專利名稱：：一種治療產(chǎn)后抑郁癥的藥物組合物及制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療產(chǎn)后抑郁癥的藥物組合物，屬于藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：產(chǎn)后抑郁癥(PostpartumD印ression)是指產(chǎn)婦在分娩后出現(xiàn)抑郁癥狀，是產(chǎn)褥期精神綜合癥中最常見的一種類型。通常在產(chǎn)后兩周內(nèi)出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為易激惹、恐怖、焦慮、沮喪，以及對(duì)自身和嬰兒健康過度擔(dān)憂；常失去生活自理和照料嬰兒能力，甚則傷害嬰兒或自殺。產(chǎn)后抑郁臨床表現(xiàn)程度不一，目前發(fā)病率不斷升高。一方面是醫(yī)療健康水平的提高，使孕產(chǎn)婦的健康得到充分重視；另一方面，因?yàn)獒t(yī)療人員增強(qiáng)了對(duì)本病發(fā)生的認(rèn)識(shí)，從而提高了診斷水平。國外用同一方法檢出的患病率在10%15%之間，國內(nèi)報(bào)道本病的患病率在15%20%。0'Hara(1996)對(duì)產(chǎn)后抑郁癥的患病率和發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)用再分析法進(jìn)行處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，非精神病性產(chǎn)后抑郁的平均患病率為13%?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對(duì)產(chǎn)后抑郁的治療，主要是選擇5-羥色胺再攝取抑制劑，三環(huán)類抗抑郁藥，單氨氫化酶抑制劑等。抗抑郁藥物通常有三種主要的副作用①在孕早期引起致畸作用；②于孕晚期用藥，會(huì)引起新生兒的藥物依賴，新生兒期會(huì)出現(xiàn)戒斷癥狀；③還有一種更是難以估計(jì)和確定其程度的副作用，即引起兒童期的行為和性格異常，如多動(dòng)癥，性格障礙，與人際交往障礙等。由于西藥毒副作用強(qiáng)，尤其針對(duì)哺乳期婦女，同時(shí)會(huì)影響新生兒的健康。目前有采用中西醫(yī)結(jié)合治療產(chǎn)后抑郁癥的相關(guān)報(bào)道，如采用針灸加西藥治療產(chǎn)后抑郁癥，還有將觀察大定風(fēng)珠加減治療產(chǎn)后抑郁癥的臨床療效(李艷萍，大定風(fēng)珠治療產(chǎn)后抑郁癥38例療效觀察，《中醫(yī)藥學(xué)刊》2005年23巻8期)。中醫(yī)學(xué)對(duì)產(chǎn)后抑郁的專篇論述較少，考慮產(chǎn)后多虛多瘀的生理特點(diǎn)，將產(chǎn)后抑郁分為血虛氣弱型，敗血停積型，心脾兩虛型論治(劉敏如，譚萬信主編，中醫(yī)藥學(xué)高級(jí)叢書《中醫(yī)婦產(chǎn)科學(xué)》，北京人民衛(wèi)生出版社，2001年10月)，而張玉珍等又增加了肝氣郁結(jié)癥型(張玉珍主編，全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)婦科學(xué)》，北京中國中醫(yī)藥出版社，2002年9月)，治療以補(bǔ)虛化瘀為常法，通過多年的臨床驗(yàn)證，取得了較滿意的臨床療效。中醫(yī)藥治療產(chǎn)后抑郁癥，會(huì)根據(jù)臨床具體癥狀，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，進(jìn)行辯證施治。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種治療產(chǎn)后抑郁癥的藥物組合物，本發(fā)明的另一技術(shù)方案是提供了該藥物組合物的制備方法和用途。本發(fā)明提供了一種治療產(chǎn)后抑郁癥的藥物組合物，它是由下述重量配比的原料藥制備而成的藥劑人參1份、酸棗仁1-3份、當(dāng)歸0.5-2份。進(jìn)一步優(yōu)選地，它是由下述重量配比的原料藥制備而成的藥劑人參1份、酸棗仁1.5份、當(dāng)歸l份。3其中，所述藥劑是片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液或丸劑。所述的顆粒劑中每袋含人參皂苷Rbl(C54H92023)不得少于3.5mg。本發(fā)明還提供了一種制備所述的藥物組合物的方法，它包括如下步驟a、稱取原料藥人參、酸棗仁、當(dāng)歸；b、當(dāng)歸提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集，備用；c、人參用60-80%乙醇提取，醇液回收乙醇得藥液，另器收集；d、b和c步驟的人參、當(dāng)歸藥渣與酸棗仁混合，加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液與b和c步驟制備的水溶液合并，濃縮，干燥，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用的藥劑。其中，所述的c步驟中醇濃度為75X。本發(fā)明還提供了該藥物組合物在制備治療產(chǎn)后抑郁癥的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了該藥物組合物在制備治療補(bǔ)血、活血、化瘀的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了該藥物組合物在制備具有免疫增強(qiáng)的藥物中的用途。