專利名稱：一種抗氧化二肽藥物插層水滑石及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于二肽類藥物技術領域，特別涉及一種抗氧化二肽藥物—肌肽插層水滑石及其制備方法。制備過程中采用了微波水熱的方法，大大縮短了共沉淀法的晶化時間和離子交換法的反應時間。
背景技術：
肌肽是存在于脊椎動物的骨骼肌肉中的一種天然的水溶性二肽物質，其結構組成是β-丙氨酸-L-組氨酸，分子量為226.24。肌肽具有的生理特性，如緩沖性、抗氧化性，神經元傳遞基底物質的活性，及一些酶的調節(jié)子等作用已經得到十分廣泛的研究。目前所知肌肽在食品添加劑和化妝品行業(yè)已經有較好的應用。
然而，由于化學和酶敏感性，二肽作為藥物在臨床治療中的應用很有限。在最近幾年里，肌肽對由于抗氧化功能低下所引起的慢性病有了突破性進展，如白內障、胃潰瘍等。哈爾濱醫(yī)科大學曾報道，肌肽對多種類型的白內障均有治療作用(有效率達80％)。已報道了幾種可能的二肽給藥途徑，如口服、肺吸入、黏膜或經皮下給藥等途徑，這些給藥途徑通常需要特定的轉運裝置和(或)滲透促進劑幫助藥物從釋放點進入系統(tǒng)循環(huán)。這些改進的主要目標不僅僅是克服口服后生物利用率的不足，而且還可避免患者依從性較差的皮下注射。
雙金屬復合氫氧化物又稱為水滑石(Layered Double Hydroxides，簡寫為LDHs)是一種新型的多功能層狀材料，其化學穩(wěn)定性良好，具有強的抗熱性能，且LDHs層板金屬離子種類和比例可調變，層間陰離子具有可交換性。利用此種性能可以將帶有親水性側基COO-的二肽通過離子交換插入層間，形成超分子結構體系，這種結構體系可有效提高二肽的穩(wěn)定性。水滑石作為“分子容器”的功能，將使其成為二肽藥物貯存和釋放的新型載體，同時有助于開發(fā)二肽藥物新的有效的給藥途徑。目前國內外尚無關于水滑石類層狀材料與肌肽結合的文獻及專利報道。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種抗氧化二肽藥物插層水滑石體系及其制備方法。其化學式為(Mg2+)1-x(Al3+)x(OH)a(L-Carnosine)b·mH2O，其中0.2≤x≤0.33，m＝3-6為層間結晶水分子數。其技術方案是利用LDHs層間陰離子可交換的性質，采用共沉淀法或離子交換法將肌肽插層到LDHs層間，合成出肌肽陰離子占水滑石層間陰離子摩爾數總數20％～80％的陰離子型超分子層狀材料。本發(fā)明的二肽藥物插層水滑石在其存貯過程中通過水滑石層間的空間限域作用保持二肽藥物的結構穩(wěn)定，通過水滑石層狀復合材料的主客體相互作用起到藥效緩釋的作用，同時水滑石還起到藥物載體和控制藥物釋放的作用。
方法一、共沉淀法制備肌肽插層水滑石具體步驟如下 A.配制硝酸鎂和硝酸鋁的混合鹽溶液，其中鎂離子濃度為0.1-1.6M，鎂、鋁金屬離子摩爾比范圍為2-3； B.配制肌肽與NaOH的混合溶液，肌肽與硝酸鋁的摩爾比為1-3，NaOH的摩爾數為硝酸鎂和硝酸鋁摩爾總和的2-4倍； C.將步驟A配制的硝酸鹽混合溶液在N2保護的條件下緩慢滴加到步驟B配制的混合溶液中，攪拌，利用1-5mol/L的NaOH將溶液的pH值范圍調節(jié)至7-10； D.將步驟C得到的漿液在60℃-70℃晶化12-48小時，或將漿液轉移到微波快速消解罐中，在80-100℃微波加熱控溫反應0.5-1h； E.將產物采用除CO2的去離子熱水離心洗滌至中性，50-70℃干燥12-24小時，得到肌肽插層水滑石。
