧基_烷?；?，如POA ；烷氧 基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、B0C,2-碘代乙氧基羰基；芳 烷氧基羰基，如CBZ ( “芐氧羰基”)、4_甲氧基芐氧基羰基、FMOC ；芳基磺?；?，如Mtr、Pbf、 Pmc0優(yōu)選的氨基保護(hù)基團(tuán)是BOC和Mtr，以及CBZ、Fmoc、芐基和乙?；１硎觥傲u基保護(hù)基團(tuán)”同樣是已知的一般性術(shù)語(yǔ)并且涉及這樣的基團(tuán)，該基團(tuán)適 用于防止羥基基團(tuán)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，但是在分子的其它部位進(jìn)行了所需化學(xué)反應(yīng)之后容易除 去。典型的此類(lèi)基團(tuán)是上文提及的未取代的或取代的芳基、芳烷基或?；约巴榛?。羥基 保護(hù)基團(tuán)的性質(zhì)和大小并不重要，因?yàn)樗鼈冊(cè)谒璺磻?yīng)或反應(yīng)序列之后也會(huì)被除去；優(yōu)選 具有1-20個(gè)、特別是1-10個(gè)C原子的那些。羥基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例尤其是叔丁氧基羰基、芐 基、對(duì)硝基苯甲?；?、對(duì)甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中芐基和叔丁基是特別優(yōu)選的。天 冬氨酸和谷氨酸中的COOH基團(tuán)優(yōu)選以其叔丁基酯的形式(例如Asp(OBut))被保護(hù)。取決于所用的保護(hù)基團(tuán)，例如使用強(qiáng)酸、有利地使用TFA或高氯酸使式I化合物從 它們的官能衍生物中釋放出來(lái)，但也可使用其它強(qiáng)無(wú)機(jī)酸如鹽酸或硫酸，強(qiáng)有機(jī)羧酸如三 氯乙酸，或者磺酸類(lèi)如苯磺酸或?qū)妆交撬??？梢源嬖谄渌栊匀軇ǔ２皇潜匦璧摹?適宜的惰性溶劑優(yōu)選是有機(jī)的，例如羧酸類(lèi)如乙酸，醚類(lèi)如四氫呋喃或二氧雜環(huán)己烷，酰胺 類(lèi)如DMF，鹵代烴類(lèi)如二氯甲烷，以及醇類(lèi)如甲醇、乙醇或異丙醇，和水。此外，上述溶劑的混 合物也是適宜的。TFA優(yōu)選以過(guò)量使用而不添加其它溶劑，高氯酸優(yōu)選以乙酸和70%高氯 酸的9 1的混合物形式使用。用于裂解的反應(yīng)溫度有利地為約0°C至約50°C，優(yōu)選為15 至30°C (室溫)。例如，BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基團(tuán)優(yōu)選使用TFA/ 二氯甲烷或者使用約3至5N HCl/ 二氧雜環(huán)己烷在15-30°C裂解，F(xiàn)MOC基團(tuán)可使用約5至50%的二甲胺、二乙胺或哌啶 在DMF中的溶液在15-30°C裂解?？赏ㄟ^(guò)氫解除去的保護(hù)基團(tuán)(例如CBZ或芐基)可以例如在催化劑(例如貴金屬 催化劑如鈀，有利地在載體例如碳上)存在下用氫處理來(lái)裂解。此處適宜的溶劑是上文所 述的那些，特別是例如醇類(lèi)如甲醇或乙醇，或者酰胺類(lèi)如DMF。氫解通常在約0至100°C的 溫度以及在約1至200巴的壓力下進(jìn)行，優(yōu)選為20-30°C和1-10巴。CBZ基團(tuán)的氫解可以例如在5至10%Pd/C上、在甲醇中或使用甲酸銨(代替氫)、 在Pd/C上、在甲醇/DMF中于20-30°C下很好地進(jìn)行。藥用鹽和其它形式本發(fā)明所述化合物可以以其最終的非鹽形式使用。另一方面，本發(fā)明還包括以它 們的可藥用鹽的形式使用這些化合物，所述鹽可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法衍生自各種有機(jī) 和無(wú)機(jī)酸和堿。式I化合物的可藥用鹽形式大多數(shù)是由常規(guī)方法制備的。如果式I化合物 含有羧基，它們的一種適宜的鹽可以通過(guò)使該化合物與適宜的堿反應(yīng)得到相應(yīng)的堿加成鹽 而形成。此類(lèi)堿例如是堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；以及各種有機(jī)堿，如 哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。式I化合物的鋁鹽同樣包括在內(nèi)。在某些式I化合 物的情況下，酸加成鹽可通過(guò)用藥學(xué)可接受的有機(jī)和無(wú)機(jī)酸處理這些化合物而形成，所述 酸例如氫商酸如鹽酸、氫溴酸或氫碘酸，其它礦酸及其相應(yīng)的鹽如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽 等，以及烷基_和單芳基磺酸鹽如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽，以及其它有機(jī)酸及其 相應(yīng)的鹽如乙酸鹽、三氯乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、苯甲酸鹽、水楊 酸鹽、抗壞血酸鹽等。相應(yīng)地，式I化合物的可藥用酸加成鹽包括下列乙酸鹽、己二酸鹽、 藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸 鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、枸櫞酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄 糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸 鹽(來(lái)自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸 鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘 化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸 鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、 油酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、苯乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲 酸鹽，但并不僅限于此。此外，本發(fā)明化合物的堿鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵(III)鹽、鐵(II)鹽、鋰 鹽、鎂鹽、錳(III)鹽、錳(II)鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽，但并不僅限于此。上述鹽中，優(yōu)選的是 銨鹽；堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽，以及堿土金屬鹽鈣鹽和鎂鹽。衍生自藥學(xué)可接受的有機(jī)無(wú) 毒堿的式I化合物的鹽包括伯、仲和叔胺類(lèi)、取代的胺類(lèi)、也包括天然存在的取代的胺類(lèi)、 環(huán)狀胺類(lèi)以及堿性離子交換樹(shù)脂的鹽，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N， N' - 二芐基乙二胺(芐星)、二環(huán)己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基 氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡糖、組氨酸、海巴明 (hydrabamine)、異丙胺、利多卡因、賴(lài)氨酸、葡甲胺(meglumine)、N-甲基_D_葡萄糖胺、嗎 啉、哌嗪、哌啶、多胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤類(lèi)、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和 三(羥甲基)甲胺(氨丁三醇)，但并不僅限于此。