專(zhuān)利名稱(chēng)：α-香樹(shù)脂醇微細(xì)顆粒的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種α -香樹(shù)脂醇微細(xì)顆粒的制備工藝，特別是一種應(yīng)用超臨界流體 結(jié)晶技術(shù)制備α-香樹(shù)脂醇微細(xì)顆粒的工藝。
背景技術(shù)：
就藥物而言，顆粒的大小可以直接影響到藥物的被吸收程度和藥效。一般來(lái)說(shuō)，藥 物顆粒越小，比表面積越大就越容易溶解在人體的體液內(nèi)，能被人體較完全地吸收，從而起 到很好的療效，較大顆粒的藥物則因?yàn)槿芙獾乃俣容^為緩慢，很難能被完全吸收利用而達(dá) 到期盼的藥效。現(xiàn)有技術(shù)中，藥物顆粒的細(xì)化通常采用壓碎法、球磨法、溶液法、超臨界流體結(jié)晶 技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)。但是，前兩種方法得到的顆粒粒徑分布常常較寬，很難滿(mǎn)足現(xiàn)今高新技術(shù)的要 求；溶液法雖然能獲得較窄的顆粒粒徑分布，但所用的有機(jī)溶劑時(shí)常會(huì)殘留在顆粒中而引 起不必要的副作用。超臨界流體結(jié)晶技術(shù)與傳統(tǒng)結(jié)晶方法生產(chǎn)的超細(xì)粉相比，其結(jié)晶理想，表面光滑， 粒度均勻，幾乎無(wú)殘留溶劑，是制備納米微米藥物的新方法。其原理是利用超臨界流體如 二氧化碳等與藥物溶液在超臨界狀態(tài)下混合從噴嘴噴出，在幾十微秒內(nèi)形成納米微米級(jí)微 粒，通過(guò)調(diào)節(jié)壓力、溫度、流量、濃度等參數(shù)，可以控制藥物粒度、晶型甚至從同素異形體中 選擇需要的形態(tài)。生產(chǎn)一步到位，毋須干燥粉碎等后處理，生產(chǎn)過(guò)程無(wú)一廢，被稱(chēng)為綠色技 術(shù)。超臨界流體結(jié)晶技術(shù)還能使藥物與高分子輔料形成復(fù)合顆粒，即充分利用藥物和輔料 各自特性制各功能獨(dú)特新穎的給藥系統(tǒng)。利用新技術(shù)生產(chǎn)的微米級(jí)藥物可以經(jīng)口或鼻腔直 接送入肺泡內(nèi)發(fā)揮作用。蛋白質(zhì)和肽類(lèi)等極不穩(wěn)定的大分子也能獲得穩(wěn)定結(jié)構(gòu)產(chǎn)生較長(zhǎng)療 效。一些難于吸收或味道極差的藥物則可利用涂層包裹，達(dá)到速釋、緩釋、控釋、掩味等功 能。因此，超臨界流體結(jié)晶技術(shù)已經(jīng)成為各種化學(xué)藥物及生化藥物超新型制劑的技術(shù)平臺(tái)。α -香樹(shù)脂醇類(lèi)結(jié)構(gòu)化學(xué)名稱(chēng)，α -Amyrin。植物來(lái)源于傘形科植物積雪草entella asiatica的全草。α -香樹(shù)脂醇為一種棕黃色粉末晶體，味苦，為烏蘇烷型五環(huán)三萜類(lèi)結(jié) 構(gòu)。其中積雪草酸及衍生物又稱(chēng)亞細(xì)亞酸，針狀結(jié)晶，高溫O30 ^0°C，13. 3Pa)時(shí)升華， 熔點(diǎn)300 305°C，旋光度[a]D+51° (乙醇)；熔點(diǎn)242 244°C，旋光度+53. 9° (吡 啶)。存在于龍腦香科植物龍腦香(Dry-obalanops aromatica Gaertn. f.)的樹(shù)脂和揮發(fā) 油中，也可由傘形科植物積雪草[Centellaasiatica^.Wrb.]中的積雪草苷水解而得。為 積雪草制劑的三組分之一。該制劑有促進(jìn)傷口愈合，刺激肉芽生長(zhǎng)，促進(jìn)表皮角質(zhì)化，并有 助于產(chǎn)生新的結(jié)締組織的作用。用于治療各種皮膚病灶(包括麻風(fēng)、結(jié)核)及燙傷。