專利名稱：一種治療腦卒中及其后遺癥的滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療腦卒中及其后遺癥的抗中風(fēng)滴丸及其制備方法，用于中風(fēng)fP中風(fēng)后遺癥引起的口 角流涎，語(yǔ)言不清，肢體麻木，遺尿不禁，半身不遂等疾病，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。 '
背景技術(shù)：
中風(fēng)及中風(fēng)后遺癥是當(dāng)前發(fā)病率髙、致殘率髙、危害生命的常見(jiàn)病。在我國(guó)幾大城市調(diào)査表明，中風(fēng) 類腦血管發(fā)病率每年都有增加，而且患者有年輕化的趨勢(shì)，對(duì)人民的健康威脅越來(lái)越大。中風(fēng)類疾病的治 療藥市場(chǎng)前景好,而化學(xué)藥對(duì)中風(fēng)的治療多以溶栓為主,有一定的副作用，價(jià)格又高，對(duì)年老,體弱和恢復(fù) 期的治療沒(méi)有合適的藥物。中醫(yī)藥是我國(guó)幾千年的傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè),是我們最寶貴的文化遺產(chǎn)。本發(fā)明抗中風(fēng)滴 丸即是在我國(guó)古方中開(kāi)發(fā)應(yīng)用。
本發(fā)明抗中風(fēng)滴丸以古方"補(bǔ)陽(yáng)還五湯"為基礎(chǔ)，參考部頒標(biāo)準(zhǔn)"消栓口服液"的有關(guān)劑量和工藝， 進(jìn)行有效部位制劑的研制。"消栓口服液"的原方是清代王清任(公元1768-1831)所創(chuàng)"補(bǔ)陽(yáng)還五湯"。近 幾年廣東、上海等醫(yī)院用該方劑治療氣虛血瘀類中風(fēng)1002例，總有效率96.4%，優(yōu)于血管擴(kuò)張藥，優(yōu)于脈 通和對(duì)癥治療組，治療中風(fēng)偏癱，總有效率93%,通過(guò)藥理試驗(yàn)確認(rèn),該方據(jù)有改善微循環(huán)，改善血液流變 學(xué)，改善血流動(dòng)力學(xué)，抗氧化，抗炎和調(diào)節(jié)免疫等藥理作用，該藥還可以改善腦血循環(huán),促進(jìn)腦細(xì)胞代謝,使 老年癡呆癥有所改善。"補(bǔ)陽(yáng)還五湯"治療中風(fēng)及中風(fēng)后遺癥效果顯著。部頒標(biāo)準(zhǔn)的"消栓口服液"質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)單，制劑工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)工藝不盡合理，沒(méi)有發(fā)揮原方劑的功效，使該藥效果不顯著，沒(méi)有發(fā)揮原 方的優(yōu)勢(shì)，有必要從工藝上、劑型上加以改進(jìn)，目前有醫(yī)院制劑室將此方做成注射劑應(yīng)用，患者療效很好。 中藥注射液療效明顯，已經(jīng)被廣大群眾接受，但是復(fù)方中藥注射液不良反應(yīng)較多。在對(duì)大量患者調(diào)査后發(fā) 現(xiàn)，大多數(shù)中風(fēng)類病人是老年人和行動(dòng)不便的人，臨床治療應(yīng)當(dāng)選擇方便、速效的劑型，滴丸劑較為合適。 而且滴丸療效顯著髙于口服液，避免注射液的副作用，發(fā)明人用中藥現(xiàn)代化的手段改進(jìn)消栓口服液，研制 了抗中風(fēng)滴丸，使"補(bǔ)陽(yáng)還五湯"的顯箸療效得到發(fā)揮。