含有堿性含氮基團(tuán)的本發(fā)明化合物可以使用例如以下試劑而季銨化(C1-C4)烷 基鹵化物如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸酯， 例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(Cltl-C18)烷基鹵化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、 肉豆蔻基、硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基鹵化物，例如芐基氯和苯 乙基溴化物。本發(fā)明的水溶性和油溶性化合物均可使用此類(lèi)鹽來(lái)制備。優(yōu)選的上述藥用鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽、富馬酸鹽、葡萄 糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺鹽、硝 酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫 代蘋(píng)果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨丁三醇鹽，但并不僅限于此。堿性式I化合物的酸加成鹽是通過(guò)使游離堿形式與足量的所需酸以常規(guī)方式接 觸以形成鹽的形式來(lái)制備的。游離堿可通過(guò)以常規(guī)方式使鹽形式與堿接觸并分離游離堿而 再生。游離堿形式在與某些物理性質(zhì)相關(guān)的某些方面不同于其相應(yīng)的鹽，如在極性溶劑中 的溶解度；然而，對(duì)于本發(fā)明的目的，鹽與其相應(yīng)的游離堿形式相當(dāng)。
如上所述，式I化合物的可藥用堿加成鹽是與金屬或胺類(lèi)如堿金屬和堿土金屬或 者有機(jī)胺類(lèi)形成的。優(yōu)選的金屬是鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機(jī)胺是N，N' -二芐基乙二胺、 氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺和普魯卡因。本發(fā)明酸性化合物的堿加成鹽是通過(guò)使游離堿形式與足量的所需堿以常規(guī)方式 接觸以形成鹽來(lái)制備的。游離酸可通過(guò)以常規(guī)方式使鹽形式與酸接觸并分離游離酸而再 生。游離酸形式在與某些物理性質(zhì)相關(guān)的某些方面不同于其相應(yīng)的鹽，如在極性溶劑中的 溶解度；然而，對(duì)于本發(fā)明的目的，鹽與其相應(yīng)的游離酸形式相當(dāng)。如果本發(fā)明化合物含有一個(gè)以上能夠形成此類(lèi)可藥用鹽的基團(tuán)，則本發(fā)明還包括 多重鹽。典型的多重鹽形式包括例如二酒石酸鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺鹽、二磷 酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽，但并不僅限于此。關(guān)于上文所述，可以看出，在本上下文中的表述“可藥用鹽”表示包含其鹽形式之 一的式I化合物的活性成分，特別是如果該鹽形式與該活性成分的游離形式或早先使用的 該活性成分的任何其它鹽形式相比提供了改善的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的話(huà)。活性成分的可藥用鹽形 式還可以首次為該活性成分提供從前不具有的所需的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，且甚至可以對(duì)活性成分 的藥效學(xué)在其體內(nèi)治療效果方面產(chǎn)生積極的影響。本發(fā)明還涉及藥物，其包含至少一種式I化合物和/或其可藥用鹽和立體異構(gòu)體、 包括其所有比例的混合物，以及任選的賦形劑和/或輔劑。藥物制劑可以以劑量單元形式施用，每一劑量單元包含預(yù)定量的活性成分。這類(lèi) 單元可包含例如0. 5mg至lg、優(yōu)選Img至700mg、特別優(yōu)選5mg至IOOmg的本發(fā)明化合物， 這取決于所治療的病癥、施用方法以及患者的年齡、重量和病情；或者藥物制劑可以以每劑 量單元包含預(yù)定量的活性成分的劑量單元形式施用。優(yōu)選的劑量單元制劑是包含如上所述 的活性成分的每日劑量或部分劑量或者其相應(yīng)份數(shù)的那些。此外，此類(lèi)藥物制劑可以使用 制藥領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來(lái)制備。藥物制劑可通過(guò)任何所需的適宜方法來(lái)施用，例如通過(guò)口服(包括口頰或舌下)、 直腸、鼻、局部(包括口頰、舌下或經(jīng)皮)、陰道或胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈或皮內(nèi))方 法。所述制劑可以采用制藥領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法來(lái)制備，例如通過(guò)將活性成分與 一種或多種賦形劑或一種或多種輔劑混合來(lái)制備。適用于口服施用的藥物制劑可以作為分離的單元，例如膠囊或片劑；粉末劑或顆 粒劑；在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；可食用泡沫或泡沫性食物；或者水包油 液體乳劑或油包水液體乳劑來(lái)施用。因此，例如，在以片劑或膠囊劑形式口服施用的情況下，可以使活性成分組分與口 服無(wú)毒的、藥學(xué)可接受的惰性賦形劑例如乙醇、甘油、水等混合。粉末劑通過(guò)將化合物粉碎 至適宜的小的粒度并使其與以類(lèi)似方式粉碎的藥用賦形劑混合來(lái)制備，所述賦形劑是例如 可食用碳水化合物如淀粉或甘露醇。還可以存在矯味劑、防腐劑、分散劑和染料。膠囊劑通過(guò)制備如上所述的粉末混合物并將其填充到成形的明膠殼中來(lái)制備。在 填充操作之前，可以向該粉末混合物中加入助流劑和潤(rùn)滑劑，例如高度分散的硅酸、滑石、 硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體形式的聚乙二醇。還可以加入崩解劑或溶解劑，例如瓊脂、碳酸 鈣或碳酸鈉，以便在服用膠囊之后改善藥物的利用度。此外，如果需要或必需，還可向混合物中加入適宜的粘合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑以及染料。適宜的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類(lèi)如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味齊U、 天然或合成橡膠如阿拉伯膠、西黃蓍膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類(lèi)等。在這 些劑型中使用的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩 解劑非限制性地包括淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。片劑可通過(guò)例如如下方法 配制制備粉末混合物、制粒或干法壓制該混合物、添加潤(rùn)滑劑和崩解劑以及壓制該完整的 混合物以得到片劑。粉末混合物通過(guò)如下方法制備使以適宜方式粉碎的化合物與如上所 述的稀釋劑或基質(zhì)以及任選的下述成分混合粘合劑例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚 乙烯吡咯烷酮、溶解阻滯劑例如石蠟、吸收促進(jìn)劑例如季鹽和/或吸附劑例如膨潤(rùn)土、高嶺 土或磷酸二鈣。該粉末混合物可以通過(guò)用粘合劑例如糖漿、淀粉糊、阿拉伯膠漿或者纖維素 或聚合物材料的溶液使其潤(rùn)濕并壓制過(guò)篩來(lái)制粒。作為制粒法的替代方法，可以將粉末混 合物通過(guò)壓片機(jī)，得到非均勻形狀的塊狀物，將其破碎以形成顆粒。可通過(guò)添加硬脂酸、硬 脂酸鹽、滑石或礦物油來(lái)使顆粒潤(rùn)滑，以便防止粘附片劑成形模具。然后將該經(jīng)潤(rùn)滑的混合 物壓制以得到片劑。