專利名稱：6-姜酚的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及源于中藥的化合物6-姜酚的新用途。具體而言，本發(fā)明涉及6-姜酚 在制備調(diào)節(jié)M8和VI亞型瞬變受體離子通道(M8and Vlsubtype of Transient Receptor Potential ion channel)(以下簡稱TRPM8和TRPV1)的化合物以及在制備相關(guān)病理過程和 疾病的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
瞬變受體離子通道(TRP)是近幾年在哺乳類和人類細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞膜或胞內(nèi) 細(xì)胞器膜上的一類跨膜結(jié)構(gòu)，可感受眾多細(xì)胞內(nèi)外信息，通過TRP的激活或阻斷，啟閉鈣離 子通道，使胞外或胞內(nèi)鈣庫的鈣離子進(jìn)入或排出胞漿，經(jīng)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑修飾細(xì)胞功能， 參與多種病理過程，是當(dāng)前國際上研究開發(fā)新藥的新靶標(biāo)。目前，TRP已是有30個成員、七 個亞家族的超家族。TRPM8初始被認(rèn)為是在前列腺中作為雄激素刺激反應(yīng)的一種通道。2002年McKemy 等在三叉神經(jīng)細(xì)胞中成功克隆了該受體通道，當(dāng)時稱作冷和辣椒素敏感受體(cold and menthol sensitive receptor 1，CMR1)，現(xiàn)在命名為 TRPM8，是 TRP 通道家族中 TRPM 亞家族 成員之一。目前發(fā)現(xiàn)，TRPM8能被物理因素、化學(xué)物質(zhì)以及胞內(nèi)酸堿度等所激活、抑制或調(diào) 節(jié)；主要分布在三叉神經(jīng)節(jié)和背根神經(jīng)節(jié)的小型神經(jīng)元、前列腺上皮、味覺乳頭、睪丸、曲細(xì) 精管、陰囊皮膚、膀胱細(xì)胞、膀胱尿路上皮、肺、胸腺、乳腺、小腸上皮等組織器官上；在惡性 腫瘤上，如黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌也有表達(dá)；參與了冷痛覺過敏、巴金 森氏癥、疼痛性膀胱綜合癥、慢性阻塞性肺疾患等病理過程，與皮膚、前列腺、乳腺、肺、結(jié)腸 等腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。如辣椒素可上調(diào)TRPM8，抑制惡性黑色素瘤的增殖；抑制TRPM8的N -(3-aminopropyl)~2~{[(3-methylphenyl)methyl]oxy}_N_(2-thienylmethyl)benzamide hydrochloride salt(AMTB)可緩解疼痛性膀胱綜合癥。TRPV1是1997年被Juilin S等克隆成功的TRPV亞家族的通道蛋白，曾被稱為辣 MM^W (Capsaicin receptor) >I(Vanilloidreceptor subtype 1,VR1), 是目前TRP家族各成員中研究最多的一種亞型。它廣泛分布于腦、心血管、肺、消化、泌尿 生殖等系統(tǒng)的眾多臟器、各種上皮內(nèi)皮細(xì)胞等的感覺神經(jīng)上。已有資料提示，它的過度表 達(dá)或激動可致熱痛覺過敏、異常性疼痛、偏頭痛、牙痛、外陰痛、疼痛性胃腸病，參與食管炎、 胃食道泛流癥、功能性腸疾患、潰瘍性結(jié)腸炎、胰腺炎、膀胱炎和膀胱反應(yīng)性增高、骨關(guān)節(jié)炎 以及咳嗽、慢性阻塞性肺疾患和哮喘、過敏性鼻炎等病理過程，以及與胰島素非依賴性糖尿 病、肌無力綜合癥、神經(jīng)分裂癥和乳腺癌等的發(fā)生發(fā)展有關(guān)；它參與調(diào)控血管張力和血管通 透性，有擴(kuò)血管作用，它的激活有助于緩解缺血再灌注損傷，對心腦有保護(hù)作用；也能有利 于提高聽閾。