專利名稱：：一種用于麻醉的短效催眠鎮(zhèn)靜的化合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種取代的苯基乙酸醋化合物，可用作人或哺乳動物短效麻醉維持和麻醉誘導及鎮(zhèn)靜，還涉及包含這類化合物的藥物組合物。
背景技術：
：在對人或動物進行全身麻醉時，較為理想的麻醉藥需滿足具有較短的起效時間、較強的麻醉深度、可預知的麻醉持續(xù)時間、較小的毒副作用。目前臨床上流行的全身麻醉藥物有以下兩種丙泊酚(Propofol)，即2，6-二異丙基苯酚(Diprivan.InjectableEmulsion，AstraZeneca)是具有催眠性質的可注射麻醉劑。它能夠用于誘導和維持全身麻醉和鎮(zhèn)靜，起效快、麻醉強度深、毒副作用小。盡管丙泊酚是廣泛使用的麻醉劑，不過它的有用性受到一定限制，因為它在輸注后的作用持續(xù)時間又長又不可預知。這種不可預知的作用持續(xù)時間引起患者恢復時間不規(guī)則，經常較長，這些都是不可取的。(Propofol)起效快、麻醉強度深、毒副作用小，但由于麻醉作用及恢復時間不可控制和預知，限制了它的應用范圍，而這些缺點在某些手術下是非常不利的；另一種是丙泮尼地，即[4-[(N，N-二乙基氨甲酞基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]乙酸丙醋，它在美國以外的若干國家已被批準使用。盡管丙泮尼地提供比丙泊酚短得多的和可預知的恢復時間，但它作為麻醉劑還不夠有力，藥效較差。另外，Epontol，即由Bayer提供的可注射的丙泮尼地乳劑，由于過敏性樣反應的顧慮于1983年退出英國市場。因而，盡管丙泮尼地提供比丙泊酚更短和更可預知的恢復時間，不過作為可注射的麻醉劑它還不能被廣泛接受。PCT專利ZL03802691.0公開了一類化合物，其化合物通式為(I)其中R1選自由(C2-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基、苯基和芐基組成的組；R2和R3各自獨立地選自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C1-C6)炔基組成的組，或者R2和R3與它們所附著的氮原子一起構成具有5至7個原子的雜環(huán)；R4選自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基和(C1-C6)炔基組成的組；其條件是R1、R2、R3和R4中碳原子之和大于7。美國專利US6887866公開了一類化合物，其化合物通式為(II)其中R1為(C2-C6)的烷基、(C2-C6)的烯基和(C2-C6)的炔基；R2、R3、R4為(C1-C6)的烷基、(C2-C6)的烯基和(C2-C6)的炔基。上述現(xiàn)有的兩類優(yōu)選的化合物具有比丙泮尼地(Propanidid)更強的麻醉活性，比丙泊酚(Propofol)具有更短和更可預知的作用和恢復時間。但該類化合物的麻醉作用還不夠強，藥效相對較差，不能滿足現(xiàn)行醫(yī)藥需求。
發(fā)明內容本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種新的化合物，該化合物用于麻醉的短效催眠鎮(zhèn)靜試劑，比丙泊酚(Propofol)具有更短和更可預知的作用和恢復時間，比式現(xiàn)有技術化合物更強的麻醉活性和較低的毒副作用。為解決上述技術問題，本發(fā)明所提供的技術方案是所述的化合物通式(I)為其中A代表CnHmFxClyBrz，A中至少有一個鹵素原子取代的烷基、環(huán)烷基、烯基或炔基；A中n為1到6，m為0至2n，x為0至2n，y為0至2n，z為0至2n，且m+x+y+z＝2n+1、2n-1或2n-3，x+y+z≥1；R1、R2、R3代表各自獨立的C1～6的烷基、C2～6的烯基或C2～6的炔基。