專利名稱：色滿類化合物hef-19用于制備腸管平滑肌解痙劑及止瀉劑的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，是色滿類化合物HEF-19用于制備腸管平滑肌解痙劑及止瀉劑的用途。
背景技術：
色滿類化合物HEF-19的化學名稱是3，4-dihydro-7-[3-(diethylamino)-propoxy]chroman hydrochloride, HEF-19是沈陽藥科大學有機化學教研室
胡春等首次合成的色滿類化合物系列中的 一個化合物，并已對抗血小板凝聚活性進行了初步考察，結果表明，該化合物有較強的抗血小板凝聚活性,但至今未見有關HEF-19舒張腸管平滑肌作用的報道，申請者經(jīng)多方面實驗篩選，首次發(fā)現(xiàn)該化合物具有腸管平滑肌解痙及止瀉作用。
色滿類化合物HEF-19化學名稱是3，4-二氫-7-[3-(二乙胺基)丙氧基]色滿鹽酸鹽，其合成方法如下
取lmmol 7-羥基色滿，加入lmmol3-氯丙基二乙胺鹽酸鹽，及l(fā)OmmolK2C03，和0.1mmolKI后，加入適量丙酮，回流反應12小時，抽濾，棄去無機鹽，濃縮溶液后將得到的固體重結晶，得到3,4-二氫-7-[3-(二乙胺基)丙氧基]色滿鹽酸鹽白色固體，收率41%，。 MS m/z (M): 263.38。!HNMR(CDC13): S1.44(6H， t)， 1.81(2H, m), 2.04(2H, m), 2.40(4H, m)，2.55(2H， t)， 2.78(2H， m)， 3.94(2H， m)， 4.04(2H, m), 6.23 (1H， d)， 6.28(1H， dd)， 6.90(1H， dd)。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題是提供色滿類化合物HEF-19治療腸管平滑肌痙攣及止瀉的用途。
研究表明腸管平滑肌強烈收縮致痙攣可引起多種疾病，如腹痛、腹鳴、腹脹、腹瀉，所以研究腸平滑肌解痙藥有很大的現(xiàn)實意義，對治療胃腸痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結腸炎等引起的胃腸功能紊亂等疾病以及各種原因導致的功能性腹瀉均有指導意義和參考價值。
我們的研究表明HEF-19能夠降低家兔離體小腸自發(fā)活動的張力和振幅，舒張乙酰膽堿、氯化鋇、氯化鉀和組胺引起收縮的家兔離體小腸平滑肌。因此，HEF-19可以用于制備治療腸管平滑肌痙攣的解痙劑及止瀉劑。其最小有效劑量為10-6mol/L


圖l為HEF-19對家兔離體小腸平滑肌自主收縮活動的影響
3圖2為HEF-19對致痙劑收縮的家兔離體小腸舒張作用的量效曲線圖3為HEF-19舒張家兔離體小腸平滑肌的累積量效曲線(n=6)
*P<0.05，**P<0.01, VS實驗對照組圖4HEF-19舒張家兔離體小腸平滑肌的累積量效曲線(n=6)*P<0.05, **P<0.01, VS實驗對照組具體實施方式
實施例1:
一、 實驗材料動物
新西蘭兔，雌雄兼用，體重2.0~2.5kg,沈陽藥科大學實驗動物中心提供，合格證號遼實動字033號。
Hef-19:純度>99%，沈陽藥科大學有機實驗室提供。
二、 實驗方法
1. HEF-19對家兔離體小腸自發(fā)活動的作用待標本張力穩(wěn)定后，向浴管中分別加入不同終濃度的HEF-19
(10-6mol/L、 10-5mol/L、 l()-4mol/L ) O.lml和溶劑水,觀察并記錄每種濃度下小腸自主收縮的變化，記錄給藥前、給藥后的張力、振幅的變化。以給藥前的張力或振幅為100%，計算給藥后小腸張力或振幅的百分數(shù)。實驗數(shù)據(jù)以均值士標準差表示，并作配對t檢驗，判定差異的顯著性。
2. 對致痙劑引起的家兔離體小腸收縮的作用
待標本張力穩(wěn)定后，向洛管中加入致痙劑(氯化乙酰膽堿10-4mol/L,氯化鋇2mg/ml，氯化鉀60mmol/L,組胺l(T4mol/L ),獲得最大收縮后，充分沖洗組織，加入同濃度的致痙劑再次誘導對照收縮，當與前一次收縮基本一致后，分別累計加入HEF-19 ( l(T6mol/L~ 10-3moI/L),記錄量效曲線。以致痙劑的最大收縮幅度為100%，繪制量效曲線，數(shù)據(jù)以平均值士標準誤表示，并求出ECso。
