專利名稱：：索法酮的晶型Ⅴ及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于抗胃潰瘍、急慢性胃炎的藥物領(lǐng)域，更具體地說，是涉及索法酮(sofalcone)或式(I)的[5_(3_甲基_2_丁烯基)氧基_2-[3-[4-(3-甲基_2_丁烯基)氧基]苯基-l-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸的晶型V及其制備方法、含有它的藥物組合物及其在制造抗胃潰瘍、急慢性胃炎藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：索法酮(sofalcone)，化學(xué)名為[5_(3_甲基-2-丁烯基)氧基-2-[3-[4-(3_甲基_2-丁烯基)氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸，是一種胃黏膜保護(hù)劑和組織修復(fù)劑，可用于胃潰瘍、急慢性胃炎的治療，由日本大正制藥公司研制開發(fā)，1984年3月在日本上市?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)分子式C27H3。06分子量450.5索法酮是一種有效的胃粘膜保護(hù)劑，能增加胃血流量、擴(kuò)張胃粘膜血管、增加胃組織耗氧量、促進(jìn)胃粘膜修復(fù)、增加胃壁構(gòu)成成分、增加胃組織內(nèi)前列腺素含量，主要通過增強(qiáng)防御因子發(fā)揮其治療效果。經(jīng)臨床研究及十余年的推廣應(yīng)用表明，該藥對消化性潰瘍，尤其是對胃潰瘍具有較好的療效，也可用于慢性胃炎等癥的治療，具有療效高、副作用小的特點。該產(chǎn)品的制備方法國內(nèi)外已有報道，如文獻(xiàn)Chem.Pharm.Bull.1979,27(12):29432953和文獻(xiàn)U.S.4085135，中國專利CN1733682A，CN101434533A中記載了索法酮的制備方法、含有它們的藥物組合物以及制備治療胃潰瘍，慢性胃炎藥物的用途，但均未涉及索法酮的晶型。索法酮的水溶性差，目前使用于口服制劑中，鑒于該化合物的藥學(xué)價值，獲得純度高、具有很確定晶型且重現(xiàn)性好的該化合物是重要的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的是提供索法酮晶型v。本發(fā)明的另一個目的是提供索法酮晶型v的制備方法。本發(fā)明還有一個目的是提供索法酮晶型V作為有效成分，以及含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在抗胃潰瘍，慢性胃炎藥物方面的應(yīng)用?，F(xiàn)結(jié)合本發(fā)明目的對本
發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。本發(fā)明的索法酮具有下述結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>索法酮晶型V具有以下特征用D/Max-2500型X-射線衍射儀測定，測定條件CuKa，40KV，lOOmA，其圖譜具有下列衍射角(29)，晶面間距(d值)和強(qiáng)度(％)，2e的誤差為0.2。<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>索法酮晶型V，用溴化鉀(KBr)壓片，測得的紅外光譜圖具有如下的特征吸收峰3472cm—、2925cm—1、1770cm—、1716cm—、1453cm—、1420cm—、1245cm—、949cm—1、746cm、693cm、用于制備索法酮晶型V的索法酮，可由兩種合成法方便制得。一種為文獻(xiàn)Chem.Pharm.Bull.1979,27(12):29432953中報道的方法，反應(yīng)路線如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>還有一種是本發(fā)明人申請的專利CN101434533A中的合成路線和方法，用反應(yīng)式表示如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>合成的索法酮用乙醇精制，并經(jīng)核磁共振氫譜CH-NMR)、核磁共振碳譜(13C_NMR)確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)(見附圖1，2)。測試儀器為BrukerAV400型核磁共振儀，氖代試劑為CambridgeIsotopeLaboratories公司的DMS0_d6。高效液相色譜(HPLC)測得的最大單一雜質(zhì)為0.235%。但上述產(chǎn)物，即使用單一溶劑乙醇再精制兩次，最大單一雜質(zhì)仍不低于0.2%。索法酮的晶型V是在乙醇_四氫呋喃的混合液中結(jié)晶得到?；旌弦旱氖褂昧繛樗鞣ㄍ|(zhì)量的312倍(體積-質(zhì)量比，mL/g)，其中優(yōu)選510倍。四氫呋喃占混合液總體積的1050%，其中優(yōu)選2040%。溶解時的溫度為50°C73°C。然后自然降溫至室溫，放置15小時，即得到索法酮的新晶型V型。具體操作過程為取一定量的索法酮，加入乙醇一四氫呋喃混合液，加熱攪拌，溶解后，自然冷卻至室溫，再保溫一段時間。析出固體，過濾，即得索法酮晶型V。然后經(jīng)X-粉末衍射法，最大紅外吸收光譜法測定了特征。熱重分析顯示索法酮晶型V中不含結(jié)晶水和結(jié)晶溶劑。該方法制得的晶型V純度高，單一雜質(zhì)小于1。；(見附圖3)，達(dá)到了美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的有關(guān)要求，對制得高品質(zhì)的藥品極為重要。在該方法所述的工藝參數(shù)6范圍內(nèi)，重復(fù)多個批次，重現(xiàn)性極好。