專利名稱：：苯甲酸利扎曲普坦膜劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種苯甲酸利扎曲普坦制劑。技術背景偏頭痛是臨床常見腦血管疾病，嚴重影響患者的日常生活及工作。流行病學調(diào)査顯示，偏頭痛在西方國家的發(fā)病率為10%，在我國的發(fā)病率為4.214.6%，女性發(fā)病率(18%)高于男性(6%)。目前臨床治療偏頭痛的藥物包括止痛藥(如散利痛)、麥角胺類制劑(如美西麥角，雙氫麥角，麥角胺)及5-HT1B/1D受體激動劑(曲坦類藥物)等。止痛藥及麥角胺類制劑為老藥，雖可緩解偏頭痛的癥狀，但兩類藥均具較嚴重的副作用，且專一性不強。曲坦類藥物是新一代治療偏頭痛的藥物，1991年2月第一個曲坦類偏頭痛治療藥舒馬曲坦(sumatriptan)上市，該藥選擇性激動5-HT1B/1D受體，因其專一性強，療效明確，已成為偏頭痛急性發(fā)作時的一線治療藥物，對于服用以往抗偏頭痛藥物無效及不能使用的患者，均可使用曲坦類藥物進行治療。苯甲酸利扎曲普坦(rizatriptanbenzoate，Maxalt)是一種用于有/無先兆偏頭痛發(fā)作的急性治療藥物，為第二代曲坦類抗偏頭痛藥物。苯甲酸利扎曲普坦對人5-HT1B和5-HTlD具有高度親和力，對其他5-HTl和5-HT7受體親和力較低，對5-HT2、5-HT3、腎上腺素、DA、組胺、膽堿或BZ受體無明顯活性。苯甲酸利扎曲普坦激動偏頭痛發(fā)作時擴張的腦外、顱內(nèi)血管以及三叉神經(jīng)末梢上的5-HTlB/lD，導致顱內(nèi)血管收縮，抑制三叉神經(jīng)疼痛通路中神經(jīng)肽的釋放和傳遞，而發(fā)揮其治療偏頭痛作用。對腦膜中動脈血管收縮力強，而對冠狀動脈的收縮作用弱，與舒馬曲坦相比較作用更強，選擇性更高，副作用明顯減少。美國FDA批準上市的苯甲酸利扎曲普坦品種有片劑(規(guī)格5mg和10mg)和口崩片(規(guī)格5mg和10mg)。國內(nèi)上市的有片劑(規(guī)格5mg)和膠囊(規(guī)格5mg);申報臨床的品種有分散片、顆粒、咀嚼片和口崩片等。對于偏頭痛患者而言，總希望在第一時刻得到治療；而且據(jù)報道，口服苯甲酸利扎曲普坦片的生物利用度僅為45%，因而急需一種快速起效、生物利用度高的制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種苯甲酸利扎曲普坦膜劑，以克服現(xiàn)有技術存在的上述缺陷。本發(fā)明所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，包括如下重量百分比的組分苯甲酸利扎曲普坦140%高分子成膜材料4098%增塑劑020%鈦白粉03%矯味劑1~30%上述組分含量的百分比之和為100%;所述高分子成膜材料包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸鈉、聚氧乙烯(PEO)、白芨膠、玉米淀粉或卡拉膠中的一種以上；所述增塑劑包括聚乙二醇(PEG)、丙三醇或吐溫80中的一種以上；所述矯味劑包括甜味劑、酸味劑、芳香劑、樹膠高分子材料、卵磷脂、腦磷脂或磷脂酸等中的一種以上；所述甜味劑如蔗糖、木糖醇、葉甘素、甘草酯苷、甜葉菊苷、糖精鈉、阿斯巴坦、安賽蜜或甜蜜素等；所述酸味劑如檸檬酸、枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸或甘氨酸等；所述芳香劑如桉樹油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油、L-薄荷醇或香蘭素等；所述樹膠高分子材料如黃原膠、瓜爾膠、西黃蓍膠、蓋它膠、槐豆膠、阿拉伯樹膠等;優(yōu)選的還包括其它輔料，所述其它輔料包括色素、抗氧劑或防腐劑等中的一種以上;優(yōu)選的，所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，包括如下重量百分比的組分苯甲酸利扎曲普坦1~40%高分子成膜材料4098%增塑劑鈦白粉矯味劑020%0~3%1~30%其它輔料01%優(yōu)選的，所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，包括如下重量百分比的組分:苯甲酸利扎曲普坦5~30%高分子成膜材料46~90%增塑劑鈦白粉矯味劑其它輔料015%02%220%00.1%優(yōu)選的，包括如下重量百分比的組分:苯甲酸利扎曲普坦1020%高分子成膜材料4680%增塑劑215%鈦白粉0~2%矯味劑820%。