本發(fā)明藥物用于治療產(chǎn)后抑郁癥，藥效明確，可控性強(qiáng)，通過藥效學(xué)試驗(yàn)證明，具有治療產(chǎn)生抑郁、補(bǔ)氣養(yǎng)血、活血化瘀的功效，且使用安全，為臨床提供了一種治療產(chǎn)后抑郁癥的藥物新選擇。顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l本發(fā)明藥物顆粒劑的制備取人參1000g酸棗仁1500g當(dāng)歸1000g，以上三味，取當(dāng)歸藥材，粉碎過一號(hào)篩，加12倍量水，浸泡2h，蒸餾提取12h，收集揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集，備用；人參用8倍量70%乙醇，提取3次，每次1小時(shí)，醇液回收乙醇得藥液，另器收集；人參、當(dāng)歸藥渣與酸棗仁混合，加10倍量水，煎煮2次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液與上述兩種水溶液合并，濃縮至相對(duì)密度1.10清膏，噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度140145°C，出風(fēng)溫度6570°C，得噴干粉末。取噴干粉末l份，輔料(乳糖淀粉=3:1)0.8份混勻，加85%乙醇0.45份(V)，濕法制粒，60。C干燥，顆粒冷卻后，加入上述揮發(fā)油，混勻，整粒，制成1000g，即得。用法與用量開水沖服，每次一袋，一日三次。規(guī)格每袋裝3.3g。其中當(dāng)歸揮發(fā)油的提取，還可采用藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的揮發(fā)油提取方法提取，也可參考相關(guān)的文獻(xiàn)提取，如《中國藥典》2005年版一部附錄XD揮發(fā)油測(cè)定法；鄭春生，姚寶書，李梅.當(dāng)歸揮發(fā)油提取工藝的研究.天津輕工業(yè)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001;36(1):32-34。實(shí)施例2本發(fā)明藥物膠囊劑的制備取人參1000g酸棗仁1000g當(dāng)歸500g，以上三味，當(dāng)歸提取法同實(shí)施例1;人參用8倍量80%乙醇，提取3次，每次1小時(shí)，醇液回收乙醇得藥液，另器收集；人參、當(dāng)歸藥渣與酸棗仁混合，加10倍量水，煎煮2次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液與上述兩種水溶液合并，濃縮至相對(duì)密度1.10清膏，干燥，制粒、整粒，加入上述揮發(fā)油，裝入膠囊，制備成膠囊劑。實(shí)施例3本發(fā)明藥物片劑的制備4取人參1000g酸棗仁3000g當(dāng)歸2000g，以上三味，當(dāng)歸提取法同實(shí)施例1;人參用8倍量60%乙醇，提取3次，每次1小時(shí)，醇液回收乙醇得藥液，另器收集；人參、當(dāng)歸藥渣與酸棗仁混合，加10倍量水，煎煮2次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液與上述兩種水溶液合并，濃縮至相對(duì)密度1.10清膏，干燥，制粒、整粒，加入上述揮發(fā)油，加入硬脂酸鎂，壓片，制備成片劑。實(shí)施例4本發(fā)明藥物質(zhì)量控制方法含量測(cè)定照高效液相色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VID)測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水(27:73)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長為203nm。理論板數(shù)按人參皂苷Rbl峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。對(duì)照品溶液制備取人參皂苷Rt^對(duì)照品，加甲醇制成每lml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。供試品溶液的制備取本品適量，研細(xì)，精密稱定lg，置具塞三角瓶中，加入甲醇15ml，水浴提取2次，每次30分鐘，合并醇液，揮干，加水20ml溶解，乙醚萃取兩次(5ml，5ml)，棄醚液，用水飽和正丁醇提取三次(20ml，10ml，10ml)，合并正丁醇液，揮干，加甲醇定容5ml容量瓶中，作為供試品溶液。測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液、供試品溶液各10ii1，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。本品每袋含人參皂苷Rbl(C54H92023)不得少于3.5mg。以下通過具體臨床試驗(yàn)證明本發(fā)明藥物的有益效果。試驗(yàn)例l本發(fā)明藥物顆粒治療產(chǎn)后抑郁74例臨床試驗(yàn)臨床資料1.西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國精神學(xué)會(huì)(1994)在《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》制定診斷標(biāo)準(zhǔn)。1.l在產(chǎn)后2周內(nèi)出現(xiàn)下列5條或5條以上的癥狀，必須具備(1)、(2)條。