上述化合物(I)中的A為單或多鹵代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、特丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基。上述化合物(I)中的A還可為單或多鹵代甲基或乙基；A優(yōu)選為單或多氟原子取代的甲基或乙基，如A為-CF3、-CH2CF3、-CF2CHF2或-CF2CHF3。上述化合物(I)中的R1為C1～4的烷基，R1優(yōu)選為乙基或丙基；R2為C1～4的烷基，R2優(yōu)選為乙基或丙基；R3為C1～4的烷基，R3優(yōu)選為乙基或丙基。上述化合物(I)中的R1、R2還可以均為乙基，R3為丙基。上述化合物(I)中的R1、R2與相連的N原子共同組成具有5～7個原子的雜環(huán)。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)化合物(I)具有更強的麻醉活性和很低的毒副作用。在進行藥理學實驗時本發(fā)明化合物(I)能在較低的劑量條件下迅速產生麻醉藥效，麻醉時效后能在極短的時間內恢復正常。本發(fā)明化合物(I)還提供了與藥理學可接受的載體一起所組成的組合物。上述化合物(I)在制備用于人或動物麻醉維持和誘導及催眠鎮(zhèn)靜劑中的應用。上文所述的藥理學上可接受的載體是指藥理學領域常規(guī)的藥物載體，例如稀釋劑、賦形劑如水等；填充劑如淀粉、蔗糖等；粘合劑如纖維素衍生物、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；濕潤劑如甘油；吸收促進劑如季銨化合物；另外還可以在組合物中加入其它輔劑如香味劑、甜味劑等。本發(fā)明化合物可以組合物的形式通過口服、鼻吸入、腸胃外給藥等方式實施，用于口服時，可將其制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、粉劑、粒劑、膠囊等，制成液體制劑如水或油懸浮劑或其他液體制劑如糖漿；用于腸胃外給藥時，可將其制成注射用的液體、水或油性懸浮劑等。優(yōu)選的形式是注射劑、鼻噴霧劑。本發(fā)明藥物組合物的各種劑型可以按照藥學領域的常規(guī)生產方法制備。例如是活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。本發(fā)明化合物引進鹵素原子，使得該化合物的藥性更強，將該化合物與藥理學可接受的載體一起所組成的組合物，用于麻醉的短效催眠鎮(zhèn)靜試劑，具有更短和更可預知的作用和恢復時間，同時具有更強的麻醉活性和很低的毒副作用。具體實施例方式在描述本發(fā)明的化合物、組合物和方法時，下列術語具有下列含義，另有指定除外。術語“C1～6烷基”表示一價分支或不分支的飽和烴鏈，具有1至6個碳原子。該術語例如有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正己基等。本文所用的“Et”代表乙基；“Pr”代表正丙基。術語“C2～6烯基”表示一價分支或不分支的不飽和烴基，具有2至6個碳原子，并且具有至少1個乙烯基不飽和位點。優(yōu)選的烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、異丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等。術語“C2～6炔基”表示一價不飽和烴，具有2至6個碳原子，并且具有至少1個叁健。優(yōu)選的炔基包括乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C＝CH)等。術語“C3～6環(huán)烷基”表示具有單一環(huán)的3至6個碳原子環(huán)狀烷基。這類環(huán)烷基例如包括單一的環(huán)結構，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。