法莫替丁漂浮-粘附型微片膠囊及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種法莫替丁漂浮-粘附型微片膠囊及其制備方法，屬醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。該制劑組成包括法莫替丁、羥丙甲纖維素K4M、卡波姆971P、碳酸氫鈉、微晶纖維素及硬脂酸鎂。本發(fā)明制備的法莫替丁漂浮-粘附型微片屬向外圓凸型，直徑為3mm，可填裝于空心硬膠囊中。本發(fā)明的法莫替丁漂浮-粘附型微片可在人工胃液中實(shí)現(xiàn)1min內(nèi)起漂，且持續(xù)漂浮時(shí)間達(dá)8h以上，并具有一定的粘附力。本發(fā)明制備的法莫替丁微片在0.1M?HCl溶液中1h的釋放量小于標(biāo)示量的50％。本制劑延長(zhǎng)了法莫替丁在胃內(nèi)的滯留時(shí)間，從而達(dá)到減少服藥次數(shù)、增加療效的目的，為法莫替丁緩控釋制劑的開(kāi)發(fā)提供了一種新的可供選擇的劑型。
【專(zhuān)利說(shuō)明】法莫替丁漂浮-粘附型微片膠囊及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，特別是一種法莫替丁漂浮-粘附型微片膠囊及其制備方法?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]法莫替丁(Famotidine，F(xiàn)AM)是繼西咪替丁和雷尼替丁后出現(xiàn)的第3代H2受體拮抗藥，其作用強(qiáng)度比西咪替丁大30-100倍，比雷尼替丁大6-10倍，用于治療胃、十二指腸潰瘍和其他急性胃腸道疾病，具有對(duì)胃黏膜H2受體親和力高、效果好、不良反應(yīng)少、患者耐受性好及不影響其它藥物代謝等特點(diǎn)，臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛。但法莫替丁在胃腸道吸收不完全，口服生物利用度僅為40%-50%。故將法莫替丁制成胃滯留制劑，延長(zhǎng)其在胃內(nèi)的滯留時(shí)間，從而達(dá)到增加藥物的療效的目的。
[0003]有研究認(rèn)為，大多數(shù)口服藥物主要在小腸中上部的無(wú)菌部位吸收，藥物在此部位釋放藥物的量越大，藥物被吸收就越多；在該部位滯留時(shí)間越長(zhǎng)，吸收的時(shí)間就越長(zhǎng)。普通的緩控釋制劑在胃腸道滯留時(shí)間太短，許多藥物未被釋放，就通過(guò)了吸收部位，因此藥物的生物利用度不能有效提高。胃滯留給藥系統(tǒng)可延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間，使藥物以溶液狀態(tài)最大量地到達(dá)吸收部位，改善藥物的吸收，提高藥物的生物利用度，尤其對(duì)一些特殊部位的疾病(胃潰瘍、胃癌及十二指腸疾病等)的治療具有特殊意義。
[0004]微片屬于劑量分散型制劑，患者口服微片后在胃腸道均勻分散，減少了對(duì)胃腸道的刺激性，藥物的胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收受胃排空速率的影響較小因而個(gè)體差異性??；微片的釋藥行為是組成一個(gè)劑量的多個(gè)小單元釋藥行為的總和，口服后個(gè)別小單元制備工藝上的缺陷不會(huì)對(duì)整體制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。對(duì)于藥物代謝個(gè)體差異性大的人群，比如老年人和幼兒，或?qū)τ趧┝啃桦S時(shí)調(diào)整的藥物來(lái)說(shuō)，微片是一種比較理想的給藥劑型，患者可根據(jù)個(gè)體化用藥方案，對(duì)微片進(jìn)行計(jì)數(shù)服用，劑量更加準(zhǔn)確。與其它多單元?jiǎng)┬拖啾?，微片形狀更加?guī)則，大小更均勻。由于微片是經(jīng)固定的模具壓制而成，因而具備普通片劑的特征，其片重和尺寸都精確可控，生產(chǎn)的重現(xiàn)性好，每個(gè)微片單元的尺寸相等、重量相同、藥物含量相同。
[0005]目前國(guó)內(nèi)臨床上使用的法莫替丁制劑只有普通制劑，故本發(fā)明提供一種漂浮-粘附型微片膠囊制劑，延長(zhǎng)法莫替丁在胃內(nèi)的滯留時(shí)間，增加藥物的療效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性好、質(zhì)量高、療效可靠，不良反應(yīng)小的法莫替丁為主藥制成的微片膠囊及其制備方法，包含法莫替丁、骨架材料、粘附材料、產(chǎn)氣劑、填充劑和潤(rùn)滑劑，其特征在于將上述材料制成微片，最終形成具有將微片作為膠囊填充物這樣特點(diǎn)的微片膠囊制劑。
