專利名稱：下瘀血湯新制劑(新型給藥系統(tǒng))及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明為一種治療肝硬化的下瘀血湯新制劑(新型給藥系統(tǒng))(新型給藥系統(tǒng)) 及其制備方法，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
中藥現(xiàn)代化和中藥品種的研發(fā)在我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)布局中占有很重要的戰(zhàn)略地位。 而現(xiàn)代化劑型將成為新藥研發(fā)和老產(chǎn)品改造的重點。近幾年，中藥新劑型的研究和發(fā)展極為迅速，隨著制藥工業(yè)和新藥開發(fā)的不斷 進展，我國中藥制劑水平已從傳統(tǒng)經(jīng)驗型逐步上升到科學制藥水平，現(xiàn)代制藥設(shè)備的引 進和新技術(shù)的應(yīng)用，使一批現(xiàn)代中藥新劑型顯現(xiàn)出巨大的臨床應(yīng)用前景。新制劑包括了諸如噴霧劑、速崩片、緩控釋制劑、靶向制劑、智能化給藥等一 系列新型給藥系統(tǒng)。如國內(nèi)外目前發(fā)展較多的噴霧劑，它是不含拋射劑，僅通過霧化裝置借助壓縮 空氣產(chǎn)生的動力使藥液霧化并噴出的一種新劑型，由于其不含拋射劑，不使用耐壓容 器，目前應(yīng)用越來越廣泛。其優(yōu)點是噴出的霧滴較細，在鼻腔或口腔內(nèi)分布均勻、不易 流失、吸收快、生物利用度高。同時，噴霧劑具有劑量小、分布均勻、奏效快、使用方 便等特點，吸入時可減少胃腸道副作用，還可外用避免對創(chuàng)面的刺激，其用定量閥門控 制劑量，有速效定位作用。中藥噴霧劑臨床上廣泛用于心絞痛、哮喘、癲癇等急癥的治 療，有效改變了中藥制劑只能治療慢性疾病的傳統(tǒng)觀點。而滴丸劑，屬于老技術(shù)的新應(yīng)用?，F(xiàn)代的滴丸劑是利用新的固體分散技術(shù)，采 用滴制的方法制備的丸劑，即將固體或液體藥物溶解混懸或乳化在基質(zhì)中，然后滴入到 與藥物基質(zhì)不相溶的液體冷卻劑中，經(jīng)收縮冷凝成球型或扁球型的丸劑，可供內(nèi)服、腔 道或制備溶液等用。滴丸劑的最大技術(shù)優(yōu)勢在于生物利用度高、起效迅速、生產(chǎn)操作 簡單、成本較低等。由于滴丸劑型可提高難溶性藥物的生物利用度，舌下含服在3分鐘 內(nèi)就可起效，解決了中藥起效慢、質(zhì)量控制不穩(wěn)定等難題，因而療效比傳統(tǒng)劑型好，因 而滴丸劑將是未來實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的一個重要的發(fā)展方向。同時，應(yīng)該看到緩控釋制劑技術(shù)在中藥二次開發(fā)中的應(yīng)用將是未來20年的發(fā)展 熱點。緩釋制劑系指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物達到延長藥效的一類制劑，而 控釋制劑系指藥物在預定的時間內(nèi)自動以預定速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在 有效濃度范圍的制劑。前者藥物釋放主要是一級速率過程，后者則以零級速率釋放或者 被控制在作用器官等特定部位釋放。