本發(fā)明索法酮晶型V藥物組合物制備如下使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微粒或微球。固體劑型包括片劑、分散顆粒、膠囊、緩釋片、緩釋微丸等等。固體載體可以是至少一種物質(zhì)，其可以充當(dāng)稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、崩解劑以及包裹劑。惰性固體載體包括磷酸鎂、硬脂酸鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明膠、纖維素類物質(zhì)例如甲基纖維素、微晶纖維素、低熔點石蠟、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液體劑型包括溶劑、懸浮液例如注射劑、粉劑等等。藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份的量可以根據(jù)患者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，通常，活性化合物的量范圍為組合物的0.5%90%(重量)。另一優(yōu)選的范圍為0.5%-70%。說明書附圖圖1為索法酮核磁共振氫譜CH-NMR)。圖2為索法酮核磁共振碳譜(13C_NMR)。圖3為索法酮晶型V的HPLC譜圖。圖4為索法酮晶型V的X-粉末衍射圖。圖5為索法酮晶型V的紅外光譜圖。具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步地說明，實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例1稱取索法酮20.Og，加入60mL乙醇-四氫呋喃混合液(體積比1:1)，加熱至50°C，攪拌溶解后，趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫，放置5小時。析出固體，過濾，真空干燥(真空度0.07mPa0.08mPa)約24小時，得黃色結(jié)晶性粉末。實施例2稱取索法酮20.Og，加入160mL乙醇-四氫呋喃混合液(體積比7:3)，加熱至65°C，攪拌溶解后，趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫，放置3小時。析出固體，過濾，真空干燥(真空度0.07mPa0.08mPa)約24小時，得黃色結(jié)晶性粉末。實施例3稱取索法酮20.Og，加240mL乙醇-四氫呋喃混合液(體積比9:1)，加熱至73°C，攪拌溶解后，趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫，放置l小時。析出固體，過濾，真空干燥(真空度0.07mPa0.08mPa)約24小時，得黃色結(jié)晶性粉末。實施例4每片含100mg活性成分的片劑制備用量/片索法酮晶型V100mg乳糖80mg微晶纖維素20mg淀粉羥丙甲纖維素羧甲淀粉鈉硬脂酸鎂50mg10mg內(nèi)力口5mg夕卜力口5mglmg工藝將活性成分、乳糖、淀粉、微晶纖維素分別過100目篩，按處方量稱取并充分混勻，將2%羥甲纖維素水溶液加入到上述混合物中制粒，過20目篩制軟材，制得濕顆粒于4555t:干燥約2-3小時，將剩余羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂加入到上述的干燥顆粒中壓片。實施例5每囊含80mg活性成分的膠囊劑制備用量/囊索法酮晶型V80mg微晶纖維素20mg乳糖60mg羧甲基淀粉鈉6mg羥丙甲纖維素5mg微粉硅膠5mg硬脂酸鎂lmg滑石粉lmg工藝將活性成分、輔料分別過100目篩，稱取處方量的主藥和輔料充分混合，加入羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，過24目篩，制得濕顆粒于50-6(TC烘箱中干燥約2-3小時，將硬脂酸鎂和滑石粉與顆?；旌暇鶆?，整粒，測定中間體含量，用2號膠囊灌裝。8權(quán)利要求一種索法酮(sofalcone)的晶型V，其粉末X-射線衍射圖譜具有如下的衍射角(2θ角)、晶面間距(d值)和相對強(qiáng)度。所述2θ角的單位為度，誤差為0.2。2.根據(jù)權(quán)利要求1的索法酮(sofalcone)的晶型V，其紅外光譜顯示的特征吸收如下3472cm—\2925cm—1、1770cm—\1716cm—\1453cm—\1420cm—\1245cm—\949cm—\746cm—\693cm—、3.—種索法酮(sofalcone)晶型V的制備方法，其特征在于將索法酮在溫?zé)岬囊掖?四氫呋喃混合液中溶解后，自然冷卻至室溫，再保溫一段時間，析出晶體。4.一種如權(quán)利要求3所述的索法酮晶型V的制備方法，所述溫?zé)岬囊掖糭四氫呋喃混合液，混合液的總體積為相應(yīng)索法酮質(zhì)量的312倍(mL/g)。5.—種如權(quán)利要求3所述的索法酮晶型V的制備方法，所述乙醇_四氫呋喃混合液，四氫呋喃體積占混合液總體積的10%50%，其中優(yōu)選2040%。6.—種如權(quán)利要求3所述的索法酮晶型V的制備方法，所述溫?zé)岬囊掖糭四氫呋喃混合液，溫度為50°C73°C。7.—種如權(quán)利要求3所述的索法酮晶型V的制備方法，所述保溫一段時間，為15小時，其中優(yōu)選23小時。8.—種藥物組合物，其特征在于包含作為活性成分的如權(quán)利要求12所述的索法酮晶型V以及一種或多種可藥用的惰性無毒載體。9.如權(quán)利要求12所述的索法酮晶型V在制造抗胃潰瘍、慢性胃炎藥物中的用涂。全文摘要本發(fā)明涉及索法酮(sofalcone)晶型V及其制備方法，還涉及用本發(fā)明所得索法酮晶型V制備的藥物組合物及用途。該索法酮晶型V以其粉末X-射線衍射圖及紅外光譜圖表征。文檔編號A61P1/04GK101781194SQ20091022907公開日2010年7月21日申請日期2009年12月10日優(yōu)先權(quán)日2009年12月10日發(fā)明者劉冰妮,劉登科,劉穎,劉默,吳疆,鄒美香,陳繼方申請人:天津藥物研究院