(1)情緒抑郁(2)對(duì)全部或多數(shù)活動(dòng)明顯缺乏興趣或愉悅(3)體重顯著下降或增加(4)失眠或睡眠過度(5)精神運(yùn)動(dòng)性興奮或阻滯(6)疲勞或乏力(7)遇事皆感毫無意義或自罪感(8)思維力減退或注意力渙散(9)反復(fù)出現(xiàn)死亡想法1.2在產(chǎn)后4周內(nèi)發(fā)病。2.中醫(yī)辯證標(biāo)準(zhǔn)2.1瘀血阻滯證證侯產(chǎn)后抑郁寡歡，默默不語，失眠多夢(mèng)，神思恍惚；惡露淋漓日久，色紫暗有塊，面色晦暗；舌黯有瘀斑，苔白，脈弦或澀。主證產(chǎn)后抑郁寡歡，默默不語，失眠多夢(mèng)，神思恍惚。5次癥惡露淋漓日久，色紫暗有塊，面色晦暗。舌象舌黯有瘀斑，苔白。脈象脈弦或澀。2.2氣血虧虛證證侯產(chǎn)后焦慮，憂郁，心神不寧，常悲傷欲哭，情緒低落，失眠多夢(mèng)，健忘，精神萎靡；伴神疲乏力，面色萎黃，納少便溏，脘悶腹脹；舌淡，苔薄白，脈細(xì)弱。主證產(chǎn)后焦慮，憂郁，心神不寧，常悲傷欲哭，情緒低落，失眠多夢(mèng)，健忘，精神萎靡次證神疲乏力，面色萎黃，納少便溏，頭昏眼花。舌象舌淡，苔薄白。脈象脈細(xì)弱具備主證及次癥一項(xiàng)以上者，結(jié)合舌脈即可診斷。3.納入/排除標(biāo)準(zhǔn)3.1納入病例標(biāo)準(zhǔn)以下條目必須全為"是"。3.1.1符合產(chǎn)后抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)者，即產(chǎn)后2周內(nèi)出現(xiàn)情緒抑郁或缺乏興趣或愉悅；中醫(yī)辯證屬瘀血阻滯證、氣血虧虛證者。3.1.2年齡在20-40歲之間。3.1.3產(chǎn)后4周內(nèi)。3.2排除病例標(biāo)準(zhǔn)以下條目必須全為"否"。3.2.1既往有嚴(yán)重的精神疾病。3.2.2產(chǎn)后嚴(yán)重感染者。3.2.3合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病及腫瘤等患者。3.2.4有嚴(yán)重藥物過敏史或過敏體質(zhì)者。4.綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn)按HAND評(píng)定總分降分率判斷療效，降分率=(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分X100%。HAND評(píng)定總分降分率^75%為痊愈50%為顯效25%為好轉(zhuǎn)；<25%為無效。4.1治愈治療后抑郁，情緒低落及焦慮等癥狀完全消失，理化檢查正常，積分和減少在95%以上。4.2顯效治療后抑郁，情緒低落及焦慮等癥狀明顯減輕，理化檢查明顯改善，積分和減少在70%以上。4.3有效治療后抑郁，情緒低落及焦慮等癥狀減輕癥理化檢查有所改善，積分和減少在30%以上。4.4無效治療后抑郁，情緒低落及焦慮等癥狀無改善或加重，理化檢查無改善或加重，積分和減少低于30%。5.中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)5.1治愈治療后各癥狀消失，證候積分減少在95%以上。5.2顯效治療后各癥狀明顯減輕，證候積分減少在70%以上。5.3有效治療后各癥狀明顯有所減輕，證候積分減少在30%以上。5.4無效治療后各癥狀明顯或有所加重，證候積分減少低于30%。6.對(duì)象與方法6.1對(duì)象來源于2005年7月-2006年7月在成都市婦幼保健院分娩的產(chǎn)婦(精神障礙除外)，有完整生產(chǎn)及隨訪記錄的356例，年齡在2236歲，平均年齡27.2歲，平均發(fā)病時(shí)間為3.8天。大專以上文化108例，高中及以下文化248例；有固定經(jīng)濟(jì)收入的172例；行剖宮產(chǎn)的有194例；患產(chǎn)科疾病(包括妊娠膽汁淤積綜合癥和妊娠糖尿病等并發(fā)癥)有112例；356例產(chǎn)婦中其中生男孩的有182例。6.2方法該次觀察使用愛登堡(Edinburgh)產(chǎn)后抑郁量表進(jìn)行臨床篩查，EPDS總分<12分為陰性，》13分為陽性，即可確診為產(chǎn)后抑郁癥。并同時(shí)采用自評(píng)抑郁量表(SDS)對(duì)產(chǎn)后16W的調(diào)查對(duì)象予以詢問并分級(jí)，抑郁為SDS評(píng)分<0.5，輕度為>0.6，中度為<0.7，重度為>0.7。356例產(chǎn)婦產(chǎn)后發(fā)生抑郁共74例(20.8%)，其中輕度31例(41.9%)、中度39例(52.7%)、重度4例(5.4%)。7.治療方法以益氣養(yǎng)血、寧心安神為法，口服實(shí)施例1制備的本發(fā)明藥物顆粒，每次一袋，每日三次，治療4周為一療程。8.結(jié)果痊愈36例，占48.6%，顯效18例，占24.3%，有效17例，占23%，無效3例，占4.1%，總有效率為95.9%。9.不良反應(yīng)治療前后分別用副反應(yīng)量表(TESS)評(píng)定，未發(fā)現(xiàn)明顯副作用。試驗(yàn)例2本發(fā)明藥物的藥效學(xué)試驗(yàn)1、藥物本發(fā)明藥物顆粒濃縮液，棕色，3.0g生藥ml-l。由實(shí)施例1方法制備，批號(hào)050815，功能補(bǔ)氣養(yǎng)血，逐瘀通竅，健脾寧心。主治產(chǎn)后抑郁癥。用法與用量口服，一次5g顆粒(2.33g生藥'g顆粒—"，一日三次，使用療程15天。