中國進入WTO以后，西藥的仿制日趨艱難，隨之， 中藥市場的開發(fā)已迫在眉睫，雖然目前制備中藥緩控釋制劑尚有許多困難，但它的前景 還是非常樂觀的。中藥丸劑中(尤其是蜜丸和蠟丸)因含大量的輔料使其釋藥緩和而持 久，實為最早的一種長效制劑。與西藥緩/控釋制劑研究相比，中藥緩控釋制劑的研究 尚處于初始階段，但發(fā)展后勁十分充足。靶向制劑(TDDS)又稱為靶向給藥系統(tǒng)，是指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性濃集定位于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。目 前，按照靶部位分，國內(nèi)外靶向給藥系統(tǒng)研究主要集中在肝、脾、肺、腦、腎、淋巴、 骨等部位。靶向制劑是通過載體使藥物選擇性濃集于病變部位的給藥系統(tǒng)，靶向制劑不 僅要求藥物到達病變部位，而且要求具有一定濃度的藥物在這些靶部位滯留一定時間。 靶向制劑應(yīng)具備定位濃集、控制釋藥、無毒及生物可降解性等要素。與注射劑，片劑等 普通制劑比較，靶向制劑可以提高藥物療效，降低藥物毒副作用，提高用藥的安全性、 有效性和可靠性。靶向制劑技術(shù)的發(fā)展動力首先來源于臨床用藥的需求，傳統(tǒng)藥物劑型 在療效、毒副作用、使用頻次和儲運方面的不足，需要開發(fā)新的藥物劑型加以解決，而 近年來各種功能性藥物輔料的出現(xiàn)則為開發(fā)新的靶向制劑提供了條件。靶向制劑克服了 傳統(tǒng)制劑需要頻繁用藥的麻煩，而且釋藥平穩(wěn)、療效明顯、毒副作用小，同時研制藥物 新劑型投資少、研制周期短、難度小，因此靶向制劑有著更加廣闊的發(fā)展前景。而大黃、桃仁、蟄蟲三味藥材的組合物，來源于東漢末年著名醫(yī)學家被人 稱為醫(yī)圣的張仲景經(jīng)典著作《金匱要略》(卷下)，其組成為大黃9克桃仁20枚螗蟲20 枚(熬，去足)；原制法為將上藥三味為末，煉蜜和為4丸。以酒200毫升，煎1丸， 取160毫升，頓服之；其功能主治產(chǎn)婦瘀阻腹痛，及瘀血阻滯，經(jīng)水不利，腹中癥塊 等。其精義在于配伍方中用大黃入血分，蕩熱逐瘀，推陳致新；桃仁活血化瘀潤燥， 螗蟲善攻干血，破結(jié)逐瘀；三味合用，破血之力峻猛，為防傷正，用蜜為丸，以緩急潤 燥。以酒煎藥丸，既能引藥入血分直達病所，又可奏和血之功。該方經(jīng)后代、以及現(xiàn)代臨床驗證，本方確屬攻下逐瘀之峻劑，蕩熱逐瘀，破結(jié) 潤燥?！夺t(yī)林改錯》加甘遂為末沖服或水煎服治血臌腹大。而《腹證奇覽》則認為臍 下有瘀血，小腹痛不可忍，甚則手不可近者，為本方所主之證，其腹證為臍下觸指有硬 物?，F(xiàn)代臨證，本方用于產(chǎn)后惡露不下、閉經(jīng)、慢性肝炎、肝硬化之肝脾腫大、跌打損 傷、腸粘連、盆腔炎等疾病而見瘀熱互結(jié)之病機者。中國傳統(tǒng)的大黃、桃仁、蟄蟲制品以及現(xiàn)代開發(fā)的各類產(chǎn)品，不外乎湯劑(口 服液)、丸劑、或顆粒劑片劑等，一方面因加工工藝的影響，使大黃、桃仁、蟄蟲中主 要有效成分得不到充分的提取，同時，口服后在人體內(nèi)不能得到有效的吸收。為了解決 大黃、桃仁、蟄蟲組合物深度開發(fā)的臨床需求，本發(fā)明提供了一種新的下瘀血湯新制劑 (新型給藥系統(tǒng))(新型給藥系統(tǒng))的技術(shù)方案。