據(jù)報導(dǎo)，目前國際上正在研制有關(guān)激動或拮抗TRPV1的新藥，如辣椒素的透皮 貼劑治HIV神經(jīng)病變伴疼痛、Caspsaicin注射治疼痛、GRC621 口服治骨關(guān)節(jié)痛等均在進(jìn)行 III—I期臨床試驗。6-姜酚又稱6-姜辣素、姜醇、姜酮醇等(6-gingerol，CAS :23513-14_6)，其分子式C17H2604，分子量294. 39，是中藥生姜的主要成分，有止痛等作用?？芍苯訌纳蟹?離提取，也可市售獲得?，F(xiàn)有的產(chǎn)品規(guī)格包括6-姜酚純度≥50%，≥90%，≥98%等等。經(jīng)檢索PubMed、CNKI等公開的文獻(xiàn)，未見6_姜酚對TRPM8和TRPVl有作用的報導(dǎo)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一方面涉及6-姜酚在制備在哺乳動物包括人中下調(diào)TRPM8的化合物中的 用途。6-姜酚可下調(diào)TRPM8，從而可用于制備預(yù)防和/或治療TRPM8參與的有關(guān)慢性阻 塞性肺病變、巴金森氏病、疼痛性膀胱綜合癥、冷痛覺過敏、惡性腫瘤的藥物。所述的惡性腫 瘤包括黑色素瘤、前列腺、乳腺、胰腺的惡性腫瘤。本發(fā)明另一方面涉及6-姜酚在制備在哺乳動物包括人中上調(diào)TRPVl的化合物中 的用途。6-姜酚可上調(diào)TRPV1，從而可用于制備預(yù)防和/或治療TRPVl所涉及的熱痛覺過 敏、異常性疼痛、偏頭痛、牙痛、外陰痛、疼痛性胃腸病，食管炎、胃食道泛流癥、功能性腸疾 患、潰瘍性結(jié)腸炎、胰腺炎、膀胱炎和膀胱反應(yīng)性增高、骨關(guān)節(jié)炎、咳嗽、慢性阻塞性肺疾患 和哮喘、過敏性鼻炎，以及與胰島素非依賴性糖尿病、肌無力綜合癥、神經(jīng)分裂癥和乳腺癌、 胰腺癌等病患的藥物。本發(fā)明的6-姜酚可進(jìn)一步與藥學(xué)上可接受的、可廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載 體組合使用，所述的載體如稀釋齊 、粘合齊 、吸收劑、崩解齊 、分散齊 、濕潤劑、助溶齊 、緩沖 齊U、表面活化劑等。本發(fā)明的6-姜酚可分別制成粉體、液體和氣體等各種劑型。所述劑型可以是適合 腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮膚、腹腔或直腸給藥的劑型。本發(fā)明的6-姜酚或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為 腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮膚、腹腔或直腸等。由此可見，6-姜酚能上調(diào)TRPVl和下調(diào)TRPM8的表達(dá)，有TRPVl激動劑樣和TRPM8 拮抗劑樣作用。本發(fā)明涉及6-姜酚在制備在哺乳動物包括人中用于激動TRPV 1和抑制TRPM8的 藥物中的用途。TRPM8是近10年來在哺乳類包括人類機(jī)體細(xì)胞上新發(fā)現(xiàn)的一種離子通道，對其 在健康和疾病中的作用正在不斷被認(rèn)識，但目前臨床尚無干預(yù)其功能而防治相應(yīng)疾病的藥 物，亦未見該類新藥研究開發(fā)的報導(dǎo)。本發(fā)明具有顯著的創(chuàng)造性，可為冷痛覺過敏、巴金森 氏癥、疼痛性膀胱綜合癥、慢性阻塞性肺疾患等以及皮膚、前列腺、乳腺、肺、結(jié)腸等腫瘤的 防治提供一種新的選擇。辣椒素是目前公認(rèn)的實驗用的激動劑，本發(fā)明的6-姜酚的作用強 度均高于辣椒素。
具體實施例方式化合物的獲取和處置采用公知市售的6-姜酚，純度> 90 %，按需配制成每升的 微摩爾濃度(μπιο · L—1)。