目前人們十分渴望出現(xiàn)一種將α -香樹(shù)脂醇藥物制成超細(xì)顆粒的化工工藝，找出 合適晶型提高該藥溶解度和療效，降低使用成本和毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種α -香樹(shù)脂醇微細(xì)顆粒的制備工藝，應(yīng)用超臨界流體結(jié)晶技術(shù)制備該微細(xì)顆粒，能提高該藥溶出度和療效，利于人體吸收，降低使用成本和毒副 作用，在臨床具備獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明的技術(shù)方案一種α-香樹(shù)脂醇微細(xì)顆粒的制備工藝，使用現(xiàn)有超臨界流 體抗溶劑設(shè)備，其特征在于它由以下步驟構(gòu)成(1)配置α -香樹(shù)脂醇液體取甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、DMSO中的至少一種制 成混合液，將濃度為0. 01-10 %的α -香樹(shù)脂醇充分溶解其中，使溶液與溶液泵相連，加入 夾帶劑；設(shè)備體系壓力為2-15MPa，溶解溫度為20-50°C，流量為l-20ml/min，設(shè)置噴嘴大小 200-1500um,噴射距離為 5_15cm ；(2) 二氧化碳進(jìn)料將鋼瓶?jī)?nèi)的(X)2通過(guò)壓力調(diào)節(jié)閥輸入超臨界流體抗溶劑設(shè)備 體系，進(jìn)入結(jié)晶釜，流量為5-lOOml/min，控制啟動(dòng)溫度20_50°C，壓力為2_150MPa ；(3) α -香樹(shù)脂醇結(jié)晶析出將步驟⑴配置的α -香樹(shù)脂醇液體經(jīng)超臨界流體 抗溶劑設(shè)備體系中噴嘴急速?lài)娙虢Y(jié)晶釜內(nèi)，操作時(shí)間為60-240min，在結(jié)晶釜底部收集從溶 劑中析出的α-香樹(shù)脂醇微晶態(tài)或無(wú)定型態(tài)微細(xì)顆粒，噴嘴溫度為20-100°C，噴射距離為 l_50cm ；(4)檢驗(yàn)α -香樹(shù)脂醇微細(xì)顆粒的有效粒徑為d(0. 5) = 10. 005um。上述步驟(1)中所說(shuō)的α -香樹(shù)脂醇濃度為0. 5% ；所說(shuō)的控制設(shè)備體系壓力為 15Mpa,溶解溫度為40°C，噴射距離為10cm，噴嘴溫度為45°C。上述步驟(1)中的溶液泵可以是高效液相色譜溶液泵。上述步驟(1)中的夾帶劑可以選用無(wú)水乙醇、95%乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、氯 仿中的至少一種，流量為l-20ml/min。上述步驟O)中，待各指標(biāo)穩(wěn)定后可通入乙醇將設(shè)備管路中剩余的溶劑洗凈。上述工藝的總操作時(shí)間為40_100min。本發(fā)明的優(yōu)越性和技術(shù)效果在于本發(fā)明工藝適合α-香樹(shù)脂醇原料，能制出超 細(xì)化微細(xì)顆粒，利于人體吸收，能提高α -香樹(shù)脂醇溶解度和療效，降低使用成本和毒副作 用。經(jīng)本發(fā)明制備的α-香樹(shù)脂醇超微顆粒，在臨床具備獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。該藥物優(yōu)勢(shì)如下1、美容有抗氧化作用，促進(jìn)傷口愈合，刺激肉芽生長(zhǎng)，促進(jìn)表皮角質(zhì)化，并有助于 產(chǎn)生新的結(jié)締組織，祛除老死角脂層，促進(jìn)皮膚的新陳代謝，增加皮膚的彈性及光滑，補(bǔ)充