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種有效治療肝硬化的下瘀血湯新制劑(新型給藥系統(tǒng)) 及其制備方法，其特征是由大黃、桃仁、蟄蟲三味藥材組合物的提取物或原藥材、配以 (也可以不配)藥用輔料，最后制成的具有產(chǎn)后惡露不下、閉經(jīng)、慢性肝炎、肝硬化之肝 脾腫大、跌打損傷、腸粘連、盆腔炎等，以及預防或治療肝硬化、惡性肝癌、宮頸癌、 子宮癌的新制劑，即可以發(fā)揮大黃、桃仁、蟄蟲組合最佳療效的新型給藥系統(tǒng)。本發(fā)明基于傳統(tǒng)中國中醫(yī)藥大黃、桃仁、蟄蟲的藥理功能以及現(xiàn)代新型給藥系 統(tǒng)，由大黃、桃仁、蟄蟲的復方制劑《下瘀血湯》在我國已有近1500年的應(yīng)用歷史， 明代名醫(yī)趙以德評價血之干燥凝著者，非潤燥蕩滌，不能去也；芍藥、枳實不能治， 須用大黃蕩逐之；桃仁潤燥，緩中破結(jié)；螗蟲下血；用蜜補不足，止痛和藥，緩大黃之急，尤為潤也(《金匱玉函經(jīng)二注》)。清代名醫(yī)尤在涇論述腹痛服枳實芍藥而不 愈者，以有瘀血在臍下，著而不去，是非攻堅破積之劑不能除矣。大黃、桃仁、螗蟲下 血之力頗猛，用蜜丸者，緩其性不使驟發(fā)，恐傷上二焦也。酒煎頓服者，補下治下制以 急，且去疾惟恐不盡也(《金匱要略心典》)。尤其是清代名醫(yī)吳謙給予更為深刻的評 價產(chǎn)婦腹痛，屬氣結(jié)血凝者，枳實芍藥散以調(diào)之。假令服后不愈，此為熱灼血干，著 于臍下而痛，非枳實芍藥之所能治也，宜下瘀血。主之下瘀血湯，攻熱下瘀血也，并主 經(jīng)水不通，亦因熱灼血干故也(《醫(yī)宗金鑒·訂正金匱要略注》)。近代名醫(yī)冉雪峰認為本方則專用血藥，不雜氣藥，所以然者，此方須與金匱本 條上文枳實芍藥散合看。蓋腹痛，煩渴不得臥，為二方適應(yīng)之所同。求之氣分未愈者， 再求之血分。原條語意甚為明顯，是合二方為一治，分一治為二方，和之分之，各有義 蘊，學者所當著眼。桃仁與大黃同用，原是桃仁承氣湯制，但桃仁承氣湯，所治為蓄 血，此方所治為瘀血，服桃仁承氣后，當微和，服本方后，瘀血下如豚肝，效征亦各不 同。本方證治，桃仁承氣扣不著，不得不兼大黃蟄蟲蟲丸之制，而加蟄蟲，又變湯為 丸，直搗下焦，復以丸為煎，質(zhì)氣交融，緩急相濟，借水谷悍會之酒以鼓蕩之，方制服 法，較量極精。(《歷代名醫(yī)良方注釋》)?，F(xiàn)代藥理藥效研究證明對肝硬化肝腹水、肝癌、子宮肌瘤、宮頸癌、以及腦 血栓形成中風后遺癥等等具有十分肯定的療效。而新型給藥系統(tǒng)，包括固體分散體技術(shù)、粘膜給藥技術(shù)、緩控釋制劑技術(shù)、自 乳化釋藥技術(shù)、靶向給藥技術(shù)等等，在開發(fā)新型中藥中顯示了巨大的應(yīng)用前景，因此應(yīng) 用上述新型制劑技術(shù)對下瘀血湯進行二次開發(fā)，將獲得療效更佳、質(zhì)量可控、副作用降 低、服藥更方便的新制劑，可以滿足臨床上的迫切需要。本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下1.配方下瘀血湯新制劑(新型給藥系統(tǒng))由按質(zhì)量比由如下三部分組成大黃、桃仁、蟄蟲分別按1-99%的比例組合提取有效成分(或原藥材)；溶媒為上述三味藥材組合的1-12倍；藥用輔料0-55%;2.