專利名稱：一種治療胃腸道惡性腫瘤的胃內(nèi)滯留漂浮緩釋片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療胃腸道惡性腫瘤的胃內(nèi)滯留漂浮緩釋片。尤其涉及一種含有
替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀三種活性成分的胃內(nèi)滯留漂浮緩釋片。
背景技術(shù)：
胃腸道惡性腫瘤是人體常見(jiàn)的惡性疾病之一。據(jù)全國(guó)統(tǒng)計(jì)，其發(fā)病率占所有惡性 腫瘤的第一位，約占全部腫瘤的1/3。有效預(yù)防和治療胃腸道惡性腫瘤一直是國(guó)家醫(yī)療衛(wèi)生 政策的重點(diǎn)內(nèi)容。目前治療胃腸道惡性腫瘤時(shí)常采用的方法有手術(shù)根治、靜脈滴注化療、 介入治療。 自上世紀(jì)60年代以來(lái)，5-氟尿嘧啶一直是治療胃腸道惡性腫瘤的基礎(chǔ)藥物。目 前絕大多數(shù)治療胃腸道腫瘤的規(guī)范方案中均包含5-氟尿嘧啶或其衍生物，但該藥仍有一 些不足之處，限制了其臨床應(yīng)用，主要表現(xiàn)為(l)體內(nèi)半衰期短，呈非線性消除，難以取得 客觀穩(wěn)定療效；(2)毒副反應(yīng)大，主要為胃腸道毒性反應(yīng)。為了進(jìn)一步提高5-氟尿嘧啶的 療效，降低5-氟尿嘧啶的毒副作用，國(guó)內(nèi)外制藥企業(yè)進(jìn)行了一系列改進(jìn)，開(kāi)發(fā)出數(shù)種療效 更好、毒副作用更小的5-氟尿嘧啶衍生物或復(fù)方制劑產(chǎn)品。其中，將5-氟尿嘧啶的前體藥 物-一 替加氟與兩種生化調(diào)節(jié)劑-一 吉美嘧啶和奧替拉西鉀(簡(jiǎn)稱替吉奧)聯(lián)用提高了胃 腸道腫瘤疾病療效，是目前胃腸道惡性腫瘤疾病臨床治療的首選用藥。
替加氟是嘧啶類抗癌藥之一，它是5-氟尿嘧啶的前體藥物，對(duì)多數(shù)實(shí)體瘤有抑制 作用。在體內(nèi)能干擾組單DNA、RNA及蛋白質(zhì)的生物合成，從而產(chǎn)生其抗癌作用。通過(guò)醫(yī)學(xué) 基礎(chǔ)研究及臨床觀察證明，替加氟毒副作用小、化療指數(shù)較高，對(duì)免疫抑制作用及對(duì)有關(guān)免 疫臟器的影響也較小，是可在臨床上連續(xù)用的安全藥物。本品口服后經(jīng)胃腸道吸收，具有優(yōu) 秀的口服生物利用度。主要用于胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌等消化道癌，亦可用于乳腺癌、原發(fā)性 肝癌、胰腺癌和肺癌。此外，對(duì)防止術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有一定療效。替加氟最主要的不良反應(yīng) 是消化道癥狀、骨髓抑制和神經(jīng)毒性反應(yīng)等。其中消化道的不良反應(yīng)如惡心、嘔吐、腹瀉等 可嚴(yán)重影響到癌癥患者的用藥依從性。 吉美嘧啶與替加氟聯(lián)合用藥是為了提高療效。吉美嘧啶是二氫嘧啶脫氫酶的可逆 競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，其作用是提高替吉奧的抗癌療效。當(dāng)替加氟口服吸收入肝經(jīng)肝微粒體P450 作用生成5-氟尿嘧啶，其接觸到肝內(nèi)二氫嘧啶脫氫酶(DPD)則降解失活，而吉美嘧啶的藥 理作用是抑制DPD，從而提高了血漿中5-氟尿嘧啶的濃度，并延長(zhǎng)有效藥物濃度的保持時(shí) 間。此外，二氫嘧啶脫氫酶的抑制可導(dǎo)致a-氟-e-丙氨酸聚集數(shù)量的降低，從而可以降 低藥物如神經(jīng)毒性等方面的毒性。 奧替拉西鉀與替加氟聯(lián)合用藥是為了減少5-氟尿嘧啶對(duì)胃腸道粘膜的損傷。在 替加氟的代謝過(guò)程中，有10%左右的5-氟尿嘧啶進(jìn)入胃腸道組織，在乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶的 催化下，產(chǎn)生磷酸化，這一過(guò)程被認(rèn)為是產(chǎn)生胃腸道毒副作用的主要原因。奧替拉西鉀主要 在胃腸道組織內(nèi)抑制5-氟尿嘧啶磷酸化，不會(huì)在腫瘤組織內(nèi)影響5-氟尿嘧啶的活性。