還可以使本發(fā)明化合物與自由流動(dòng)的惰性賦形劑混合，然后直接壓制 得到片劑，而不進(jìn)行制?；蚋煞▔褐撇襟E?？梢源嬖谟上x(chóng)膠密封層、糖或聚合物材料層以及 蠟打光層組成的透明或不透明保護(hù)層。可以將染料加至這些衣材中，以便能夠區(qū)分不同的 劑量單元?？梢詫⒖诜后w例如溶液劑、糖漿劑和酏劑制備成劑量單元的形式，以使給定的 量包含預(yù)先確定的化合物量。可通過(guò)將化合物溶解在具有適宜矯味劑的水溶液中來(lái)制備糖 漿劑，而酏劑采用無(wú)毒的醇性載體來(lái)制備?？赏ㄟ^(guò)使化合物分散在無(wú)毒的載體中來(lái)制備混 懸劑。還可以加入增溶劑和乳化劑例如乙氧基化異硬脂醇類(lèi)和聚氧乙烯山梨醇醚類(lèi)、防腐 劑、矯味添加劑例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或者其它人造甜味劑等。如果需要，用于口服施用的劑量單元制劑可以被包囊在微囊中。該制劑還可以以 使釋放延長(zhǎng)或延遲的方式制備，例如通過(guò)使微粒物質(zhì)包裹或包埋在聚合物、蠟等中。式I化合物及其鹽、溶劑合物和生理功能衍生物也可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式 施用，如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡?？梢杂啥喾N磷脂類(lèi)例如膽固醇、硬脂胺或磷 脂酰膽堿類(lèi)來(lái)形成脂質(zhì)體。式I化合物以及其鹽、溶劑化物和生理學(xué)功能衍生物還可以用單克隆抗體作為獨(dú) 立載體通過(guò)將化合物分子偶聯(lián)到該抗體上來(lái)進(jìn)行傳遞。還可以將所述化合物與作為靶向藥 物載體的可溶性聚合物相偶聯(lián)。該類(lèi)聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙 基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羥基乙基天冬氨?；?aspartamido)苯酚或聚氧化乙烯聚賴(lài)氨 酸(被棕櫚?；〈?。還可以將該化合物與一類(lèi)適于獲得藥物的控釋的可生物降解的聚 合物偶聯(lián)，所述聚合物為例如聚乳酸、聚_ ε “己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二 羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩性分子嵌段共聚物。適于經(jīng)皮給藥的藥物制劑可以以用于長(zhǎng)期與領(lǐng)受者的表皮緊密接觸的獨(dú)立硬 膏劑的形式被給藥。因此，例如，活性成分可以通過(guò)離子電滲療法(如Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986)的一般項(xiàng)中所述)由該硬膏劑來(lái)傳遞。適于局部給藥的藥物化合物可以被制備成軟膏、乳膏、混懸液、洗劑、粉末、溶液、 糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑或油的形式。對(duì)于眼睛或其它外部組織，例如嘴和皮膚的治療而言，所述制劑優(yōu)選地是以局部
20軟膏或乳膏的形式被應(yīng)用的。在軟膏制劑的情況中，活性成分可以與石蠟或水可混溶的乳 膏基質(zhì)一起使用?；蛘撸梢詫⒒钚猿煞种苽涑删哂兴腿楦嗷|(zhì)或油包水基質(zhì)的乳膏。適于局部應(yīng)用于眼睛的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性成分被溶解或混懸于適宜 的載體，特別是水性溶劑中。適于局部應(yīng)用于嘴里的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。適于直腸給藥的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑的形式被給藥。其中的載體物質(zhì)為固體的適于鼻給藥的藥物制劑是一種包含粒度為例如20-500 微米的粗粉末的固體，其以鼻吸的方式給藥，即通過(guò)經(jīng)由鼻道從被舉到鼻子附近的包含所 說(shuō)粉末的容器中快速吸入來(lái)進(jìn)行給藥。用液體作為載體物質(zhì)以噴鼻劑或滴鼻劑施用的適宜 制劑包含活性成分的水溶液或油溶液。適于通過(guò)吸入進(jìn)行給藥的藥物制劑包含細(xì)顆粒粉塵或霧，其可以通過(guò)各種類(lèi)型的 具有氣霧劑的加壓分散器、噴霧器或吸入器來(lái)產(chǎn)生。適于陰道給藥的藥物制劑可以以陰道栓、棉塞劑、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或
噴霧制劑形式進(jìn)行給藥。適于胃腸外給藥的藥物制劑包括包含抗氧劑、緩沖劑、制菌劑和使所說(shuō)制劑與被 治療的領(lǐng)受者的血液等滲的溶質(zhì)的水性或非水性無(wú)菌注射溶液；和可包含混懸介質(zhì)和增稠 劑的水性和非水性無(wú)菌混懸液。該制劑可以位于單劑量或多劑量容器，例如密封的安瓿和 小瓶中，并且以冷凍干燥的狀態(tài)被儲(chǔ)存，從而在臨用前僅需加入無(wú)菌的液體載體，例如注射 用水。根據(jù)處方制備的注射溶液和混懸液可以由無(wú)菌的粉末、顆粒和片劑來(lái)進(jìn)行制備。不言而喻地是，除上面特定提及的組分外，對(duì)特定類(lèi)型的制劑而言，所說(shuō)制劑還可 包含現(xiàn)有技術(shù)中常用的其它物質(zhì)；因此，例如適于口服給藥的制劑可包含矯味劑。式I化合物的治療有效量取決于許多因素，包括例如動(dòng)物的年齡和體重、需要治 療的具體病癥以及其嚴(yán)重程度、制劑的性質(zhì)和給藥方法，并且最終是由進(jìn)行治療的醫(yī)生或 獸醫(yī)來(lái)確定的。但是，用于治療腫瘤生長(zhǎng)例如結(jié)腸癌或乳癌的本發(fā)明化合物的有效量通常 為每天0. 1至100mg/kg領(lǐng)受者(哺乳動(dòng)物)體重，并且特別典型地為每天1至10mg/kg體 重。因此，對(duì)體重為70kg的成年哺乳動(dòng)物而言，每天的實(shí)際量通常為70至700mg，其中這些 量每天可以以單劑量形式被給藥或者可以每天以一系列部分劑量(例如兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、 五個(gè)或六個(gè))的形式被給藥，從而使得總的日劑量相同?？梢砸员景l(fā)明化合物本身的有效 量的分?jǐn)?shù)的形式來(lái)確定鹽或溶劑化物或其生理學(xué)功能衍生物的有效量?？梢酝贫ㄏ嗨频膭?量也適用于治療上述其它病況。本發(fā)明還涉及包含至少一種式I化合物和/或其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其 所有比例的混合物和至少一種另外的藥物活性成分的藥物。本發(fā)明還涉及由下面的獨(dú)立包裝組成的裝置(藥盒)(a)有效量的式I化合物和/或其可藥用鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合 物，和(b)有效量的另外的藥物活性成分。該裝置包含適宜的容器，如盒子、獨(dú)立的小瓶、藥袋或安瓿。該裝置例如可以包含 獨(dú)立的分別包含溶解或冷凍干燥形式的有效量的式I化合物和/或其可藥用鹽和立體異構(gòu) 體，包括其所有比例的混合物以及有效量的另外的藥物活性成分的安瓿。