術語“C3～6環(huán)烷基C1～6烷基”表示式C3～6環(huán)烷基C1～6烷基-的基團，其中C3～6環(huán)烷基和C1～6烷基是如上所定義的。本發(fā)明化合物可以含有一個或多個手性中心。因此，本發(fā)明打算包括外消旋混合物、非對映體、對映體和富集一種或多種立體異構體的混合物。所描述和所要求保護的發(fā)明范圍涵蓋化合物的外消旋形式以及個別的對映體及其非外消旋混合物。術語“催眠劑”一般表示促進睡眠的化合物。藥理學中所用的術語“催眠劑”描述用于誘導或維持麻醉、鎮(zhèn)靜或睡眠的藥物。本文所用的術語“麻醉”表示由神經功能的藥理學抑制所致感覺或意識的喪失。術語“鎮(zhèn)靜”在本文中被定義為藥物給藥后精神興奮的平靜或生理功能的減輕。術語“有效量”表示在對哺乳動物給藥時足以誘導或維持麻醉或鎮(zhèn)靜的量。有效量將因受治療者和給藥方式而異，可以由本領域普通技術人員按照慣例加以確定。本文所用的術語“短效”表示在藥動學上有響應的藥物。當短效藥物被輸注給藥時，藥物的效應在輸注終止后迅速停止。盡管在發(fā)明概述部分陳述了發(fā)明的廣泛定義，不過某些藥物或組合物可以是優(yōu)選的。本文關于原子團、取代基和范圍的具體與優(yōu)選值僅供闡述，它們不排除關于原子團和取代基其他所定義的值或其他在所定義范圍內的值。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)化合物(I)具有更強的麻醉活性和很低的毒副作用。在進行藥理學實驗時本發(fā)明化合物(I)能在較低的劑量條件下迅速產生麻醉藥效，麻醉時效后能在極短的時間內恢復正常。本發(fā)明化合物(I)還提供了與藥理學可接受的載體一起所組成的組合物。上述化合物(I)在制備用于人或動物麻醉維持和誘導及催眠鎮(zhèn)靜劑中的應用。上文所述的藥理學上可接受的載體是指藥理學領域常規(guī)的藥物載體，例如稀釋劑、賦形劑如水等；填充劑如淀粉、蔗糖等；粘合劑如纖維素衍生物、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；濕潤劑如甘油；吸收促進劑如季銨化合物；另外還可以在組合物中加入其它輔劑如香味劑、甜味劑等。本發(fā)明化合物可以組合物的形式通過口服、鼻吸入、腸胃外給藥等方式實施，用于口服時，可將其制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、粉劑、粒劑、膠囊等，制成液體制劑如水或油懸浮劑或其他液體制劑如糖漿；用于腸胃外給藥時，可將其制成注射用的液體、水或油性懸浮劑等。優(yōu)選的形式是注射劑、鼻噴霧劑。本發(fā)明藥物組合物的各種劑型可以按照藥學領域的常規(guī)生產方法制備。例如是活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。下面結合實施例對本發(fā)明的內容作進一步詳述，實施例中所提及的內容并非對本發(fā)明的限定，方法中材料及條件的選擇可因地制宜而對結果并無實質性影響。本發(fā)明化合物(I)的通式為其中A代表CnHmFxClyBrz，A中至少有一個鹵素原子取代的烷基、環(huán)烷基、烯基或炔基；A中n為1到6，m為0至2n，x為0至2n，y為0至2n，z為0至2n，且m+x+y+z＝2n+1、2n-1或2n-3，x+y+z≥1；R1、R2、R3代表各自獨立的C1～6的烷基、C2～6的烯基或C2～6的炔基。上述化合物(I)中的A為單或多鹵代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、特丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基。上述化合物(I)中的A還可為單或多鹵代甲基或乙基；A優(yōu)選為單或多氟原子取代的甲基或乙基，如A為-CF3、-CH2CF3、-CF2CHF2或-CF2CHF3。上述化合物(I)中的R1為C1～4的烷基，R1優(yōu)選為乙基或丙基；R2為C1～4的烷基，R2優(yōu)選為乙基或丙基；R3為C1～4的烷基，R3優(yōu)選為乙基或丙基。