專利名稱：一種法莫替丁原料的精制工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及原料藥領(lǐng)域，尤其涉及一種法莫替丁原料的精制工藝。
背景技術(shù)：
法莫替丁是一種抗酸藥及胃黏膜保護(hù)藥，是消化系統(tǒng)疾病治療藥物之一，臨床上 用于抑制胃酸分泌也可抑制蛋白酶的分泌。與雷尼替丁、西咪替丁相比，法莫替丁被認(rèn)為是 最有效的高度選擇性H2-受體拮抗劑，是世界最暢銷的藥物之一，在消化系統(tǒng)藥品中僅次 于奧美拉唑，銷售處于第二位。其較低的價(jià)位在我國(guó)應(yīng)用具有很大的市場(chǎng)空間。近年來，法 莫替丁在我國(guó)市場(chǎng)已經(jīng)成為替丁類藥物的領(lǐng)頭羊。目前國(guó)內(nèi)的法莫替丁已有片劑、膠囊劑、注射劑等劑型上市，但在臨床使用過程中 發(fā)現(xiàn)法莫替丁存在較大的副作用，特別是水針以及法莫替丁凍干中，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其副作用 的存在和藥物中所含的雜質(zhì)有一定相關(guān)，特別是用于靜脈注射的劑型。為了減少注射用劑 型的雜質(zhì)含量，增加注射用法莫替丁劑型使用的安全性，世界各國(guó)對(duì)于法莫替丁注射劑型 的原料雜質(zhì)含量控制也是控制在1. 0%以下，日本藥典JP-14是控制在0. 5%以下。公開號(hào)為CN101081839的中國(guó)專利申請(qǐng)公開了一種法莫替丁原料的精制工藝，該 工藝采用無水乙醇加純化水對(duì)法莫替丁原料進(jìn)行精制，該方法雖然能夠大大減少法莫替丁 中的雜質(zhì)，但是其法莫替丁的收率不高，而且在操作時(shí)特別是在熱抽濾時(shí)操作要細(xì)致，抽濾 管路要有保溫裝置。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種收率高、操作簡(jiǎn)單、去除雜質(zhì)效果好的法莫替丁精制 工藝。為了解決背景技術(shù)中存在的問題，實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案—種法莫替丁原料的精制工藝，該精制工藝采用二甲基甲酰胺加純化水的方法來 精制。所述的方法還包括如下步驟a、在二甲基甲酰胺溶液中加入法莫替丁原料，攪拌使其完全溶解成黃色透明溶 液；b、加入活性炭，加熱升溫并攪拌；C、抽濾得黃色溶液；d、室溫下在黃色濾液中滴加純化水，當(dāng)出現(xiàn)固體析出時(shí)先停止滴加，攪拌，再滴加 完剩余純化水；e抽濾得類白色固體，即為經(jīng)精制提純的法莫替丁原料。所述的工藝中法莫替丁原料和二甲基甲酰胺的投料比為1 1 1 10(g/V)， 法莫替丁原料和純化水的投料比為1 5 1 20 (g/V)，法莫替丁和活性炭的投料比為 1 0. 05 1 0.5 (g/g)，該
3
所述的工藝中法莫替丁原料和二甲基甲酰胺的投料比為1 3(g/V)，法莫替丁原 料和純化水的投料比為1 10 (g/V)，法莫替丁和活性炭的投料比為1 0. l(g/g).所述的步驟b中加熱升溫至50°C并保持溫度找50°C 55°C之間攪拌半小時(shí)。所述的步驟d在完成滴加純化水后，在室溫下攪拌12小時(shí)。得到類白色固體后在70°C下減壓干燥6小時(shí)。本發(fā)明一種法莫替丁原料的精制工藝能夠有效的降低法莫替丁原料中的雜質(zhì)含 量，能夠?qū)㈦s質(zhì)含量降低至0. 1 %以下，從而從原料的源頭控制不良反應(yīng)的發(fā)生率，而且該 工藝法莫替丁的得率高，工藝操作簡(jiǎn)單。


圖1 本發(fā)明實(shí)施例1中的法莫替丁粗品液相圖；圖2 本發(fā)明實(shí)施例1中的純化后的法莫替丁液相圖；圖3 本發(fā)明實(shí)施例2中的法莫替丁粗品液相圖；圖4 本發(fā)明實(shí)施例2中純化后的法莫替丁液相圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明并不為實(shí)施例所限制。實(shí)施例1 本實(shí)施例將雜質(zhì)含量為1. 2%的法莫替丁原料通過精制工藝將雜質(zhì)含 量降至0.5%。法莫替丁粗品的雜質(zhì)含量經(jīng)檢測(cè)為1.2%，見圖1法莫替丁粗品的液相圖。各物料的投料表
物料名稱投料量物料配比法莫替丁(粗品，雜質(zhì)含量1. 2% )50. OgIgDMF (二甲基甲酰胺)150mL3mL純化水500mLIOmL活性炭5g0. Ig具體操作步驟如下l)500mL三口瓶頸，電熱套，機(jī)械攪拌，球形冷凝管，恒壓滴液漏斗，IOOOmL茄形 瓶；2)加入DMF( 二甲基甲酰胺)150mL，加入法莫替丁(粗品)50.0g。攪拌固體全溶， 黃色透明液；3)加入5g活性炭，加熱升溫至50°C, 500C _55°C攪拌0. 5小時(shí);4)抽濾，得黃色濾液；5)濾液移至茄形成瓶中，室溫滴加500mL純化水，當(dāng)?shù)稳?80mL純化水時(shí)有固體析 出，停止滴加，攪拌5分鐘，之后續(xù)滴至完；