根據(jù)急性毒性試驗(yàn)結(jié)果及臨床用量，臨用前將本發(fā)明藥物顆粒濃縮液用0.5%CMC溶液配成0.9、0.45與0.225g生藥m1—1的藥液供小鼠試驗(yàn)用，配成1.4、0.7與0.35g生藥m1—1的藥液供大鼠試驗(yàn)用。2、動(dòng)物昆明種小鼠，雌，體重18—22g;SD大鼠，雌，體重160—200g，均由成都中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，一級(jí)動(dòng)物(合格證第ll號(hào))。飼養(yǎng)觀察室溫度2326t:，相對(duì)濕度6575%。全價(jià)鼠顆粒料由四川省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物專業(yè)委員會(huì)養(yǎng)殖場(chǎng)提供。3、試劑及藥品中華墨汁。戊巴比妥鈉，中國醫(yī)藥(集團(tuán))上?；瘜W(xué)試劑公司(進(jìn)口分裝)生產(chǎn)，批號(hào)F20020115，25g'瓶—、苯甲酸雌二醇注射液，天津金耀氨基酸有限公司生產(chǎn)，批號(hào)0502131，lmg'ml—1，批準(zhǔn)文號(hào)國藥準(zhǔn)字H12020529。黃體酮注射液，浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)060503，10mgml—、批準(zhǔn)文號(hào)H33020829。硫酸慶大霉素注射液，鄭州卓峰制藥廠生產(chǎn)，批號(hào):0606164,8萬u2ml—、批準(zhǔn)文號(hào)國藥準(zhǔn)字H20046521。標(biāo)準(zhǔn)品多巴胺，F(xiàn)luka公司產(chǎn)品。去甲腎上腺素，SERVA公司產(chǎn)品。5-羥色胺硫酸肌酐，中國醫(yī)藥公司上?；瘜W(xué)試劑采購站進(jìn)口分裝。酸代正丁醇、正庚烷，分析醇，成都科龍化工試劑廠生產(chǎn)，500ml瓶一1。4、陽性對(duì)照藥多抗(甘露聚糖肽片)，成都利爾藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)050401，5mg*片—、批準(zhǔn)文號(hào)國藥準(zhǔn)字H20003316。復(fù)方丹參片，四川康福來藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)050301，批準(zhǔn)文號(hào)國藥準(zhǔn)字Z51021633。四物合劑，吉泰安藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)0504019，批準(zhǔn)文號(hào)國藥準(zhǔn)字Z51022025。鹽酸阿米替林片，常州四藥制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)0602104，25mg片—、批準(zhǔn)文號(hào)國藥準(zhǔn)字H32023764。5、儀器SARTORIUS電子分析天平，d=0.1-0.Olmg，德國。T-1000型電子天平，d=0.lg，美國雙杰兄弟(集團(tuán))有限公司。R80A型全自動(dòng)血液粘度測(cè)試儀，北京中勤世帝科技有限公司。SYSMEXF-820型血球分類計(jì)數(shù)儀，日本。960熒光分光光度計(jì)，上海精密科學(xué)儀器有限公司。JYa2-I1超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)，上海新芝生物技術(shù)研究所，寧波新芝科器研究所生產(chǎn)。KS型康式振蕩器，上海躍進(jìn)醫(yī)療器械廠。80-2離心沉淀器，上海手術(shù)器械廠?！?、本發(fā)明藥物對(duì)產(chǎn)后抑郁模型動(dòng)物神經(jīng)遞質(zhì)以及抑郁癥狀的影響雌性大鼠一批，體重150—180g，除正常對(duì)照組大鼠外，其余大鼠禁食12小時(shí)，腹腔注射2%戊巴比妥鈉30mgkg—1麻醉，仰位固定，沿腹正中線剖開腹部，結(jié)扎兩側(cè)子宮與卵巢連接處，將兩側(cè)卵巢切除，縫合傷口。次日開始將卵巢切除動(dòng)物進(jìn)行陰道涂片，每天涂片1次，連續(xù)5天。取合格動(dòng)物64只，按體重隨機(jī)分為4組，每組16只，分別為模型組、本發(fā)明藥物顆粒大、中劑量組、陽性藥對(duì)照組(阿米替林)。4組動(dòng)物每天每只皮下注射給予黃體酮(4mg0.4ml—1)0.4ml和苯甲酸雌二醇(2.5ug0.lm1—1)0.lml，連續(xù)16天，后改為每天皮下注射苯甲酸雌二醇(50ug*0.lm1—1)0.lml，連續(xù)7天，模擬大鼠的"懷孕"狀態(tài)。正常對(duì)照組大鼠前16天每天每只皮下注射0.5ml的芝麻油，后7天改為每天皮下注射芝麻油。造模后次日開始按表1所列劑量灌胃給藥，給藥容積為lml100g—、每天灌胃給藥一次，連續(xù)45天。正常對(duì)照組和模型組大鼠灌胃給予等容積0.5XCMC溶液。給藥30天，隨機(jī)抽取一半動(dòng)物(8只)，于次日斷頭處死，立即取下腦組織并稱重，切取0.3g左右腦組織，放入勻漿器中，在冰浴中用酸化正丁醇制備勻漿，用化學(xué)熒光法測(cè)定腦組織中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、DA、NE含量。剩余動(dòng)物繼續(xù)給藥至45天，次日斷頭處死，同法進(jìn)行5-HT、DA、NE含量測(cè)定。結(jié)果見表1、2和3。結(jié)果以t檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異顯著性比較。