目前，臨床上主要使用替吉奧膠囊劑、口崩片、分散片等也有所報(bào)道。盡管它在一定程度上降低了毒副作用，但是對(duì)于大多數(shù)病人仍出現(xiàn)多種不良反應(yīng)如神經(jīng)毒性和消化道不良反應(yīng)以及肝腎功能改變等。這些都給患者帶來(lái)了一定的痛苦。 此外，中國(guó)專利03147760. 7公開(kāi)了一種治療胃癌的胃內(nèi)漂浮滯留緩釋雙層片，其由載藥層和漂浮層構(gòu)成。載藥層包括5-氟尿嘧啶、親水性高分子凝膠材料和藥物釋放調(diào)節(jié)材料；漂浮層包括親水性高分子凝膠材料、發(fā)泡劑和輔助漂材料。該雙層漂浮緩釋片與胃液接觸后由于體積膨脹密度迅速降低，因此，可以漂浮在胃液之上，所釋放的藥物在胃內(nèi)局部可以維持長(zhǎng)時(shí)間較高的藥物濃度，對(duì)胃癌組織產(chǎn)生殺傷作用，以此達(dá)到治療胃癌的效果。本發(fā)明的特點(diǎn)在于雙層漂浮片的藥物釋放和漂浮性能都可以自由調(diào)節(jié)。 中國(guó)專利申請(qǐng)200710027369. 1公開(kāi)了一種治療胃病的胃內(nèi)漂浮緩釋片，該制劑由甘草黃酮20克、親水凝膠骨架材料20 30克、致孔劑5克、助漂劑10 20克，以80%乙醇為黏合劑制軟材，過(guò)18目篩，制顆粒，4(TC干燥，18目篩整粒，加入相應(yīng)量的硬脂酸鎂，混勻，壓制成片而得；其中所述的親水凝膠骨架材料是羥丙甲基纖維素(HPMC)和羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)，致孔劑是PEG-6000，助漂劑是十八醇或十六醇。本發(fā)明緩釋片在一定的時(shí)間內(nèi)能按一定的速率釋放出一定的藥物濃度，在胃內(nèi)的滯留時(shí)間為6 7小時(shí)。
上述兩公開(kāi)的文獻(xiàn)都是單一有效成分的制劑，目前還未有含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀三種活性成分的胃內(nèi)滯留漂浮緩釋片的報(bào)道。為了提高療效、降低毒副作用和實(shí)現(xiàn)靶向、緩釋給藥，因此通過(guò)一定的制劑技術(shù)來(lái)提高主藥的生物利用度，降低其毒副作用是有必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療胃腸道惡性腫瘤的胃內(nèi)滯留漂浮緩釋片。即含有
替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的胃內(nèi)滯留漂浮緩釋制劑。它具有生物利用度極高、毒副作用極低且具有靶向、緩釋特點(diǎn)。 本發(fā)明的目的還在于提供一種治療胃腸道惡性腫瘤的胃內(nèi)滯留漂浮緩釋片的制備方法。該方法工藝過(guò)程簡(jiǎn)單，制備過(guò)程中能較好地實(shí)現(xiàn)質(zhì)量控制，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是一種治療胃腸道惡性腫瘤的胃內(nèi)滯留漂浮緩釋片，含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀三種活性成分，還含有親水凝膠骨架材料、藥物釋放調(diào)節(jié)材料、發(fā)泡劑、助漂劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑；其特征在于所述的三種活性成
分的摩爾比為替加氟吉美嘧啶奧替拉西鉀=i : o. 2 8 : o. 2 8，以片劑的重量