營(yíng)養(yǎng)素。2、保健作用保肝、排毒與清除體內(nèi)廢物，提高肌體的抗氧化能力，能破壞或者殺 死某種致病的微生物?？馆椛?，抗疲勞，抗突變。改善骨質(zhì)疏松。促進(jìn)婦女的生理平衡，延 緩衰老，減輕情緒緊張與精神抑郁。調(diào)節(jié)免疫功能，改善血液循環(huán)特別是大腦供血，改善記 憶，健腦。改善貧血，促進(jìn)睡眠，改善腸胃功能。3、減肥降低膽固醇，清除多余脂肪與降低超重，調(diào)節(jié)大腦的神經(jīng)遞質(zhì)，補(bǔ)充大腦 神經(jīng)中樞的營(yíng)養(yǎng)。4、對(duì)皮膚組織的作用如頑固性創(chuàng)傷、皮膚結(jié)核、麻風(fēng)等。對(duì)小鼠、豚鼠、兔肌肉注 射或皮下植入時(shí)可促進(jìn)皮膚生長(zhǎng)、局部白細(xì)胞增多、結(jié)締組織血管網(wǎng)增生、粘液分泌增加、 毛和尾的生長(zhǎng)加速等。5、調(diào)節(jié)免疫功能患者口服積雪草甙片(6mg)，每次；Γ4片，每天3次，服藥后可抑制自身抗體的形成，降低免疫球蛋白，改善細(xì)胞免疫功能。6、抗菌體外抗菌實(shí)驗(yàn)表明，積雪草對(duì)金黃色葡萄菌、溶血型鏈球菌、各種痢疾桿 菌、傷寒桿菌均有抑制作用。使其被其他藥物或機(jī)體防御機(jī)能所消滅。7、抗?jié)兎e雪草煎劑60克(生藥)/kg、30克(生藥)/kg十二指腸可分別抑制 大鼠幽門(mén)結(jié)扎潰瘍和應(yīng)激性潰瘍[9]。胃分泌研究表明，積雪草煎劑30克(生藥)/kg，十二 指腸給藥，可抑制幽門(mén)結(jié)扎大鼠的胃酸分泌，但胃分泌量增加。胃運(yùn)動(dòng)研究結(jié)果表明十二指 腸給予積雪草煎劑IOg (生藥)/kg對(duì)大白鼠在體胃運(yùn)動(dòng)有抑制作用。離體實(shí)驗(yàn)表明，積雪 草對(duì)大鼠離體胃運(yùn)動(dòng)亦有抑制作用。8、對(duì)中樞作用刺激中心神經(jīng)系統(tǒng)，從而改善記憶和抗疲勞。積雪草甙對(duì)小鼠、大 鼠有鎮(zhèn)靜、安定作用，主要是對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的膽堿能系統(tǒng)的影響；醇提取物無(wú)鎮(zhèn)痛作 用。大劑量對(duì)小動(dòng)物有鎮(zhèn)靜作用。9、超微細(xì)粉的溶劑殘留低于中國(guó)藥典2005版要求；10、動(dòng)態(tài)粒徑分布達(dá)到中國(guó)藥典2005版粉霧劑要求，除常規(guī)制劑外，透皮和肺部 給藥方式等多種制劑的開(kāi)發(fā)。(四)說(shuō)明書(shū)附圖

圖1為現(xiàn)有技術(shù)超臨界流體抗溶劑設(shè)備連接及流程示意圖。其中1為α-香樹(shù)脂醇溶液，2為溶液泵，3為噴嘴，4為結(jié)晶釜，5為氣液分離釜，6 為氣體排放口，7為殘液收集器，8為增壓泵，9為C02，10-1為夾帶劑，10-2為溶液泵，Pl為 設(shè)備體系壓力，Ρ2為結(jié)晶釜工作壓力。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 一種α -香樹(shù)脂醇微細(xì)顆粒的制備工藝，使用現(xiàn)有超臨界流體抗溶劑設(shè) 備，其特征在于它由以下步驟構(gòu)成(1)配置α -香樹(shù)脂醇液體控制設(shè)備體系壓力12Mpa，溶解溫度為45°C，噴射距 離10cm，噴嘴溫度45°C，待各指標(biāo)穩(wěn)定后，注入60ml α-香樹(shù)脂醇的溶液，流量為lml/min ；將濃度為0. 