專利名稱：洛伐他汀分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種洛伐他汀分散片及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
洛伐他汀是乙曲霉素培養(yǎng)液中分離出的六氫萘脂類物質(zhì)，是膽固醇合成酶系中限 速酶甲基羥戊二酰輔酶A還原酶的競爭性抑制劑，具有更強的降脂作用和更少的副作用。分散片是已日益引起人們關(guān)注的新型片劑。分散片制備工藝簡單，片劑投入水中 可迅速崩解形成均勻的混懸液，成品既可置水中分散后口服，也可吞服、咀嚼或含吮服用。 分散片為《國家級藥物制劑新產(chǎn)品開發(fā)指南》推薦開發(fā)的劑型。我國藥典2005版二部也收 載了分散片。高脂血癥系指血漿中脂質(zhì)濃度超過正常范圍。人的血液中，血漿內(nèi)所含的脂類稱 為血脂，包括膽固醇、膽固醇脂、甘油三脂、磷脂和未脂化的脂酸等數(shù)種。主要是指血清中的 膽固醇和甘油三酯。膽固醇和甘油三酯都是人體必需的營養(yǎng)物質(zhì)，但健康人有一定的標準 水平，膽固醇< 5. 172mmol/L，甘油三酯< 2. 032mmol/L。當膽固醇、甘油三脂等均經(jīng)常超過 正常值時，則統(tǒng)稱為高脂血癥。高脂血癥是動脈粥樣硬化的主要發(fā)病因素。常因侵犯重要 器官而引起嚴重的后果，如冠心病、糖尿病、腦血管意外、頑固性高脂血癥及腎病綜合癥、胰 腺炎、結(jié)石癥、脂肪肝等。動脈硬化的發(fā)生和發(fā)展，與血脂過高有著密切的關(guān)系。高脂血癥的診斷依據(jù)目前根據(jù)電泳可分成I、II a、lib、III、IV、V等六型，各型的 原因，臨床表現(xiàn)及治療原則也不一致。我國健康人總脂的正常值為500-750毫克％，膽固醇 150-230毫克％，三酸甘油酯90-120毫克％，脂蛋白400毫克％以上，高密度脂蛋白40毫 克％以上。高脂蛋白是動脈粥樣硬化的主要原因，動脈粥樣硬化可引起心、腦、血管疾病；高 脂血癥又可引起膽石癥，所以危害很大。洛伐他汀適用于各種類型的高脂血癥，如雜合子家族性高膽固醇血癥、純合子家 族性高膽固醇血癥、家族性異常3脂蛋白血癥、原發(fā)性高膽固醇血癥、非胰島素依賴型糖 尿病異常脂血癥。對正常人、普通高脂血癥患者和家族性高脂血癥患者的血漿總膽固醇和 甘油三酯均有作用，但對降低膽固醇作用尤佳，可作為高膽固醇血癥患者的首選藥，也可用 于其他降脂藥物療效不佳者。藥動學(xué)顯示，洛伐他汀僅口服有效。口服時藥物是其內(nèi)脂形 式，無生理活性?？诜?0%吸收，經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)變成其3羥基酸形式而產(chǎn)生生理活性。洛 伐他汀在血漿中與白蛋白緊密結(jié)合。口服2周內(nèi)出現(xiàn)明顯效果，4 6周達最大效應(yīng)。未吸 收的藥物主要經(jīng)腸道排泄，吸收后的藥物以其代謝形式(6羥基代謝物)主要經(jīng)膽道排泄， 僅低于10%代謝物從腎臟排泄。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種洛伐他汀分散片及其制備方法。分散片不僅服用方便，而且投入水中可迅速崩解形成均勻的混懸液，分散粒度小于710i!m。藥物總體表面積增大，吸收加快、生物利用度提高。根據(jù)洛伐他汀原料藥難溶于 水，特別適于研究開發(fā)為分散片，有利于生物利用度的提高。人體藥代動力學(xué)研究表明，多 次給予洛伐他汀并不引起藥代動力學(xué)的明顯改變。洛伐他汀用藥周期一般為8周以上。分 散片有利于血藥濃度盡快達到穩(wěn)態(tài)。洛伐他汀主要適應(yīng)人群為中老年人，而分散片特別適 合老年和吞咽困難的病人服用。洛伐他汀分散片作為新的安全、有效的高脂血癥治療藥和特別方便病患者服用的 新的劑型。本發(fā)明洛伐他汀分散片由如下重量份的原輔料藥制成洛伐他汀10-20崩解劑17. 5-37. 5填充劑75-200輔助崩解劑17. 5-37. 5粘 合劑1. 25-2. 5矯味劑1. 