百分比計(jì)所占的比例為25 50% ;所述的親水凝膠骨架材料選自高粘度羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或其混合物；藥物釋放調(diào)節(jié)材料選自聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、聚乙二醇、低粘度羥丙基甲基纖維素中的一種或其混合物，發(fā)泡劑選自碳酸鎂、碳酸氫鈉中的一種或其混合物；助漂劑選自十八烷醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸中的一種或其混合物；稀釋劑選自微晶纖維素或淀粉及其衍生物或它們的混合物，潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂；以片劑的重量百分比計(jì)，親水凝膠骨架材料為20 50%，藥物釋放調(diào)節(jié)材料為2 % 10 % ，發(fā)泡劑為2 5 % ，助漂劑為10 20 % ，稀釋劑為2 20 % ，潤(rùn)滑劑為0. 5 2%。 所述的用作親水凝膠骨架材料的羥丙甲基纖維素的粘度在4000 100000厘泊，所述的聚乙烯吡咯烷酮為PVP K29/32，所述的聚乙二醇選自PEG4000、PEG6000中一種或其混合物。 所述的片劑總重量在250 400mg。 —種制備所述的胃內(nèi)滯留漂浮緩釋片的方法，包括如下步驟分別將原料和所用 的部分或全部輔料粉碎過(guò)80 100目篩，混合均勻，采用濕法制粒技術(shù)或干法制粒技術(shù)或 兩種制粒方法相結(jié)合的制粒技術(shù)，以20 40目篩對(duì)原料和各種輔料的混合物制粒，40 6(TC條件下烘干，以16 24目篩整理；加入相應(yīng)量的硬脂酸鎂，總混，用直徑8 12mm的 模具壓片。所制備的片劑硬度一般在約30 IOON之間。 本發(fā)明的片劑按照《中華人民共和國(guó)藥典》2005年版附錄中有關(guān)溶出度的檢測(cè)方
法，以人工胃液為釋藥介質(zhì)進(jìn)行體外藥物溶出度測(cè)定，均能滿足以下釋藥規(guī)律1小時(shí)釋藥
10 30%，2小時(shí)釋藥20 45%，4小時(shí)釋藥40 55%，6小時(shí)釋藥50 70%，8小時(shí)釋
藥65 85%， 10小時(shí)釋藥80 90%， 12小時(shí)釋藥90%以上。本發(fā)明實(shí)例中表明所有漂浮
片在人工胃液中的起漂時(shí)間均在2 8分鐘，持續(xù)漂浮時(shí)間不低于12小時(shí)。 本發(fā)明的有益效果本發(fā)明根據(jù)流體動(dòng)力學(xué)平衡控制系統(tǒng)原理而設(shè)計(jì)的胃內(nèi)滯留
漂浮緩釋片能顯著延長(zhǎng)制劑在胃內(nèi)滯留的時(shí)間，起到藥物貯庫(kù)和靶向給藥的作用。該制劑
口服后，藥物主要在胃和小腸上部被吸收，其滯留于胃液中時(shí)間越長(zhǎng)，則藥物從溶液狀態(tài)在
胃部及到達(dá)小腸上部吸收的量越大，吸收就越多。目前多數(shù)口服控釋或緩釋片劑在其吸收
部位滯留時(shí)間僅2 3小時(shí)，而該制劑可在胃內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12小時(shí)以上。 一方面，可使
藥物以最大量溶液狀態(tài)達(dá)到吸收部位，提高藥物的生物利用度，使替加氟的抗腫瘤效果、吉
美嘧啶的生化調(diào)節(jié)作用和奧替拉西鉀的減毒作用得到更好的發(fā)揮；另一方面，可使藥物在
胃腸道中緩慢恒速釋放，避免血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，從而顯著降低了藥物的毒副作用，提高
了用藥的安全性，而且所釋放的藥物在胃腸道內(nèi)保持較高的藥物濃度，可以對(duì)胃腸道惡性
腫瘤病灶部位產(chǎn)生靶向殺傷作用。 以下實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明的技術(shù)效果，應(yīng)理解為這些實(shí)施例僅用于例證的 目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見(jiàn)的改變 和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
具體實(shí)施例方式