應(yīng)用本發(fā)明的化合物適合作為用于治療和控制哺乳動(dòng)物、尤其是人的癌癥疾病的藥物 活性成分。本發(fā)明包括式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑合物在制備用于治療或 預(yù)防癌癥的藥物中的用途。所治療的優(yōu)選癌癥選自腦癌、生殖泌尿道癌、淋巴系統(tǒng)癌、胃 癌、喉癌和肺癌、腸癌。優(yōu)選癌癥形式的其它組是單核細(xì)胞白血病、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰 腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和乳癌。還包括式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑合物在制備用于治療和/或 控制哺乳動(dòng)物中腫瘤誘發(fā)的疾病的藥物中的用途，其中在此方法中，將治療有效量的本發(fā) 明化合物施用于有此治療需要的患病哺乳動(dòng)物。該治療量根據(jù)具體疾病而改變，且本領(lǐng)域 技術(shù)人員無(wú)需過(guò)多努力即可確定。特別優(yōu)選的是治療疾病的用途，其中該疾病是實(shí)體瘤。實(shí)體瘤優(yōu)選源自下組的腫瘤扁平上皮、膀胱、胃、腎、頭頸、食道、宮頸、甲狀腺、 腸、肝、腦、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉和/或肺的腫瘤。實(shí)體瘤還優(yōu)選源自肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌和乳癌。還優(yōu)選治療血液和免疫系統(tǒng)腫瘤的用途，優(yōu)選治療選自以下腫瘤的用途急性髓 性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病和/或慢性淋巴細(xì)胞白血病。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物治療骨病的用途，其中該骨病選自骨肉瘤、骨關(guān)節(jié)炎 和佝僂病。式I化合物還可與其它公知的治療劑同時(shí)施用，所述其它公知的治療劑是針對(duì)它 們對(duì)于待治療病癥的特定用途而選擇。本發(fā)明化合物還適合于與已知抗癌劑組合。這些已 知的抗癌劑包括下列雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類(lèi)視色素受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞 毒性劑、抗增殖劑、異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制 劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和其它血管生成抑制劑。本發(fā)明化合物特別適合與放射治療同時(shí)施用。“雌激素受體調(diào)節(jié)劑”指的是可以干擾或抑制雌激素與受體結(jié)合的任何化合物，而 不管其作用機(jī)理是什么。雌激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例非限制性地包括他莫昔芬、雷洛昔芬、 艾多昔芬、LY353381、LY 117081、托瑞米芬、氟維斯群、2，2-二甲基丙酸4_[7_ (2，2-二甲 基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2- [4- [2- (1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃_3_基] 苯酯、4，4' -二羥基二苯甲酮_2，4-二硝基苯基腙和SH646?！靶奂に厥荏w調(diào)節(jié)劑”指的是可以干擾或抑制雄激素與受體結(jié)合的任何化合物，而 不管其作用機(jī)理是什么。雄激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括非那雄胺和其它5 α -還原酶抑制 齊U、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑和醋酸阿比特龍。“類(lèi)視色素受體調(diào)節(jié)劑”指的是可以干擾或抑制類(lèi)視色素與受體結(jié)合的任何化合 物，而不管其作用機(jī)理是什么。該類(lèi)類(lèi)視色素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括貝沙羅汀、維甲酸、 13-順式-視黃酸、9-順式-視黃酸、α-二氟甲基鳥(niǎo)氨酸、ILX23-7553、反式-Ν-(4'-羥 基苯基)視黃酰胺(retinamide)和N-4-羧基苯基-視黃酰胺?！凹?xì)胞毒性劑”指的是主要通過(guò)直接作用于細(xì)胞功能或者抑制或干擾細(xì)胞減數(shù)分 裂而導(dǎo)致細(xì)胞死亡的化合物，包括烷化劑、腫瘤壞死因子、嵌入劑、微管蛋白抑制劑和拓?fù)?異構(gòu)酶抑制劑。
22
細(xì)胞毒性劑的實(shí)例非限制性地包括替拉扎明(tirapazimine)、sertenef、惡病質(zhì) 素、異環(huán)磷酰胺、他索納明、氯尼達(dá)明、卡鉬、六甲蜜胺、潑尼莫司汀、二溴衛(wèi)矛醇、雷莫司汀、 福莫司汀、奈達(dá)鉬、奧沙利鉬、替莫唑胺、庚鉬、雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫 司汀、二溴螺氯銨、嘌嘧替派、洛鉬、沙鉬、甲基絲裂霉素、順鉬、依羅夫文、右異環(huán)磷酰胺、順 式-胺二氯(2-甲基吡啶)鉬、芐基鳥(niǎo)嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反，反，反)二-mu-(己 烷-1，6-二胺)mu-[二胺鉬(II)] 二 [二胺(氯)鉬(II)]四氯化物、二吖丙啶基精胺、 三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3，7_ 二甲基黃嘌呤、佐柔比星、 伊達(dá)比星、柔紅霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、批萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、 3'-脫氨基-3'-嗎啉-4-基-13-脫氧-10-羥基洋紅霉素、Armamycin、加柔比星、依利 奈法德、MEN10755和4-脫甲氧基_3_脫氨基-3-吖丙啶基-4-甲基磺?；峒t霉素(見(jiàn) WO 00/50032)。微管蛋白抑制劑的實(shí)例包括紫杉醇、硫酸長(zhǎng)春地辛、3' ,4' _ 二脫氫-4'-脫 氧-8'-去甲長(zhǎng)春堿、多西他賽(docetaxol)、根霉素、多拉司他汀、羥乙基磺酸米伏布林、 Auristatin、西馬多丁、RPR109881、BMS184476、長(zhǎng)春氟寧、Cryptophycin、2，3，4，5，6-五 氟-N_(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脫水長(zhǎng)春堿、N，N- 二甲基-L-纈氨?；?L-纈氨 酰基-N-甲基-L-纈氨?；?L-脯氨?；?L-脯氨酸-叔-丁酰胺、TDX258和BMS188797。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的一些實(shí)例有托泊替康、Hycaptamine、伊立替康、盧比替康、
6-乙氧基丙?；?3',4' -0-外亞芐基教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并 [3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基_5_氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H， 12H-苯并[de]吡喃并[3'，4' :b，7]吲嗪并[1,2b]喹啉-10，13 (9H，15H) 二酮、勒托替康、