制備工藝第一步，將大黃、桃仁、螗蟲分別按1-99%的比例組合，將藥材洗凈干燥后予 以粉碎，放入純凈水、并按一定比例添加有機溶媒浸泡2-24個小時，然后通過常規(guī)提取 方法，或應(yīng)用微波提取技術(shù)，提取大黃、桃仁、螗蟲組合物中的有效成分；第二步，將 大黃、桃仁、螗蟲的提取物進行進行濃縮乃至干燥成固體顆粒；第三步，將濃縮或干燥 好的大黃、桃仁、螗蟲組合物提取物，加入適當?shù)乃幱幂o料制備成新制劑；第四步，對 上述新制劑按有關(guān)質(zhì)量指標進行質(zhì)檢，合格后即成。本發(fā)明的技術(shù)特點或優(yōu)點如下1.大黃、桃仁、蟄蟲提取有效部位群的方法通過改進的提取工藝、以及新型 節(jié)能技術(shù)的應(yīng)用，其中十幾類化合物在提取液中大幅地提高；尤其是可以確保大黃、桃 仁、蟄蟲中揮發(fā)油中某些關(guān)鍵成分的提取效率和不致變性。2.下瘀血湯制備的新制劑，即新型給藥系統(tǒng)，重點實現(xiàn)肝靶向給藥、腔道給 藥、以及腔粘膜給藥。不僅僅可以實現(xiàn)有效成分的生物利用度大幅提高，更重要的是實現(xiàn)靶向給藥，通過我們的肝硬化細胞生物學研究，發(fā)現(xiàn)大黃、桃仁、蟄蟲有效成分能有 效地進入肝網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，其肝中濃度比普通制劑提高了 300倍以上。3.靶向給藥藥理模型的進一步研究，將有利于我們發(fā)現(xiàn)和探索致肝硬化的調(diào)控 靶點以及病變機制，這一思路以及未來所能產(chǎn)生的科研成果其意義是非凡的深刻揭示 肝硬化的病變機理以指導提早預防、指導新型藥物的研發(fā)、充分發(fā)揮中藥在當代治療疑 難雜癥的綜合優(yōu)勢；尤其是中藥現(xiàn)代化十分迫切的情況下、中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論的科學性受 到嚴重質(zhì)疑的情況下，以實例驗證中藥傳統(tǒng)理論的科學性，以及結(jié)合現(xiàn)代新技術(shù)實現(xiàn)中 醫(yī)藥的現(xiàn)代化之路！
具體實施例方式實施例1 處方大黃、桃仁、蟄蟲各IOg ；黃酒IOml；乙醇(75% ) IOML ；蜂蜜適量；純凈水40ml。制備方法首先將洗凈干燥好的大黃、桃仁、蟄蟲粉碎，與加入適量的純凈水浸泡8h，浸 泡時可以加入適量的黃酒；第二步，浸泡好的藥材使用微波輔助提取，50°C煎煮約60-100分鐘，然后過 濾收集藥液備用；第三步，將收集的藥液濃縮，得稠膏待用；第四步，向稠膏中加入乙醇、適量蜂蜜溶解均質(zhì)、過濾、質(zhì)檢、灌裝成噴霧劑 即成。實施例2 處方大黃、桃仁、蟄蟲分別為9g、10g、IOg ；乙醇適量；聚乙二醇6g豆磷脂Ig聚丙二醇0.Ig;膽固醇0.5&制備方法首先將洗凈干燥好的大黃、桃仁、蟄蟲粉碎，與加入適量的35%乙醇浸泡8h;第二步，浸泡好的藥材使用超聲法，并在65°C煎煮約100-120分鐘，然后過濾 收集藥液備用；第三步，將收集的藥液濃縮、干燥得固體顆粒待用；第四步，先將聚乙二醇加熱融化，趁熱加入上述稠膏攪拌均勻，稍稍冷卻后加入豆磷脂、膽固醇、聚丙二醇再行攪拌均勻，過滴丸機制成滴丸，冷卻、檢驗即成。實施例3 處方大黃、桃仁、蟄蟲各30g ；乙醇適量；煉蜜適量。制備方法首先將洗凈干燥好的大黃、桃仁、蟄蟲粉碎，加入適量乙醇與6倍量的水浸泡 8h ；第二步，浸泡好的藥材使用回流法，并在100°C煎煮約4-8小時，然后過濾收集 藥液備用；第三步，將收集的藥液加濃縮，得稠膏待用；第四步，先將煉蜜加熱融化，趁熱加入上述稠膏攪拌均勻，冷卻、檢驗，灌裝 即成。
