專利名稱：索法酮的晶型Ⅰ及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗胃潰瘍、急慢性胃炎的藥物領(lǐng)域，更具體地說，是涉及索法酮(sofalcone)或式(I)的[5_(3_甲基-2-丁烯基)氧基_2-[3-[4-(3-甲基_2_ 丁烯基)氧基]苯基-卜氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸的晶型I及其制備方法、含有它的藥物組合物及其在制造抗胃潰瘍、急慢性胃炎藥物中的用途。
背景技術(shù)：
索法酮(sofalcone)，化學(xué)名為[5-(3-甲基-2- 丁烯基)氧基-2-[3-[4-(3-甲
基-2- 丁烯基)氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸,是一種胃黏膜保護(hù)劑和
組織修復(fù)劑，可用于胃潰瘍、急慢性胃炎的治療，由日本大正制藥公司研制開發(fā)，1984年3
月在日本上市。 化學(xué)結(jié)構(gòu) 分子式C27H3006
分子量450. 5 索法酮是一種有效的胃粘膜保護(hù)劑，能增加胃血流量、擴(kuò)張胃粘膜血管、增加胃組織耗氧量、促進(jìn)胃粘膜修復(fù)、增加胃壁構(gòu)成成分、增加胃組織內(nèi)前列腺素含量，主要通過增強(qiáng)防御因子發(fā)揮其治療效果。經(jīng)臨床研究及十余年的推廣應(yīng)用表明,該藥對(duì)消化性潰瘍，尤其是對(duì)胃潰瘍具有較好的療效，也可用于慢性胃炎等癥的治療，具有療效高、副作用小的特點(diǎn)。
該產(chǎn)品的制備方法國(guó)內(nèi)外已有報(bào)道，如文獻(xiàn)Chem.Pha rm. Bull. 1979， 27 (12):2943 2953和文獻(xiàn)U. S. 4085135，中國(guó)專利CN1733682A， CN101434533A中記載了索法酮的制備方法、含有它們的藥物組合物以及制備治療胃潰瘍,慢性胃炎藥物的用途,但均未涉及索法酮的晶型。 索法酮的水溶性差，目前使用于口服制劑中，鑒于該化合物的藥學(xué)價(jià)值，獲得純度高、具有很確定晶型且重現(xiàn)性好的該化合物是重要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的另-一個(gè)目的是提供索法酮晶型I的制備方法。 本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供索法酮晶型I作為有效成分，以及含有一種或多種藥 學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在抗胃潰瘍，慢性胃炎藥物方面的 應(yīng)用。 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明目的對(duì)本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。 本發(fā)明的索法酮具有下述結(jié)構(gòu)式
HO、
o J 索法酮晶型I具有以下特征 用D/Max-2500型X-射線衍射儀測(cè)定，測(cè)定條件CuKa,40KV， 100mA，其圖譜具有下
列衍射角闊，晶面間距(d值)和強(qiáng)度(％ ) ， 2 9的誤差為0. 2。
2 6角(° )實(shí)測(cè)值d (A)實(shí)測(cè)值強(qiáng)度(％)
6. 20014. 2437n
6. 66013. 2609100
16, 3805. 407114
19. 8804. 462416
20. 2004. 392419
24. 4603. 636215
24. 9803. 561764 索法酮晶型I，用溴化鉀(KBr)壓片，測(cè)得的紅外光譜圖具有如下的特征吸收峰
3428cm—、3104cm—1、 2956cm—、2911cm—1、285601！—、 2586cm—、 1745cm—、 1602cm—、 1249cnfi 、 829cm—、 還有一種是本發(fā)明人申請(qǐng)的專利CN101434533A中的合成路線和方法，用反應(yīng)式
表示如下