優(yōu)選的，所述膜劑表面具有花紋。本發(fā)明所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑的制備方法，包括如下步驟(1)將苯甲酸利扎曲普坦、增塑劑加入重量百分比為10%35%的高分子成膜材料水溶液中，分散；(2)然后加入鈦白粉和矯味劑，分散；若溶液中產(chǎn)生氣泡，則放置過夜真空脫泡；(3)然后將上述的溶液展延于不銹鋼帶、玻璃板或塑料薄膜上，干燥，壓花輥壓花，再切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶、玻璃板或塑料薄膜上剝離，密封包裝即得。優(yōu)選的，在步驟(1)中，還可加入其它輔料；若處方中有難溶于水的成分，則溶解于乙醇等親水性溶劑，再添加至高分子成膜材料水溶液中。所述分散方法為常規(guī)的，如攪拌分散、采用剪切乳化攪拌機等裝置高速攪拌分散等，對于本領域的人員而言，是容易選擇的。本發(fā)明所采用的試驗方法(1)溶化時限取膜劑6片，各剪取成lcmxlcm大小的薄膜，分別用兩層篩孔內(nèi)徑為2.0mm的不銹鋼絲夾，照崩解時限檢査法片劑項下的方法(中國藥典2005年版二部附錄XA)檢査，觀察并記錄膜劑全部溶化、并通過篩網(wǎng)的時間。(2)溶出度試驗取膜劑6片，分別用回形針夾住，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第三法)裝置，以100ml水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘150轉(zhuǎn)，自供試品接觸溶出介質(zhì)起，立即計時，分別經(jīng)10秒、20秒、30秒、l分鐘、2分鐘、3分鐘、5分鐘時，取溶液5ml，濾過，取續(xù)濾液照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)測定吸收度并計算每片的溶出量。本發(fā)明的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，可用于治療偏頭痛疾病，并可粘附在口腔中，通過口腔粘膜吸收的方法施加與需要治療的患者，使用方法如下打開包裝，取出膜劑，放入口中即可。以利扎曲普坦計，劑量一般為5mg/次，每次用藥的時間間隔至少為2小時，一日最高劑量不得超過30mg(6片)。具體可根據(jù)病人的病情等由醫(yī)師決定。本發(fā)明通過對各種不同規(guī)格的藥物輔料的性能的考察，從眾多藥用輔料中摸索選擇了成膜性能好、可以迅速溶解、不易吸潮且化學性質(zhì)穩(wěn)定的輔料，本發(fā)明將制得的光滑膜劑用壓花輥壓制花紋，增加膜劑的表面積，加快藥物的溶出速率，進一步達到速釋的目的。并可根據(jù)需要設計不同花樣的壓花輥，壓制各種花紋，提高產(chǎn)品的美感，或加強防偽、保護商標。本發(fā)明呈薄膜狀，采用單劑量包裝，外形美觀，攜帶方便；服用簡單，不需飲水即可服用，適用于吞咽困難的老人和兒童；并且吸收速度快，生物利用度高，療效好；生產(chǎn)工藝簡單，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品附加值高。本發(fā)明的苯甲酸利扎曲普坦膜劑溶出迅速、穩(wěn)定性好、生物利用度高，口腔膜劑薄而軟，能將藥物直接釋放到粘膜表面，快速吸收?？谇凰籴屇┦褂梅奖?，起效快，具有優(yōu)良的生物有效性；順應性好，受患者歡迎；成形性好，給藥后可直接黏附于給藥部位，不會分散，可保持原狀持續(xù)釋藥，因而劑量準確；在生產(chǎn)過程中幾無粉塵飛揚，可能解決勞動保護和環(huán)境污染問題。圖l為溶出度曲線。圖2為體外透豬口腔粘膜試驗。具體實施例方式處方量均為100g。實施例1的處方量為1360片，實施例2的處方量為4080片，實施例3的處方量為2720片，實施例4的處方量為680片。實施例l處方苯甲酸利扎曲普坦10gHPMC56g甘油10g吐溫-802g鈦白粉2g阿斯巴坦20g制備方法取HPMC加蒸餾水300ml溶解，過80目篩，除去不溶物，隨后加入苯甲酸利扎曲普坦、甘油、吐溫-80,攪拌使溶解。