7-[2-(N-異丙基氨基)乙基]-(20S)喜樹(shù)堿、8肥1350、8肥11100、8昭0915、8昭0942、磷酸 依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2' -二甲基氨基-2'-脫氧依托泊苷、GL331、N-[2-( 二甲 基氨基)乙基]-9-羥基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-甲酰胺、Asulacrine、 (5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-( 二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]_5-[4_ 羥基-3， 5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氫呋喃并(3' ,4' :6，7)萘并(2，3_d)-1，3-間二 氧雜環(huán)戊烯-6-酮、2，3-(亞甲二氧基)-5_甲基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c]菲啶鐺、6， 9_ 二 [(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]異喹啉_5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二 羥基-2-(2-羥基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，l-de]吖啶_6_酮、N_[l_[2 ( 二乙基氨 基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻噸-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-( 二甲基氨基) 乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-( 二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羥基-7H-茚并[2，l-c]喹 啉-7-酮和地美司納?！翱乖鲋硠卑ǚ戳xRNA和DNA寡核苷酸如G3139、0DN698、RVASKRAS、GEM231和 INX3001以及抗代謝藥如依諾他濱、卡莫氟、替加氟、噴司他丁、脫氧氟尿苷、曲美沙特、氟 達(dá)拉濱、卡培他濱、加洛他濱、阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉、Fosteabine鈉水合物、雷替曲塞、 paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他濱、諾拉曲塞、培美曲塞、奈拉濱(nelzarabine)、 2'-脫氧-2'-亞甲基胞啶、2'-氟亞甲基-2'-脫氧胞啶、N-[5-(2，3-二氫苯并 呋喃基)磺酰基]-N' -(3，4_ 二氯苯基)脲、呢-[4-脫氧-4-例2-[2伍)，4伍)-十四碳 二烯?；鵠甘氨?；被鵠-L-甘油-B-L-吡喃甘露庚糖基]腺嘌呤、Aplidine、海鞘素 (ecteinascidin)、曲沙他濱、4_[2_ 氨基 ~4~ 氧代-4,6,7,8-四氫-3H-嘧啶并[5，4_b] -1，
234-噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩?；?L-谷氨酸、氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉諾新、 11-乙酰基-8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲?；?6-甲氧基-14-氧雜-1，11- 二氮雜四環(huán) (7. 4. 1. 0. 0)十四碳-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦馬豆堿、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、 2'-氰基_2‘-脫氧-N4-棕櫚?；?I-B-D-阿拉伯呋喃?；奏ず?-氨基吡啶_2_甲 醛縮氨基硫脲?！翱乖鲋硠边€包括除在“血管生成抑制劑”下所列的那些生長(zhǎng)因子外的生 長(zhǎng)因子的單克隆抗體，如曲妥單抗，以及腫瘤抑制基因，如P53，其可以通過(guò)重組病毒介導(dǎo)基 因的轉(zhuǎn)移被傳遞(例如見(jiàn)US專(zhuān)利6，069，134)。藥理抑制劑在體外對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖/存活作用的證明1. 0 背景在本試驗(yàn)描述中，描述了活性成分對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖/腫瘤細(xì)胞存活的抑制作用。將細(xì)胞以適宜的細(xì)胞密度接種到微量滴定板(96-孔模式)中，以濃度系列形式加 入測(cè)試物質(zhì)。在含血清的介質(zhì)中培養(yǎng)另外4天后，可通過(guò)Alamar Blue測(cè)試系統(tǒng)確定腫瘤 細(xì)胞增殖/腫瘤細(xì)胞存活。2. 0試驗(yàn)操作2. 1細(xì)胞培養(yǎng)例如商購(gòu)可得的結(jié)腸癌細(xì)胞系、卵巢細(xì)胞系、前列腺細(xì)胞系或乳腺細(xì)胞系等。將細(xì)胞在培養(yǎng)基中培養(yǎng)。間隔數(shù)天后，借助胰蛋白酶溶液將細(xì)胞從培養(yǎng)皿中分離， 再以適宜的稀釋度接種到新鮮培養(yǎng)基中。將細(xì)胞在37°C和10% CO2下培養(yǎng)。2. 2.細(xì)胞接種使用多通道移液管，將180 μ 1體積培養(yǎng)基中的確定數(shù)目的細(xì)胞(例如2000個(gè)細(xì) 胞)每培養(yǎng)物/孔接種到微量滴定板(96孔細(xì)胞培養(yǎng)板)中。接著將細(xì)胞在CO2培養(yǎng)箱 (37°C禾口 10% CO2)中培養(yǎng)。2. 3.添加測(cè)試物質(zhì)將測(cè)試物質(zhì)溶解在例如DMSO中，接著以相應(yīng)的濃度(如果需要，以稀釋系列的濃 度)應(yīng)用于細(xì)胞培養(yǎng)基中?？梢愿鶕?jù)活性成分的效能以及所需的濃度范圍來(lái)調(diào)整稀釋步 驟。將細(xì)胞培養(yǎng)基以相應(yīng)的濃度加至測(cè)試物質(zhì)中。向細(xì)胞中添加測(cè)試物質(zhì)可以在接種細(xì)胞 的同一天進(jìn)行。為此，在每一情況下，將來(lái)自預(yù)稀釋板中的20 μ 1物質(zhì)溶液加至培養(yǎng)物/孔 中。在37°C和10% CO2下將細(xì)胞培養(yǎng)另外4天。2. 4.顯餼反應(yīng)的測(cè)定在每一情況下，將20 μ 1的Alamar Blue試劑加入各孔中，在CO2培養(yǎng)箱(37°C和 10% CO2)中將微量滴定板孵育例如另外7小時(shí)。在具有熒光濾光片的讀數(shù)器中在540nm波 長(zhǎng)下測(cè)定這些板?？稍谂R測(cè)定前將板輕輕振搖。3.評(píng)價(jià)從全部其它吸收值中減去培養(yǎng)基對(duì)照(不含細(xì)胞和所用測(cè)試物質(zhì))的吸收值。 將對(duì)照(無(wú)測(cè)試物質(zhì)的細(xì)胞)設(shè)定為100%，全部其它吸收值設(shè)定為其相對(duì)值(例如對(duì)照 的％)計(jì)算100 * (含有細(xì)胞和測(cè)試物質(zhì)的倌-培養(yǎng)基對(duì)照的倌)(含有細(xì)胞的值_培養(yǎng)基對(duì)照的值)


IC50值(50%抑制)借助統(tǒng)計(jì)程序例如RSl測(cè)定t 本發(fā)明化合物的IC5tl數(shù)據(jù)顯示于表1。 材料貨號(hào)
制造商
細(xì)胞培養(yǎng)用微量滴定板 (Nunclon Surface 96-孑L板)
DMEMP04-03550
PBS(IOx)Dulbecco14200-067 96-孔板(聚丙烯)
AlamarBlue BUFO12B
FCS1302
胰蛋白酶/EDTA溶液IOxL2153
75cm2 培養(yǎng)瓶353136
A278093112519
Colo205CCL222
MCF7HTB22
167008Nunc Pan Biotech Gibco
267334Nunc Serotec
Pan Biotech GmbH
Biochrom AG BD Falcon ECACC ATCC ATCC ATCC
PC3CRL-1435
APCI-MS (大氣壓化學(xué)電離-質(zhì)譜)(M+H)+。 HPLC梯度系統(tǒng)
柱ChromoIithPerformance RP_18e(Merck KGaA, Cat.1.02129.0001)
洗脫劑洗脫劑A :0. IM NaH2PO4水溶液
洗脫劑B:乙腈+10%水
流速:4ml/min
梯度
Omin 1% B
Imin 1% B
7min 99% B
8min 99% B
實(shí)施例14-丁基-6_(1H-吡咯并[2，3_c]吡啶_3_基)-嘧啶_2_基胺(“Al”)的制備類(lèi)
似于以下方案進(jìn)行。