25-5助流劑1. 25-2. 5潤滑劑1. 25-2. 5 ；其中，崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉鈉中的一種或兩種，填充劑為 乳糖或預(yù)膠化淀粉中的一種或兩種，輔助崩解劑為微晶纖維素，粘合劑為聚維酮，矯味劑為 糖精鈉或阿司帕坦中的一種或兩種，助流劑為滑石粉，潤滑劑為硬脂酸鎂。本發(fā)明洛伐他汀分散片優(yōu)選為由如下重量份的原輔料藥制成洛伐他汀10羧甲基淀粉鈉17. 5預(yù)膠化淀粉200微晶纖維素27. 5聚維酮1. 25 糖精鈉1.25滑石粉1.25硬脂酸鎂1.25?；蚵宸ニ?0羧甲基淀粉鈉37. 5預(yù)膠化淀粉75微晶纖維素37. 5聚維酮2. 5阿司 帕坦5滑石粉2. 5硬脂酸鎂2. 5。或洛伐他汀15交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮25乳糖150微晶纖維素25聚維酮2糖精鈉3 滑石粉2硬脂酸鎂2?；蚵宸ニ?2. 5羧甲基淀粉鈉22. 5預(yù)膠化淀粉135微晶纖維素22. 5聚維酮2阿 司帕坦3. 5滑石粉2硬脂酸鎂2?；蚵宸ニ?3羧甲基淀粉鈉30乳糖180微晶纖維素30聚維酮2糖精鈉3滑石粉 2硬脂酸鎂2。優(yōu)選的，上述的洛伐他汀分散片的制備方法中所用的預(yù)膠化淀粉為部分預(yù)膠化玉 米淀粉。本發(fā)明的另一目的是提供洛伐他汀分散片的制備方法，本發(fā)明洛伐他汀分散片的 制備方法如下(a)前處理洛伐他汀、崩解劑、輔助崩解劑、填充劑、助流劑、矯味劑、潤滑劑烘 干、粉碎過100目篩，粘合劑溶于適量30-70%乙醇中；(b)配料按比例稱取洛伐他汀、填充劑、矯味劑、一半量的崩解劑以及一半至三 分之二量的輔助崩解劑混合均勻；(c)制粒用步驟(a)中溶解好的粘合劑與步驟(b)中的配料，制成適宜軟材，以 18-32目篩制粒，濕粒于40-80°C干燥，以24-40目篩整粒；(d)總混將步驟(c)所得顆粒與余量的崩解劑、輔助崩解劑及比例量的助流劑、潤滑劑混合均勻；(e)半成品化驗，壓片即得。優(yōu)選的制備方法為(a)前處理洛伐他汀、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、滑石粉、糖精鈉、 硬脂酸鎂烘干、粉碎過100目篩，稱取2重量份的聚維酮溶于適量50%乙醇中；(b)配料稱取12. 5重量份的份洛伐他汀、135重量份的預(yù)膠化淀粉、3. 5重量份 的糖精鈉、11. 5重量份的羧甲基淀粉鈉、11. 5重量份的微晶纖維素混合均勻；(c)制粒用步驟(a)所述聚維酮乙醇溶液及適量50%乙醇，將步驟(b)所得混合 物料制成適宜軟材，以24目篩制粒，濕粒于50°C干燥，以32目篩整粒；(d)總混將步驟(c)所得顆粒與12重量份的羧甲基淀粉鈉、12重量份的預(yù)膠化 淀粉及2重量份的滑石粉、2重量份的硬脂酸鎂混合均勻；(e)半成品化驗，壓片即得。本發(fā)明所述洛伐他汀分散片的原輔料重量比例是經(jīng)過大量嚴格篩選試驗，工藝驗 證，穩(wěn)定性研究后才得到的，并非通過制劑教材或其它參考資料就可以直接得到的，經(jīng)過篩 選試驗，工藝驗證，穩(wěn)定性研究證實本發(fā)明原輔料比例合理，制備工藝穩(wěn)定，成品制劑穩(wěn)定， 符合制劑學(xué)以及國家食品藥品監(jiān)督管理局對于分散片的制劑指導(dǎo)原則要求。本發(fā)明洛伐他汀分散片制劑完成以后，進行了質(zhì)量研究，制訂了各項指標的檢驗 方法，并按照中國藥典和新藥研究的指導(dǎo)原則進行了各指標檢測方法的方法學(xué)驗證，所有 方法均符合制劑分析要求，依照這些方法對研制的洛伐他汀分散片進行了檢測和研究。表1是按照實施例1的原輔料配方及制備方法，在中試規(guī)模條件下生產(chǎn)的三批中 試樣品的檢驗結(jié)果。表1洛伐他汀分散片中試樣品檢驗結(jié)果 由表1可見，本發(fā)明洛伐他汀分散片及其制備方法，生產(chǎn)出的洛伐他汀分散片各 項監(jiān)測指標均合格，可生產(chǎn)出符合分散片制劑要求的藥品。