專利名稱：：枸櫞酸他莫昔芬貼膏制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體而言，涉及一種枸櫞酸他莫昔芬貼膏制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：在《枸櫞酸他莫昔芬微乳外用制劑及其制備方法》專利(申請(qǐng)?zhí)?00610017526.6)中，我們公開了枸櫞酸他莫昔芬微乳外用制劑的制備方法。這種微乳制劑提高了枸櫞酸他莫昔芬的溶解度，具有良好的透皮效果和緩釋、靶向作用，同時(shí)，微乳的結(jié)構(gòu)隔離了外界與藥物的接觸，可以防止藥物氧化和水解，提高穩(wěn)定性，掩蓋不良?xì)馕?，保存時(shí)間延長，制備工藝簡單，不需特殊設(shè)備。但是，枸櫞酸他莫昔芬微乳外用制劑的用藥部位是乳房，眾所周知，外用制劑需要較長的給藥時(shí)間，如果用藥部位的暴露時(shí)間過長，則對(duì)保護(hù)個(gè)人隱私不利，用藥部位的暴露時(shí)間過短，則透皮效果可能達(dá)不到要求，以衣物遮蔽，則易擦去藥物，污染衣物；與此同時(shí)，微乳制劑的給藥劑量也難以控制。這是前述專利的不足。為了保持前述專利的優(yōu)點(diǎn)，克服其不足，在前述專利的基礎(chǔ)上，引入貼膏(Microemulsion)新技術(shù)，發(fā)展成為枸櫞酸他莫昔芬微乳貼膏制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種枸櫞酸他莫昔芬貼膏制劑。本發(fā)明的另一目的是提供一種枸櫞酸他莫昔芬貼膏制劑的制備方法。本發(fā)明是將枸櫞酸他莫昔芬微乳制成透皮貼膏劑，該透皮貼劑分成四層，防粘層、粘膠層、背襯層和貯藥層。藥效成分是枸櫞酸他莫昔芬微乳，是由作為活性成分的枸櫞酸他莫昔芬、作為表面活性劑的聚山梨酸酯80、作為助表面活性劑丙二醇和純水或蒸餾水等組成，各成分在制劑中的重量百分比可以是枸櫞酸他莫昔芬0.1%-10%，優(yōu)選0.5%-5%，更優(yōu)選1%-2%;聚山梨酸酯801%-50%，優(yōu)選5%_30%，更優(yōu)選10%-20%;丙二醇10%-60%，優(yōu)選2%_50%，更優(yōu)選30%-40%;油酸O.1%_20%，優(yōu)選0.5%_10%，更優(yōu)選1%-5%;純水或蒸餾水20%-80%，優(yōu)選30%-60%，更優(yōu)選40%-50%。本發(fā)明的貼膏制劑中除上述的藥效成分外，還加入一些非極性聚合物、增塑劑、增粘劑、透皮促進(jìn)劑和抗氧化劑。非極性聚合物可以是聚異丁烯、聚苯乙烯、聚異戊二烯、聚丁二烯、聚己烯-丁烯、聚乙烯-丙烯、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、天然橡膠、丁基橡膠中的一種或多種；增塑劑可以是液體石蠟、凡士林、長鏈脂肪酸酞酸酯中的一種或多種；增粘劑可以是樹脂類、松香類、甘油松香酯、氫化酯中的一種或多種；透皮促進(jìn)劑可以是脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸脂、烷基亞砜類、氮酮類、吡咯烷酮類、表面活性劑、尿素類、寧烯、以及其他脂溶性的透皮促進(jìn)劑中的一種或多種；抗氧化劑可以是2，6_二叔丁基對(duì)苯酚、叔丁基對(duì)甲氧酚、維生素E中的一種或多種。本發(fā)明的枸櫞酸他莫昔芬貼膏劑可以通過下列步驟制備3將枸櫞酸他莫昔芬與丙二醇混合，加熱溶解后，加入聚山梨酸酯80、油酸，攪拌均勻，再加入純水或蒸餾水，攪拌至透明液體，得到的枸櫞酸他莫昔芬微乳備用。將可接受的輔料成分加熱至140-16(TC熔融，將溫度降至90-10(TC后加入粘合力增強(qiáng)劑和備用的枸櫞酸他莫昔芬微乳，混勻，再將混合物趁熱倒至剝離膜〔離型紙〕上，上面再蓋一層剝離膜，兩面加壓使成膜。上述膜待冷卻至室溫后，將上面一層剝離膜剝掉，將無紡布蓋在粘合劑層的上面加壓而成。