上述化合物(I)中的R1、R2還可以均為乙基，R3為丙基。上述化合物(I)中的R1、R2與相連的N原子共同組成具有5～7個原子的雜環(huán)。本發(fā)明優(yōu)選的化合物如下表表1.本發(fā)明優(yōu)選的化合物如下表注表中Et代表乙基，Pr代表丙基本發(fā)明的化合物的合成工藝本發(fā)明的中間體和化合物可以利用已知的合成工藝從容易獲得的原料加以制備。例如，化合物可以如下文一般性描述和實施例進一步描述加以制備。將被領會到的是，若給出典型的或優(yōu)選的過程條件(也就是反應溫度、時間、反應劑的摩爾比、溶劑、壓力等)，也可以使用其他過程條件，另有說明除外。最佳反應條件可以因所使用的特定反應劑或溶劑而異，但是這類條件可以由本領域技術人員借助常規(guī)優(yōu)化工藝加以確定。另外，正如將為本領域技術人員所顯而易見的，常規(guī)的保護基團可能是必要的，以防止某些官能團經歷不希望的反應。適合于特定官能團的保護基團以及適合于保護與去保護的條件的選擇是本領域所熟知的。如起始原料2-三氟甲氧基苯酚、2-(2.2.2-三氟乙氧基)苯酚可商業(yè)獲得；2-(1.1.2.2-四氟乙氧基)苯酚、2-(2-氯-1.1.2-三氟乙氧基)苯酚、2-(2-溴-1.1.2-三氟乙氧基)苯酚可通過US4,551,448描述的類似方法制得；2-(1.1.2.2.2-五氟乙氧基)苯酚可通過文獻(JOrgchem.29.1-111964)方法由鄰硝基苯酚制成三氟乙酸酚酯、再與四氟化硫反應生成鄰硝基苯五氟乙基醚，最后經催化氫化、重氮化、在硫酸銅存在下用濃硫酸水解制得。實施例11.1、(3-三氟甲氧基-4-羥基)苯基乙酸正丙酯(化合物a)的合成工藝化合物a可通過如下反應流程制得1.1.1化合物a1的合成工藝將2-三氟甲氧基苯酚35.6g，乙醛酸(40％)37ml、純化水60ml加入到帶有機械攪拌、溫度計的500ml三口燒瓶中，冰浴冷卻至10℃以下，緩慢滴加10％的氫氧化鈉溶液160ml，并維持此溫度，加完氫氧化鈉溶液，溫度緩慢升到室溫，維持室溫反應20小時。溶液用2×50ml乙酸乙酯提取，后用濃鹽酸調整PH約為3，用NaCl飽和，用3×100ml乙酸乙酯提取，乙酸乙酯層用3×100ml飽和鹽水洗滌，無水MgSO4干燥過夜，減壓蒸去溶劑，乙酸乙酯與石油醚混合溶劑重結晶，真空干燥得固體a125.3g。元素分析C9H7F3O5C42.86H2.79質譜分析M/Z[M+H+]252.1.1.2化合物a2的合成工藝在帶有機械攪拌、溫度計的500ml三口燒瓶中將化合物a125.3g溶于100ml的二氯甲烷中，加入吡啶47g，冰水浴冷卻，在氮氣保護下緩慢加入乙酸酐5.1g，混合物室溫攪拌TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)監(jiān)控直至反應完全(約5小時)，然后加入250ml乙醚，用1N鹽酸洗滌，將混合物用10％的碳酸氫鈉溶液4×50ml萃取，用濃鹽酸調整PH約為4～5，再用3×100ml乙醚萃取，硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，得化合物a220.5g。元素分析結果C13H11F3O7C46.43H3.28質譜分析結果M/Z[M+H+]3361.1.3化合物a3的合成工藝將化合物a216.8g溶于250ml的甲醇中，加入到500ml氫化釜中加入2.5g氫氧化鈀，通入氫氣常壓氫化至吸收氫氣約1.1升，過濾催化劑，減壓蒸去甲醇，得淡黃色油狀物a310.8g。元素分析結果C11H9F3O5C47.48H3.25質譜分析結果M/Z[M+H+]2781.1.4化合物a的合成工藝將化合物a32.78g溶于100ml正丙醇中，加入5滴濃硫酸加熱回流反應24小時，減壓蒸去約80ml正丙醇，加入100ml乙醚，用飽和碳酸氫鈉3×10ml、飽和鹽水3×10ml洗滌，硫酸鎂干燥，抽濾，減壓蒸去乙醚，得淡黃色油狀物化合物a1.8g。