大鼠背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(DRG)的制備背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞是哺乳類和人類的外周神經(jīng) 系統(tǒng)主要傳入神經(jīng)元，表達(dá)了多種TRP受體通道蛋白，在神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)損傷后修復(fù)、傷害 性刺激傳導(dǎo)、病理發(fā)生發(fā)展和生理性過程中起重要作用。為探討6-姜酚對TRPM8的影響， 選用大鼠(SD種系)乳鼠(出生后5天以內(nèi))，無菌條件下取出脊殖兩側(cè)的背根神經(jīng)節(jié)，清 除其余組織，相繼用膠原酶和胰蛋白酶消化，離心，棄去消化液，在常規(guī)培養(yǎng)液中，將其吹打 成單細(xì)胞懸液，計數(shù)并調(diào)整至每毫升中含105個神經(jīng)元，培養(yǎng)于預(yù)先已包被層粘連蛋白等的 培養(yǎng)皿內(nèi)，37°C、5% C02培養(yǎng)48小時，用喜樹堿抑制其他雜細(xì)胞的增殖，繼續(xù)培養(yǎng)，獲得高 純度(> 98% )的背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。DRG細(xì)胞TRPM8或TRPVlmRNA表達(dá)的檢測在正常或過高、過低環(huán)節(jié)溫度、相應(yīng)激 動劑以及受試藥物處理培養(yǎng)的DRG細(xì)胞一定時間后，棄去培養(yǎng)液并洗滌細(xì)胞，按本領(lǐng)域公 知的方法提取被處理細(xì)胞的總RNA，測定其含量并制備其cDNA。在IQ5熒光定量PCR儀上加 入定量的cDNA和TRPM8或TRPV1基因的引物，以GAPDH作內(nèi)參，進(jìn)行擴(kuò)增，并作熔點曲線。 采用相對定量方法，以2_AACT表示實驗結(jié)果，其計算公式為；A A Ct 一 (Ct，Target_Ct，GAPDH) x_ (Ct，Target_Ct，GAPDH) ControlX表示任意組，Control表示經(jīng)GAPDH校正后1倍量的目標(biāo)基因表達(dá)。DRG細(xì)胞內(nèi)鈣離子的檢測取正?；蜻^高、過低環(huán)境溫度條件下培養(yǎng)的DRG細(xì)胞， 一定時間后，棄去培養(yǎng)液并洗滌細(xì)胞，加入含0. 1 % F-127、終濃度為5uM的Fluo-4A、M熒光 染料，25°C避光負(fù)載30分鐘，洗去多余染料，換入緩沖液，分別加入所試化合物，置激光共 聚焦顯微鏡的載物臺上，選定合適條件，對熒光染色細(xì)胞進(jìn)行掃描，記錄每個細(xì)胞的熒光強 度變化并隨機(jī)軟件自動分析，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度變化以熒光強度值(Intensity)表示。胞內(nèi) Ca2+濃度變化程度(A[Ca2+]i)以給藥前后熒光強度變化值與給藥前熒光強度值的百分比 值來表示，即△ [Ca2+] i =(給藥后的熒光強度峰值F-給藥前的熒光強度基礎(chǔ)值給藥 前的熒光強度基礎(chǔ)值5X100%。胞內(nèi)鈣離子濃度變化反映了 TRP的功能。對大鼠前列腺痛的抑制試驗已知下調(diào)TRPM8或上調(diào)TRPV1對前列腺痛具有一定 的止痛作用，為探討具有下調(diào)TRPM8或上調(diào)TRPV1的藥物是否可抑制前列腺痛，取雄性SD 大鼠，下腹部正中直切口暴露前列腺，于前列腺右側(cè)葉注入3%角叉菜膠30 yl和完全福 氏佐劑30 yl，造成慢性前列腺炎疼痛模型，模型成功后，將不同濃度的受試藥物注入大鼠 靜脈，每日一次，72小時后，按本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的方法，測定脊髓背角疼痛介質(zhì)P物質(zhì) (SP)的含量變化，以評價藥物對前列腺疼痛的抑制作用。實驗數(shù)據(jù)以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(X士S)表示，多樣本比較采用方差分析(AN0VA)，兩樣 本間差異分析采用t檢驗，P < 0. 