本發(fā)明的積極意義在于，與現(xiàn)有劑型如片劑、溶液劑、口腔崩解劑、分散劑以及包括前述專利所述的外用劑型相比較，具有如下突出的優(yōu)點(diǎn)1.可維持相對(duì)穩(wěn)定的局部血藥濃度，發(fā)揮持久的藥效，主要成分24小時(shí)累計(jì)透皮量超過70%，能在較長時(shí)間內(nèi)在局部保持相對(duì)恒定的血藥濃度，不僅避免了全身給藥所引起的血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，還可減少給藥次數(shù)，有利于疾病的治療。2.藥物有效成分經(jīng)皮膚進(jìn)入體內(nèi)，直接作用于病變部位，可有效避免口服給藥的"首過效應(yīng)"、胃腸道反應(yīng)以及藥物對(duì)非靶器官的影響，減少了藥物的毒副反應(yīng)，提高了用藥的安全性。3.使用方便、簡單，沒有其他劑型可能產(chǎn)生的困難和痛苦，改善了病人的適應(yīng)性。4.采用貼膏劑的形式，不僅用藥劑量準(zhǔn)確，最大程度地縮短隱私暴露的時(shí)間，不污染衣物，還能在局部出現(xiàn)不適時(shí)，隨時(shí)移去貼膏，降低藥物毒副反應(yīng)的發(fā)生率。5.貼膏劑的生產(chǎn)工藝簡單，易于掌握，既可在工廠用涂抹機(jī)大批生產(chǎn)，也可在醫(yī)院制劑室小量生產(chǎn)，便于實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)自動(dòng)化和無菌操作。同時(shí)制備過程無粉塵，成膏材料較其他制劑用量少，有利于節(jié)約，有利于環(huán)境保護(hù)和勞動(dòng)保護(hù)。6.貼膏劑體積小、重量輕，包裝、貯運(yùn)、攜帶都較方便。7.采用不同的成膏材料時(shí)，可以制成不同釋藥速度的貼膏劑和多層含藥的貼膏劑，有利于解決藥物間可能出現(xiàn)的配伍禁忌。具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例可進(jìn)一步說明本發(fā)明。但是，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明不以任何方式限于這些實(shí)例。實(shí)施例1.枸櫞酸他莫昔芬丙二醇聚山梨酸酯油酸純水或蒸餾水加至l-100g100-600g10-500gl-200g1000g使用這一處方，制得枸櫞酸他莫昔芬微乳備用。將可接受的輔料成分加熱至140-16(TC熔融，將溫度降90-10(TC后加入粘合力增強(qiáng)劑和備用的枸櫞酸他莫昔芬微乳，混勻，再將混合物趁熱倒至剝離膜〔離型紙〕上，上面再蓋一層剝離膜，兩面加壓使成膜。上述膜待冷卻至室溫后，將上面一層剝離膜剝掉，將無紡布蓋在粘合劑層的上面加壓而成。實(shí)施例2.枸櫞酸他莫昔芬l-100g丙二醇聚山梨酸靡油酸卡波姆940100-600g10-500gl-200g10-lOOg純水或蒸餾水加至1000g使用這一處方，制得枸櫞酸他莫昔芬微乳備用。將可接受的輔料成分加熱至140-16(TC熔融，將溫度降至90-10(TC后加入粘合力增強(qiáng)劑和備用的枸櫞酸他莫昔芬微乳，混勻，再將混合物趁熱倒至剝離膜〔離型紙〕上，上面再蓋一層剝離膜，兩面加壓使成膜。上述膜待冷卻至室溫后，將上面一層剝離膜剝掉，將無紡布蓋在粘合劑層的上面加壓而成。實(shí)施例3.枸櫞酸他莫昔芬l-100g丙二醇100-600g聚山梨酸酯10_500g油酸l-200g聚乙烯醇10-lOOg純水或蒸餾水加至lOOOg使用這一處方，制得枸櫞酸他莫昔芬微乳備用。將可接受的輔料成分加熱至140-16(TC熔融，將溫度降至90-10(TC后加入粘合力增強(qiáng)劑和備用的枸櫞酸他莫昔芬微乳，混勻，再將混合物趁熱倒至剝離膜〔離型紙〕上，上面再蓋一層剝離膜，兩面加壓使成膜。上述膜待冷卻至室溫后，將上面一層剝離膜剝掉，將無紡布蓋在粘合劑層的上面加壓而成。