表l本發(fā)明藥物顆粒對(duì)產(chǎn)后抑郁模型動(dòng)物5-HT含量的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>與正常對(duì)照組比較▲▲<0.01，▲<0.05與模型組比較*P<0.05表2本發(fā)明藥物顆粒對(duì)產(chǎn)后抑郁模型動(dòng)物DA含量的影響組另IJ劑量g生藥*kg-1動(dòng)物數(shù)(只)DA含量Pg/g(H幻3045(天)正常對(duì)照一80.6746±0.15630.7497±0.1044模型對(duì)照—80.7064±0.11080.7323±0.1157本發(fā)明藥物顆粒14.080.7091±0.07140.7094±0.1084本發(fā)明藥物顆粒7.080.6674±0.06670.6776±0.0793阿米替林0.0280.6926±0.11080.7150±0.15868表3本發(fā)明藥物顆粒對(duì)產(chǎn)后抑郁模型動(dòng)物NE含量的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>與正常對(duì)照組比較▲<0.01由表1-3可見，本發(fā)明藥物顆粒14.0、7.0g生藥kg—1在給藥30、45天時(shí)，均能顯著升高產(chǎn)后抑郁模型動(dòng)物的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT含量，與模型對(duì)照組比較差異有顯著意義(P<0.05);本發(fā)明藥物顆粒14.0、7.Og生藥'kg—1在給藥30、45天時(shí)，對(duì)產(chǎn)后抑郁模型動(dòng)物的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)DA含量無明顯影響，與模型對(duì)照組比較差異無顯著意義(P>0.05)。本發(fā)明藥物顆粒14.0、7.Og生藥kg—1在給藥30、45天時(shí)，對(duì)產(chǎn)后抑郁模型動(dòng)物的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)NE含量有升高作用趨勢(shì)，但與模型對(duì)照組比較差異無顯著意義(P>0.05)。結(jié)果表明本發(fā)明藥物顆粒對(duì)產(chǎn)后抑郁模型動(dòng)物的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量有明顯改善作用。二、本發(fā)明藥物對(duì)失血性貧血大鼠血液RBC、HB的影響雌性大鼠60只，體重150-180g，按體重分層隨機(jī)分為6組，每組10只。除正常對(duì)照組外，其余動(dòng)物按lmL*100g—1從眼眶底血管叢放血，隔日一次，共5次放血造模。造模動(dòng)物末次放血后24h，從眼眶底血管叢取血20iil，放入白細(xì)胞稀釋液內(nèi)搖勻，用F820型血球分類計(jì)數(shù)儀測(cè)定RBC、HB等。根據(jù)測(cè)定的RBC結(jié)果將造模動(dòng)物分層隨機(jī)分為5組，每組10只，按表4所列劑量灌胃給藥，給藥容量為1.5mL*100g—、正常對(duì)照組和模型組給等容量的0.5%CMC溶液，每天給藥1次，連續(xù)給藥7d。各組動(dòng)物于末次給藥后24h，由眼眶靜脈叢取血，同法測(cè)定RBC、HB等，結(jié)果見表4。結(jié)果以t檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異顯著性比較。表4本發(fā)明藥物顆粒對(duì)失血性貧血大鼠血液RBC、HB的影響(X士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>與正常對(duì)照組比較▲▲▲<0.001與模型組比較***P<0.001由表4可見，本發(fā)明藥物顆粒14.0、7.0g生藥kg—1能顯著升高失血性貧血大鼠血液的RBC、HB，與模型對(duì)照組比較差異有顯著意義(P<0.001)，表明本發(fā)明藥物顆粒對(duì)失血性貧血大鼠血液的RBC、HB有明顯的升高作用。三、本發(fā)明藥物對(duì)"氣虛"模型大鼠血液流變性的影響雌性大鼠48只，體重150—180g，按體重分層隨機(jī)分為6組，每組8只。按表5所列劑量灌胃給藥，給藥容量為1.OmLlOOg—、正常對(duì)照組和模型組給予等容量的0.5%CMC溶液，每天給藥1次，連續(xù)給藥15d。除正常對(duì)照組外，其余動(dòng)物每天灌胃給藥40分鐘后，將每組大鼠(8只)放入水溫43士0.5t:、水深40cm(130X50cm)的恒溫水槽中游泳，以每只大鼠出現(xiàn)自然沉降的時(shí)間為其游泳耐疲勞的時(shí)間。當(dāng)全組50%的大鼠出現(xiàn)自然沉降時(shí)，全部停止游泳。如此連續(xù)14天，第15天不進(jìn)行游泳，給藥40分鐘后由眼眶靜脈叢取血約3ml，肝素抗凝。用R80A型全自動(dòng)血液粘度測(cè)試儀測(cè)定全血粘度、血漿粘度，紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原等血液流變學(xué)指標(biāo)。用t檢驗(yàn)比較組間差異性。結(jié)果見表5。