元素分析結果C12H13F3O4C51.76H4.70質譜分析結果M/Z[M+H+]2781.2、[4-[(N，N-二乙基氨甲?；?甲氧基]-3-三氟甲氧苯基]乙酸丙酯(化合物1)的合成工藝在100ml三口燒瓶中將化合物a1.4g溶于50ml丙酮中，加入10.5g無水碳酸鉀，N，N-二乙基2-氯乙酰氨0.9g，回流并激烈攪拌反應24小時，趁熱過濾，減壓蒸去溶劑，柱層析分離(硅膠200～400目，洗脫液乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得無色油狀物(化合物1)1.3g。元素分析結果C18H24F3NO5C55.21H6.15質譜分析結果M/Z[M+H+]391實施例22.1、[3-(1.1.2.2-四氟乙氧基)-4-羥基]苯基乙酸正丙酯(化合物b)的合成工藝2.1.1化合物b1的合成工藝以2-(1.1.2.2-四氟乙氧基)苯酚代替2-三氟甲氧基苯酚，利用實施例1.1.1所述相似的工藝制得。以2-(1.1.2.2-四氟乙氧基)苯酚42g，得化合物b139.5g。元素分析結果C10H8F4O5C42.25H2.82質譜分析結果M/Z[M+H+]2842.1.2化合物b2的合成工藝利用實施例1.1.2所述相似的工藝制得。來自上步的化合物b128.5g，得化合物b230.5g。元素分析結果C14H12F4O7C45.65H3.27質譜分析結果M/Z[M+H+]3682.1.3化合物b3的合成工藝利用實施例1.1.3所述相似的工藝制得。來自上步的化合物b218.5g，得化合物b39.8g。元素分析結果C12H10F4O5C46.45H3.23質譜分析結果M/Z[M+H+]3102.1.3化合物b的制備利用實施例1.1.4所述相似的工藝制得。來自上步的化合物b38g，得化合物b6.5g。元素分析結果C13H14F4O4C50.32H4.54質譜分析結果M/Z[M+H+]3102.2、[4-[(N，N-二乙基氨甲?；?甲氧基]-3-(1.1.2.2-四氟乙氧)苯基]乙酸丙酯(化合物2)的合成工藝利用實施例1.2所述相似的工藝制得。來自上步的化合物b6.2g，得化合物24.5g元素分析結果C19H25F4NO5C53.85H5.94質譜分析結果M/Z[M+H+]423實施例33.1、[3-(2.2.2-三氟乙氧基)-4-羥基]苯基乙酸正丙酯(化合物c)的合成工藝3.1.1化合物c1的合成工藝以2-(2.2.2-三氟乙氧基)苯酚代替2-三氟甲氧基苯酚利用實施例1.1.1所述相似的工藝制得。以2-(2.2.2-三氟乙氧基)苯酚38.5g，得化合物c134g。元素分析結果C10H9F3O5C45.10H3.40質譜分析結果M/Z[M+H+]2663.1.2化合物c2的合成工藝利用實施例1.1.2所述相似的工藝制得。來自上步的化合物c126.6g，得化合物c225.5g。元素分析結果C14H13F3O7C47.99H3.73質譜分析結果M/Z[M+H+]3503.1.3化合物c3的合成工藝利用實施例1.1.3所述相似的工藝制得。來自上步的化合物c217.5g，得化合物c310.3g。元素分析結果C12H11F3O5C49.30H3.78質譜分析結果M/Z[M+H+]2923.1.4化合物c的合成工藝利用實施例1.1.4所述相似的工藝制得。來自上步的化合物c37.5g，得化合物c5.5g。元素分析結果C13H15F3O4C63.40H5.16質譜分析結果M/Z[M+H+]2923.2、[4-[(N，N-二乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-(2.2.2-三氟乙氧)苯基]乙酸丙酯(化合物3)的合成工藝利用實施例1.2所述相似的工藝制得。來自上步的化合物c2.9g，得化合物31.9g。元素分析結果C19H26F3NO5C56.28H6.45質譜分析結果M/Z[M+H+]405實施例44.1、[3-(1.1.2.2.2-五氟乙氧基)-4-羥基]苯基乙酸正丙酯(化合物d)的合成工藝4.1.1化合物d1的合成工藝以2-(1.1.2.2.2-五氟乙氧基)苯酚代替2-三氟甲氧基苯酚利用實施例1.1.1所述相似的工藝制得。