05為顯著性差異。實施例1 在正常環(huán)境溫度(37°C )條件下，6-姜酚對DRG細(xì)胞TRPM8mRNA表達(dá)的 作用在純化后的DRG細(xì)胞培養(yǎng)中，加入三種不同濃度的受試化合物，在37°C、5% C02培 養(yǎng)24小時，中止培養(yǎng)后立即提取總RNA，同時設(shè)TRPV1激動劑辣椒素(對照藥物組)，無受 試品的正常培養(yǎng)液(正常對照組)，進(jìn)行熒光定量PCR擴(kuò)增和TRPM8 mRNA測定。結(jié)果如表 1所示，6-姜酚促進(jìn)TRPM8 mRNA的表達(dá)，呈藥物濃度相關(guān)(相關(guān)系數(shù)0. 98)。表1 :37°C條件下中藥成分對TRPM8mRNA表達(dá)的影響(x士 s) (n = 8) 實施例2 在高溫(39°C )環(huán)境溫度條件下，6-姜酚對DRG細(xì)胞TRPM8mRNA表達(dá)的 作用已有實驗證明，高溫環(huán)境(如39)能抑制TRPM8的表達(dá)。在純化后的DRG細(xì)胞培 養(yǎng)中，分別加入三種不同濃度的受試化合物，在37°C、5 % CO2培養(yǎng)23小時，繼而在39°C、5 % CO2培養(yǎng)1小時，即中止培養(yǎng)，立即提取總RNA，同時設(shè)TRPVl激動劑辣椒素(對照藥物組)， 或無受試品的正常培養(yǎng)液(正常對照組)，進(jìn)行熒光定量PCR擴(kuò)增和TRPMSmRNA測定。結(jié)果 如表2所示，6-姜酚能下調(diào)TRPMSmRNA的表達(dá)，呈藥物濃度相關(guān)(相關(guān)系數(shù)-0. 95)。表2 :39°C條件下中藥成分對TRPM8mRNA表達(dá)的影響(χ士 s) (η = 8) 實施例3 在低溫(19°C )環(huán)境溫度條件下，6-姜酚對DRG細(xì)胞TRPM8mRNA表達(dá)的 作用已有實驗證明，低溫環(huán)境(如19°C )能促進(jìn)TRPM8的表達(dá)。在純化后的DRG細(xì)胞 培養(yǎng)中，分別加入受試化合物，每種化合物給予三種不同濃度，在37°C、5% CO2培養(yǎng)22小 時，繼而在19°C、5% CO2培養(yǎng)2小時，即中止培養(yǎng)，立即提取總RNA，同時設(shè)TRPVl激動劑辣 椒素(對照藥物組)，或無受試品的正常培養(yǎng)液(正常對照組)，進(jìn)行熒光定量PCR擴(kuò)增和 TRPM8 mRNA測定。結(jié)果如表3所示，6-姜酚能進(jìn)一步下調(diào)TRPM8 mRNA的表達(dá)，呈藥物濃度 相關(guān)(相關(guān)系數(shù)均為-0. 99)。TRPVl激動劑辣椒素未能進(jìn)一步下調(diào)TRPMSmRNA表達(dá)。表3 :19°C條件下中藥成分對TRPM8mRNA表達(dá)的影響(χ士 s) (η = 8) 實施例4 在高溫(39°C )環(huán)境溫度條件下，6-姜酚對DRG細(xì)胞內(nèi)鈣離子的作用按實施例2的方法，在純化后的DRG細(xì)胞培養(yǎng)中，加入三種不同濃度的受試化合 物，在37°C、5% CO2培養(yǎng)22小時，繼而在39°C培養(yǎng)2小時(此為高溫刺激后內(nèi)鈣變化的峰 值時，實驗數(shù)據(jù)未列出)，洗去培養(yǎng)液，加入熒光染料負(fù)載30分鐘，在激光共聚焦顯微鏡下 掃描，測定DRG細(xì)胞內(nèi)的熒光變化強度，估測胞內(nèi)游離鈣濃度變化。結(jié)果如表5所示，高溫 處理后，使胞內(nèi)鈣濃度變化受抑制，給予所試藥物，與TRPVl動劑辣椒素一樣，均能提高細(xì) 胞內(nèi)鈣濃度，與藥物濃度相關(guān)(相關(guān)系數(shù)均> 0. 93)。