本發(fā)明的有益效果可通過以下實(shí)驗(yàn)說明實(shí)驗(yàn)1熱力學(xué)穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)本發(fā)明枸櫞酸他莫昔芬貼膏劑的藥效成分是微乳，經(jīng)3000r/min離心30分鐘，不分層，不沉淀，仍為透明狀，表明制備的枸櫞酸他莫昔芬微乳是一熱力學(xué)穩(wěn)定的分散體系。實(shí)驗(yàn)2藥效成分的粒徑和包封率本發(fā)明枸櫞酸他莫昔芬貼膏劑，藥效成分的粒徑在20-100nm之間，藥物的包封率在90%以上。實(shí)驗(yàn)3貼膏劑的體外透皮實(shí)驗(yàn)考察枸櫞酸他莫昔芬不同外用劑型的透皮吸收率。分別制備枸櫞酸他莫昔芬的貼膏劑、微乳劑、凝膠劑和微乳凝膠劑。四種劑型的枸櫞酸他莫昔芬含量均為1.52%。采用Franz透皮擴(kuò)散儀，大白鼠腹部皮膚，37°C生理鹽水為接受液，分別于測定不同時(shí)間的透皮累計(jì)滲透量，如下表。表枸櫞酸他莫昔芬貼膏劑型的透皮吸收率(yg/cm2.h)(n=4)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>經(jīng)t檢驗(yàn)證明，微乳和微乳凝膠劑的經(jīng)皮滲透作用，兩者之間無顯著差異(P>0.05);微乳和微乳凝膠劑的經(jīng)皮滲透作用顯著高于凝膠劑(P<0.05);貼膏劑的經(jīng)皮滲透作用顯著高于微乳凝膠劑、微乳和凝膠劑(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)4貼膏劑的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行環(huán)境因素影響實(shí)驗(yàn)將包裝的枸櫞酸他莫昔芬貼膏劑分別放在高溫6(TC、高濕92.5%、光照45001x、低溫fC條件下存放10天，考察其性質(zhì)、鑒別、pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度、皮膚剌激性，結(jié)果在實(shí)驗(yàn)前后各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化，表明枸櫞酸他莫昔芬貼膏制劑對(duì)影響因素的穩(wěn)定性良好。進(jìn)行聯(lián)合加速實(shí)驗(yàn)將包裝的枸櫞酸他莫昔芬貼膏制劑放在溫度4(TC與濕度75%的環(huán)境中6個(gè)月?？疾炱湫再|(zhì)、鑒別、pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度、皮膚剌激性，結(jié)果在實(shí)驗(yàn)前后各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化，表明枸櫞酸他莫昔芬貼膏制劑的穩(wěn)定性良好。實(shí)驗(yàn)5貼膏制劑的皮膚剌激性實(shí)驗(yàn)觀察動(dòng)物的完整皮膚及破損皮膚多次接觸枸櫞酸他莫昔芬貼膏后所產(chǎn)生的局部剌激反應(yīng)。試驗(yàn)采用同體左右側(cè)自身對(duì)比法。將9只家兔隨機(jī)分為3組，每組3只，分別為完整皮膚小劑量、大劑量及賦形劑組。于動(dòng)物左側(cè)脫毛區(qū)分別貼枸櫞酸他莫昔芬貼膏劑(8mg/g和32mg/g)和貼膏各lg;右側(cè)脫毛區(qū)貼賦形劑lg。每種受試物貼膏面積為50cm2的試驗(yàn)區(qū)，連續(xù)7天。末次給藥24h后，用溫水洗凈受試物，肉眼觀察和病理組織學(xué)檢查，記錄貼膏部位有無紅斑和水腫情況，并觀察貼膏部位是否有色素沉著、出血點(diǎn)、皮膚粗糙或皮膚菲薄等情況，對(duì)皮膚剌激性強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)價(jià)。枸櫞酸他莫昔芬貼膏對(duì)家兔完整皮膚和破損皮膚多次剌激試驗(yàn)結(jié)果，在給藥期間或停藥后一周觀察，均表現(xiàn)為無剌激性，在貼膏部位無任何其他變化，平均反應(yīng)值小于0.4，呈無剌激性。