25 1. 1向5. 00g(42. 3mmol)lH-吡咯并[2，3_c]吡啶在80ml DMF中的溶液中加入 7. 0g(106mmol)氫氧化鉀顆粒，然后在室溫和攪拌下向其中滴加10.9g(42. 7mmol)碘的 80ml DMF溶液并攪拌45分鐘。向反應(yīng)混合物中加入5ml 32%氨水溶液和Ig亞硫酸氫鈉在 1升水中的溶液。抽濾出形成的沉淀，用水洗滌并真空干燥得到橙黃色固體狀3-碘-IH-吡 咯并[2,3-c]吡啶；ESI 245。1. 2在室溫及攪拌下，向4. 74g(19. 4mmol) 3_碘-IH-吡咯并[2. 3_c]吡啶在40ml 二氯甲烷中的懸浮液中在30分鐘內(nèi)滴加5. 06ml (21. 4mmol) 二碳酸二叔丁酯的40ml 二氯 甲烷溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘然后真空蒸發(fā)。向殘余物中加入石油 醚，抽濾，用石油醚洗滌并真空干燥得到黃色固體狀3-碘吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸叔 丁酯；ESI 345。1. 3在氮?dú)庀拢?44mg(l. OOmmol) 3_碘吡咯并[2,3-c]吡啶甲酸叔丁酯在 5mll，2-二甲氧基乙烷中的溶液中加入35mg(0.05mmol)氯化二(三苯基膦)鈀(II)和 4mg(0. 02mmol)碘化亞銅(I)。在高壓釜裝置中，向該溶液中通入一氧化碳并將混合物在 約5巴的壓力下攪拌50分鐘。將裝置解壓，在氮?dú)夥障录尤?. 18ml (1. 50mmol) 1-己炔和 0. 28ml (2. OOmmol)三乙胺。將裝置再次置于5. 8巴的一氧化碳?jí)毫ο虏⒎磻?yīng)混合物在室 溫下攪拌45小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化鈉溶液，然后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相 用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜，用石油醚/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到黃 色固體狀3-庚-2-炔?；?吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸-叔丁酯；m. p. 68-72°。1. 4向326mg(l. OOmmol) 3_庚-2-炔?；?吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯 在5ml 2-甲氧基乙醇中的溶液中加入239mg(2. 50mmol)鹽酸胍和346mg(2. 50mmol)碳酸 鉀并將混合物在沸騰下加熱18小時(shí)。冷卻后，加入20ml飽和氯化鈉溶液并將混合物用二氯 甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜，用二氯甲烷/甲醇/ 氨水洗脫，得到淺黃色固體狀的4-丁基-6-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基 胺(“Al，，) ；ESI 268 ；m. p. 184-187° (分解)；1H-WR(DMSO-Cl6) δ [ppm] = 0. 90 (t, J = 7. 3Hz，3H)，1. 34 (六重峰，J = 7. 3Hz, 2H)，1. 64 (五重峰，J = 7. 3Ηζ，2Η)，2· 45-2. 53 (m, 2H), 6. 40 (bs,2H) ,6. 95 (s, 1H)，8· 20 (d, J =5. 5Hz, 1H)，8· 40 (s，1Η)，8· 46 (d, J = 5. 5Hz, 1Η)，8· 79 (s, 1Η)，12. l(bs, 1Η)。按照類(lèi)似的方法得到如下化合物
26 實(shí)施例2苯基-[4_(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶_3_基)-嘧啶_2_基]-胺(“A3”)的制備 類(lèi)似于以下方案進(jìn)行。
2. 1在氮?dú)庀?，?. 72g(16. 6mmol)3-碘吡咯并[2,3-c]吡啶甲酸-叔 丁酯在IOOml THF中的溶液中加入1. 20g(1. 71mmol)氯化二(三苯基膦)-鈀(II)和 158mg(0. 83mmol)碘化亞銅⑴。在高壓釜裝置中，向該溶液中通入一氧化碳并將混合物在 約5巴的壓力下攪拌50分鐘。將裝置解壓，在氮?dú)夥障录尤?. 45ml (24. 9mmol)三甲基甲硅 烷基乙炔和1. 68g(16. 6mmol)三乙胺。將裝置再次置于5巴的一氧化碳?jí)毫ο虏⒎磻?yīng)混 合物在室溫下攪拌41小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化鈉溶液，然后用二氯甲烷萃取。 將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜，用石油醚/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到橙色固體狀3-(3_三甲基甲硅烷基丙炔?；?吡咯并[2，3_c]吡啶-1-甲酸叔丁 酯；ESI 343。2. 2向85mg(0. 22mmol)3-(3-三甲基甲硅烷基丙炔酰基)吡咯并[2，3_c]吡 啶-I-甲酸叔丁酯的Iml 2-甲氧基乙醇溶液中加入90mg(0. 27mmol)苯基胍碳酸鹽和 75mg(0. 54mmol)碳酸鉀，然后將混合物在沸騰下加熱18小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物在水 和二氯甲烷之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜，用 二氯甲烷/甲醇洗脫，得到無(wú)色固體狀的苯基_[4-(1Η-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-嘧 啶-2-基]-胺(“A3”)；ESI 288 ；1H-WR(DMSO-Cl6) δ [ppm] = 6· 98 (t，J = 7Hz，1H)，7· 32 (m，3H)，7· 83 (d，J = 8Hz， 2H)，8· 25 (d, J = 5. 2Hz, 1H)，8· 39 (d, J = 5. 6Hz, 1H)，8· 50 (m, 1H)，8· 53 (s, 1Η)，8· 83 (s, 1Η)，9· 46 (s，1Η)，12. 25 (bs, 1Η)。實(shí)施例34-(1Η-吡咯并[2，3_c]吡啶_3_基)-嘧啶_2_基-胺(“Α4”)的制備類(lèi)似于以
下方案進(jìn)行。 3. 1氮?dú)夥障?，?. Ilg(20. 7mmol)3-碘吡咯并[2，3_c]吡啶甲酸-叔 丁酯在100ml THF中的溶液中加入293mg(0.41mmol)氯化二(三苯基膦)_鈀(II)和 161mg(0. 83mmol)碘化亞銅(I)。然后，在氮?dú)夥障乱来渭尤?. 83ml (31. Ommol) 2-丙 炔-1-醇和5. 73ml (41. 3mmol)三乙胺并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌23小時(shí)。向反應(yīng)混合 物中加入飽和氯化鈉溶液，然后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余 物進(jìn)行硅膠柱色譜，用石油醚/乙酸乙酯/三乙胺作為洗脫劑，得到米色固體狀3-(3-羥基 丙-1-炔基)吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；EI-MS 272。3. 2 向 136mg(0. 50mmol) 3_ (3_ 羥基丙-1-炔基)吡咯并[2，3_c] 口比啶 甲酸叔 丁酯在2. 5ml乙腈中的懸浮液中加入1. 21g(12. 5mmol) 二氧化錳并將混合物在室溫下攪拌 40分鐘。將反應(yīng)混合物濾過(guò)硫酸鈉床并用石油醚/乙酸乙酯1 3沖洗。將濾液蒸發(fā)得到 黃色固體狀3-(3-氧代丙-1-炔基)_吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；EI-MS 270。