本發(fā)明藥物崩解時限試驗平均崩解時限為25秒，參比制劑洛伐他汀片(欣露) (批號081001，山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司)的崩解時限經(jīng)測定為8分26秒，可見本發(fā)明 洛伐他汀分散片的崩解顯著快于洛伐他汀普通制劑。本發(fā)明洛伐他汀分散片體外釋放與洛伐他汀普通制劑的對比試驗按溶出度測定 方法，對上述供試品3批和一批參比樣品洛伐他汀片(批號081001，山東魯抗醫(yī)藥股份有限 公司)進行測定，分別于5、10、20、30、45分鐘時取樣分析，結(jié)果見表2。表2洛伐他汀分散片和參比樣品累積溶出度試驗
由表2可見，本發(fā)明洛伐他汀分散片與普通片相比體外釋放速度顯著提高，45分 鐘累積釋放量相似，說明本發(fā)明洛伐他汀分散片療效的發(fā)揮會顯著快于洛伐他汀普通制 劑。表3是該三批樣品加速試驗6個月的檢驗結(jié)果，即按市售包裝，在40°C溫度和相 對濕度75 % 士 5 %條件下放置6個月的檢驗結(jié)果。表3是該三批樣品加速試驗6個月的檢驗結(jié)果 表4是該三批樣品長期留樣36個月的檢驗結(jié)果，S卩在市售包裝條件下常溫自然 放置36個月后的檢驗結(jié)果。表3洛伐他汀分散片長期留樣36個月檢驗結(jié)果 由表3及表4的結(jié)果可見，本發(fā)明洛伐他汀分散片在極端存放條件和常溫自然狀 態(tài)下各項指標仍然符合分散片的制劑要求，可見本發(fā)明洛伐他汀分散片質(zhì)量穩(wěn)定，可規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施例方式下述實施例用于舉例說明本發(fā)明藥物的制備，但其不能對本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何 限制。
實施例1原輔料重量比例洛伐他汀10g羧甲基淀粉鈉17. 5g預(yù)膠化淀粉200g微晶纖維 素27. 5g聚維酮1. 25g糖精鈉1. 25g滑石粉1. 25g硬脂酸鎂1. 25g ；制備方法(a)前處理洛伐他汀、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、乳糖、二氧化硅、糖精鈉、硬脂 酸鎂烘干、粉碎過100目篩，稱取1. 25克的聚維酮溶于適量50%乙醇中；(b)配料稱取10g的洛伐他汀、200g的預(yù)膠化淀粉、1. 25g的糖精鈉、13. 5g的羧 甲基淀粉鈉、18. 5g的微晶纖維素混合均勻；(c)制粒用步驟(a)所述聚維酮乙醇溶液及適量50%乙醇，將步驟(b)所得混合 物料制成適宜軟材，以24目篩制粒，濕粒于50°C干燥，以32目篩整粒；(d)總混將步驟(c)所得顆粒與14g的羧甲基淀粉鈉、19g的預(yù)膠化淀粉及1. 25g 的滑石粉、1. 25g的硬脂酸鎂混合均勻；(e)半成品化驗，壓片制成1000片，即得。作用與用途抗高脂血癥藥。用于治療高脂血癥病。劑量口服推薦起始劑量為2片，每日一次。根據(jù)病情可增至4片，每日一次。實施例2原輔料重量比例洛伐他汀20g羧甲基淀粉鈉37. 5g預(yù)膠化淀粉75g微晶纖維素 37. 5g聚維酮2. 5g阿司帕坦5g滑石粉2. 5g硬脂酸鎂2. 5g ；(a)前處理洛伐他汀、羧甲基淀粉納、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、聚維酮、糖精鈉、 硬脂酸鎂烘干、粉碎過100目篩，稱取1. 25克的聚維酮溶于適量50%乙醇中；(b)配料稱取20g的洛伐他汀、75g的預(yù)膠化淀粉、5g的阿司帕坦、18. 5g的羧甲 基淀粉鈉、18. 5g的微晶纖維素混合均勻；(c)制粒用步驟(a)所述聚維酮乙醇溶液及適量50%乙醇，將步驟(b)所得混合 物料制成適宜軟材，以24目篩制粒，濕粒于50°C干燥，以32目篩整粒；(d)總混將步驟(c)所得顆粒與19g的羧甲基淀粉鈉、19g的預(yù)膠化淀粉及2. 5g 的滑石粉、2. 5g的硬脂酸鎂混合均勻；(e)半成品化驗，壓片制成1000片，即得。作用與用途抗高脂血癥藥。用于治療高脂血癥病。劑量口服推薦起始劑量為1片，每日一次。