權(quán)利要求
1. 一種有效治療肝纖維化、肝硬化、以及各類婦科疾病等的下瘀血湯新制劑(新型給 藥系統(tǒng))及其制備方法，其特征是由大黃、桃仁、螗蟲三味藥材組合物的提取物、配以 (也可以不配)藥用輔料，最后制成的具有治療婦女產(chǎn)后瘀血內(nèi)停致少腹疼痛、附件炎、 閉經(jīng)、子宮肌瘤、肝癌變、宮頸癌、乳腺癌、腰椎間盤突出癥、慢性前列腺炎，以及治 療肝纖維化、肝硬化、以及其它婦科疾病等的新制劑，即可以發(fā)揮由大黃、桃仁、螗蟲 等組成的中藥傳統(tǒng)復方方劑的最佳療效的新型給藥系統(tǒng)。
2.權(quán)利要求1所述的新制劑，是指如下新型給藥系統(tǒng) 噴霧劑；膏劑(或糖漿劑)； 滴丸劑； 氣霧劑； 口腔速崩片； 緩控釋制劑； 靶向給藥制劑。
3.權(quán)利要求1所述的新制劑各成分按重量比組成如下大黃、桃仁、螗蟲三味藥材組合的提取物(或有效部位群)1-85% ； 藥用輔料0-55% ； 溶媒1-12倍。
4.權(quán)利要求2所述的新制劑，其制備方法或工藝如下第一步，將大黃、桃仁、螗 蟲按一定比例組合的藥材洗凈干燥后予以粉碎，放入純凈水、并添加一定的有機溶媒浸 泡2-24個小時，然后通過常規(guī)提取方法，或應(yīng)用微波提取技術(shù)，提取大黃、桃仁、螗蟲 組合物中的有效成分；第二步，將大黃、桃仁、螗蟲的提取物進行進行濃縮乃至干燥成 固體顆粒；第三步，將濃縮或干燥好的大黃、桃仁、螗蟲組合物提取物，加入適當?shù)乃?用輔料制備成新制劑；第四步，對上述新制劑按有關(guān)質(zhì)量指標進行質(zhì)檢；合格后即成。
5.權(quán)利要求3所述的大黃、桃仁、螗蟲三味藥材組合物的提取物可以是其中的原 藥材，也可以是大黃、桃仁、螗蟲主要成分組成的有效部位群，其組成的復方方劑各藥 材的重量比例如下大黃1-99% 桃仁1-99% 螗蟲1-99%
6.權(quán)利要求3所述的藥用輔料是由如下的一種或數(shù)種組成冰片、聚乙二醇(或 聚乙二醇單月桂酸酯)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚氧乙烯單硬脂酸脂(S-40)、硬脂 酸鈉、甘油、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、蜂蠟、氫化植物油、硬脂醇、鯨蠟醇、 半合成脂肪酸酯、植物油、二甲基亞砜、甘油、乙醇、丙醇、丙二醇、植物油、乙酸乙 酯、聚山梨醇酯、十二烷基苯磺酸鈉、月桂酸鈉、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、羥丙基 甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、卡波姆、明膠、2，3-十二醇酯、苯扎氯銨、癸 酸、西曲溴銨、西吡氯銨、殼聚糖、殼聚糖-4-硫代丁胺、殼聚糖-4-硫代乙醇酸、檸檬 酸、環(huán)糊精、硫酸葡聚糖、氮酮、EDTA、乙二醇、磷脂(卵磷脂、豆磷脂)、膽固醇、 二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰膽堿、L-賴氨酸、凝膠蛋白酸、溶血磷脂酰膽堿、薄荷醇、油酸甲酯、油酸、聚至十聚甘油硬脂酸酯、聚丙 