5<formula>formula see original document page 6</formula> 合成的索法酮用乙醇精制，并經(jīng)核磁共振氫譜C:H-雨R)、核磁共振碳譜(13C-層R) 確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)(見附

圖1，2)。測(cè)試儀器為Bruker AV 400型核磁共振儀，氖代試劑為 Cambridge Isotope Laboratories公司的DMS0_d6。高效液相色譜(HPLC)測(cè)得的最大單 一雜質(zhì)為0. 235%。 但上述產(chǎn)物，即使用單一溶劑乙醇再精制兩次，最大單一雜質(zhì)仍不低于().2%。
索法酮的晶型I是在乙腈_四氫呋喃的混合液中結(jié)晶得到?；旌弦旱氖褂昧繛樗?法酮質(zhì)量的2 10倍(體積-質(zhì)量比，mL/g)，其中優(yōu)選3 5倍。四氫呋喃占混合液總體 積的10 50%,其中優(yōu)選20 40%。 溶解時(shí)的溫度為50°C 78°C 。然后自然降溫至室溫，放置1 5小時(shí)，即得到索
法酮的新晶型I型。 具體操作過程為 取一定量的索法酮，加入乙腈一四氫呋喃混合液，加熱攪拌，溶解后，自然冷卻至 室溫，再保溫一段時(shí)間。析出固體,過濾，即得索法酮晶型I。
然后經(jīng)X-粉末衍射法,最大紅外吸收光譜法測(cè)定了特征。
熱重分析顯示索法酮晶型I中不含結(jié)晶水和結(jié)晶溶劑。 該方法制得的晶型I純度高，單一雜質(zhì)小于1%。(見附圖3)，達(dá)到了美國(guó)食品藥品 監(jiān)督管理局(FDA)的有關(guān)要求，對(duì)制得高品質(zhì)的藥品極為重要。在該方法所述的工藝參數(shù)范圍內(nèi)，重復(fù)多個(gè)批次，重現(xiàn)性極好。 本發(fā)明索法酮晶型I藥物組合物制備如下使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化 合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助 劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶颉９腆w劑型包括片劑、分散顆粒、膠囊、緩釋片、緩釋微丸 等等。固體載體可以是至少 一種物質(zhì),其可以充當(dāng)稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、 粘合劑、崩解劑以及包裹劑。惰性固體載體包括磷酸鎂、硬脂酸鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、丙 二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明膠、纖維素類物質(zhì)例如甲基纖維素、微晶纖維素、低熔點(diǎn)石 蠟、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液體劑型包括溶劑、懸浮液例如注射劑、粉劑等等。
藥物組合物以及單元?jiǎng)┬椭泻械幕钚猿煞莸牧靠梢愿鶕?jù)患者的病情、醫(yī)生診斷 的情況特定的加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個(gè)較寬的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，通常，活性化 合物的量范圍為組合物的0. 5% 90% (重量)。另一優(yōu)選的范圍為0. 5% -70%。
說明書附圖 圖1為索法酮核磁共振氫譜(力-雨R)。
圖2為索法酮核磁共振碳譜(13C_NMR)。
圖3為索法酮晶型I的IIPLC譜圖。
圖4為索法酮晶型I的X-粉末衍射圖。
圖5為索法酮晶型I的紅外光譜圖。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步地說明，實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它
以任何方式限制本發(fā)明的范圍。 實(shí)施例1 稱取索法酮20. Og,加入40mL乙腈-四氫呋喃混合液(體積比1 : 1),加熱50°C ， 攪拌溶解后，趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫，放置5小時(shí)。析出固體，過濾,真空干燥(真 空度0. 07mPa 0. 08mPa)約24小時(shí)，得黃色結(jié)晶性粉末。