[0007]本發(fā)明中的骨架材料選自羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、黃原膠、乙基纖維素中的一種或其任意組合，優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素；粘附材料選自卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素中的一種或其任意組合，優(yōu)選為卡波姆971P;產(chǎn)氣劑選自碳酸鹽、碳酸氫鹽中的一種或其任意組合，優(yōu)選為碳酸氫鈉；填充劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、甘露醇中的一種或其任意組合，優(yōu)選為微晶纖維素；潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、滑石粉中的一種或其任意組合，優(yōu)選為硬脂酸鎂。
[0008]本發(fā)明中的法莫替丁漂浮-粘附型微片膠囊各組分含量按重量計(jì)的百分比如下:
[0009]
法莫替丁5-10%
羥丙甲纖維素K4M 30-70%
卡波姆971P5-20%
碳酸氫鈉5-20%
微晶纖維素10-20%
硬脂酸鎂0.5-2%
[0010]制備方法包括以下步驟:將處方量的法莫替丁、羥丙甲纖維素K4M、卡波姆971P、碳酸氫鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂混勻，直接壓片得到法莫替丁漂浮-粘附型微片，填裝于2#空心硬膠囊中，即得。
[0011]本發(fā)明中的法莫替丁漂浮-粘附型微片的外形是向外圓凸型，直徑為3_，外表光滑完整，重量差異、脆碎度均符合要求。
[0012]本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下:
[0013]一種法莫替丁漂浮-粘附型微片膠囊，主要由骨架材料、粘附材料、產(chǎn)氣劑與填充劑構(gòu)成。骨架凝膠材料與胃液接觸，胃液滲入凝膠材料內(nèi)部發(fā)生水化作用，在片劑周?chē)纬梢粚映砗竦哪z屏障。在胃漂浮緩釋制劑的制備中，理想的凝膠材料應(yīng)具親水性和合適的水化速率，達(dá)到制劑起漂時(shí)間短、持續(xù)漂浮時(shí)間長(zhǎng)、釋放速率合適的要求。本制劑使用羥丙甲纖維素K4M，可控制水化作用的快慢以及保持凝膠時(shí)間的長(zhǎng)短，使用適當(dāng)配比的卡波姆971P能增強(qiáng)該制劑在胃內(nèi)的粘附性能，與羥丙甲纖維素K4M聯(lián)用能獲得最佳的漂浮時(shí)間。使用適當(dāng)比例的產(chǎn)氣劑碳酸氫鈉可使該制劑獲得合適的起漂時(shí)間和持續(xù)漂浮時(shí)間。產(chǎn)氣劑與酸性胃液接觸后發(fā)生反應(yīng)生成CO2氣體，被表面凝膠層捕獲，使制劑體積膨脹，制劑的密度減小，獲得足夠大的漂浮力而較長(zhǎng)時(shí)間漂浮于胃液上。
[0014]優(yōu)化羥丙甲纖維素K4M和產(chǎn)氣劑碳酸氫鈉的比例，最終制備的法莫替丁微片在
0.1M HCl溶液中可在Imin內(nèi)起漂且持漂時(shí)間大于8h，且體外釋放8h后骨架仍然基本保持完整，結(jié)果表明該片劑具有良好的體外漂浮性能。同時(shí)在自制的粘附測(cè)定裝置中達(dá)到一定的粘附力。制備的法莫替丁微片在0.1M HCl溶液中Ih的釋放量小于標(biāo)示量的50%。
[0015]本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有的法莫替丁制劑中只有普通片劑，具有血濃波動(dòng)大，生物利用度低等問(wèn)題，成功制備了外形光滑完整的3mm法莫替丁漂浮-粘附型微片膠囊，內(nèi)含外形光滑完整的3_微片，該制劑可顯著延長(zhǎng)藥物在胃部滯留時(shí)間，崩解后可在胃液保持漂浮或粘附狀態(tài)，在一定程度上克服了單獨(dú)的漂浮或粘附制劑的缺點(diǎn)，與普通制劑相比在體外能夠達(dá)到更平穩(wěn)的釋放，提高了藥物的口服生物利用度，且制備工藝相對(duì)簡(jiǎn)單。
【具體實(shí)施方式】[0016]下面結(jié)合實(shí)例對(duì)本發(fā)明更詳細(xì)地進(jìn)行解釋和說(shuō)明，應(yīng)當(dāng)理解，所給出的實(shí)施例只是舉例說(shuō)明性的，其不以任何方式對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。
[0017]實(shí)施例1制備100粒法莫替丁漂浮-粘附型微片膠囊
[0018]處方:
[0019]
法莫替丁2g

羥丙甲纖維素K4M 11.25 g
卡波姆971P2.25 g
碳酸氫鈉2.25 g
微晶纖維素4.3 g
硬脂酸鎂0.225 g
[0020]制備方法:將法莫替丁與各輔料分別過(guò)80目篩，按處方量稱(chēng)取法莫替丁及輔料，依照等量遞增法充分混合均勻，過(guò)篩混勻，采用外加法加入適量硬脂酸鎂，充分混勻后，采用粉末直接壓片法制備法莫替丁漂浮-粘附型微片。
[0021]將壓好的微片裝入適宜的膠囊殼內(nèi)，即得本法莫替丁漂浮-粘附型微片膠囊。
[0022]以實(shí)施例1為例進(jìn)行說(shuō)明:
[0023]以下提供一個(gè)對(duì)比實(shí)例:市售法莫替丁片與本發(fā)明涉及的法莫替丁漂浮-粘附型微片膠囊在相同介質(zhì)中的釋放隨時(shí)間的變化。根據(jù)《中國(guó)藥典》2010版二部附錄XD溶出度測(cè)定法第二法對(duì)本發(fā)明制劑與普通片的體外溶出度進(jìn)行考察對(duì)比，溶出試驗(yàn)是在37°C，以900mL的0.1M HCl溶液為溶劑，轉(zhuǎn)速為50rpm，紫外分光光度法進(jìn)行檢測(cè)。普通片劑在30min內(nèi)溶出達(dá)到90%以上，本發(fā)明的釋放度參數(shù)如下(下面提及的百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù)):
[0024]本發(fā)明
[0025]
0.5 h后釋放約30%
1h后釋放約50%
2h后釋放約75%
3h后釋放約90%
4h后釋放約98%
[0026]制備的法莫替丁微片在0.1M HCl溶液中可在Imin內(nèi)起漂且持漂時(shí)間大于8h。
[0027]結(jié) 果表明，本發(fā)明制備的法莫替丁漂浮-粘附型微片膠囊中的微片外觀光滑完整，可在Imin內(nèi)起漂，持漂時(shí)間大于8h，具有較好的漂浮、粘附與緩釋性能，與普通制劑相比在體外能夠達(dá)到更平穩(wěn)的釋放，提高了藥物的口服生物利用度，且制備工藝相對(duì)簡(jiǎn)單。
【權(quán)利要求】
1.一種法莫替丁漂浮-粘附型微片膠囊，其特征在于包含法莫替丁、骨架材料、粘附材料、產(chǎn)氣劑、填充劑和潤(rùn)滑劑，將上述材料混勻制成微片后填裝于空心硬膠囊中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的法莫替丁漂浮-粘附型微片膠囊，其特征在于:骨架材料選自羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、黃原膠、乙基纖維素中的一種或其任意組合，優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素；粘附材料選自卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素中的一種或其任意組合，優(yōu)選為卡波姆971P ;產(chǎn)氣劑選自碳酸鹽、碳酸氫鹽中的一種或其任意組合，優(yōu)選為碳酸氫鈉；填充劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、甘露醇中的一種或其任意組合，優(yōu)選為微晶纖維素；潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、滑石粉中的一種或其任意組合，優(yōu)選為硬脂酸鎂。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的法莫替丁漂浮-粘附型微片膠囊，其特征在于:所述的法莫替丁微片包括如下重量百分比的組分:羥丙甲纖維素K4M50%，卡波姆971P10%，碳酸氫鈉10 %,硬脂酸鎂I %。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的法莫替丁漂浮-粘附型微片膠囊制備方法，其特征在于:將處方量的法莫替丁、羥丙甲纖維素K4M、卡波姆971P、碳酸氫鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂粉末直接壓片，即得。
5.根據(jù)權(quán)利要求1和4所述的法莫替丁漂浮-粘附型微片膠囊，其特征在于:微片的外形是向外圓凸型，直徑為3mm。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的法莫替丁漂浮-粘附型微片膠囊，其特征在于:制備的法莫替丁微片在0.1MHCl溶液中可Imin內(nèi)起漂且持漂時(shí)間大于8h。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的法莫替丁漂浮-粘附型微片膠囊，其特征在于:制備的法莫替丁微片在自制的粘附測(cè)定裝置中達(dá)到一定的粘附力。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的法莫替丁漂浮-粘附型微片膠囊，其特征在于:制備的法莫替丁微片在0.1MHCl溶液中Ih的釋放量小于標(biāo)示量的50%。
【文檔編號(hào)】A61P1/04GK103720674SQ201410004001
【公開(kāi)日】2014年4月16日 申請(qǐng)日期:2014年1月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月6日
【發(fā)明者】吳正紅, 主雪華, 祁小樂(lè), 邢嘉玉, 張子崴, 孟軒羽, 路顯鋒, 李浩冬, 許旭 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué), 揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司