3.3 向 60mg(0.22mmol)3-(3-氧代丙-1-炔基)-吡咯并[2,3-c]吡啶 甲酸叔 丁酯的Iml 2-甲氧基乙醇溶液中加入53mg(0. 55mmol)鹽酸胍和53mg(0. 55mmol)碳酸鉀 并將混合物在沸騰下加熱24小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物在飽和氯化鈉溶液和二氯甲烷之 間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜，用二氯甲烷/甲 醇/氨水洗脫，得到無(wú)色固體狀的4-(1Η-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基-胺 (“A4，，)；EI-MS 211。實(shí)施例4或者，化合物“A5”_ “A14”可按照如下方法制備 實(shí)施例54-(4_ 氟苯基)-6-(1Η-吡咯并[2，3_c]吡啶 _3_ 基)-嘧啶 _2_ 基胺(“A15”)
的制備 在氬氣氛下，向 llmg(0. 05mmol)乙酸鈀(II)、4mg(0. 02mmol)碘化亞銅和 29mg (0. Immo 1)三叔丁基鱗四氟硼酸鹽和344mg(l. OOmmo 1) 3-碘吡咯并[2，3_c]吡 啶-1-甲酸叔丁酯在2. 5ml乙腈中的懸浮液中依次加入1389mg(5. OOmmol)六羰基鉬、 823mg(2. 5mmol)碳酸銫和184mg(l. 5mmol) 1-乙炔基-4-氟苯的2. 5ml甲苯溶液。將反應(yīng) 混合物迅速加熱至80°C并在該溫度下攪拌5分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用5ml水稀 釋并用二氯甲烷萃取數(shù)次。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)并進(jìn)行硅膠柱色譜，用石油醚/乙酸乙酯/三乙胺(5 1 0.1)作為洗脫劑得到橙色固體狀3-[3-(4_氟苯基)_丙 炔?；鵠-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-甲酸-叔丁酯；ESI 365。向106mg(0. 29mmol) 3-[3_(4_ 氟苯基)_ 丙炔?；鵠-吡咯并[2，3_c]吡 啶-1-甲酸-叔丁酯的1.5ml 2-甲氧基乙醇溶液中加入69mg(0. 73mmol)鹽酸胍和 IOlmg (0. 73mmol)碳酸鉀并將混合物在沸騰下加熱18小時(shí)。冷卻后，加入5ml水并將混合物 用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜，用二氯甲烷/ 甲醇/氨水洗脫得到黃色固體狀4-(4-氟苯基)-6-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶_3_基)-嘧 啶-2-基胺；ESI 306 ；1H-NMR(DMSo-CI6) δ = 6. 68 (s，2Η)，7. 41 (d，J = 8. 8Hz,2H) ,7. 73 (s, 1H), 8. 28-8. 35 (m, 3Η)，8. 63 (d, J = 5. OHz, 1Η)，8. 70 (s, 1Η)，8. 88 (s, 1H)，12. 3 (bs, 1H) ppm。按照與實(shí)施例5類(lèi)似的方法制備如下化合物
實(shí)施例64-(1-甲基-IH-吡咯并[2,3-c]吡啶_3_基)_6_苯基-嘧啶_2_基胺(“A25”)
的制備類(lèi)似于以下方案進(jìn)行 按照與實(shí)施例5類(lèi)似的方法制備如下化合物 表 1腫瘤細(xì)胞增殖/存活的抑制作用 IC50 =IOnM-I μ M = A1 μ M-IO μ M = B> 10 μ M =C下列實(shí)施例涉及藥物實(shí)施例A 注射小瓶劑將IOOg式I的活性成分和5g磷酸氫二鈉在3升重蒸水中的溶液用2N鹽酸調(diào)節(jié) 至PH 6. 5，無(wú)菌過(guò)濾，轉(zhuǎn)移到注射小瓶中，在無(wú)菌條件下冷凍干燥，在無(wú)菌條件下密封。每一 注射小瓶中含有5mg活性成分。實(shí)施例B:栓劑將20g式I的活性成分與IOOg大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，傾入到 模具中，使其冷卻。每一粒栓劑含有20mg活性成分。實(shí)施例C:溶液劑由 Ig 式 I 的活性成分、9. 38g NaH2PO4 · 2Η20、28· 48g Na2HPO4 · 12H20 和 0. Ig 苯扎 氯銨在940ml重蒸水中制備溶液。將pH調(diào)節(jié)至6. 8，再將該溶液制成1升，照射滅菌。該溶 液可以以滴眼液的形式使用。實(shí)施例D 軟膏劑將500mg式I的活性成分與99. 5g凡士林在無(wú)菌條件下混合。實(shí)施例E 片劑將Ikg式I的活性成分、4kg乳糖、1. 2kg馬鈴薯淀粉、0. 2kg滑石粉和0. Ikg硬脂 酸鎂的混合物以常規(guī)方式壓片得到片劑，從而使每一片劑含有IOmg活性成分。實(shí)施例F 糖衣片類(lèi)似于實(shí)施例E壓片，接著以常規(guī)方式用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、西黃蓍膠和 染料的衣材包衣。實(shí)施例G 膠囊劑將2kg式I的活性成分以常規(guī)方式置于硬明膠膠囊中，從而使每一粒膠囊劑含有
3620mg活性成分。實(shí)施例H:安瓿劑將Ikg式I的活性成分在60升重蒸水中的溶液無(wú)菌過(guò)濾，轉(zhuǎn)移到安瓿瓶中，在無(wú) 菌條件下冷凍干燥并在無(wú)菌條件下密封。每一安瓿瓶中含有IOmg活性成分。
權(quán)利要求
式I的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物其中R1表示H、A、 [C(R6)2]nAr、 [C(R6)2]nHet或 [C(R6)2]n環(huán)烷基，R2表示H、A、芐基或CH2CH2OR6，R3、R4彼此獨(dú)立地是H、A、Hal、CN、 [C(R6)2]nAr、 [C(R6)2]nHet或 [C(R6)2]n環(huán)烷基，R5表示H或具有1 6個(gè)C原子的烷基，R6表示H或具有1 6個(gè)C原子的烷基，A表示具有1 10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可被O或S原子和/或被 CH＝CH 基團(tuán)所代替，和/或有1 7個(gè)H原子還可被F代替，環(huán)烷基表示具有3 7個(gè)C原子的環(huán)狀烷基，其可進(jìn)一步被具有1 6個(gè)C原子的烷基所取代，Hal 表示F、Cl、Br或I，Ar 表示未取代的或被Hal、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、COOR6、CON(R6)2、NR6COA、NR6SO2A、COR6、SO2N(R6)2和/或S(O)pA單、二或三取代的苯基，Het 表示未取代的或被Hal、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、COOR6、CON(R6)2、NR6COA、NR6SO2A、COR6、SO2NR6、S(O)pA和/或＝O(羰基氧)單或二取代的單或二環(huán)飽和的、不飽和的或芳香族的具有1至4個(gè)N和/或O和/或S原子的雜環(huán)，n表示0、1、2、3或4，p表示0、1或2。FPA00001184792700011.tif
2.權(quán)利要求1所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比 例的混合物，其中 R1 表示 H、- [C (R6) 2] nAr 或-[C (R6) 2] nHet。
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有 比例的混合物，其中R2表示H、A、芐基或CH2CH2OCH3。
4.權(quán)利要求1、2或3所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所 有比例的混合物，其中R3表示H、A、- [C (R6) 2]nHet或-[C (R6) JnAr。
5.權(quán)利要求1-4的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu) 體，包括其所有比例的混合物，其中R4表示H。
6.權(quán)利要求1-5的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu) 體，包括其所有比例的混合物，其中R5表示H。
7.權(quán)利要求1-6的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中A表示具有1-8個(gè)C原子的直鏈或支鏈的烷基，其中一 個(gè)CH2基團(tuán)可被氧替代和/或還可有1-7個(gè)H原子被F替代。