方法二、離子交換法制備肌肽插層水滑石具體步驟如下 A.配制硝酸鎂和硝酸鋁的混合溶液，其中鎂離子濃度為0.1-1.6M，鎂、鋁金屬離子摩爾比范圍為2-3； B.配制NaOH堿溶液，NaOH的摩爾數為硝酸鎂和硝酸鋁摩爾總和的2-2.5倍； C.將步驟A配制的硝酸鹽混合溶液在N2保護的條件下緩慢滴加到步驟B配制的堿液中，攪拌，利用1-5mol/L的NaOH將溶液的pH值范圍調節(jié)至8-10，在60℃-100℃晶化12-48小時，采用除CO2的去離子熱水離心洗滌至中性，得到硝酸根水滑石前體； D.取肌肽溶于水中，加入未干燥的硝酸根水滑石前體，肌肽與鋁離子的摩爾比為1-3，調節(jié)pH為7-9，在40-60℃水浴并N2保護的條件下離子交換12-24小時，或者轉移到微波快速消解罐中，在80-100℃微波加熱控溫0.5h，產物采用除CO2的去離子熱水離心洗滌至中性，50-70℃干燥12-24小時，得到層間物質為肌肽的插層水滑石。
方法三、具體步驟如下 A.配制硝酸鎂和硝酸鋁的混合溶液，其中鎂離子濃度為0.1-1.6M，鎂、鋁金屬離子摩爾比范圍為2-3； B.配制NaOH堿溶液，NaOH的摩爾數為硝酸鎂和硝酸鋁摩爾總和的2-2.5倍； C將步驟A中的混合鹽溶液在高速攪拌的條件下快速加入步驟B配制的堿溶液中，攪拌10-30分鐘后，得到的產物用去CO2、去離子水洗滌離心分離3～6次； D取步驟C得到的沉淀和肌肽溶于去CO2、去離子水中，肌肽與鋁離子的摩爾比為1-3，調pH為7-9； E將步驟D的漿液轉移到高壓釜中，恒溫70-90℃反應6-30h，產物用去CO2、去離子水洗滌離心分離3～6次，將沉淀在真空中室溫干燥，即可得到層間含肌肽陰離子的層狀復合材料。
將上述所制備的材料進行XRD、IR、NMR、元素分析表征顯示肌肽成功插入水滑石層間；進行In-situ XRD、In-situ IR、TG-DTA、TG-MAS表征顯示該復合材料的熱穩(wěn)定性有了顯著提高；進行體外模擬釋放實驗表明該復合材料體系能夠達到一定的緩釋性能。
本發(fā)明的優(yōu)點在于制備肌肽插層水滑石的過程中采用了微波水熱的方法，大大縮短了共沉淀法的晶化時間和離子交換法的反應時間；所制得的二肽藥物——肌肽插層水滑石復合材料由于利用了水滑石的空間限域作用和主客體之間的相互作用，因而在通常情況下具有較好的熱穩(wěn)定性和一定的緩釋性能，有利于其存貯和開拓新的給藥途徑。
圖1為實施例3的XRD譜圖，a為硝酸根插層水滑石，b為肌肽插層水滑石。
具體實施例方式實施例1