"補(bǔ)陽(yáng)還五湯"方中重用黃芪為君藥，大補(bǔ)元?dú)?使氣旺血行，周流全身；當(dāng)歸,赤芍，川芎為臣,養(yǎng)血行 血,桃仁，紅花為佐，破結(jié)散瘀；地龍為使，通利經(jīng)絡(luò)。益氣養(yǎng)血藥與活血通絡(luò)藥并用,用于正氣虛虧之半身 不遂者，甚為相宜。"補(bǔ)陽(yáng)還五湯"是以補(bǔ)氣為主，活血化瘀為輔的方劑。 一百多年來(lái)廣泛應(yīng)用，效果顯著，近 年來(lái)對(duì)該方藥理的深入研究和臨床的反復(fù)探索，加上對(duì)方中藥量的靈活掌握和化裁,此方應(yīng)用更趨廣泛。
現(xiàn)代藥理試驗(yàn)表明，黃貧中含有的總黃酮能減少自由基的產(chǎn)生，保護(hù)心肌缺血。黃芪的皂甙等成分能 增加血漿表面活性及紅細(xì)胞表面電荷而導(dǎo)致紅細(xì)胞電泳加速，防止血栓形成。赤芍中的芍藥甙，當(dāng)歸中的 阿魏酸，川芎中的川芎嗪，桃仁，紅花中的黃酮類成分均有一定的耐缺氧，抗血栓，改善血液流變學(xué)，保護(hù)血 贊通透性等作用,地龍中的蚓激酶，具有顯著的抗凝，溶栓作用。 ，
補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療中風(fēng)的藥理基礎(chǔ)為(1)擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，改善腦的血液循環(huán)；(2)改善 微循環(huán)；(3)改善血液流變學(xué)，降低血液粘滯性；(4)抑制血小板聚集；(5)溶解血栓或者預(yù)防血栓再發(fā)； (6)降低血脂；(7)對(duì)抗和改善腦缺氧。
發(fā)明人對(duì)研制的"抗中風(fēng)滴丸"作了大量的預(yù)試驗(yàn),應(yīng)用耐缺氧和抗血栓兩個(gè)藥效試驗(yàn)篩選了大量的制 備工藝路線，找到了合理的制劑工藝路線,使產(chǎn)品即提高了療效,又減少了服用劑量,滴丸起效時(shí)間比口服 液快幾倍，治療效果明顯好于口服液。本方劑所用藥材均為國(guó)家藥典所載的正式品種，屬常用無(wú)毒無(wú)致敏 性的藥材，幾味藥材的化學(xué)成分基本清楚，本滴丸藥效和毒理試驗(yàn)證實(shí)安全有效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所述的治療腦卒中及其后遺癥的抗中風(fēng)滴丸，其主要成分為黃芪80 140重量份，當(dāng)歸6 20 重量份，赤芍6 30重量份，川芎6 20重量份，桃仁6 20重量份，紅花6 20重量份，用水和乙醇作 提取溶劑，加濃醇沉淀蛋白質(zhì)，樹(shù)脂,多糖,再用正丁醇萃取法與樹(shù)脂柱分離法來(lái)富集藥液中的黃翻和苷類， 每一個(gè)步驟都測(cè)定成分的變化，并進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)，穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，指紋圖譜實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明制劑工藝先進(jìn)、 質(zhì)量穩(wěn)定可控、療效確切。用于中風(fēng)和中風(fēng)后it癥引起的口角流涎，語(yǔ)言不清，肢體麻木，遺尿不禁，半 身不遂等疾病。本發(fā)明所述的治療腦卒中及其后遺癥的抗中風(fēng)滴丸，在評(píng)價(jià)黃芪在處方中的量效關(guān)系后得出的實(shí)驗(yàn)結(jié) 果表明黃芪占全方的71.4%效果顯著。即優(yōu)選黃芪120重量份，當(dāng)歸9重量份，赤芍11重量份，川芎9 重量份，桃仁9重量份，紅花9重量份。