8.權(quán)利要求1-7的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu) 體，包括其所有比例的混合物，其中A表示具有1-6個(gè)C原子的直鏈或支鏈的烷基，其中1-7 個(gè)H原子可被F替代。
9.權(quán)利要求1-8的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu) 體，包括其所有比例的混合物，其中Ar表示苯基，其是未取代的或者被A、Hal、0R6和/或CN 單-、二-或三取代。
10.權(quán)利要求1-9的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu) 體，包括其所有比例的混合物，其中Het表示具有1至4個(gè)N和/或0和/或S原子的未取 代的或被A單-或二取代的單環(huán)或二環(huán)芳香族雜環(huán)。
11.權(quán)利要求1-10的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu) 體，包括其所有比例的混合物，其中Het表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑 基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、異 吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基或1，3_苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，其各自是未取代的或 者被A單-或二取代。
12.權(quán)利要求1-11的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu) 體，包括其所有比例的混合物，其中R1 表示 H、- [C (R6) 2] nAr 或-[C (R6) JnHet, R2 表示 H、A、芐基或 CH2CH2OCH3 R3 表示 H、A、- [C (R6) 2]nHet 或-[C (R6) 2]nAr, R4表示H， R5表示H，R6表示H或具有1-6個(gè)C原子的烷基，A表示直鏈或支鏈的具有1-6個(gè)C原子的烷基，其中1-7個(gè)H原子可被F替代， Ar表示苯基，其是未取代的或者被A、Hal、OR6和/或CN單-、二-或三取代， Het表示呋喃基、噻吩基、批咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、 嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、 喹啉基或1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，其各自是未取代的或者被A單-或二取代； η 表示 0、1、2、3 或 4。
13.權(quán)利要求1所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比 例的混合物，其中所述的化合物選自
14.制備權(quán)利要求1-13所述的式I化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的 方法，其特征在于a)為了制備其中R1 = H且R3興H的式I化合物， 使式II化合物與胍反應(yīng)，其中R表示保護(hù)基團(tuán)， R3> R4和R5具有權(quán)利要求1所述的含義， 且同時(shí)或隨后裂解保護(hù)基團(tuán)R， 或者b)使式III化合物 其中R表示保護(hù)基團(tuán)， R3> R4和R5具有權(quán)利要求1所述的含義， 與式IV化合物反應(yīng)，其中R1表示-[C(R6)2JnAr ^-[C(R6)2JnHet,并且Ar、Het、R6和η具有權(quán)利要求1所述 的含義，且同時(shí)或隨后裂解保護(hù)基團(tuán)R， 或者c)為了制備其中R1興H且R3 = H的式I化合物， 使式V化合物 其中R表示保護(hù)基團(tuán)，R3表示三烷基甲硅烷基，其中的烷基具有1-6個(gè)C原子，R4和R5具有權(quán)利要求1所述的含義，與R1取代的胍反應(yīng)，其中R1 表示“[C (R6) 2] nAr 或-[C (R6) JnHet,且同時(shí)或隨后裂解保護(hù)基團(tuán)R，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化成一種它的鹽。
15.藥物，其包含至少一種權(quán)利要求1-13的式I化合物和/或其可藥用鹽、互變異構(gòu)體 和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，以及任選的賦形劑和/或輔劑。
16.權(quán)利要求1-13所述的化合物及其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所 有比例的混合物在制備用于治療腫瘤、腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤轉(zhuǎn)移和/或AIDS的藥物中的用途。
17.權(quán)利要求16所述的用途，其中所述腫瘤源自扁平上皮、膀胱、胃、腎、頭頸、食道、宮 頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉和/或肺的腫瘤。
18.權(quán)利要求16所述的用途，其中所述腫瘤源自單核細(xì)胞白血病、肺腺癌、小細(xì)胞肺 癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和/或乳癌。
19.權(quán)利要求16所述的用途，其中所述腫瘤是血液和免疫系統(tǒng)腫瘤。
20.權(quán)利要求16所述的用途，其中所述腫瘤源自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急 性淋巴細(xì)胞白血病和/或慢性淋巴細(xì)胞白血病。
21.權(quán)利要求1-13所述的式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑合物在制備用 于治療腫瘤的藥物中的用途，其中治療有效量的式I化合物與下組化合物組合施用1)雌 激素受體調(diào)節(jié)劑、2)雄激素受體調(diào)節(jié)劑、3)類(lèi)視色素受體調(diào)節(jié)劑、4)細(xì)胞毒性劑、5)抗增殖 齊U、6)異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、7)HMG-CoA還原酶抑制劑、8)HIV蛋白酶抑制劑、9) 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和10)其它血管生成抑制劑。
22.權(quán)利要求1-13所述的式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途，其中治療有效量的式I化合物與放射治療和下組化合物組合施用1)雌 激素受體調(diào)節(jié)劑、2)雄激素受體調(diào)節(jié)劑、3)類(lèi)視色素受體調(diào)節(jié)劑、4)細(xì)胞毒性劑、5)抗增殖 齊U、6)異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、7)HMG-CoA還原酶抑制劑、8)HIV蛋白酶抑制劑、9) 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和10)其它血管生成抑制劑。
全文摘要
式(I)化合物是細(xì)胞增殖/細(xì)胞存活的抑制劑并可用于治療腫瘤，其中R1、R2、R3、R4和R5具有權(quán)利要求1所述的含義。
文檔編號(hào)A61K31/437GK101918404SQ200880125171
公開(kāi)日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2008年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月22日
發(fā)明者C·西倫貝格, D·多施, E·莫庫(kù)爾, T·J·J·穆勒 申請(qǐng)人:默克專(zhuān)利有限公司