3. HEF-19與ATP敏感性K+通道、L型4丐通道的關系
加入BaCl2(2mg/ml)收縮穩(wěn)定后，累積加入HEF-19(1(T6 mol/L ~ 10—3mol/L),得到HEF-19舒張BaCl2收縮的累積量效曲線作為空白對照。沖洗待標本張力穩(wěn)定后，分別加入格列苯脲溶液(10'5mol/L )和維拉帕米(10—7mol/L ),孵育IO分鐘，再次加入BaCl2得到HEF-19舒張BaCl2收縮的累積量效曲線，計算ECs。值，確定HEF-19與ATP敏感性K+通道、L型4丐通道的關系。
三、 實驗仕果
1. H;F-1^對家兔離體小腸自發(fā)活動的作用
一由表1和圖1,可知HEF-19能夠降低家兔離體小腸自主收縮的張力和振幅。
2. ^t致痙劑引起的家兔離體小腸收縮的作用
由圖2和表2可知HEF-19舒張乙酰膽堿、氯化鋇、氯化鉀和組胺收縮的家兔離體小腸平滑肌。
43. HEF-19與ATP敏感性K"通遭、L型鈣通道的關系
格列苯脲和維拉帕米孵育后，由BaCl2引起收縮的HEF-19的的舒張量效曲線均發(fā)生明顯變化，EC5。值分別由4.36±0.12和4.43±0.19轉變?yōu)?.16±0.22和3.96±0.24。進行統(tǒng)計學f檢驗，有顯著差異(尸<0.05 )(圖3，圖4)。說明格列苯脲和維拉帕米能影響HEF-19的腸管舒張作用。HEF-19舒張腸管平滑肌的機制與開放ATP敏感性K+通道、阻斷L型鈣通道有關。
表1 HEF-19對家兔小腸平滑肌自發(fā)活動的影響(meaniSDA^8， ％)
張力振幅
分組給藥后給藥后
溶劑99.82±1.03101.22±2.67
HEF-19 (moI/L)
1。-682.75±6.0986.91±3.66
10-554.43±18.32**60.56士8.16"
1CT418.88±20.56**30.65± 12.13"
*pO.05， **p<0.01同溶劑組相比，Student's f-test
表2. HEF-19對致癢劑引起小腸平滑肌痙攣的舒張作用的EC^值(^iS.E.M)
致痙劑-logEC50 (mol/L)
ACh(n=6)4.32±0.14
KCl(n=6)4.53±0.13
BaCl2(n=6)4.23±0.〗1
His (n=6)4.78±0.17
以上實驗結果說明HEF-19能夠降低家兔離體小腸自發(fā)活動的張力和振幅，舒張乙酰膽堿、氯化鋇、氯化鉀和組胺收縮的家兔離體小腸。因此，HEF-19可以用于制備治療腸管平滑肌痙攣的解痙劑及止瀉劑。
權利要求
1、色滿類化合物HEF-19在制備治療腸管平滑肌痙攣性疾病和腹瀉藥物中的應用。
2、 根據(jù)權利要求l所述的用途，其特征在于所述的腸管平滑肌痙攣 ,疾病指各種原因引起的胃腸痙攣性絞痛，腸易激綜合癥等引起的胃腸功負g齋舌L 。
3、 根據(jù)權利要求l所述的擴用途，其特征在于所述的腹瀉指各種原 因導致的功能性腹瀉。
4、 根據(jù)權利要求l所述的用途，其特征在于其最小有效劑量為1(T6 mol/L。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，是色滿類化合物HEF-19用于制備腸管平滑肌解痙劑及止瀉劑的用途。在動物離體實驗中，HEF-19能夠降低家兔離體小腸平滑肌自發(fā)活動的張力和振幅，舒張乙酰膽堿、氯化鋇、氯化鉀、組胺收縮的家兔離體小腸。因此，可以用于制備治療腸管平滑肌痙攣的解痙劑及止瀉劑。如在制備治療對各種原因引起的胃腸痙攣性絞痛藥物、腸易激綜合癥藥物、潰瘍性結腸炎引起的胃腸功能紊亂疾病藥物中的應用；在制備治療各種原因導致的功能性腹瀉等藥物中的應用。
文檔編號A61P1/00GK101548968SQ20091001151
公開日2009年10月7日 申請日期2009年5月12日 優(yōu)先權日2009年5月12日
發(fā)明者付守廷, 朱玉瑩, 春 胡, 韋元元, 黃二芳 申請人:沈陽藥科大學