專利名稱：經(jīng)口腔粘膜吸收的利扎曲坦藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種經(jīng)口腔粘膜吸收的藥物，具體講是一種可經(jīng)口腔粘膜吸收的利扎曲坦藥物，包括舌下片、口頰含片、含片、口腔粘附片和口腔貼片等可全部或主要由舌下粘膜和/或口頰粘膜等口腔粘膜吸收的藥物制劑。
背景技術(shù)：
偏頭痛是一種慢性神經(jīng)血管紊亂性疾病，是以彌漫性或單側(cè)發(fā)作、疼痛劇烈、反復(fù)發(fā)作為特征的一種臨床常見病、多發(fā)病。全世界每年大約有15 % 18 %的女性和6 % 9 %的男性出現(xiàn)偏頭痛；在我國偏頭痛的發(fā)病率為4.2% 14.6%。曲坦類藥物是新一代治療偏頭痛的藥物，它選擇性激動5_HT1B/D1受體，專一性強，療效明確，自1991年2月第一個曲坦類偏頭痛治療藥舒馬曲坦上市以來，該類藥物已成為偏頭痛急性發(fā)作時的一線治療藥物。苯甲酸利扎曲坦是美國默克公司研制的第二代5-HT受體激動劑，目前已在美國、荷蘭、墨西哥等國家上市。與第一代曲坦類抗偏頭痛藥物相比，苯甲酸利扎曲坦的突出特點是對5-HT1B和5-HTD1具有高度親和力，而對和5-HT7受體親和力較低，對5_HT2、5_HT3、腎上腺素、DA、組胺、膽堿或BZ受體無明顯活性，可用于高血壓患者的偏頭痛治療。另外，從曲坦類藥物的對比實驗獲知，苯甲酸利扎曲坦在迅速緩解疼痛方面優(yōu)于其他曲坦類藥物，與那拉曲坦相比，對疼痛發(fā)作的早期治療更有效。目前，上市的苯甲酸利扎曲坦制劑有片劑、口崩片、膠囊等，均為口服制劑，起效較慢。據(jù)報道，苯甲酸利扎曲坦口服給藥的首過效應(yīng)明顯，生物利用度為45%，口服30分鐘后頭痛緩解率僅13 28%，在一定程度上影響了藥物療效和患者依從性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種經(jīng)口腔粘膜吸收的利扎曲坦藥物，以解決上述問題，顯著提高該藥物的生物利用度和療效，填補市場空白，并使患者能具有理想的依從性。本發(fā)明經(jīng)口腔粘膜吸收的利扎曲坦藥物，以苯甲酸利扎曲坦為有效藥物成分，與口腔粘膜藥物中可以接受的輔助成分共同組成。所說的口腔粘膜藥物中可以接受的輔助成分，可以選擇目前在口腔粘膜藥物制劑中通常需要和/或使用的多種輔料成分，包括:崩解劑:如交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、微晶纖維素-微粉硅膠、可壓性淀粉、干淀粉、淀粉、海藻酸鈉、海藻酸、羥丙基淀粉、羧甲基纖維素鈣中的一種或幾種；填充劑:如微晶纖維素、乳糖、乳糖復(fù)合物L(fēng)udipress(由乳糖、Kollidon 30和Kollidon CL 組成)、Ludipress LCE(由乳糖和 Kollidon 30 組成)、Ludiflash(由 90%Mann i to I > 5 % Kollidon CL-SF 和 5 Kollicoat SR 30D 組成)、Cellactose80、Tablettose80>MicroceLac 100、StarLac、Prosolv HD 90、可壓性淀粉、淀粉、糖粉、葡萄糖、硫酸I丐、糊精、甘露醇、赤蘚糖醇、麥芽糖、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種；
粘合劑:如常用的聚維酮類成分(如Kollidon VA 64、Kollidon VA 64 Fine、Plasdone S_630)、淀粉漿、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、角叉菜膠、卡波姆、瓜爾膠、明膠、阿拉伯膠、黃原膠、海藻酸或如海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸鈣等其鹽類成分、海藻酸丙二醇酯等各種成分中的一種或幾種、磷酸淀粉鈉、殼聚糖、糊精和糖漿中的一種或幾種；潤濕劑:如常用的水、乙醇、無水乙醇及不同濃度的乙醇溶液中的一種或幾種；掩味(矯味)劑:如常用的甘草甜素、阿斯巴甜、晶狀麥芽糖、處理瓊脂(TAG)、甜菊苷、三氯蔗糖、黃原膠、糖精、維生素C、果糖、葡聚糖、甜蜜素、索馬甜、糖精、薄荷醇等允許使用的甜味劑和/或食用香精成分中的一種或幾種；潤滑劑:如常用的硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇4000 (或聚乙二醇6000)、微粉硅膠、滑石粉等成分中的一種或幾種。本發(fā)明上述經(jīng)口腔粘膜吸收藥物中的苯甲酸利扎曲坦，是在口腔(主要在舌下或口頰部)中含化，全部或基本上是由包括口頰粘膜和舌下粘膜等口腔內(nèi)的粘膜組織吸收起效，其具體制劑形式，可以包括目前已有使用的口頰含片、含片、舌下片、口腔粘附片和口腔貼片等。