專利名稱：N-芳基哌嗪衍生物,其制備方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物的制作方法
N-芳基哌嗪衍生物，其制備方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物 舦艦
本發(fā)明涉及一種具有D2和5-HT2A雙重結合活性的N-芳基哌嗪衍生物，其制 備方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物，以及它們在治療中樞神經系統(tǒng)多 巴胺和5-羥色胺遞質紊亂引起的精神類疾病的應用。
背景技術：
精神病是一種神經系統(tǒng)紊亂性疾病，其主要類型為精神分裂癥。精神分裂癥 的臨床表現可分為陽性癥狀和陰性癥狀兩種。陽性癥狀包括幻覺、妄想和偏執(zhí)狂 等；陰性癥狀包括社交障礙、感情淡漠和快感缺失等。早期上市的經典抗精神病 藥如奮乃靜、氟哌啶醇等對精神分裂癥陽性癥狀的療效優(yōu)于陰性癥狀，他們作用 的機理是對多巴胺D2受體有強力作用，但對中腦邊緣系統(tǒng)和大腦紋狀體區(qū)域的 作用缺乏選擇性，導致錐體外系不良反應。因而尋找一類既能改善精神病患者的 陽性癥狀又能改善陰性癥狀的精神病藥物是藥學領域的主要研究方向。
目前上市的非經典抗精神病藥物如奧氮平、齊拉西酮、利培酮、喹硫平、阿 立哌唑等可以選擇性阻斷腦內多巴胺傳導通路，以及阻斷或部分阻斷5-羥色胺受 體，包括5-HTm、 5-HT2C、 5-HT,a受體，即非經典抗精神病藥是D2、 5-HT2a雙 重抑制劑，因而可以同時改善陽性癥狀和陰性癥狀，且減少了錐體外系癥狀等副 作用。這類非經典抗精神病藥物已取代經典抗精神病藥成為當今治療精神病的主 要用藥。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于克服上述現有經典治療精神病藥物的缺陷，而提供一種新 的N-芳基哌嗪衍生物，即式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽
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其中n為l-6中的一個整數。
上述通式中，n優(yōu)選2-4中的一個整數。
上述N-芳基哌嗪衍生物優(yōu)選N-[2-[4-(l，2-苯并異噻唑-3-基)-l-哌嗪基]乙 基〗-3，3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺、^-[3-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丙基]-3，3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺或N-[4-[4-(l,2-苯并異噻唑-3-基)-l-哌嗪基]丁基]-3,3-環(huán)戊烷
戊二酰亞胺。
上述化合物也可用藥學上可接受的鹽的形式使用，這些鹽包括無機酸鹽和有 機酸鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸 酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。
上述化合物的制備方法如下
<formula>formula see original document page 5</formula>其中n為l-6中的一個整數。
上述制備方法中，原料3，3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺(式(II)化合物)、Br(CH2)nCl 以及l(fā)-(l，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪(式(IV)化合物)均為市售可得，上述反應 可在常壓下進行。
本發(fā)明公開的化合物對D2和5-HTm具有雙重拮抗作用，可以同時改善陰性 癥狀和陽性癥狀，減少錐體外系癥狀等副作用，提供了一種新的治療中樞神經系 統(tǒng)多巴胺和5-羥色胺遞質紊亂引起的精神類疾病的化合物。
本發(fā)明還提供一種用于治療中樞神經系統(tǒng)多巴胺和5-羥色胺遞質紊亂引起 的精神類疾病的藥物組合物，含有治療有效量的上述化合物或其藥學上可接受的 鹽，以及藥學上可接受的輔料。
具體實施例方式
實施例1
N-[3-[4-(l，2-苯并異噻唑-3-基)-l-哌嗪蜀丙基]-3,3-環(huán)戊垸戊二酰亞胺鹽酸鹽
3，3-環(huán)戊垸戊二酰亞胺0.9g(5mmo1)、 l-溴-3-氯丙烷0.79g(5mmo1)、碳酸鉀 1.5g(llmmol)于10mlDMF (二甲基甲酰胺)中卯。C攪拌2h，加入l-(l，2-苯并異 噻唑-3-基)哌嗪0.87g(4mmol)繼續(xù)于此溫度下攪拌5h,反應放冷后沖入水中，用 乙酸乙酯提取，有機層經水洗，鹽水洗，硫酸鎂干燥，濃縮干溶劑，加異丙醇溶 解，再加HCl-EtOH(鹽酸-乙醇)溶液至pH-3，析出固體，過濾得白色固體0.7g， mp (熔點)250。C， ESI-MS (m/z):440.54 (M+H)。實施例2
N-[4-[4-(l，2-苯并異噻唑-3-基)-l-哌嗪基]丁基]-3，3-環(huán)戊垸戊二酰亞胺鹽酸鹽
<formula>formula see original document page 7</formula>
3，3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺0,8g(4.4mmo1)、 l-溴-4-氯丁垸0.7g(4.4mmo1)、碳酸鉀 1.48(10.311111101)于10mlDMF中90'C攪拌2h，加入l-(l，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪 0.8g(3.7mmol)繼續(xù)于此溫度下攪拌5h，反應放冷后沖入水中，用乙酸乙酯提取， 有機層經水洗，鹽水洗，硫酸鎂干燥，濃縮干溶劑，加異丙醇溶解，再加HCl-EtOH 溶液至pH-3，析出固體，過濾得白色固體0.6g， mp:200-204'C, ESI-MS (m/z):454.56 (M+H)。