表4 低溫環(huán)境溫度(19°C )下中藥成分對TRPM8效應(yīng)(內(nèi)鈣變化)的影響 實施例5 在正常環(huán)境溫度(37°C )條件下，6-姜酚對DRG細(xì)胞TRPVlmRNA表達(dá)的 作用在純化后的DRG細(xì)胞培養(yǎng)中，加入三種不同濃度的受試化合物，在37°C、5% CO2培 養(yǎng)24小時，中止培養(yǎng)后立即提取總RNA，同時設(shè)TRPVl拮抗劑辣椒素(對照藥物組)，無受 試品的正常培養(yǎng)液(正常對照組)，進(jìn)行熒光定量PCR擴(kuò)增和TRP Vl mRNA測定。結(jié)果如表 6所示，6-姜酚和對照藥辣椒素在所試濃度范圍內(nèi)，上調(diào)TRPVlmRNA表達(dá)，與藥物濃度相關(guān) (相關(guān)系數(shù)均>0. 98)。表5 :37°C條件下中藥成分對TRPVlmRNA表達(dá)的影響(χ士 s) (η = 8) 實施例6 在高溫(39°C )環(huán)境溫度條件下，6-姜酚對DRG細(xì)胞TRP Vl mRNA表達(dá) 的作用已有實驗證明，高溫環(huán)境(如39°C )能促進(jìn)TRP Vl的表達(dá)。在純化后的DRG細(xì)胞 培養(yǎng)中，加入三種不同濃度的受試化合物，在37°C、5% CO2培養(yǎng)23小時，繼而在39°C、5% CO2培養(yǎng)1小時(此為39°C溫度合適的刺激時間，實驗數(shù)據(jù)未列出)，即中止培養(yǎng)，立即提取 總RNA，同時設(shè)TRPVl拮抗劑辣椒素(對照藥物組)，無受試品的正常培養(yǎng)液(正常對照組)， 進(jìn)行熒光定量PCR擴(kuò)增和TRPVlmRNA測定。結(jié)果如表7所示，6-姜酚能上調(diào)TRP VlmRNA的 表達(dá)，與藥物濃度相關(guān)(相關(guān)系數(shù)為-0. 99)。表6 :39°C條件下中藥成分對TRP VlmRNA表達(dá)的影響(χ士 s) (η = 8) 實施例7 在低溫(19°C )環(huán)境溫度條件下，6-姜酚對DRG細(xì)胞TRPVl mRNA表達(dá) 的作用已有實驗證明，低溫環(huán)境(如19°C )能抑制TRPVl的表達(dá)。在純化后的DRG細(xì)胞 培養(yǎng)中，加入三種不同濃度的受試化合物，在37 °C、5 % CO2培養(yǎng)22小時，繼而在19 °C、5 % CO2培養(yǎng)2小時(此為19°C溫度合適的刺激時間，實驗數(shù)據(jù)未列出)，即中止培養(yǎng)，立即提取 總RNA，同時設(shè)TRPVl拮抗劑辣椒素(對照藥物組)，或無受試品的正常培養(yǎng)液(正常對照 組)，進(jìn)行熒光定量PCR擴(kuò)增和TRP Vl mRNA測定。結(jié)果如表8所示，6-姜酚與TRPVl拮抗劑辣椒素一樣，均有藥物濃度相關(guān)(相關(guān)系數(shù)為0.99)的上調(diào)TRP Vl mRNA的表達(dá)。表7 :19°C條件下中藥成分對TRP Vl mRNA表達(dá)的影響(χ士 s) (η = 8) 實施例8 在低溫(19°C )環(huán)境溫度條件下，6-姜酚對DRG細(xì)胞內(nèi)鈣離子的作用按實施例1的方法，在純化后的DRG細(xì)胞培養(yǎng)中，加入三種不同濃度的受試化合 物，在37 °C、5 % CO2培養(yǎng)21小時，繼而在19 °C培養(yǎng)3小時(此為19 °C低溫刺激后內(nèi)鈣變化 的合適時間，實驗數(shù)據(jù)未列出)，洗去培養(yǎng)液，加入熒光染料負(fù)載30分鐘，在激光共聚焦顯 微鏡下掃描，測定DRG細(xì)胞內(nèi)的熒光變化強度，估測胞內(nèi)游離鈣濃度變化。結(jié)果如表6所示， 低溫處理后，使胞內(nèi)鈣濃度變化受抑制，給予所試藥物，6-姜酚具有與藥物濃度相關(guān)(相關(guān) 系數(shù)為0. 99)地上調(diào)細(xì)胞內(nèi)鈣變化的作用。