本發(fā)明上述藥物中，所說有效藥物成分苯甲酸利扎曲坦在藥物制劑中的含量，一般可以為藥物總重量的1% 70%，上述輔助成分的用量則可分別按目前各相應(yīng)制劑的常規(guī)方式使用，藥物制劑單元的含量規(guī)格可以按目前的常用方式，有2.5mg(相當(dāng)于苯甲酸利扎曲坦3.63mg)、5mg(相當(dāng)于苯甲酸利扎曲坦7.265mg)、10mg(相當(dāng)于苯甲酸利扎曲坦14.53mg)、15mg(相當(dāng)于苯甲酸利扎曲坦21.795mg)、20mg(相當(dāng)于苯甲酸利扎曲坦29.06mg)等。本發(fā)明上述經(jīng)口腔粘膜吸收藥物的制備，可以采用目前同類藥物制劑的常規(guī)方式制備得到。以舌下片制劑藥物 為例，其典型的制備方式可以有:a.濕法制粒方式:將有效藥物成分苯甲酸利扎曲坦與所選擇填充劑、矯味劑、崩解劑粉碎過篩、混合均勻，加入粘合劑制粒(或采用流化床制粒干燥)并干燥后，再加入外加崩解劑和潤滑劑充分混勻，壓片，制得舌下片成品。b.直接壓片方式:將有效藥物成分苯甲酸利扎曲坦與所選擇填充劑、矯味劑、崩解劑粉碎過篩、混合均勻，直接壓片，制得舌下片成品。本發(fā)明所述經(jīng)口腔粘膜吸收的苯甲酸利扎曲坦藥物，服用方便，服用時不需用水，置于口腔的舌下或口頰等部位，在口腔(主要在舌下和/或口頰部)中含化，全部或基本上是由包括舌下粘膜和口頰粘膜等口腔內(nèi)的粘膜組織吸收，經(jīng)頸靜脈和上腔靜脈直接進入血液循環(huán)而起效。可以避免藥物的首過效應(yīng)，且給藥后藥物起效快，能迅速緩解偏頭痛發(fā)作時頭痛癥狀，使用方便，特別適合老人等吞咽困難的患者，以及野外、缺水等特殊環(huán)境下患者服用，患者依從性較好。本發(fā)明上述經(jīng)口腔粘膜吸收藥物的制備簡單，無需特殊設(shè)備，易于產(chǎn)業(yè)化，生產(chǎn)效率高，成本低，既滿足了臨床需要，又填補了國內(nèi)外的空白，具有廣闊的市場空間。以下通過實施例的具體實施方式
再對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
具體實施例方式實施例1舌下片組成:
權(quán)利要求
1.經(jīng)口腔粘膜吸收的利扎曲坦藥物，其特征在于利扎曲坦或其藥學(xué)上可接受的鹽經(jīng)口腔粘膜吸收，其具體藥物形式，可以包括目前已有使用的舌下片、口頰含片、含片、口腔粘附片和口腔貼片，可全部或主要由舌下粘膜和/或口頰粘膜等口腔粘膜吸收的藥物制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)口腔粘膜吸收的利扎曲坦藥物，以利扎曲坦或其藥學(xué)上可接受鹽為有效藥物成分，與口腔粘膜藥物中可以接受的輔助成分共同組成，其中所說的輔助成分中有崩解劑和填充劑，矯味劑、粘合劑、粘膜吸收促進劑和潤滑劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)口腔粘膜吸收的利扎曲坦藥物，其特征在于以利扎曲坦或其藥學(xué)上可接受的鹽為有效藥物成分，其中優(yōu)選苯甲酸，可含有崩解劑、填充劑、矯味劑、粘合劑和潤滑劑；所說有效藥物成分利扎曲坦在藥物制劑中的含量，一般可以為藥物總重量的1% 70%，上述輔助成分的用量則可分別按目前各相應(yīng)制劑的常規(guī)方式使用，藥物制劑單元的含量規(guī)格以利扎曲坦計為2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg等。
4.如權(quán)利要求1-3所述的藥物的制備，可以采用目前同類藥物制劑的常規(guī)方式制備得至IJ。以苯甲酸利扎曲坦舌下片藥物為例，其典型的制備方式可以有: (1)濕法制粒方式:將有效藥物成分苯甲酸利扎曲坦進行預(yù)處理(采用適宜粉碎機械將苯甲酸利扎曲坦粉碎)或不進行預(yù)處理，與所選擇的輔助成分混合均勻，加入粘合劑制粒并干燥(或采用流化床制粒干燥)后，再加入外加崩解劑和潤滑劑充分混勻，壓片，制得舌下片制劑。
(2)直接壓片方式:將有效藥物成分苯甲酸利扎曲坦進行預(yù)處理(采用適宜粉碎機械將苯甲酸利扎曲坦粉碎)或不進行預(yù)處理，與所選擇的輔助成分混合均勻，直接壓片，制得舌下片制劑。
5.如權(quán)利要求3所述的經(jīng)口腔粘膜吸收的苯甲酸利扎曲坦藥物的制備方法，可以先將苯甲酸利扎曲坦制備成固 體分散體或包合物，再制備成舌下片、口頰含片、含片、口腔粘附片和口腔貼片。
全文摘要
經(jīng)口腔粘膜吸收的利扎曲坦藥物，以苯甲酸利扎曲坦為有效藥物成分，與口腔粘膜藥物中可以接受的輔助成分共同組成，其中所說的輔助成分中有崩解劑和填充劑，矯味劑、粘合劑、粘膜吸收促進劑和潤滑劑，其具體藥物的制劑形式包括目前已有使用的舌下片、含片、口頰含片、口腔粘附片和口腔貼片等。該藥物可全部或主要由舌下粘膜和/或口頰粘膜等口腔粘膜吸收，對口腔無刺激性，可以顯著提高藥物的生物利用度和療效，并且服用方便，使患者具有良好的依從性。
文檔編號A61P25/06GK103156817SQ20111042747
公開日2013年6月19日 申請日期2011年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月19日
發(fā)明者劉星, 王顯著, 吉杰標(biāo), 黃毅 申請人:重慶市力揚醫(yī)藥開發(fā)有限公司