表5本發(fā)明藥物顆粒對(duì)"氣虛"大鼠血液流變性的影響(x士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>(續(xù)表l)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由表5結(jié)果可見，大鼠長時(shí)間耐疲勞游泳，能使其血液流變性發(fā)生明顯改變，全血粘度、全血高還原粘度、紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞剛性指數(shù)均顯著增高(與對(duì)照組比較P<0.01)。本發(fā)明藥物顆粒14.0、7.0、3.5g生藥*kg—1能不同程度改善"血瘀"大鼠上述血液流變學(xué)指標(biāo)，與模型組比較，高、中、低劑量組分別對(duì)上述指標(biāo)有明顯降低作用(與模型組比較P<0.01，P<0.05)，表明本發(fā)明藥物顆粒對(duì)氣虛型動(dòng)物具有活血化瘀作用。四、本發(fā)明藥物對(duì)小鼠體內(nèi)炭粒的吞噬廓清能力的影響雌性小鼠60只，體重18—22g，隨機(jī)分為5組，每組12只，按表6所列劑量灌胃給藥，給藥容量為0.2ml10g—、對(duì)照組灌胃給予等容量的0.5%CMC溶液，每天給藥1次，連續(xù)給予7d，末次給藥后lh，由小鼠尾靜脈注射中華墨汁(25%，用生理鹽水稀釋)O.lml10g—、注射后0.5、3min分別由小鼠眼眶血管叢取血30iil，放入2ml0.1%NaC03溶液中，搖勻后置721分光光度計(jì)比色，波長675nm，記錄0D值。同時(shí)剖取肝、脾、胸腺，小心剝離，置電子天平(Sartorius，感量O.lmg)上稱重。計(jì)算吞噬指數(shù)K及吞噬系數(shù)(校正吞噬指數(shù))a值，比較各組間差異。組間差異的顯著性比較采用t檢驗(yàn)。結(jié)果見表6。計(jì)算公式:K=lgC「lgC/T2-T"a=W/WLSK—3。表6本發(fā)明藥物顆粒對(duì)小鼠體內(nèi)炭粒的吞噬廓清能力的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>與對(duì)照組比較*P<0.05由表6可見，本發(fā)明藥物顆粒4.5g生藥kg—1對(duì)小鼠體內(nèi)炭粒的吞噬廓清能力有明顯促進(jìn)作用，與對(duì)照組比較差異有顯著意義(P<0.05)，其他劑量組對(duì)小鼠體內(nèi)炭粒的吞噬廓清能力有一定作用趨勢(shì)。表明本發(fā)明藥物顆粒對(duì)正常小鼠體內(nèi)炭粒的吞噬廓清能力有一定促進(jìn)作用。結(jié)論綜合上述試驗(yàn)，本發(fā)明藥物14.0、7.Og生藥'kgj灌胃給予產(chǎn)后抑郁模型大鼠，能明顯改善產(chǎn)后抑郁模型動(dòng)物的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、DA、NE含量。本發(fā)明藥物14.0、7.Og生藥kg—1灌胃給予大鼠，能顯著升高失血性貧血大鼠血液的RBC、HB。本發(fā)明藥物14.0、7.0、3.5g生藥*kg—1能不同程度改善"血瘀"大鼠血液流變學(xué)指標(biāo)。本發(fā)明藥物4.5g生藥kg—1灌胃給予小鼠，對(duì)正常小鼠體內(nèi)炭粒的吞噬廓清能力有明顯促進(jìn)作用。上述主要藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明藥物顆粒具有改善產(chǎn)后抑郁模型動(dòng)物的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、DA、NE含量的作用，具有明顯的活血化瘀和補(bǔ)血作用，對(duì)正常動(dòng)物的免疫功能有一定改善作用。五、本發(fā)明藥物顆粒的急性毒性試驗(yàn)1、受試藥物本發(fā)明藥物顆?；鞈乙荷钭厣?.0g生藥/ml，由成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科提供，批號(hào)050603。2、試驗(yàn)動(dòng)物昆明種小鼠，雌性，體重18.021.0g，由成都中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，一級(jí)動(dòng)物(合格證第11號(hào))。飼養(yǎng)觀察室溫度23-25t:，相對(duì)濕度65-75%。全價(jià)鼠顆粒料，四川省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物專委會(huì)養(yǎng)殖場(chǎng)提供。3、試驗(yàn)方法本發(fā)明藥物顆粒最大給藥量測(cè)定小鼠40只，雌性，禁食約14小時(shí)，按體重隨機(jī)分為兩組(對(duì)照組和給藥組)。給藥組灌胃給予本發(fā)明藥物顆?；鞈乙?3.Og生藥/m1)0.4ml/10g，既灌胃給藥劑量為120.Og生藥/kg，上下午各給藥一次，累積給藥劑量為240.Og生藥/kg，對(duì)照組灌胃給予等容積蒸餾水。仔細(xì)觀察并記錄給藥后即刻至7天內(nèi)小鼠出現(xiàn)的毒性反應(yīng)與死亡情況。4、試驗(yàn)結(jié)果給藥后小鼠活動(dòng)減少，甸伏不動(dòng)，部分動(dòng)物尾部輕微發(fā)紺，對(duì)外界剌激有反應(yīng)。給藥后約40分鐘動(dòng)物基本恢復(fù)正常。至給藥后7天，動(dòng)物行為活動(dòng)、攝食、飲水均未見異常，被毛光潤，糞便正常，無一只死亡。給藥后第七天動(dòng)物體重平均增長值給藥組為6.2±1.Og，對(duì)照組為6.7±0.8g，給藥組動(dòng)物的體重增長與對(duì)照組比較差異無顯著性(P>0.05)。結(jié)果見表7。