再取己經(jīng)磨細的二氧化鈦和阿斯巴坦加入漿中，攪拌，放置過夜真空脫泡。再將膜液展延于不銹鋼帶上，60'C干燥，釆用壓花輥壓花，再切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。實施例2苯甲酸利扎曲普坦30gHPMC59.9gPEG4005g鈦白粉3g安賽蜜2g日落黃60O.lg取HPMC加蒸餾水300ml溶解，過80目篩，除去不溶物，隨后加入苯甲酸利扎曲普坦、PEG400、安賽蜜和日落黃60,攪拌使溶解。再取已經(jīng)磨細的二氧化鈦加入漿中，攪拌，放置過夜真空脫泡。再將膜液展延于不銹鋼帶上，60'C干燥，采用壓花輥壓花，再切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。實施例3苯甲酸利扎曲普坦20gPVA46g甘油15g鈦白粉lg糖精鈉15g檸檬酸2gL-薄荷醇lg取PVA加蒸餾水100ml溶解，過80目篩，除去不溶物，隨后加入苯甲酸利扎曲普坦、甘油、糖精鈉和檸檬酸，攪拌使溶解。L-薄荷醇溶解于乙醇中，添加至成膜用漿液中。再取己經(jīng)磨細的二氧化鈦加入漿中，攪拌，放置過夜真空脫泡。再將膜液展延于不銹鋼帶上，6(TC干燥，采用壓花輥壓花，再切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。實施例4苯甲酸利扎曲普坦5gPEO90g甜葉菊苷5g取PEO加蒸餾水500ml溶解，過80目篩，除去不溶物，隨后加入苯甲酸利扎曲普坦，攪拌使溶解。再取已經(jīng)磨細的甜葉菊苷加入漿中，攪拌，放置過夜真空脫泡。再將膜液展延于不銹鋼帶上，6(TC干燥，采用壓花輥壓花，再切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。實施例5采用上述的溶化時限規(guī)定的方法進行試驗，實施例1~4的溶化時限分別為60±10s、50±10s、30±5s、45±5s。溶出度曲線如圖1所示，四個處方在1分鐘內(nèi)均溶出約90%以上。實施例6拉伸性能測試(采用實施例1的膜劑)取未經(jīng)切割的苯甲酸利扎曲普坦膜劑適量，裁取150mmxl5mm尺寸的試樣5個，試樣邊緣須平滑、無缺口和損傷。將試樣在(23±2)'C、(50±5)%相對濕度環(huán)境中放置4小時以上，并在此條件下進行拉伸性能測試。用上、下兩側(cè)面為平面的精度為O.OOlmm的量具測量試樣厚度，每個試樣的厚度應測量三點，取算術平均值。將試樣置于萬能試驗機的兩夾具中，使試樣縱軸與上、下夾具中心連線相重合，夾具松緊適宜，以防止試樣滑脫或在夾具中斷裂，兩夾具的間距為60mm。以100±10mm/min的速度開動試驗機，試樣斷裂后，讀取拉伸強度和斷裂伸長率。測試結果見表l。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>體外透豬口腔粘膜試驗(采用實施例1和實施例3的膜劑)從剛宰殺的豬頭中立即取下頰腔部位，小心剝?nèi)】谇徽衬ぃ蒙睇}水沖洗12次，恒溫(37±1)'C備用。采用Franz立式擴散池進行體外豬口腔粘膜透過試驗。用擴散池將豬口腔粘膜夾緊固定，光滑的粘膜外層朝向供給池，有褶皺的粘膜內(nèi)層朝向接收池。水浴溫度(37±1)'C，攪拌速度500ipm，透粘膜面積0.785cm2，接收池體積1.5ml，接收液為生理鹽水溶液。將苯甲酸利扎曲普坦膜劑置于豬口腔粘膜上，定時取樣lml,并補充37'C恒溫的空白接收液。樣品采用高效液相色譜法進行分析。結果見圖2。權利要求1.苯甲酸利扎曲普坦膜劑，其特征在于，包括如下重量百分比的組分苯甲酸利扎曲普坦1～40％高分子成膜材料40～98％增塑劑0～20％鈦白粉0～3％矯味劑1～30％上述組分含量的百分比之和為100％；所述高分子成膜材料包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸鈉、聚氧乙烯(PEO)、白芨膠、玉米淀粉或卡拉膠中的一種以上。2.