A.將0.015mol的固體Mg(NO3)2·6H2O和0.0075mol的固體Al(NO3)3·9H2O溶于50mL除CO2的去離子水中配制硝酸鎂和硝酸鋁的混合鹽溶液； B.另將0.018mol肌肽和0.0625molNaOH溶于50mL除CO2的去離子水中配制肌肽與NaOH的混合溶液； C.將步驟A配制的硝酸鹽混合溶液在N2保護的條件下緩慢滴加到步驟B配制的混合溶液中，攪拌，利用3mol/L的NaOH將溶液的pH值范圍調節(jié)至9； D.將步驟C得到的漿液在60℃晶化24小時； E.將產物采用除CO2的去離子熱水離心洗滌至中性，70℃干燥20小時，得到肌肽插層水滑石。
實施例2
將實施例1中的步驟C得到的漿液轉移到微波快速消解罐中，在100℃微波加熱控溫0.5h，得到的產物用除CO2的去離子熱水離心洗滌至中性，70℃干燥24h，得到肌肽插層水滑石。
實施例3
步驟A稱取15.384g Mg(NO3)2·6H2O和11.2539g Al(NO3)3·9H2O溶于100ml去CO2、去離子水配制混合鹽溶液； 步驟B另取7.2g NaOH溶于100ml去CO2、去離子水中； 步驟C將步驟A配制的硝酸鹽混合溶液在N2保護的條件下緩慢滴加到步驟B配制的堿液中，攪拌，利用3mol/L的NaOH將溶液的pH值范圍調節(jié)至10，在70℃晶化40小時，采用除CO2的去離子熱水離心洗滌至中性，得到硝酸根水滑石前體； 步驟D取肌肽溶于水中，加入未干燥的硝酸根水滑石前體，肌肽與鋁離子的摩爾比為1-3，調節(jié)pH為8； 步驟E在60℃水浴并N2保護的條件下離子交換24小時，得到的產物用去CO2、去離子水離心洗滌至中性，70℃干燥24小時，即可得到層間含肌肽陰離子的層狀復合材料。
由圖1可知，肌肽成功插入水滑石層間。
實施例4
將實施例3中的步驟D得到的混合溶液轉移到微波快速消解罐中，在100℃微波加熱控溫0.5h，得到的產物用去CO2、去離子水離心洗滌至中性，70℃干燥24小時，即可得到層間含肌肽陰離子的層狀復合材料。
實施例5
步驟A將實施例3步驟A中的混合鹽溶液在高速攪拌的條件下快速加入步驟B配制的堿溶液中，攪拌20分鐘后，得到的產物用去CO2、去離子水洗滌離心分離5次； 步驟B取步驟A得到的沉淀和肌肽溶于去CO2、去離子水中，肌肽與鋁離子的摩爾比為2，調pH為8； 步驟C將步驟B的漿液轉移到高壓釜中，恒溫90℃反應16h，產物用去CO2、去離子水洗滌離心分離5次，將沉淀在真空中室溫干燥，即可得到層間含肌肽陰離子的層狀復合材料。
權利要求
1.一種抗氧化二肽藥物插層水滑石復合材料，其特征在于其化學式為(Mg2+)1-x(Al3+)x(OH)a(L-Carnosine)b·mH2O，其中0.2≤x≤0.33，m＝3-6為層間結晶水分子數，肌肽陰離子占層間陰離子摩爾數總數20～80％，該復合材料能充分利用其層間的空間限域作用和主客體之間的相互作用，在通常情況下具有較好的熱穩(wěn)定性和一定的緩釋性能。
2.一種抗氧化二肽藥物插層水滑石的制備方法，其特征在于，共沉淀法制備肌肽插層水滑石具體步驟如下
A.配制硝酸鎂和硝酸鋁的混合鹽溶液，其中鎂離子濃度為0.1-1.6M，鎂、鋁金屬離子摩爾比范圍為2-3；
B.配制肌肽與NaOH的混合溶液，肌肽與硝酸鋁的摩爾比為1-3，NaOH的摩爾數為硝酸鎂和硝酸鋁摩爾總和的2-4倍；
C.將步驟A配制的硝酸鹽混合溶液在N2保護的條件下緩慢滴加到步驟B配制的混合溶液中，攪拌，利用1-5mol/L的NaOH將溶液的pH值范圍調節(jié)至7-10；