研制一種將替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀三種活性成分結(jié)合一些特定輔料，同 時(shí)嚴(yán)格控制藥物與輔料的配比，通過(guò)工藝參數(shù)優(yōu)化得到的胃內(nèi)滯留漂浮緩釋片。實(shí)施例1一種治療胃腸道惡性腫瘤的胃內(nèi)滯留漂浮緩釋片制備
組分(處方量為1000片用量)替加氟50g吉美嘧啶14. 5g奧替拉西鉀49g羥丙基甲基纖維素K100M60gPEG600010gPVPK29/3210g碳酸氫鈉5g十八烷醇30g
微晶纖維素 50g 75%乙醇 適量 硬脂酸鎂 3g 該片劑按照如下描述制備 將替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀、羥丙基甲基纖維素K100M、PEG6000、PVPK29/32、
碳酸氫鈉、十八烷醇、微晶纖維素分別過(guò)100目篩；分別在適宜容器中稱重；加入濕法混合
制粒機(jī)中混合均勻；加入適量75%乙醇制軟材；加入搖擺式顆粒機(jī)中制備濕顆粒；置入熱
風(fēng)循環(huán)干燥烘箱中干燥；20目篩整粒；加入處方量硬脂酸鎂混勻。 將得到的混合物在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上以10mm沖模壓制具有如下特性的片劑 平均重量在260mg至300mg之間； 硬度在40 80N之間； 起漂時(shí)間為4 7分鐘； 持續(xù)漂浮時(shí)間為不低于12小時(shí)； 三種活性成分的釋藥量在12小時(shí)內(nèi)均可達(dá)90%以上。
實(shí)施例2 —種治療胃腸道惡性腫瘤的胃內(nèi)滯留漂浮緩釋片
組分(處方量為IOOO片用量) 替加氟 50g 吉美嘧啶 10g 奧替拉西鉀 10g 羥丙基甲基纖維素K100M 100g PEG6000 15g PVPK29/32 15g 碳酸氫鈉 10g 十八烷醇 40g 微晶纖維素 20g 75%乙醇 適量 硬脂酸鎂 3g 該片劑按照如下描述制備 將替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀、羥丙基甲基纖維素K100M、PEG6000、PVPK29/32、
碳酸氫鈉、十八烷醇、微晶纖維素分別過(guò)100目篩；分別在適宜容器中稱重；加入濕法混合
制粒機(jī)中混合均勻；加入適量75%乙醇制軟材；加入搖擺式顆粒機(jī)中制備濕顆粒；置入熱
風(fēng)循環(huán)干燥烘箱中干燥；20目篩整粒；加入處方量硬脂酸鎂混勻。 將得到的混合物在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上以10mm沖模壓制具有如下特性的片劑 平均重量在300mg至330mg之間； 硬度在40 80N之間； 起漂時(shí)間為2 6分鐘； 持續(xù)漂浮時(shí)間為不低于12小時(shí)； 三種活性成分的釋藥量在12小時(shí)內(nèi)均可達(dá)90%以上。
實(shí)施例3 —種治療胃腸道惡性腫瘤的胃內(nèi)滯留漂浮緩釋片











組分(處方量為1000片用
替加氟
吉美嘧啶
奧替拉西鉀
羥丙基甲基纖維素K100M
130g 20g 20g 15g 50g 10g 適量 3g
5g
40g
40g
PEG6000
PVPK29/32
碳酸氫鈉
十八烷醇
微晶纖維素
75%乙醇
硬脂酸鎂 該片劑按照如下描述制備 將替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀、羥丙基甲基纖維素K100M、PEG6000、PVPK29/32、
碳酸氫鈉、十八烷醇、微晶纖維素分別過(guò)100目篩；分別在適宜容器中稱重；加入濕法混合
制粒機(jī)中混合均勻；加入適量75%乙醇制軟材；加入搖擺式顆粒機(jī)中制備濕顆粒；置入熱
風(fēng)循環(huán)干燥烘箱中干燥；20目篩整粒；加入處方量硬脂酸鎂混勻。 將得到的混合物在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上以10mm沖模壓制具有如下特性的片劑 平均重量在350mg至370mg之間； 硬度在40 80N之間； 起漂時(shí)間為5 8分鐘； 持續(xù)漂浮時(shí)間為不低于12小時(shí)； 三種活性成分的釋藥量在 小時(shí)內(nèi)均可達(dá)90%以上。