實(shí)施例2 稱取索法酮20. Og,加入100mL乙腈—四氫呋喃混合液(體積比7:3),加熱66°C ， 攪拌溶解后，趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫,放置3小時(shí)。析出固體,過濾，真空干燥(真 空度0. 07mPa 0. 08mPa)約24小時(shí)，得黃色結(jié)晶性粉末。
實(shí)施例3 稱取索法酮20. Og,加入200mL乙腈-四氫呋喃混合液(體積比9 : 1),加熱至 7『C，攪拌溶解后，趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫,放置l小時(shí)。析出固體,過濾，真空干燥 (真空度0. 07mPa 0. 08mPa)約24小時(shí)，得黃色結(jié)晶性粉末。
實(shí)施例4 每片含100mg活性成分的片劑制備
用量/片
索法酮品型I 100mg
乳糖 80mg
微晶纖維素 20mg
淀粉 羥丙甲纖維素 羧甲淀粉鈉 硬脂酸鎂
50mg 10mg
內(nèi)力口 5mg夕卜力口 5mg lrag 實(shí)施例5 每囊含80mg活性成分的膠囊劑制備
用量/囊
索法酮晶型I 80mg
微晶纖維素 2()mg
乳糖 60mg
羧甲基淀粉鈉 6mg
羥丙甲纖維素 5mg
微粉硅膠 5nig
硬脂酸鎂 lmg
滑石粉 lmg 工藝將活性成分、輔料分別過100目篩，稱取處方量的主藥和輔料充分混合，加 入羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，過24目篩，制得濕顆粒于5(卜6(rC烘箱中干燥約2-3小 時(shí)，將硬脂酸鎂和滑石粉與顆?；旌暇鶆?，整粒，測(cè)定中間體含量,用2號(hào)膠囊灌裝。
權(quán)利要求
一種索法酮(sofalcone)的晶型I，其粉末X-射線衍射圖譜具有如下的衍射角(2θ角)、晶面間距(d值)和相對(duì)強(qiáng)度。所述2θ角的單位為度，誤差為0.2。。F2009102290686C00011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的索法酮(sofalcone)的晶型I，其紅外光譜顯示的特征吸收如下 3428cm 3104cm、2956cm1、 291 lcm、2856cm1、 2586cm、1745cm1、 1602cm1 、1249cra—、 829cm—、
3. -種索法酮(sofalcone)晶型I的制備方法，其特征在于將索法酮在溫?zé)岬囊?腈-四氫呋喃混合液中溶解后，自然冷卻至室溫，再保溫一段時(shí)間，析出晶體。
4. 一種如權(quán)利要求3所述的索法酮晶型I的制備方法，所述溫?zé)岬囊译?四氫呋喃混 合液，混合液的總體積為相應(yīng)索法酮質(zhì)量的2 10倍(mL/g)。
5. —種如權(quán)利要求3所述的索法酮晶型I的制備方法，所述乙腈-四氫呋喃混合液，四 氫呋喃體積占混合液總體積的10% 50%，其中優(yōu)選20 40%。
6. —種如權(quán)利要求3所述的索法酮晶型I的制備方法，所述溫?zé)岬囊译?四氫呋喃混 合液，溫度為50°C 78°C。
7. --種如權(quán)利要求3所述的索法酮晶型I的制備方法，所述保溫一段時(shí)間，為1 5小 時(shí)，其中優(yōu)選2 3小時(shí)。
8. —種藥物組合物,其特征在于包含作為活性成分的如權(quán)利要求1 2所述的索法 酮晶型I以及一種或多種可藥用的惰性無毒載體。
9. 如權(quán)利要求1 2所述的索法酮晶型I在制造抗胃潰瘍、慢性胃炎藥物中的用涂。
全文摘要
本發(fā)明涉及索法酮(sofalcone)晶型I及其制備方法，還涉及用本發(fā)明所得索法酮晶型I制備的藥物組合物及用途。該索法酮晶型I以其粉末X一射線衍射圖及紅外光譜圖表征。
文檔編號(hào)A61P1/04GK101735038SQ200910229068
公開日2010年6月16日 申請(qǐng)日期2009年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月10日
發(fā)明者劉冰妮, 劉登科, 劉穎, 劉默, 吳疆, 楊妙, 鄒美香 申請(qǐng)人:天津藥物研究院