2-(1.1.2.2.2-五氟乙氧基)苯酚45.6g，得化合物d142g。元素分析結果C10H7F5O5C39.74H2.32質譜分析結果M/Z[M+H+]3024.1.2化合物d2的合成工藝利用實施例1.1.2所述相似的工藝制得。來自上步的化合物d130g，得化合物d227g。元素分析結果C14H11F5O7C43.53H2.87質譜分析結果M/Z[M+H+]3864.1.3化合物d3的合成工藝利用實施例1.1.3所述相似的工藝制得。來自上步的化合物d219.5g，得化合物d311g。元素分析結果C12H9F3O5C49.65H3.10質譜分析結果M/Z[M+H+]2904.1.4化合物d的合成工藝利用實施例1.1.4所述相似的工藝制得。來自上步的化合物d37.5g，得化合物d6g。元素分析結果C13H13F5O4C47.55H3.99質譜分析結果M/Z[M+H+]3284.2、[4-[(N，N-二乙基氨甲?；?甲氧基]-3-(1.1.2.2-四氟乙氧)苯基]乙酸丙酯(化合物4)的合成工藝利用實施例1.2所述相似的工藝制得。來自上步的化合物d3.3g，得化合物42.3g。元素分析結果C19H24F5NO5C51.70H5.48質譜分析結果M/Z[M+H+]441實施例5[4-[(N，N-二乙基氨甲?；?甲氧基]-3-(2-氯-1.1.2-三氟乙氧)苯基]乙酸丙酯(化合物5)的合成工藝以2-(2-氯-1.1.2-三氟乙氧基)苯酚代替2-三氟甲氧基苯酚利用合成實施例1所述相似的工藝制得淡黃色油狀化合物5。元素分析結果C19H25F3ClNO5C51.88H5.72質譜分析結果M/Z[M+H+]439實施例6[4-[(N，N-二乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-(2-溴-1.1.2-三氟乙氧)苯基]乙酸丙酯(化合物6)的合成工藝以2-(2-溴-1.1.2-三氟乙氧基)苯酚代替2-三氟甲氧基苯酚利用合成實施例1所述相似的工藝制得淡黃色油狀化合物6。元素分析結果C19H25F3BrNO5C47.10H5.20質譜分析結果M/Z[M+H+]484實施例7[4-[(吡咯甲酰基)甲氧基]-3-(2.2.2-三氟乙氧)苯基]乙酸丙酯(化合物7)的合成工藝以2-(2.2.2-三氟乙氧基)苯酚代替2-三氟甲氧基苯酚、以氯乙酸吡咯酰氨代替N，N-二乙基-2-氯乙酰氨利用合成實施例1所述相似的工藝制得淡黃色油狀化合物7。元素分析結果C19H24F3NO5C56.60H6..01質譜分析結果M/Z[M+H+]403實施例88.1、[4-[(N，N-二乙基氨甲?；?甲氧基]-3-(3.3二氯-2-丙烯氧基)苯基]乙酸丙酯(化合物8)的合成工藝以2-(3.3二氯-2-丙烯氧基)苯酚代替2-三氟甲氧基苯酚利用合成實施例1所述相似的工藝制得淡黃色油狀化合物8。元素分析結果C20H27Cl2NO5C55.56H6.29質譜分析結果M/Z[M+H+]4328.2、2-(3.3二氯-2-丙烯氧基)苯酚的合成1.1.3-三氯丙烯66克，鄰苯二酚苯甲酸單酯110克、碳酸鉀65克、DMF2000ml室溫反應24小時，反應混合物傾入冰水中，用乙醚提取，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去乙醚，得(鄰苯甲酰氧)基苯基-3.3二氯-2-丙烯醚粗產物150克，無需純化，進行下一步反應。上步產物50克溶于500ml甲醇中緩慢滴加到200ml30％氫氧化鉀溶液中，并維持溫度-10℃至0℃，加完，室溫攪拌2小時，用鹽酸調節(jié)至中性，用乙醚提取，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去乙醚，柱層析(乙酸乙酯∶環(huán)己烷＝1∶9)分離，得白色固體2-(3.3二氯-2-丙烯氧基)苯酚30.5克。