權(quán)利要求
一種治療胃腸道惡性腫瘤的胃內(nèi)滯留漂浮緩釋片，含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀三種活性成分，還含有親水凝膠骨架材料、藥物釋放調(diào)節(jié)材料、發(fā)泡劑、助漂劑、稀釋劑和潤(rùn)滑劑；其特征在于所述的三種活性成分的摩爾比為替加氟∶吉美嘧啶∶奧替拉西鉀＝1∶0.2～8∶0.2～8，以片劑的重量百分比計(jì)所占的比例為25～50％；所述的親水凝膠骨架材料選自高粘度羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或其混合物；藥物釋放調(diào)節(jié)材料選自聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、聚乙二醇、低粘度羥丙基甲基纖維素中的一種或其混合物，發(fā)泡劑選自碳酸鎂、碳酸氫鈉中的一種或其混合物；助漂劑選自十八烷醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸中的一種或其混合物；稀釋劑選自微晶纖維素或淀粉及其衍生物或它們的混合物，潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂；以片劑的重量百分比計(jì)，親水凝膠骨架材料為20～50％，藥物釋放調(diào)節(jié)材料為2％～10％，發(fā)泡劑為2～5％，助漂劑為10～20％，稀釋劑為2～20％，潤(rùn)滑劑為0.5～2％。
2. 如權(quán)利要求1所述的胃內(nèi)滯留漂浮緩釋片，其特征在于所述的用作親水凝膠骨 架材料的羥丙甲基纖維素的粘度在4000 100000厘泊，所述的聚乙烯吡咯烷酮為PVP K29/32，所述的聚乙二醇選自PEG4000、PEG6000中一種或其混合物。
3. 如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的胃內(nèi)漂浮滯留緩釋片，其特征在于所述的片劑總 重量在250 400mg。
4. 一種制備如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的胃內(nèi)滯留漂浮緩釋片的方法，包括如下步 驟分別將原料和所用的部分或全部輔料粉碎過(guò)80 100目篩，混合均勻，采用濕法制粒技 術(shù)或干法制粒技術(shù)或兩種制粒方法相結(jié)合的制粒技術(shù)，以20 40目篩對(duì)原料和各種輔料 的混合物制粒，40 6(TC條件下烘干，以16 24目篩整理；加入相應(yīng)量的硬脂酸鎂，總混， 用直徑8 12mm的模具壓片。
全文摘要
一種治療胃腸道惡性腫瘤的胃內(nèi)滯留漂浮緩釋片，含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀三種活性成分，還含有親水凝膠骨架材料、藥物釋放調(diào)節(jié)材料、發(fā)泡劑、助漂劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑；所述的三種活性成分的摩爾比為替加氟∶吉美嘧啶∶奧替拉西鉀＝1∶0.2～8∶0.2～8，以片劑的重量百分比計(jì)所占的比例為25～50％。該制劑口服后能夠迅速起漂，并長(zhǎng)時(shí)間漂浮于胃液之上，藥物平穩(wěn)、緩慢、持久釋放，從而對(duì)胃腸道惡性腫瘤產(chǎn)生持久的殺傷作用，是一種生物利用度高、毒副作用低且具有靶向、緩釋特點(diǎn)的劑型。制劑可用于胃腸道惡性腫瘤患者。
文檔編號(hào)A61K31/506GK101721417SQ20091018904
公開(kāi)日2010年6月9日 申請(qǐng)日期2009年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月21日
發(fā)明者馮漢林, 吳筱昆, 崔婧, 朱丹, 王志國(guó) 申請(qǐng)人:深圳海王藥業(yè)有限公司