發(fā)明人根據(jù)試驗(yàn)證實(shí)抗血栓藥效和黃芪中的異黃酮苷及赤芍中的芍藥苷含量高低呈正相關(guān)，用液相色 譜準(zhǔn)確測(cè)定這兩個(gè)成分含量，作為工藝篩選的化'學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)，選擇小鼠耐缺氧和抗血拴的藥效試驗(yàn)作篩選工 藝的藥理指標(biāo)，這兩個(gè)試驗(yàn)速度快,結(jié)果可靠。用水，乙醇,乙酸乙酯，正丁醇作提取效果對(duì)比試驗(yàn)，結(jié)合生產(chǎn)成 本和環(huán)境保護(hù)的要求，優(yōu)選用水和乙醇作提取溶劑。從藥材黃芪中分離得到黃芪甲苷、紫檀烷苷，從川芎中 分離得到菜本內(nèi)酯，當(dāng)歸中分離得到阿魏酸、苯甲酸，從紅花中分離得到紅花黃色素。藥物經(jīng)過(guò)水和60% 乙醇提取，提取液濃縮，加乙醇至含醇70%沉淀，回收乙醇，水溶樣品，用正提醇萃取，再上D101樹(shù)脂 柱吸附和分離，最后上SephadexLH-20凝膠吸附，洗脫，純化，得到各化合物，并經(jīng)過(guò)熔點(diǎn)測(cè)定，元素分 析，質(zhì)譜和核磁共振儀的測(cè)定，分離去雜質(zhì),選用濃醇沉淀法,溶劑萃取法，酸堿沉淀法,樹(shù)脂柱分離法，優(yōu)選二 種分離精制的方法綜合應(yīng)用,加濃醇沉淀蛋白質(zhì)，樹(shù)脂,多糖,再用正丁醇萃取法與樹(shù)脂柱分離法來(lái)富集藥液 中的黃酮和苷類，最終達(dá)到精制的目的。在處理過(guò)程中,不加酸堿，盡量低溫操作，以避免生成復(fù)合物或衍生物， 在分離，過(guò)濾，沉淀，洗脫,萃取，柱分離每一個(gè)步驟都測(cè)定成分的變化,應(yīng)用了離心機(jī)過(guò)濾,超微過(guò)濾。處理后的 藥液再制成滴丸，按藥粉基質(zhì)l: 1-2,將基質(zhì)PEG6000或PEG400熔融后，加入藥物混合均勻，60-卯 i:保溫，以20-70滴/分鐘加入甲基硅油中，收集滴丸即得。每丸重45mg。可以保證兩年以上穩(wěn)定，不變質(zhì)。 滴丸中定量的成分為固形物的60%以上，滴丸樣品中分離得到三個(gè)以上在液相色譜上有對(duì)應(yīng)峰的成分，芍 藥苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷、阿魏酸、芒柄花素葡萄糖苷。
本發(fā)明在制備過(guò)程中進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)，含量測(cè)定選擇高效液相色譜法。選用tUNA-C18 (150*0. 46)cm 色譜柱,由于同時(shí)測(cè)定三個(gè)成分,三個(gè)峰單作紫外吸收曲線，結(jié)合三曲線的最大吸收波長(zhǎng)，選擇檢測(cè)波長(zhǎng)為 235nm。在制劑工藝的提取階段，半成品階段，成品階段都作為質(zhì)量控制指標(biāo)，以保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。經(jīng) 過(guò)定性試驗(yàn),確認(rèn)本品中的黃酮苷和皂苷占大多數(shù),進(jìn)而制定紫外比色法測(cè)定總苷，以黃芪甲苷為對(duì)照品， 滴丸中總苷的含量要占總固體物的65 %以上。
本發(fā)明進(jìn)行了初步穩(wěn)定性試驗(yàn),經(jīng)過(guò)一年半的室溫放置,分別在0月，1月，3月，6月，9月，12月，18月， 進(jìn)行含量測(cè)定和各項(xiàng)檢査,結(jié)果全部合格。在0月，3月和18月進(jìn)行三次微生物檢査。所作檢査全部合格。
本發(fā)明進(jìn)行指紋圖譜試驗(yàn)，指紋圖譜包括七味藥材的指紋圖譜，半成品的指紋圖譜，滴丸的指紋圖 譜，七味藥材和半成品。滴丸的指紋圖譜中找到了七味藥材的相對(duì)應(yīng)的成分峰。詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)附圖