根據(jù)病情可增至2片，每日一次。實施例3原輔料重量比例洛伐他汀15g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮25g乳糖150g微晶纖維 素25g聚維酮2g糖精鈉3g滑石粉2g硬脂酸鎂2g。制備方法(a)前處理洛伐他汀、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、微晶纖維素、糖精鈉、滑石粉、 硬脂酸鎂烘干、粉碎過100目篩，稱取2克的聚維酮溶于適量50%乙醇中；(b)配料稱取15g的洛伐他汀、150g的乳糖、3g的糖精鈉、12. 5交聯(lián)聚乙烯吡咯 烷酮、12. 5g的微晶纖維素混合均勻；(c)制粒用步驟(a)所述聚維酮乙醇溶液及適量50%乙醇，將步驟(b)所得混合 物料制成適宜軟材，以24目篩制粒，濕粒于50°C干燥，以32目篩整粒；
(d)總混將步驟(c)所得顆粒與12. 5g的羧甲基淀粉鈉、12. 5g的預(yù)膠化淀粉及 2g的滑石粉、2g的硬脂酸鎂混合均勻；(e)半成品化驗，壓片制成1000片，即得。作用與用途抗高脂血癥藥。用于治療高脂血癥病。劑量口服推薦起始劑量為1片，每日一次。根據(jù)病情可增至2片，每日一次。實施例4原輔料重量比例洛伐他汀12. 5g羧甲基淀粉鈉22. 5g預(yù)膠化淀粉135g微晶 纖維素22.5g聚維酮2g阿司帕坦3.5g滑石粉2g硬脂酸鎂2g ；制備方法(a)前處理洛伐他汀、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、阿司帕坦、滑石 粉、硬脂酸鎂烘干，粉碎過100目篩，稱取2克的聚維酮溶于適量50%乙醇中；(b)配料稱取12. 5g的洛伐他汀、135g的預(yù)膠化淀粉、3. 5g的阿司帕坦、11. 5g羧 甲基淀粉鈉、11. 5g的微晶纖維素混合均勻；(c)制粒用步驟(a)所述聚維酮乙醇溶液及適量50%乙醇，將步驟(b)所得混合 物料制成適宜軟材，以24目篩制粒，濕粒于50°C干燥，以32目篩整粒；(d)總混將步驟(c)所得顆粒與12g的羧甲基淀粉鈉、12g的預(yù)膠化淀粉及2g的 滑石粉、2g的硬脂酸鎂混合均勻；(e)半成品化驗，壓片制成1000片，即得。作用與用途抗高脂血癥藥。用于治療高脂血癥病。劑量口服推薦起始劑量為1片，每日一次。根據(jù)病情可增至2片，每日一次。實施例5原輔料重量比例洛伐他汀13g羧甲基淀粉鈉30g乳糖180g微晶纖維素30g 聚維酮2g糖精鈉3g滑石粉2g硬脂酸鎂2g;制備方法(a)前處理洛伐他汀、羧甲基淀粉鈉、乳糖、微晶纖維索、糖精鈉、滑石粉、硬脂酸 鎂烘干、粉碎過100目篩，稱取2克的聚維酮溶于適量50%乙醇中；(b)配料稱取13g的洛伐他汀、180g的乳糖、3g的糖精鈉、15g羧甲基淀粉鈉、15g 的微晶纖維素混合均勻；(c)制粒用步驟(a)所述聚維酮乙醇溶液及適量50%乙醇，將步驟(b)所得混合 物料制成適宜軟材，以24目篩制粒，濕粒于50°C干燥，以32目篩整粒；(d)總混將步驟(c)所得顆粒與15g的羧甲基淀粉鈉、15g的預(yù)膠化淀粉及2g的 滑石粉、2g的硬脂酸鎂混合均勻；(e)半成品化驗，壓片制成1000片，即得。劑量口服推薦起始劑量為1片，每日一次。根據(jù)病情可增至2片，每日一次。
權(quán)利要求
洛伐他汀分散片，其原輔料重量份比例為洛伐他汀10-20 崩解劑17.5-37.5 填充劑75-200 輔助崩解劑17.5-37.5 粘合劑1.25-2.5 矯味劑1.25-5 助流劑1.25-2.5 潤滑劑1.25-2.5；其中，崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉鈉中的一種，填充劑為乳糖或預(yù)膠化淀粉中的一種，輔助崩解劑為微晶纖維素，粘合劑為聚維酮，矯味劑為糖精鈉或阿司帕坦中的一種，助流劑為滑石粉，潤滑劑為硬脂酸鎂。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的洛伐他汀分散片，其原輔料藥的重量份比例為洛伐他汀10 羧甲基淀粉鈉17. 5預(yù)膠化淀粉200微晶纖維素27. 5聚維酮1. 25糖精鈉1. 