一種芳基取代吡咯化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種吡咯化合物的合成方法，更特別地涉及一種芳基取代吡咯化合物 的合成方法，屬于有機合成領(lǐng)域尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 吡咯類化合物是一種十分重要的結(jié)構(gòu)模塊，其常常出現(xiàn)在多種具有生物活性的天 然化合物之中。因而，在過去的幾十年間一度成為科學家們廣泛關(guān)注的熱點問題。
[0003]目前，取代吡咯類化合物的現(xiàn)有技術(shù)報道的常見合成方法主要是以過渡金屬催化 的C-N偶聯(lián)反應(yīng)為主，例如：
[0004] Artis Klapars 等（"A General and Efficient Copper Catalyst for the Amidation of Aryl Halides and the N-Arylation of Nitrogen Heterocycles''，J. Am. Chem. Soc.，2001，123, 7727-7729)報道了 一種銅催化的芳基鹵化物與雜環(huán)化合物的 N-芳基化反應(yīng)方法，其反應(yīng)式如下：
[0006] Yu Shu 等（"Facile Synthesis of N-Aryl Pyrroles via Cu(II)-Mediated Cross Coupling of Electron Deficient Pyrroles and Arylboronic Acids"，J. Org. Chem.，2002, 67, 1699-1702)報道了一種Cu11催化的缺電子吡咯和芳基硼酸類化合物的偶 聯(lián)反應(yīng)，其反應(yīng)式如下：
[0008] 鑒于當今在C-H功能化反應(yīng)中的長足進步，該種方法常涉及[1，5]-H迀移的關(guān)鍵 步驟，然而將此類方法用于芳基取代吡咯化合物的合成卻未鮮有報道。
[0009] 有鑒于此，本發(fā)明旨在通過對催化體系的研究和方法學調(diào)研，在大量實驗的基礎(chǔ) 上而提供一種芳基取代吡咯化合物的合成方法，其采用各類試劑的組合而增強了物料的反 應(yīng)活性，進而提高了目標產(chǎn)物的產(chǎn)率，效果明顯，應(yīng)用前景廣闊。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 為了克服上述所指出的諸多缺陷以及尋求芳基取代吡咯類化合物的合成方法，本 發(fā)明人進行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0011] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（III)所示芳基取代吡咯化合 物的合成方法，所述方法包括：室溫下，向有機溶劑中，加入下式（I)化合物、下式（II)化合 物、催化劑、含氮有機配體、堿和促進劑，升溫至50-8(TC，攪拌反應(yīng)3-6小時，經(jīng)后處理而得 到所述式（III)化合物，
[0013] 其中，R1選自H、C「C6烷基、C「(：6烷氧基或硝基；
[0014] R2選自H或C「C6烷氧基。
[0015] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0016] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的C 烷基與氧原子相連后的的得到的基團。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為Rh (COD)2BF4 (二（1，5-環(huán)辛二烯）四 氟硼酸銠）、Rh(NBD)2BF4(雙（降冰片二烯）四氟硼酸銠）、[RhCp*Cl 2]2中的任意一種，最 優(yōu)選為 Rh (NBD) 2BF4。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述含氮有機配體為下式L1-L3中的任意一種，
[0020] 最優(yōu)選為Ll。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為嗎啉、吡啶、碳酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、乙酸 鈉、碳酸氫鈉、哌嗪、三異丙醇胺、二乙醇胺、四甲基乙二胺等中的任意一種，最優(yōu)選為磷酸 鈉。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述促進劑為冠醚類化合物，其選自15-冠-5、 18-冠-6或二苯并-15-冠-5,最優(yōu)選為二苯并-15-冠-5。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機溶劑為DMF (N，N-二甲基甲酰胺）、DMSO (二 甲基亞砜）、DCE (N，N-二甲基乙酰胺）、甲苯、苯、乙醇、乙腈、1，4-二氧六環(huán)或異丙醇中的任 意一種，最優(yōu)選為異丙醇。
[0024] 其中，所述有機溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實際情況 進行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進行和后處理即可，在此不再進行詳 細描述。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與式⑴化合物的摩爾比為 1:1. 4-2,例如可為 1:1. 4、1:1. 6、1: L 8 或 1:2。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 02-0. 06,例如可為 1:0. 02、1:0· 04 或 1:0. 06。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與含氮有機配體的摩爾比為 1:0. 08-0. 12,例如可為 1:0. 08、1:0· 1 或 1:0. 12。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:2-3,例如可為 1:2、1:2· 5 或 1:3〇
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與促進劑的摩爾比為1:0. 1-0. 2， 例如可為 1:0. 1、1:0. 15 或 1:0. 2。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體為：反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體 系中加入體積比為1:2的飽和碳酸氫鈉水溶液和甲醇的混合液，充分振蕩洗滌，然后加入 乙酸乙酯萃取2-3次，合并每次的有機相，減壓蒸餾，所得殘留物過硅膠柱色譜分離，以體 積比為1:3的丙酮與氯仿的混合液作為洗脫液，從而得到所述式（II)化合物。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，采用的反應(yīng)物料或試劑均可通過現(xiàn)有技術(shù)制備得到 和/或購買使用。
[0032] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種芳基取代吡咯化合物的合成方法，所述方法通過選 擇合適的反應(yīng)底物、催化劑、含氮有機配體、堿、促進劑和有機溶劑，從而大幅提高了物料的 轉(zhuǎn)化程度，使得物料得以充分利用，具有十分優(yōu)異的工業(yè)應(yīng)用前景。
【具體實施方式】
[0033] 下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護范圍局限于此。
[0034] 實施例1
[0036] 室溫下，向適量有機溶劑異丙醇中，加入IOOmmol上式⑴化合物、HOmmol上 式（Π )化合物、2mmol催化劑Rh(NBD)2BF4、8mmol含氮有機配體Ll、200mmol堿磷酸鈉和 IOmmol促進劑二苯并-15-冠-5,然后升溫至50°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)6小時；
[0037] 反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中加入體積比為1: 2的飽和碳酸氫鈉水溶液和甲醇的混 合液，充分振蕩洗滌，然后加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并每次的有機相，減壓蒸餾，所得殘 留物過硅膠柱色譜分離，以體積比為1:3的丙酮與氯仿的混合液作為洗脫液，從而得到上 式（Π )化合物，產(chǎn)率為97. 3%。
[0038] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 7. 43-7. 22 (m，5H)，6. 96-6. 84 (m，5H)，6. 33 (d，J = I. 2Hz ，2H)，3. 93(s，2H)，3. 81(s，3H)。
[0039] 實施例2
[0041] 室溫下，向適量有機溶劑異丙醇中，加入IOOmmol上式（I)化合物、170mmol上 式（Π )化合物、4mmol催化劑Rh(NBD)2BF4UOmmol含氮有機配體Ll、250mmol堿磷酸鈉和 15_〇1促進劑二苯并-15-冠-5,然后升溫至70°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)5小時；
[0042] 反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中加入體積比為1:2的飽和碳酸氫鈉水溶液和甲醇的混 合液，充分振蕩洗滌，然后加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并每次的有機相，減壓蒸餾，所得殘 留物過硅膠柱色譜分離，以體積比為1:3的丙酮與氯仿的混合液作為洗脫液，從而得到上 式（Π )化合物，產(chǎn)率為97. 5%。
[0043] 1H NMR (CDCl3, 4 00MHz) ：58.16(d,J = 7.5Hz,2H),7.44(d,J = 9. 0Hz, 1H), 6. 93 (d, J = 8. 5Hz, 2H), 6. 85-6. 73 (m, 4H), 6. 35 (s, 2