。圖l為 當(dāng)歸指紋圖，圖2為黃芪指紋圖，圖3為芍藥指紋圖，圖4為芍藥相關(guān)圖。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1選用黃芪120重量份，當(dāng)歸9重量份，赤芍ll重量份，川芎9重量份，桃仁？重量份，紅花9重量份。
用水和乙醇作提取溶劑。從藥材黃芪中分離得到黃芪甲苷、紫檀烷苷，從川芎中分離得到薬本內(nèi)酯， 當(dāng)歸中分離得到阿魏酸、苯甲酸，從紅花中分離得到紅花黃色素。藥物經(jīng)過(guò)水和60%乙醇提取，提取液濃 縮，加乙醇至含醇70%沉淀，回收乙醇，水溶樣品，用正提醇萃取，再上DIOI樹(shù)脂柱吸附和分離，最后 上SephadexLH-20凝膠吸附，洗脫，純化，得到各化合物，并經(jīng)過(guò)熔點(diǎn)測(cè)定，元素分析，質(zhì)譜和核磁共振 儀的測(cè)定，分離去雜質(zhì)，加濃醇沉淀蛋白質(zhì),樹(shù)脂,多糖，再用正丁醇萃取法與樹(shù)脂柱分離法來(lái)富集藥液中的黃 酮和苷類，在處理過(guò)程中，不加酸堿,低溫操作，在分離,過(guò)濾，沉淀，洗脫，萃取,柱分離每一個(gè)歩驟都測(cè)定成分 的變化，離心機(jī)過(guò)濾,超微過(guò)濾。處理后的藥液再制成滴丸，按藥粉基質(zhì)1: 1-2,將基質(zhì)PEG6000或PEG400 熔融后，加入藥物混合均勻，60-卯'C保溫，以20-70滴/分鐘加入甲基硅油中，收集滴丸即得。每丸重45mg.
進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)，選用LUNA-C18(150*0.46)cm色譜柱，選擇檢測(cè)波長(zhǎng)為235nm。在制劑工藝的提 取階段，半成品階段，成品階段都作為質(zhì)量控制指標(biāo)，以保證本品中的黃酮苷和皂苷占大多數(shù),進(jìn)而制定紫 外比色法測(cè)定總苷，以黃芪甲苷為對(duì)照品,滴丸中總苷的含量要占總固體物的65 %以上。初步穩(wěn)定性試驗(yàn)， 經(jīng)過(guò)一年半的室溫放置，分別在0月，l月，3月,6月，9月,12月，18月,進(jìn)行含量測(cè)定和各項(xiàng)檢査,結(jié)果全部合格。 在0月，3月和18月進(jìn)行三次微生物檢査。指紐圖譜試驗(yàn)，指紋圖譜包括七味藥材的指紋圖譜，半成品的指紋圖譜，滴丸的指紋圖譜，七味藥材和半成品。 實(shí)施例2
選用黃芪120重量份，當(dāng)歸ll重量份，赤芍12重量份，川芎10重量份，桃仁8重量份，紅花6重 量份。
用水和乙醇作提取溶劑。從藥材黃芪中分離得到黃芪甲苷、紫檀烷苷，從川芎中分離得到菓本內(nèi)酯， 當(dāng)歸中分離得到阿魏酸、苯甲酸，從紅花中分離得到紅花黃色素。藥物經(jīng)過(guò)水和60%乙醇提取，提取液濃 縮，加乙醇至含醇70%沉淀，回收乙醇，水溶樣品，用正提醇萃取，再上D101樹(shù)胎柱吸附和分離，最后 上SephadexLH-20凝膠吸附，洗脫，純化，得到各化合物，并經(jīng)過(guò)熔點(diǎn)測(cè)定，元素分析，質(zhì)譜和核磁共振 儀的測(cè)定，分離去雜質(zhì),加濃醇沉淀蛋白質(zhì),樹(shù)脂，多糖,再用正丁醇萃取法與樹(shù)脂柱分離法來(lái)富集藥液中的黃 酮和苷類，在處理過(guò)程中，不加酸堿，低溫操作，在分離，過(guò)濾，沉淀，洗脫，萃取，柱分離每一個(gè)步驟都測(cè)定成分 的變化，離心機(jī)過(guò)濾,超微過(guò)濾。處理后的藥液再制成滴丸，按藥粉基質(zhì)1: 1-2，將基質(zhì)PEG6000或PEG400 熔融后，加入藥物混合均勻，60-90'C保溫，以20-70滴/分鐘加入甲基硅油中，收集滴丸即得。每丸重45mg.