5%的α -香樹(shù)脂醇溶液1溶解于乙醇中，通過(guò)高效液相色譜溶液泵2 輸進(jìn)設(shè)備體系中；溶解溫度為40°C，設(shè)備體系壓力為12MPa ；夾帶劑10-1為無(wú)水乙醇，流量為20ml/min ；(2) 二氧化碳進(jìn)料將鋼瓶?jī)?nèi)的(X)2 9通過(guò)壓力調(diào)節(jié)閥輸入超臨界流體抗溶劑設(shè) 備體系進(jìn)入結(jié)晶釜4內(nèi)，CO2流量為20ml/min ；控制結(jié)晶釜4啟動(dòng)溫度45°C、壓力為12Mpa ； 持續(xù)通入(X)2 lOOmin，待各指標(biāo)穩(wěn)定后可通入乙醇將設(shè)備管路中剩余的溶劑洗凈。(3) α -香樹(shù)脂醇結(jié)晶析出將步驟⑴配置的α -香樹(shù)脂醇液體1經(jīng)超臨界流 體抗溶劑設(shè)備體系中噴嘴3急速?lài)娙虢Y(jié)晶釜4內(nèi)，設(shè)備體系達(dá)到設(shè)定壓力和溫度流量穩(wěn)定 15min后，α -香樹(shù)脂醇液體1進(jìn)入設(shè)備體系到完全噴入結(jié)晶釜4內(nèi)操作時(shí)間為40min ；在 結(jié)晶釜4底部收集從溶劑中析出的α-香樹(shù)脂醇微晶態(tài)或無(wú)定型態(tài)微細(xì)顆粒；所述噴嘴溫 度為45°C、其噴射距離為IOcm;(4)檢驗(yàn)α -香樹(shù)脂醇微細(xì)顆粒的有效粒徑為d(0. 5) = 10. 005um。上述工藝的總操作時(shí)間為lOOmin。實(shí)施例2 —種α -香樹(shù)脂醇微細(xì)顆粒的制備工藝，使用現(xiàn)有超臨界流體抗溶劑設(shè)備，其特征在于它由以下步驟構(gòu)成(1)配置α -香樹(shù)脂醇液體控制設(shè)備體系壓力12Mpa，溶解溫度為45°C，噴射距 離10cm，噴嘴溫度45°C，待各指標(biāo)穩(wěn)定后，注入60ml α-香樹(shù)脂醇的溶液，流量為lml/min ；將濃度為0.5%的α-香樹(shù)脂醇溶液1溶解于乙醇中，其配比是乙醇α -香樹(shù)脂 醇=100 2;通過(guò)高效液相色譜溶液泵2輸進(jìn)設(shè)備體系中；溶解溫度為40°C，設(shè)備體系壓 力為12MPa ；夾帶劑10-1為丙酮，流量為1. 5ml/min ；(2) 二氧化碳進(jìn)料將鋼瓶?jī)?nèi)的(X)2通過(guò)壓力調(diào)節(jié)閥輸入超臨界流體抗溶劑設(shè)備 體系進(jìn)入結(jié)晶釜4內(nèi)，CO2流量為lOml/min ；控制結(jié)晶釜4啟動(dòng)溫度45°C、壓力為15Mpa ；持 續(xù)通入(X)2 lOOmin，待各指標(biāo)穩(wěn)定后可通入乙醇將設(shè)備管路中剩余的溶劑洗凈。(3) α -香樹(shù)脂醇結(jié)晶析出將步驟⑴配置的α -香樹(shù)脂醇液體1經(jīng)超臨界流體 抗溶劑設(shè)備體系中噴嘴3急速?lài)娙虢Y(jié)晶釜4內(nèi)，記錄操作時(shí)間、反溶劑及溶液的瞬時(shí)和累積 流量。設(shè)備體系達(dá)到設(shè)定壓力和溫度流量穩(wěn)定15min后，α -香樹(shù)脂醇液體進(jìn)入設(shè)備體系 到完全噴入結(jié)晶釜4內(nèi)操作時(shí)間為40min;在結(jié)晶釜4底部收集從溶劑中析出的α -香樹(shù) 脂醇微晶態(tài)或無(wú)定型態(tài)微細(xì)顆粒；所述噴嘴溫度為45°C、其噴射距離為IOcm ；(4)檢驗(yàn)α -香樹(shù)脂醇微細(xì)顆粒的有效粒徑為d(0. 5) = 10. 005um。上述工藝的總操作時(shí)間為lOOmin。下面對(duì)本發(fā)明原理和檢測(cè)進(jìn)行說(shuō)明本發(fā)明是將α -香樹(shù)脂醇在超臨界流體溶液中通過(guò)噴嘴，由高壓狀態(tài)以超音速急 速?lài)姷降蛪旱闹車(chē)h(huán)境中。壓力的急速減小使溶液形成極度的過(guò)飽和，所溶解的溶質(zhì)就在 極短的時(shí)間內(nèi)析出。