實施例99.1、[4-[(N，N-二乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-(2.2二氯環(huán)丙基)甲氧基)苯基]乙酸丙酯(化合物8)的合成工藝以2-[(2.2-二氯環(huán)丙基)甲氧基)]苯酚代替2-三氟甲氧基苯酚利用合成實施例1所述相似的工藝制得淡黃色油狀化合物9。元素分析結果C21H28Cl2NO5C56.63H6.34質譜分析結果M/Z[M+H+]4459.2、2-[(2.2二氯-2-環(huán)丙基)甲氧基)]苯酚的合成55克1.1-二氯-2-氯甲基環(huán)丙烷(制備根據(jù)文獻Zh.Org.Khim.，1980，vol.16，p.2513.)，40克2-氨基苯酚，60克50％的氫氧化鈉溶液，30ml水，2克四丁基氯化膦混合激烈攪拌，加熱至回流反應5小時，反應結束，反應液傾入1L水中，二氯甲烷提取，干燥，減壓蒸去二氯甲烷，得油狀2-[(2.2二氯-2-環(huán)丙基)甲氧基)]苯胺60克。30克的上步化合物維持溫度10℃以下，滴加到400ml2.5N的硫酸溶液，降溫至0℃緩慢滴加亞硝酸鈉溶液(11克亞硝酸鈉溶液20ml水中)，并維持溫度0～5℃，加完，在0～5℃反應4小時。在蒸餾瓶中加入100克硫酸銅、35克尿素、500ml水開始進行水蒸氣蒸餾，開始加入少量上步溶液，持續(xù)加入上步溶液并在20分鐘加完，蒸餾液用二氯甲烷提取，柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶9)得油狀2-[(2.2二氯-2-環(huán)丙基)甲氧基)]苯酚。實施例1010.1、[4-[(N，N-二乙基氨甲?；?甲氧基]-3-(3-氯烯丙氧基)苯基]乙酸丙酯(化合物8)的合成工藝以2-(3-氯烯丙氧基)苯酚代替2-三氟甲氧基苯酚利用合成實施例1所述相似的工藝制得淡黃色油狀化合物10。元素分析結果C20H26ClNO5C60.67H6.61質譜分析結果M/Z[M+H+]39510.2、2-(3-氯烯丙氧基)苯酚的合成30克的鄰苯二酚，12克烯丙基溴，50克無水碳酸鉀，500ml丙酮加熱回流24小時，抽濾，濾液減壓蒸餾至干，柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶9)得無色油狀物2-(烯丙氧基)苯酚12克。將5％次氯酸鈉150ml加入到反應瓶中，冷卻至0～5℃，來自上步產物緩慢滴加至反應溶液，維持反應溫度20～25℃反應4小時，用乙醚提取，干燥，減壓蒸去乙醚，得2-(3-氯烯丙氧基)苯酚3.5克。本發(fā)明還提供了含有該類化合物的制劑，其中包含藥理學上可接受的載體，例如脂肪乳劑注射劑或口服制劑。本發(fā)明的藥用制劑可采用通用的脂肪乳乳化技術制得，乳化劑可采用磷脂(蛋黃磷脂或大豆磷脂)，泊洛沙姆(Poloxamer)等，載體用中鏈、長鏈或中長鏈植物油并加入一定量的甘油、丙二醇或乙醇并用氫氧化鈉調節(jié)PH值。經均質、滅菌而成。實施例11脂肪乳劑注射劑注射劑Wt％化合物21.0大豆油10甘油2.25卵磷脂1.2氫氧化鈉適量注射用水調節(jié)至100ml實施例12脂肪乳劑注射劑注射劑Wt％化合物22.0大豆油10丙二醇2.0泊洛沙姆1881.0氫氧化鈉適量注射用水調節(jié)至100ml實施例13口服乳劑口服乳劑Wt％化合物25.0大豆油10甘油2.25卵磷脂1.2氫氧化鈉適量注射用水調節(jié)至100ml實施例14鼻噴霧劑鼻噴霧劑Wt％化合物25.0卵磷脂2.050％酒精調節(jié)至100ml麻醉活性的藥理學實驗1小鼠試驗將小白鼠(小鼠均健康無傷，體重50～55g，在試驗前及試驗的觀察期內，均按正常飼養(yǎng)條件飼養(yǎng))置于透明玻璃罩中，露出尾巴，經由尾部靜脈快速注射(4～5秒勻速注射完畢)，劑量從0.15～1.0ml，并產生大約2分鐘的麻醉持續(xù)時間(麻醉效果判斷標準給藥后動物倒下，全身無力，對皮膚疼痛反應消失、肌肉松弛、呼吸平順，表明已達到適宜的麻醉效果)。