根據(jù)權利要求1所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，其特征在于，所述增塑劑包括聚乙二醇(PEG)、丙三醇或吐溫80中的一種以上；所述矯味劑包括甜味劑、酸味劑、芳香劑、樹膠高分子材料、卵磷脂、腦磷脂或磷脂酸等中的一種以上；所述甜味劑選自蔗糖、木糖醇、葉甘素、甘草酯苷、甜葉菊苷、糖精鈉、阿斯巴坦、安賽蜜或甜蜜素；所述酸味劑選自檸檬酸、枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸或甘氨酸；所述芳香劑選自桉樹油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油、L-薄荷醇或香蘭素；所述樹膠高分子材料選自黃原膠、瓜爾膠、西黃蓍膠、蓋它膠、槐豆膠、阿拉伯樹膠。3.根據(jù)權利要求l所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，其特征在于，還包括其它輔料，所述其它輔料包括色素、抗氧劑或防腐劑中的一種以上。4.根據(jù)權利要求3所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，其特征在于，所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，包括如下重量百分比的組分苯甲酸利扎曲普坦140%高分子成膜材料40~98%增塑劑鈦白粉矯味劑0~20%03%卜300/0其它輔料01%。5.根據(jù)權利要求3所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，其特征在于，所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，包括如下重量百分比的組分苯甲酸利扎曲普坦5~30%高分子成膜材料4690%增塑劑鈦白粉矯味劑015%02%220%其它輔料00.1%。6.根據(jù)權利要求3所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，其特征在于，所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，包括如下重量百分比的組分苯甲酸利扎曲普坦1020%高分子成膜材料46~80%增塑劑鈦白粉矯味劑2~15%02%820%。7.根據(jù)權利要求16任一項所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，其特征在于，所述膜劑表面具有花紋。8.根據(jù)權利要求17任一項所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將苯甲酸利扎曲普坦、增塑劑加入重量百分比為10%35%的高分子成膜材料水溶液中，分散；(2)然后加入釹白粉和矯味劑，分散；若溶液中產(chǎn)生氣泡，則放置過夜真空脫泡；(3)然后將上述的溶液展延于不銹鋼帶、玻璃板或塑料薄膜上，干燥，壓花輥壓花，再切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶、玻璃板或塑料薄膜上剝離，密封包裝即得。9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其特征在于，在步驟(1)中，加入其它輔料。；若處方中有難溶于水的成分，則溶解于乙醇等親水性溶劑，再添加至高分子成膜材料水溶液中。全文摘要本發(fā)明公開了一種苯甲酸利扎曲普坦膜劑，包括如下重量百分比的組分苯甲酸利扎曲普坦1～40％，高分子成膜材料40～98％，增塑劑0～20％，鈦白粉0～3％，矯味劑1～30％；所述高分子成膜材料包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、聚氧乙烯、白芨膠、玉米淀粉或卡拉膠中的一種以上。本發(fā)明的膜劑溶出迅速、穩(wěn)定性好、生物利用度高，能將藥物直接釋放到粘膜表面，快速吸收。使用方便，起效快，具有優(yōu)良的生物有效性；順應性好，受患者歡迎；成形性好，給藥后可直接黏附于給藥部位，不會分散，可保持原狀持續(xù)釋藥，因而劑量準確；在生產(chǎn)過程中幾乎無粉塵飛揚，可能解決勞動保護和環(huán)境污染問題。文檔編號A61K31/4196GK101574330SQ200910053008公開日2009年11月11日申請日期2009年6月12日優(yōu)先權日2009年6月12日發(fā)明者侯惠民,芳陳申請人:上?，F(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司