表7本發(fā)明藥物顆粒最大給藥量測(cè)定對(duì)小鼠體重的影響(義士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>本發(fā)明藥物顆粒小鼠灌胃給藥的最大給藥量為240.Og生藥/kg。6、結(jié)論本發(fā)明藥物顆粒小鼠灌胃給藥的最大給藥量為240.0g生藥/kg，未見明顯毒性反應(yīng)，無一只死亡。試驗(yàn)例3本發(fā)明藥物不同原料配比的預(yù)試驗(yàn)對(duì)不同藥物配比的本發(fā)明藥物顆粒劑進(jìn)行其主要藥效學(xué)試驗(yàn)，并進(jìn)行比較。通過建立產(chǎn)后抑郁模型，比較兩種本發(fā)明藥物顆粒劑對(duì)其神經(jīng)遞質(zhì)5-HT含量的影B向，結(jié)果顯示兩種藥物均能升高5-HT的含量，但兩藥之間的作用無差異；兩種本發(fā)明藥物顆粒劑均能升高失血性貧血大鼠血液的RBC、HB，同樣兩藥之間的作用無差異。1、試驗(yàn)?zāi)康挠^察兩種不同藥物配比的本發(fā)明藥物顆粒劑的主要藥效學(xué)，并進(jìn)行比較。2、試驗(yàn)材料2.1受試藥物本發(fā)明藥物顆粒劑I(人參1份，酸棗仁1份，當(dāng)歸0.5份，由實(shí)施例2方法制備，批號(hào)050108-1)、本發(fā)明藥物顆粒劑II(人參1份，酸棗仁3份，當(dāng)歸2份，由實(shí)施例3的方法制備，批號(hào)050108-2)，由成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科提供，制備工藝按擬定的工藝制備。2.2試驗(yàn)動(dòng)物SD大鼠，雌，體重160—180g，由成都中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心提供，普通級(jí)動(dòng)物，許可證號(hào)SCXK(川)2004-11。飼養(yǎng)觀察室溫度23-25t:，相對(duì)濕度65-75%。全價(jià)鼠顆粒料，四川省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物專委會(huì)養(yǎng)殖場(chǎng)提供。3方法與結(jié)果3.1本發(fā)明藥物顆粒劑對(duì)產(chǎn)后抑郁模型動(dòng)物神經(jīng)遞質(zhì)的影響雌性大鼠一批，體重160—180g，除正常對(duì)照組大鼠外，其余大鼠禁食12小時(shí)，腹腔注射2%戊巴比妥鈉30mgkg—1麻醉，仰位固定，沿腹正中線剖開腹部，結(jié)扎兩側(cè)子宮與卵巢連接處，將兩側(cè)卵巢切除，縫合傷口。次日開始將卵巢切除動(dòng)物進(jìn)行陰道涂片，每天涂片1次，連續(xù)5天。取合格動(dòng)物24只，按體重隨機(jī)分為4組，每組6只，分別為模型組、本發(fā)明藥物顆粒劑1、本發(fā)明藥物顆粒劑II組、陽性藥對(duì)照組(阿米替林)。4組動(dòng)物每天每只皮下注射給予黃體酮(4mg0.4ml—1)0.4ml和苯甲酸雌二醇(2.5ug0.lm1—1)0.lml，連續(xù)16天，后改為每天皮下注射苯甲酸雌二醇(50ug*0.lm1—1)0.lml，連續(xù)7天，模擬大鼠的"懷孕"狀態(tài)。正常對(duì)照組大鼠前16天每天每只皮下注射0.5ml的芝麻油，后7天改為每天皮下注射芝麻油。造模后次日開始按表8所列劑量灌胃給藥，給藥容積為lmllOOg—、每天灌胃給藥一次，連續(xù)30天。正常對(duì)照組和模型組大鼠灌胃給予等容積0.5XCMC溶液。末次給藥后24小時(shí)，斷頭處死動(dòng)物，切開腦部并切取0.3g左右腦組織，放入勻漿器中，在冰浴中用酸化正丁醇制備勻漿，用化學(xué)熒光法測(cè)定腦組織中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT的含量。結(jié)果見表8。結(jié)果以t檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異顯著性比較。表8本發(fā)明藥物顆粒劑對(duì)產(chǎn)后抑郁模型動(dòng)物5-HT含量的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>與正常對(duì)照組比較▲▲P<0.01與模型組比較*P<0.05由表8可見，模型組動(dòng)物的5-HT含量明顯低于對(duì)照組，與對(duì)照組比較差異有顯著意義(P<0.01)，說明造模成功。本發(fā)明藥物顆粒劑I14.Og生藥kg—1和本發(fā)明藥物顆粒劑II14.Og生藥kg—1在給藥30天時(shí)，均能顯著升高產(chǎn)后抑郁模型動(dòng)物的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，與模型對(duì)照組比較差異有顯著意義(P<0.05)，本發(fā)明藥物顆粒劑I和本發(fā)明藥物顆粒劑II之間的比較，其增高5-HT含量作用無顯著差異。3.2本發(fā)明藥物顆粒劑對(duì)失血性貧血大鼠血液RBC、HB的影響雌性大鼠30只，體重160—190g。除正常對(duì)照組外，其余動(dòng)物按lmLlOOg—1從眼眶底血管叢放血，隔日一次，共5次放血造模。造模動(dòng)物末次放血后24h，從眼眶底血管叢取血20iU，放入白細(xì)胞稀釋液內(nèi)搖勻，用F820型血球分類計(jì)數(shù)儀測(cè)定RBC、HB等。根據(jù)測(cè)定的RBC結(jié)果將造模動(dòng)物分層隨機(jī)分為4組，每組6只，按表9所列劑量灌胃給藥，給藥容量為1.5mLlOOg—、正常對(duì)照組和模型組給等容量的0.5%CMC溶液，每天給藥1次，連續(xù)給藥7d。