實(shí)驗(yàn)6貼膏制劑的皮膚過敏試驗(yàn)通過動(dòng)物皮膚重復(fù)接觸枸櫞酸他莫昔芬貼膏后，觀察機(jī)體免疫系統(tǒng)反應(yīng)在皮膚上的表現(xiàn)。將豚鼠隨機(jī)分為五組，每組10只，雌雄各半。第一組為空白對(duì)照組；第二組為賦形劑組；第三組為枸櫞酸他莫昔芬貼膏劑組；第四組為枸櫞酸他莫昔芬貼膏劑中的貼膏，第五組為陽性致敏物2，4-二硝基氯代苯酚。分別在豚鼠左側(cè)脫毛區(qū)貼各受試物lg，并于第7天和14天重復(fù)敷貼，于末次給藥致敏后14天，將各受試物分別敷貼在豚鼠的右側(cè)脫毛區(qū)，6h后去除受試物，立即觀察，并于24、48、72h分別觀察過敏反應(yīng)。試驗(yàn)結(jié)果表明，陽性藥物2，4_二硝基氯代苯酚使動(dòng)物出現(xiàn)過敏反應(yīng)，受試區(qū)有明顯紅斑和輕度水腫，在6h、24h致敏率均達(dá)100%，為極度致敏性?？瞻讓?duì)照組、賦形劑組、枸櫞酸他莫昔芬貼膏劑組和枸櫞酸他莫昔芬貼膏組在激發(fā)部位無紅斑，無水腫，無全身癥狀，致敏率為0%。權(quán)利要求一種枸櫞酸他莫昔芬貼膏制劑，其特征在于它是由枸櫞酸他莫昔芬微乳和可接受的輔料組成的，共分為防粘層、粘貼層、貯藥層和背襯層四個(gè)部分，貯藥層為枸櫞酸他莫昔芬微乳，防粘層、粘貼層和背襯層三部分是由可接受的輔料制備，貼膏劑常用輔料是由非極性聚合物和增塑劑組成，亦可含有增粘劑、透皮促進(jìn)劑和抗氧劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮膚吸收的貼膏劑，其中藥效成分微乳是由作為活性成分的枸櫞酸他莫昔芬、作為表面活性劑的聚山梨酸酯80、作為助表面活性劑丙二醇、作為助溶劑的油酸和卡波姆940及純水或蒸餾水等組成。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貼膏制劑，作為非極性聚合物的可以是聚異丁烯、聚苯乙烯、聚異戊二烯、聚丁二烯、聚己烯-丁烯、聚乙烯-丙烯、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、天然橡膠、丁基橡膠中的一種或多種。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貼膏制劑，增塑劑可以是液體石蠟、凡士林、長鏈脂肪酸酞酸酯等其中的一種或多種；增粘劑可以是樹脂類、松香類、甘油松香酷、氫化酯其中的一種或多種；透皮促進(jìn)劑可以是脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸脂、烷基亞砜類、氮酮類、吡咯烷酮類、表面活性劑、尿素類、寧烯、以及其他脂溶性的透皮促進(jìn)劑中的一種或多種；抗氧化劑可以是2，6_二叔丁基對(duì)苯酚、叔丁基對(duì)甲氧酚和維生素E中的一種或多種。全文摘要本發(fā)明涉及一種枸櫞酸他莫昔芬貼膏制劑及其制備方法。本發(fā)明是將枸櫞酸他莫昔芬微乳制成透皮貼膏劑，該透皮貼劑分成四層，防粘層、粘膠層、背襯層和貯藥層。藥效成分是枸櫞酸他莫昔芬微乳，是由作為活性成分的枸櫞酸他莫昔芬、作為表面活性劑的聚山梨酸酯80、作為助表面活性劑的丙二醇和純水或蒸餾水等組成。本發(fā)明的貼膏制劑中除上述的藥效成分外，還加入一些非極性聚合物、增塑劑、增粘劑、透皮促進(jìn)劑和抗氧化劑。本發(fā)明的積極意義在于，與現(xiàn)有劑型如片劑、溶液劑、口腔崩解劑、分散劑以及微乳外用制劑相比較，具有安全低毒、使用方便簡單、用藥劑量準(zhǔn)確的突出優(yōu)點(diǎn)。文檔編號(hào)A61P15/14GK101711754SQ20091017250公開日2010年5月26日申請(qǐng)日期2009年11月6日優(yōu)先權(quán)日2009年11月6日發(fā)明者張怡,王云龍,陳冬煥,陳小科,霍雯,韓潔申請(qǐng)人:河南省生物工程技術(shù)研究中心