表8 低溫環(huán)境溫度(19°C )下中藥成分對TRPVl效應(yīng)(內(nèi)鈣變化)的影響 實施例9 6-姜酚對大鼠前列腺痛的抑制作用按本文技術(shù)方案中關(guān)于“對大鼠前列腺痛抑制試驗”的方法，獲得6-姜酚抑制前 列腺痛的有效濃度(表9)，對前列腺痛靜脈注射給藥日劑量在lmg/kg時，仍具有較強的抑 制活性。表9 6-姜酚對大鼠脊髓背角疼痛介質(zhì)-SP的抑制作用(η = 10) ** 與對照組比較P < 0. 01 ## 與模型組比較P < 0.01/與模型組比較P < 0. 05實施例10采取本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，取市售的6-姜酚35克，加入3倍的碳酸鈣等 輔料，制粒?；驂浩?，制成1000片，每片含6-姜酚35毫克；或裝入硬膠囊1000粒， 每粒含6-姜酚35毫克。上述制劑口服可作為下調(diào)TRPM8的拮抗劑，用于慢性阻塞性肺病 變、巴金森氏病、疼痛性膀胱綜合癥、冷痛覺過敏以及黑色素瘤、前列腺等惡性腫瘤；或作為 TRPV1激動劑，用于痛癥、炎癥、精神分裂癥、肌無力綜合癥、胰島素非依賴性糖尿病并發(fā)癥 和乳腺癌等的應(yīng)用。實施例11采取本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，取市售的6-姜酚35克，加入聚氧乙烯氫化蓖麻 油，混勻，制成注射劑1000瓶，或溶入注射用生理鹽水，制成注射劑1000瓶，每瓶含6-姜酚 35毫克，供注射使用。上述制劑可作為下調(diào)TRPM8的拮抗劑，用于慢性阻塞性肺病變、巴金 森氏病、疼痛性膀胱綜合癥、冷痛覺過敏以及黑色素瘤、前列腺等惡性腫瘤；或作為TRPV1 激動劑劑，用于痛癥、炎癥、精神分裂癥、肌無力綜合癥、胰島素非依賴性糖尿病并發(fā)癥和乳 腺癌等的應(yīng)用。實施例12采取本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，用適宜的基質(zhì)和基材，將6-姜酚制成貼膏劑， 供皮膚貼敷，產(chǎn)生相應(yīng)的局部或全身作用。參考文獻(xiàn)Kiselyov K. , Soyombo A. , Muallem S. :TRPpathies. J. Physiol. 2007 ；578 641-653。Nilius B., Owsianik G., Voets T. Peters JA. Transient ReceptorPotential Cation Channels in Disease. Physiol. Rev. 2007 ;87 :165-217。Abramowitz, J. ,Birnbaumer,L. Physiology and pathophysiology ofcanonical transient receptor potential channels. FASEB J, Oct 2008 ; 10.1096/fj. 08-119495.。Sabnis AS. , Shadid M. , Yost GS. , A. Reilly CA. Human LungEpithelial Cells Express a Functional Cold-Sensing TRPM8 Variant. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2008；39 :466_474。Yamamura H.,Ugawa S. ,Ueda T.,Morita A. ,and Shimada S. :TRPM8 activation suppresses cellular viability in human melanoma. Am JPhysiol Cell Physiol.2008 ；295 :C296-C301o