D.將步驟C得到的漿液在60℃-70℃晶化12-48小時，或將漿液轉移到微波快速消解罐中，在80-100℃微波加熱控溫反應0.5-1h；
E.將產物采用除CO2的去離子熱水離心洗滌至中性，50-70℃干燥12-24小時，得到肌肽插層水滑石。
3.一種抗氧化二肽藥物插層水滑石的制備方法，其特征在于，離子交換法制備肌肽插層水滑石具體步驟如下
A.配制硝酸鎂和硝酸鋁的混合溶液，其中鎂離子濃度為0.1-1.6M，鎂、鋁金屬離子摩爾比范圍為2-3；
B.配制NaOH堿溶液，NaOH的摩爾數為硝酸鎂和硝酸鋁摩爾總和的2-2.5倍；
C.將步驟A配制的硝酸鹽混合溶液在N2保護的條件下緩慢滴加到步驟B配制的堿液中，攪拌，利用1-5mol/L的NaOH將溶液的pH值范圍調節(jié)至8-10，在60℃-100℃晶化12-48小時，采用除CO2的去離子熱水離心洗滌至中性，得到硝酸根水滑石前體；
D.取肌肽溶于水中，加入未干燥的硝酸根水滑石前體，肌肽與鋁離子的摩爾比為1-3，調節(jié)pH為7-9，在40-60℃水浴并N2保護的條件下離子交換12-24小時，或者轉移到微波快速消解罐中，在80-100℃微波加熱控溫0.5h，產物采用除CO2的去離子熱水離心洗滌至中性，50-70℃干燥12-24小時，得到層間物質為肌肽的插層水滑石。
4.一種抗氧化二肽藥物插層水滑石的制備方法，其特征在于，制備步驟為
A.配制硝酸鎂和硝酸鋁的混合溶液，其中鎂離子濃度為0.1-1.6M，鎂、鋁金屬離子摩爾比范圍為2-3；
B.配制NaOH堿溶液，NaOH的摩爾數為硝酸鎂和硝酸鋁摩爾總和的2-2.5倍；
C將步驟A中的混合鹽溶液在高速攪拌的條件下快速加入步驟B配制的堿溶液中，攪拌10-30分鐘后，得到的產物用去CO2、去離子水洗滌離心分離3～6次；
D取步驟C得到的沉淀和肌肽溶于去CO2、去離子水中，肌肽與鋁離子的摩爾比為1-3，調pH為7-9；
E將步驟D的漿液轉移到高壓釜中，恒溫70-90℃反應6-30h，產物用去CO2、去離子水洗滌離心分離3～6次，將沉淀在真空中室溫干燥，即可得到層間含肌肽陰離子的層狀復合材料。
全文摘要
本發(fā)明公開了屬于二肽類藥物技術領域的一種抗氧化二肽藥物插層水滑石及其制備方法。其化學式為(Mg2+)1-x(Al3+)x(OH)a(L-Carnosine)b·mH2O。其制備方法分為共沉淀法和離子交換法。其中共沉淀法的晶化階段和離子交換法的反應過程均采用了微波水熱的方法。本發(fā)明的優(yōu)點在于制備肌肽插層水滑石的過程中采用了微波水熱的方法，大大縮短了共沉淀法的晶化時間和離子交換法的反應時間；所制得的二肽藥物——肌肽插層水滑石復合材料由于利用了水滑石的空間限域作用和主客體之間的相互作用，因而在通常情況下具有較好的熱穩(wěn)定性和一定的緩釋性能，有利于其存貯和開拓新的給藥途徑。
文檔編號A61P1/04GK101530621SQ20091008044
公開日2009年9月16日 申請日期2009年3月18日 優(yōu)先權日2009年3月18日
發(fā)明者敏 衛(wèi), 陳秋華, 軍 陸, 雪 段 申請人:北京化工大學