6)室溫?cái)嚢?2小時(shí)；7)抽濾得類白色固體；該白色固體即為經(jīng)純化的法莫替丁 ；8)固體60 "C減壓干燥6小時(shí)。9)得到的固體的重量為43g，其收率為85%。將得到的法莫替丁原料經(jīng)測(cè)定其雜質(zhì)含量降低至0. 5% (雜質(zhì)含量見圖2經(jīng)純化 的法莫替丁液相圖)，符合預(yù)期的目標(biāo)。本發(fā)明法莫替丁原料的精制工藝操作簡(jiǎn)單，去除雜質(zhì)效果好。，能夠有效的降低法 莫替丁原料中的雜質(zhì)含量，能夠?qū)㈦s質(zhì)含量降低至0. 1 %以下，從而從原料的源頭控制不良 反應(yīng)的發(fā)生率，而且該工藝法莫替丁得率高實(shí)施例2 本實(shí)施例將雜質(zhì)含量為0. 3%的法莫替丁原料通過精制工藝將雜質(zhì)含 量降至0. 1%。法莫替丁粗品的雜質(zhì)含量經(jīng)檢測(cè)為0. 5%，見圖3法莫替丁粗品的液相圖。本實(shí)施例中各物料的投料比表
物料名稱投料量物料配比法莫替丁(粗品，雜質(zhì)含量0. 5% )50. OgIgDMF (二甲基甲酰胺)150mL3mL純化水500mLIOmL活性炭5g0. Ig本實(shí)施的操作步驟如下l)500mL三口瓶頸，電熱套，機(jī)械攪拌，球形冷凝管，恒壓滴液漏斗，IOOOmL茄形 瓶；2)加入DMF ( 二甲基甲酰胺)150mL加入法莫替丁(粗品)50. Og.攪拌固體全溶， 黃色透明液；3)加入5g活性炭，加熱升溫至500C，500C _55°C攪拌0. 5小時(shí);4)抽濾，得黃色濾液；5)濾液移至茄形成瓶中，室溫滴加500mL純化水，當(dāng)?shù)稳?80mL純化水時(shí)有固體析 出，停止滴加，攪拌5分鐘，之后續(xù)滴至完；6)室溫?cái)嚢?2小時(shí)；7)抽濾得類白色固體，該類白色固體即為純化后的法莫替丁 ；8)固體70 V減壓干燥6小時(shí)。9)得到的固體的重量為43g，其收率為85%。將得到的法莫替丁原料經(jīng)測(cè)定其雜質(zhì)含量降低0. 1 % (雜質(zhì)含量見圖4經(jīng)純化的 法莫替丁液相圖)，符合預(yù)期的目標(biāo)。實(shí)施例3 本實(shí)施例中各物料的投料比為
權(quán)利要求
一種法莫替丁原料的精制工藝，其特征在于該精制工藝采用二甲基甲酰胺加純化水的方法來精制。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種法莫替丁原料的精制工藝，其特征在于該方法還包括如 下步驟a、在二甲基甲酰胺溶液中加入法莫替丁原料，攪拌使其完全溶解成黃色透明溶液；b、加入活性炭，加熱升溫并攪拌；C、抽濾得黃色溶液；d、室溫下在黃色濾液中滴加純化水，當(dāng)出現(xiàn)固體析出時(shí)先停止滴加，攪拌，再滴加完剩 余純化水；e抽濾得類白色固體，即為經(jīng)精制提純的法莫替丁原料。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種法莫替丁原料的精制工藝，其特征在于該工藝中法莫替 丁原料和二甲基甲酰胺的投料比為1 1 1 10 (g/V)，法莫替丁原料和純化水的投料比 為1 5 1 20 (g/V)，法莫替丁和活性炭的投料比為1 0.05 1 0. 5 (g/g)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種法莫替丁原料的精制工藝，其特征在于所述的法莫 替丁原料和二甲基甲酰胺的投料比為1 3(g/V)，法莫替丁原料和純化水的投料比為 1 10(g/V)，法莫替丁和活性炭的投料比為1 0. l(g/g)。
5.根據(jù)要求2所述的一種法莫替丁原料的精制工藝，其特征在于所述的步驟b中加熱 升溫至50°C并保持溫度找50°C 55°C之間攪拌半小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種法莫替丁原料的精制工藝，其特征在于所述的步驟d在 完成滴加純化水后，在室溫下攪拌12小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種法莫替丁原料的精制工藝，其特征在于得到類白色固體 后在70°C下減壓干燥6小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種法莫替丁原料的精制工藝。本發(fā)明一種法莫替丁原料的精制工藝，該精制工藝采用二甲基甲酰胺加純化水的方法來精制。能夠有效的降低法莫替丁原料中的雜質(zhì)含量，能夠?qū)㈦s質(zhì)含量降低至0.1％以下，從而從原料的源頭控制不良反應(yīng)的發(fā)生率，而且該工藝法莫替丁的得率高，工藝操作簡(jiǎn)單。
文檔編號(hào)A61P1/04GK101935310SQ20091009758
公開日2011年1月5日 申請(qǐng)日期2009年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月2日
發(fā)明者夏險(xiǎn)峰, 范敏華, 鄧剛, 鄒銀奎, 郭晶寧 申請(qǐng)人:杭州賽利藥物研究所有限公司;海南普利制藥有限公司