Ashinger ESR.，Steiginga MS.，Hieble JP.，Leon LA.，Gardner SD.，Nagilla R. ， Davenport EA. ， Hoffman BE. ， Laping NJ. ， Su X. :AMTB， aTRPM8 channel blocker evidence in rats for activity in overactive bladderand painful bladder syndrome. Am J Physiol Renal Physiol. 2008 ；295 :F803_F810。Szallasi A，Cortright DN，Blum CA，Eid SR. :The vanilloid receptorTRPVl 10 years from channel cloning to antagonist proof of concept. Nature Rev. Drug Discovery 2007，6 (5) :357_372。Okuhara D Y. ， Hsia AY. ， Xie Μ. Transient receptor potential channelsas drug targets. Expert Opinion on Therapeutic Targets 2007 ； 11 (3) :391_401.。
權(quán)利要求
6-姜酚在制備在哺乳動物中下調(diào)TRPM8的化合物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述的用途包括在制備預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺 病變、巴金森氏病、疼痛性膀胱綜合癥、冷痛覺過敏、惡性腫瘤的藥物中的用途。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中所述的惡性腫瘤為黑色素瘤、前列腺、乳腺、胰腺 的惡性腫瘤。
4.6-姜酚在制備在哺乳動物中上調(diào)TRPVl的化合物中的用途。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中所述的用途包括在制備預(yù)防和/或治療熱痛覺過敏、異 常性疼痛、偏頭痛、牙痛、外陰痛、疼痛性胃腸病，食管炎、胃食道泛流癥、功能性腸疾患、潰 瘍性結(jié)腸炎、胰腺炎、膀胱炎、膀胱反應(yīng)性增高、骨關(guān)節(jié)炎、咳嗽、慢性阻塞性肺疾患、哮喘、 過敏性鼻炎、胰島素非依賴性糖尿病、肌無力綜合癥、神經(jīng)分裂癥、乳腺癌、胰腺癌的藥物中 的用途。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項所述的用途，其中所述的化合物進(jìn)一步與藥學(xué)上可接 受的載體組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，所述的載體包括稀釋劑、粘合劑、吸收劑、崩解劑、分散 劑、濕潤劑、助溶劑、緩沖劑、表面活化劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項所述的用途，其中所述的哺乳動物為人。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項所述的用途，所述的6-姜酚制成粉體、液體和氣體劑型。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，所述的劑型包括腸道給藥、口服、肌肉、皮下、鼻腔、口 腔粘膜、皮膚、腹腔、直腸給藥的劑型。
全文摘要
本發(fā)明披露了6-姜酚的新用途。6-姜酚分別調(diào)節(jié)哺乳動物包括人的M8和V1亞型瞬變受體電位離子通道(簡稱TRPM8和TRPV1)，用于制備所述離子通道參與的相關(guān)疾病(如冷痛覺過敏、巴金森氏癥、疼痛性膀胱綜合癥、慢性阻塞性肺疾患等以及皮膚、前列腺、乳腺、肺、結(jié)腸的腫瘤等)的藥物。本發(fā)明的6-姜酚的作用強度高于辣椒素。
文檔編號A61P35/00GK101862312SQ200910082319
公開日2010年10月20日 申請日期2009年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月14日
發(fā)明者姜廷良, 李蘭芳, 郭淑英, 隋峰, 霍海如 申請人:中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所