結果表明以制劑實施例1試驗，化合物2產生大約2分鐘的麻醉持續(xù)時間劑量為6～7mg/Kg。連續(xù)尾靜脈輸注(0.25ml/Kg/min)20分鐘麻醉恢復時間為40～0秒。2.大鼠試驗將大鼠(成年Sparague-Dawley大鼠，體重220～270g大鼠均健康無傷，在試驗前及試驗的觀察期內，均按正常飼養(yǎng)條件飼養(yǎng))置于透明玻璃罩中，露出尾巴，經由尾部靜脈快速注射(4～5秒勻速注射完畢)，劑量從0.15～1.0ml，并產生大約2分鐘的麻醉持續(xù)時間(麻醉效果判斷標準給藥后動物倒下，全身無力，對皮膚疼痛反應消失、肌肉松弛、呼吸平順，表明已達到適宜的麻醉效果)。結果表明以制劑實施例1試驗，化合物2產生大約2分鐘的麻醉持續(xù)時間劑量為5～7mg/Kg。連續(xù)尾靜脈輸注(0.3ml/Kg/min)20分鐘麻醉恢復時間為40～60秒。通過本發(fā)明化合物藥理學實驗結果與現(xiàn)有技術PCT專利ZL03802691.0公開了一類化合物的藥效比較分析可知，本發(fā)明化合物具有更好的麻醉效果，藥效更強，毒副作用更小。權利要求1.下述通式(I)的化合物其中，A代表CnHmFxClyBrz，A中至少有一個鹵素原子取代的烷基、環(huán)烷基、烯基或炔基；A中n為1到6，m為0至2n，x為0至2n，y為0至2n，z為0至2n，且m+x+y+z＝2n+1、2n-1或2n-3，x+y+z≥1；R1、R2、R3代表各自獨立的C1～6的烷基、C2～6的烯基或C2～6的炔基。2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其特征在于所述的A為單或多鹵代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、特丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基。3.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其特征在于所述的A為單或多氟原子取代的甲基或乙基。4.根據(jù)權利要求3所述的化合物，其特征在于所述的A為-CF3、-CH2CF3、-CF2CHF2或-CF2CHF3。5.根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的化合物，其特征在于所述的R1、R2、R3為C1～4的烷基。6.根據(jù)權利要求5所述的化合物，其特征在于所述的R1、R2、R3均為乙基或丙基。7.根據(jù)權利要求6所述的化合物，其特征在于所述的R1、R2均為乙基，R3為丙基。8.根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的化合物，其特征在于所述的R1、R2與相連的N原子共同組成具有5～7個原子的雜環(huán)。9.一種用于麻醉的短效催眠鎮(zhèn)靜的藥物組合物，包含權利要求1至4中任一項所述的化合物和藥理學可接受的載體。10.根據(jù)權利要求1至4所述的化合物在制備用于人或動物麻醉維持和誘導及催眠鎮(zhèn)靜劑中的應用。全文摘要本發(fā)明公開了一種如通式(I)所述的苯基乙酸醋化合物，其中，A代表CnHmFxClyBrz，A中至少有一個鹵素原子取代的烷基、環(huán)烷基、烯基或炔基；A中n為1到6，m為0至2n，x為0至2n，y為0至2n，z為0至2n，且m+x+y+z＝2n+1、2n-1或2n-3，x+y+z≥1；R1、R2、R3代表各自獨立的C1～6的烷基、C2～6的烯基或C2～6的炔。本發(fā)明還涉及到以該化合物為活性成分的藥物組合物，以及本發(fā)明化合物和藥用組合物用于人或動物麻醉維持和誘導及催眠鎮(zhèn)靜劑中的應用。文檔編號A61K31/165GK101698649SQ20091019325公開日2010年4月28日申請日期2009年10月22日優(yōu)先權日2009年10月22日發(fā)明者劉紅旗,李世系申請人:劉紅旗,李世系