二醇、水山梨醇酯、吐溫、蔗糖酯、琥珀酸單甘酯、檸檬酸單甘酯、油酸單甘酯、聚氧 乙烯(20)十六烷基醚、聚L-精氨酸、、5-甲氧基水楊酸鈉、檸檬酸鈉、脫氧膽酸鈉、 EDTA鈉鹽、糊精(以及相關(guān)聚合物)、丁香油、甘草甜素、甘露醇、海藻酸鈉、薄荷 (香精)、人工合成香精(或天然香精)、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、蜂蜜、蔗糖、果糖、乳 糖、葡萄糖、木糖醇、合成甜味劑等。
7.權(quán)利要求4所述的下瘀血湯新制劑其制備方法或工藝中的第一步至少包括如下 基本步驟浸泡、提取、過濾等，其中為了有效成分的充分提取，所加的有機溶媒是指 如下的一種或幾種乙醇、黃酒、白酒、葡萄酒、丙酮、乙醚、石油醚等。
8.權(quán)利要求4所述的下瘀血湯新制劑其制備方法或工藝中的第一步大黃、桃仁、 螗蟲有效成分的常規(guī)提取方法是指可以單獨使用一種溶媒提取，也可以分別使用一種 溶媒或復合的溶媒提取再合并提取物，以及應(yīng)用浸漬法、滲漉法、回流法、超聲法等。
9.權(quán)利要求4所述的下瘀血湯新制劑其制備方法或工藝中的第一步大黃、桃仁、 螗蟲有效成分的微波提取方法是指在應(yīng)用常規(guī)提取法(即應(yīng)用浸漬法、滲漉法、回流 法、超聲法等)時，提取溫度只需35-80°C，加上適當功率的微波輔助提取裝置即可。溶 媒相應(yīng)減少20-60%，提取時間相應(yīng)減少到原來的二分之一至十分之一。
10.權(quán)利要求4所述的下瘀血湯新制劑其制備方法或工藝中的第三步，制成的新制劑 是指根據(jù)需要，按有關(guān)制劑的常規(guī)工藝將大黃、桃仁、蟄蟲的提取物添加適當?shù)妮o料分 別制成噴霧劑、膏劑(或糖漿劑)、滴丸劑、氣霧劑、口腔速崩片、靶向給藥制劑、以及 緩控釋制劑。
全文摘要
一種治療肝硬化的下瘀血湯新制劑(新型給藥系統(tǒng))及其制備方法，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明以大黃、桃仁、蟄蟲三味藥材組合物的提取物為主要原料，經(jīng)過提取分離后，再適當?shù)靥砑铀幱幂o料，最后按噴霧劑、膏劑(或糖漿劑)、滴丸劑、氣霧劑、口腔速崩片、靶向制劑、緩控釋制劑等劑型的常規(guī)工藝制備而成；本發(fā)明通過改進的技術(shù)，使傳統(tǒng)的復方方劑進一步提高了療效、實現(xiàn)了現(xiàn)代中藥的質(zhì)量可控技術(shù)要求，同時降低了副作用，并提高了臨床用藥的順應(yīng)性。新制劑具有治療婦女產(chǎn)后瘀血內(nèi)停致少腹疼痛、附件炎、閉經(jīng)、子宮肌瘤、腰椎間盤突出癥、慢性前列腺炎，以及肝纖維化、肝硬化、以及其它婦科疾病等疑難病癥的獨特功效，尤其是在治療肝癌變、以及宮頸癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥等方面具有獨特的臨床應(yīng)用價值。
文檔編號A61P15/00GK102008567SQ20091017022
公開日2011年4月13日 申請日期2009年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月8日
發(fā)明者劉亞歡, 周艷, 柴韋, 王海濤, 王登之, 陳 峰, 高建義 申請人:周艷