進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)，選用LUNA-C18(150*0.46)cm色譜柱，選擇檢測(cè)波長(zhǎng)為235nm。在制劑工藝的提 取階段，半成品階段，成品階段都作為質(zhì)量控制指標(biāo)，以保證本品中的黃酮苷和皂苷占大多數(shù)，進(jìn)而制定紫 外比色法測(cè)定總苷，以黃芪甲苷為對(duì)照品，滴丸中總苷的含量要占總固體物的65 %以上。初步穩(wěn)定性試驗(yàn)， 經(jīng)過(guò)一年半的室溫放置,分別在0月，l月，3月,6月，9月，12月，18月，進(jìn)行含量測(cè)定和各項(xiàng)檢査,結(jié)果全部合格。 在O月，3月和18月進(jìn)行三次微生物檢査。指紋圖譜試驗(yàn)，指紋圖譜包括七味藥材的指紋圖譜，半成品的 指紋圖譜，滴丸的指紋圖譜，七味藥材和半成品。
說(shuō)明書(shū)附圖圖l為當(dāng)歸指紋圖，圖2為黃芪指紋圖，圖3為芍藥指紋圖，圖4為芍藥相關(guān)圖。
權(quán)利要求
1.一種治療腦卒中及其后遺癥的制劑，其特征在于，藥物成分為黃芪80～140重量份，當(dāng)歸6～20重量份，赤芍6～30重量份，川芎6～20重量份，桃仁6～20重量份，紅花6～20重量份，藥物成分為黃芪120重量份，當(dāng)歸9重量份，赤芍11重量份，川芎9重量份，桃仁9重量份，紅花9重量份；
2. —種治療腦卒中及其后遺癥的制劑，其特征在于，制劑類型為滴丸；
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于黃疾占全方的71.4%效果顯著。優(yōu)選黃芪120 重量份，當(dāng)歸9重量份，赤芍ll重量份，川芎9重量份，桃仁9重量份，紅花9重量份；
4. 根據(jù)權(quán)力要求2所述的滴丸，其特征在于，用水和乙醇作提取溶劑，加濃醇沉淀蛋白 質(zhì)，樹(shù)脂，多糖，再用正丁醇萃取法與樹(shù)脂柱分離法來(lái)富集藥液中的黃酮和苷類，每一個(gè)步驟都 測(cè)定成分的變化；
5. 根據(jù)權(quán)力要求3所述的方法，其特征在于，進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)，穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，指紋圖譜實(shí)驗(yàn).
6.'根據(jù)權(quán)力要求2所述的滴丸，其特征在于，每丸重45mg.
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗中風(fēng)滴丸的用途，其特征在于，主要用于中風(fēng)和中風(fēng)后遺癥 引起的口角流涎，語(yǔ)言不清，肢體麻木，遺尿不禁，半身不遂等疾病。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療腦卒中及其后遺癥的抗中風(fēng)滴丸，主要藥物成分為黃芪80～140重量份，當(dāng)歸6～20重量份，赤芍6～30重量份，川芎6～20重量份，桃仁6～20重量份，紅花6～20重量份，用水和乙醇作提取溶劑，加濃醇沉淀蛋白質(zhì)，樹(shù)脂，多糖，再用正丁醇萃取法與樹(shù)脂柱分離法來(lái)富集藥液中的黃酮和苷類，每一個(gè)步驟都測(cè)定成分的變化，并進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)，穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，指紋圖譜實(shí)驗(yàn)。本發(fā)明制劑工藝先進(jìn)、質(zhì)量穩(wěn)定可控、療效確切。用于中風(fēng)和中風(fēng)后遺癥引起的口角流涎，語(yǔ)言不清，肢體麻木，遺尿不禁，半身不遂等疾病。
文檔編號(hào)A61K36/73GK101513461SQ20091011919
公開(kāi)日2009年8月26日 申請(qǐng)日期2009年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月9日
發(fā)明者生 姜, 宋建平, 林小琪, 王愛(ài)平, 王英明 申請(qǐng)人:王英明;北京貴千金醫(yī)藥科技有限公司