25滑 石粉1.25硬脂酸鎂1.25。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的洛伐他汀分散片，其原輔料藥的重量份比例為洛伐他汀20 羧甲基淀粉鈉37. 5預(yù)膠化淀粉75微晶纖維素37. 5聚維酮2. 5阿司帕坦5滑石粉 2.5硬脂酸鎂2. 5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的洛伐他汀分散片，其原輔料藥的重量份比例為洛伐他汀15 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮25乳糖150微晶纖維素25聚維酮2糖精鈉3滑石粉2硬脂 酸鎂2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的洛伐他汀分散片，其原輔料藥的重量份比例為洛伐他汀 12.5羧甲基淀粉鈉22. 5預(yù)膠化淀粉135微晶纖維素22. 5聚維酮2阿司帕坦3. 5 滑石粉2硬脂酸鎂2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的洛伐他汀分散片，其原輔料藥的重量份比例為洛伐他汀13羧甲基淀粉鈉30乳糖180微晶纖維素30聚維酮2糖精鈉3滑 石粉2硬脂酸鎂2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的洛伐他汀分散片，其特征在于所述的預(yù)膠化淀粉為部 分預(yù)膠化玉米淀粉。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的洛伐他汀分散片的制備方法，其特征在于洛伐他汀分 散片是經(jīng)過如下步驟制得的(a)前處理洛伐他汀、崩解劑、輔助崩解劑、填充劑、助流劑、矯味劑、潤滑劑烘干、粉 碎過100目篩，粘合劑溶于適量30-70%乙醇中；(b)配料按比例稱取洛伐他汀、填充劑、矯味劑、一半量的崩解劑以及一半至三分之 二量的輔助崩解劑混合均勻；(c)制粒用步驟(a)中溶解好的粘合劑與步驟(b)中的配料，制成適宜軟材，以18-32 目篩制粒，濕粒于40-80°C干燥，以24-40目篩整粒；(d)總混將步驟(c)所得顆粒與余量的崩解劑、輔助崩解劑及比例量的助流劑、潤滑 劑混合均勻；(e)半成品化驗，壓片即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述洛伐他汀分散片的制備方法，其特征在于所述的洛伐他汀分散 片是經(jīng)過如下步驟制得的(a)前處理洛伐他汀、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、滑石粉、糖精鈉、硬脂 酸鎂烘干、粉碎過100目篩，稱取2重量份的聚維酮溶于適量50%乙醇中；(b)配料稱取12.5重量份的份洛伐他汀、135重量份的預(yù)膠化淀粉、3. 5重量份的糖精鈉、11. 5重量份的羧甲基淀粉鈉、11. 5重量份的微晶纖維素混合均勻；(c)制粒用步驟(a)所述聚維酮乙醇溶液及適量50%乙醇，將步驟(b)所得混合物料 制成適宜軟材，以24目篩制粒，濕粒于50°C干燥，以32目篩整粒；(d)總混將步驟(c)所得顆粒與12重量份的羧甲基淀粉鈉、12重量份的預(yù)膠化淀粉 及2重量份的滑石粉、2重量份的硬脂酸鎂混合均勻；(e)半成品化驗，壓片即得。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種洛伐他汀的分散片及其制備方法，本發(fā)明含有洛伐他汀主成分和崩解劑、填充劑、矯味劑等輔助成分。洛伐他汀分散片劑由于采用了以上技術(shù)方案進行制備，具有服用方便、溶出度高等特點，可提高患者適應(yīng)性，增加醫(yī)師和患者臨床用藥的選擇。
文檔編號A61P3/06GK101862300SQ200910082160
公開日2010年10月20日 申請日期2009年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月17日
發(fā)明者盧會芬, 宋劍, 李向軍, 田書彥 申請人:北京以嶺生物工程有限公司