實施例3
N-[2-[4-(l，2-苯并異噻唑-3-基)-l-哌嗪萄乙基]-3，3-環(huán)戊垸戊二酰亞胺
<formula>formula see original document page 7</formula>
3，3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺lg(5.6mmo1)、 l-溴-2-氯乙烷0.9g(5.7mmo1)、碳酸鉀 1.6g(11.7mmol)于10mlDMF (二甲基甲酰胺)中90。C攪拌2h,加入l-(l，2-苯并 異噻唑-3-基)哌嗪1 g(4.6mmol)繼續(xù)于此溫度下攪拌5h，反應放冷后沖入水中， 析出固體，過濾得白色固體0.8g， mp(熔點):280。C， ESI-MS (m/z):431.52 (M+H)。效果實施例1
用Senogles等(The Journal of Biological Chemistry，Vol.265，No.8,pp.4507國4514, 1990)的實驗方法，測定本發(fā)明化合物對d2受體的親和力，使用穩(wěn)定表達人重組 多巴胺D^受體的CHO細胞，3(TC下，待測的化合物和/或溶劑與細胞膜(濃度 為0.1mg/ml)和10mMGDP在溫和的HEPES (pH7.4)緩沖溶液中孵育20分 鐘，然后加入SPA磁珠再孵育60分鐘。反應由(UnM["S]GTPYS啟動，經過 了15分鐘的孵化期。與lmM多巴胺相比，待測化合物誘導["S] GTPyS結合反 應增加了50%或更多，代表其可能具有多巴胺d2l受體激動活性。待測化合物 若更能使10pM多巴胺誘導的["S] GTPYS結合反應抑制50 %或者更多，即具有 受體拮抗活性。測得30nM濃度下受試化合物對d2受體的結合率，結果如下
化合物濃度(nM)結合率(％)
實施例13083
實施例23086
實施例33092
阿立哌唑3096
由上述效果實施例可見，實施例l、 2、 3對d2受體的結合率接近阿立哌唑， 因此，本發(fā)明的N-芳基哌嗪衍生物對d2受體的結合率較好，對于阻斷多巴胺傳 導通路的效果較好。
用GTPyS結合實驗用CHO-K1細胞轉染質粒，穩(wěn)定表達出人5-羥色胺 5-HT2a受體，用于制備細胞膜，這一操作在溫和的Tris-HCl、 pH7.4緩沖溶液條 件下用標準操作技術進行。25"C下，30 ng膜蛋白用0.5nM [3H]Ketanserin誘導 60分鐘，用lnM米安舍林評估非特異性結合。沖洗和過濾細胞膜各三次。統(tǒng)計
8濾液組分用來決定fH]Ketanserin特異性結合。測試受試化合物對5-HT2a受體的 拮抗作用，結果如下
化合物濃度(nM)結合率(％)
實施例13094
實施例23097
實施例33091
阿立哌哇3080
由上述效果實施例可見，實施例1、 2、 3對5-HT2A受體的結合率均高于阿 立哌唑，因此，本發(fā)明所提供的N-芳基哌嗪衍生物對5-HT2A受體的拮抗作用非 常好，對阻斷5-羥色胺受體的效果非常好。
綜上，本發(fā)明所提供的新的N-芳基哌嗪衍生物是一種理想的治療中樞神經 系統(tǒng)多巴胺和5-羥色胺遞質紊亂引起的精神類疾病的藥物。
9
權利要求
1.一種N-芳基哌嗪衍生物，其為式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽其中n為1-6中的一個整數。
2. 根據權利要求1所述的N-芳基哌嗪衍生物，其特征在于n為2-4中的一 個整數。
3. 根據權利要求2所述的N-芳基哌嗪衍生物，其特征在于所述N-芳基哌 嗪衍生物為N-[2-[4-(l,2-苯并異噻唑-3-基)-l-哌嗪基]乙基]-3,3-環(huán)戊垸戊二酰亞 胺、N-[3-[4-(l，2-苯并異噻唑-3-基)-l-哌嗪基]丙基]-3，3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺或 N-[4-[4-(l，2-苯并異噻唑-3-基)-l-哌嗪基]丁基]-3，3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺。
4. 根據權利要求2所述的N-芳基哌嗪衍生物，其特征在于所述鹽包括鹽酸 鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸酸鹽、對甲苯磺酸 鹽或酒石酸鹽。
5. 權利要求1至4任一項所述的N-芳基哌嗪衍生物在治療中樞神經系統(tǒng)多巴 胺和5-羥色胺遞質紊亂引起的精神類疾病的應用。
6. —種用于治療中樞神經系統(tǒng)多巴胺和5-羥色胺遞質紊亂引起的精神類疾 病的藥物組合物，其特征在于含有治療有效量的權利要求1至4任一項所述的 化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的輔料。
7. 權利要求6所述的藥物組合物在治療中樞神經系統(tǒng)多巴胺和5-羥色胺遞質紊亂引起的精神類疾病的應用。
8. 權利要求i所述的N-芳基哌嗪衍生物的制備方法，所述方法是將式(n)化合物與BrCCH^Cl反應，然后與式(IV)化合物反應制得:<image>image see original document page 3</image>其中n為l-6中的一個整數。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種N-芳基哌嗪衍生物，即式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n為1-6。本發(fā)明提供上述式(I)化合物及其藥物組合物，它們在治療中樞神經系統(tǒng)多巴胺和5-羥色胺遞質紊亂引起的精神類疾病中具有很好療效。
文檔編號A61K31/496GK101575336SQ20091005286
公開日2009年11月11日 申請日期2009年6月10日 優(yōu)先權日2009年6月10日
發(fā)明者吳海波, 岑均達, 霞 王 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院