各組動(dòng)物于末次給藥后24h，由眼眶靜脈叢取血，同法測(cè)定RBC、HB等，結(jié)果見表9。結(jié)果以t檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異顯著性比較。表9本發(fā)明藥物顆粒劑對(duì)失血性貧血大鼠血液RBC、HB的影響(義士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>與正常對(duì)照組比較▲▲▲<0.001、AA<0.01與模型組比較**P<0.01、*P<0.05由表9可見，本發(fā)明藥物顆粒劑I14.0g生藥'kg—^口本發(fā)明藥物顆粒劑I114.Og生藥*kg—"S能顯著升高失血性貧血大鼠血液的RBC、HB，與模型對(duì)照組比較差異有顯著意義(P<0.05)，兩者之間作用比較無顯著差異。4、結(jié)論兩種不同藥物配比的本發(fā)明藥物顆粒劑均能顯著升高產(chǎn)后抑郁模型動(dòng)物神經(jīng)遞質(zhì)5-HT的含量，也能顯著升高失血性貧血大鼠血液的RBC、HB，兩藥之間的作用比較無差巳升°綜上所述，本發(fā)明藥物具有改善產(chǎn)后抑郁模型動(dòng)物的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、DA、NE含量的作用，具有明顯的活血化瘀和補(bǔ)血作用，對(duì)正常動(dòng)物的免疫功能有改善作用，用于治療產(chǎn)后抑郁癥，藥效明確，可控性強(qiáng)，且臨床使用安全，為臨床提供了一種治療產(chǎn)后抑郁癥的藥物新選擇。權(quán)利要求一種治療產(chǎn)后抑郁癥的藥物組合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料藥制備而成的藥劑人參1份、酸棗仁1-3份、當(dāng)歸0.5-2份。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療產(chǎn)后抑郁癥的藥物組合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料藥制備而成的藥劑人參1份、酸棗仁1.5份、當(dāng)歸1份。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療產(chǎn)后抑郁癥的藥物組合物，其特征在于所述藥劑是片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液或丸劑。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療產(chǎn)后抑郁癥的藥物組合物，其特征在于所述的顆粒劑中每袋含人參皂苷Rbl(C54H92023)不得少于3.5mg。5.—種制備權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的藥物組合物的方法，它包括如下步驟a、稱取原料藥人參、酸棗仁、當(dāng)歸；b、當(dāng)歸提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集，備用；c、人參用60-80%乙醇提取，醇液回收乙醇得藥液，另器收集；d、b和c步驟的人參、當(dāng)歸藥渣與酸棗仁混合，加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液與b和c步驟制備的水溶液合并，濃縮，干燥，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用的藥劑。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的c步驟中乙醇濃度為75%。7.權(quán)利要求l-4任意一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備治療產(chǎn)后抑郁癥的藥物中的用途。8.權(quán)利要求l-4任意一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備治療補(bǔ)血、活血、化瘀的藥物中的用途。9.權(quán)利要求l-4任意一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備具有免疫增強(qiáng)的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明提供了一種治療產(chǎn)后抑郁癥的藥物組合物，它是由下述重量配比的原料藥制備而成的藥劑人參1份、酸棗仁1-3份、當(dāng)歸0.5-2份。本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備方法和用途。本發(fā)明藥物用于治療產(chǎn)后抑郁癥，藥效明確，可控性強(qiáng)，通過藥效學(xué)試驗(yàn)證明，具有治療產(chǎn)生抑郁、補(bǔ)氣養(yǎng)血、活血化瘀的功效，且臨床使用安全，為臨床提供了一種治療產(chǎn)后抑郁癥的藥物的新選擇。文檔編號(hào)A61K36/725GK101711809SQ20091005922公開日2010年5月26日申請(qǐng)日期2009年5月8日優(yōu)先權(quán)日2009年5月8日發(fā)明者馮儉,謝萍申請(qǐng)人:成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院