利用這一技術(shù)制得的顆粒通常很小，可達(dá)微米級(jí)，甚至納米級(jí)，而且顆 粒粒徑分布很窄，分散性好。對(duì)藥物結(jié)晶和粒子工程來(lái)說(shuō)，重要的是超臨界流體的可壓縮性 高而且容易控制，在臨界點(diǎn)附近，溫度和壓力的微小改變可使溶劑的密度、擴(kuò)散系數(shù)、粘度、 表面張力、溶解度等產(chǎn)生明顯的變化。當(dāng)前應(yīng)用最廣泛的超臨界流體是二氧化碳，純度高 99. 999%，臨界溫度和臨界壓力較低(Tc = 37. 3°C, Pc = 7. 15MPa)無(wú)臭無(wú)毒無(wú)污染，化學(xué) 惰性無(wú)腐蝕，不易燃爆使用安全，廉價(jià)易得回收方便，產(chǎn)品質(zhì)量高，生產(chǎn)周期短，而被廣泛應(yīng) 用于脫除咖啡因及食品佐料、保健品等方面的分離和提純。近年來(lái)，在藥物、聚合物和催化 劑等顆粒的制各上受到國(guó)內(nèi)外廣泛的重視和研究。下面對(duì)用本發(fā)明工藝制備的α -香樹(shù)脂醇微細(xì)顆粒粒徑分布檢測(cè)方法作如下說(shuō) 明用激光動(dòng)態(tài)光散射粒度儀對(duì)超臨界流體結(jié)晶技術(shù)制備后的的粒徑及其分布進(jìn)行 測(cè)定。測(cè)定條件為取樣品采用干法測(cè)試，測(cè)定溫度為25°C，有效粒徑為lOum，測(cè)定結(jié)果如 下 制備前后樣品粒徑測(cè)定結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種α-香樹(shù)脂醇微細(xì)顆粒的制備工藝，使用現(xiàn)有超臨界流體抗溶劑設(shè)備，其特征 在于它由以下步驟構(gòu)成(1)配置α-香樹(shù)脂醇液體取甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、DMSO中的至少一種制成 混合液，將濃度為0. 01-10%的α -香樹(shù)脂醇充分溶解其中，使溶液與溶液泵相連，加入夾 帶劑；設(shè)備體系壓力為2-15MPa，溶解溫度為20-50°C，流量為l-20ml/min，設(shè)置噴嘴大小 200-1500um，噴射距離為 5_15cm ；(2)二氧化碳進(jìn)料將鋼瓶?jī)?nèi)的CO2通過(guò)壓力調(diào)節(jié)閥輸入超臨界流體抗溶劑設(shè)備體系， 進(jìn)入結(jié)晶釜，流量為5-lOOml/min，控制啟動(dòng)溫度20_50°C，壓力為2_150MPa ；(3)α-香樹(shù)脂醇結(jié)晶析出將步驟(1)配置的α-香樹(shù)脂醇液體經(jīng)超臨界流體抗溶 劑設(shè)備體系中噴嘴急速?lài)娙虢Y(jié)晶釜內(nèi)，操作時(shí)間為60-240min，在結(jié)晶釜底部收集從溶劑 中析出的α-香樹(shù)脂醇微晶態(tài)或無(wú)定型態(tài)微細(xì)顆粒，噴嘴溫度為20-100°C，噴射距離為 l_50cm ；(4)檢驗(yàn)α-香樹(shù)脂醇微細(xì)顆粒的有效粒徑為d(0. 5) = 10. 005um。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所說(shuō)的一種α-香樹(shù)脂醇微細(xì)顆粒的制備工藝，其特征在于所說(shuō) 的步驟(1)中的α-香樹(shù)脂醇濃度為0.5% ；所說(shuō)的控制設(shè)備體系壓力為15Mpa，溶解溫度 為40°C，噴射距離為10cm，噴嘴溫度為45°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中所說(shuō)的一種α-香樹(shù)脂醇微細(xì)顆粒的制備工藝，其特征在于所說(shuō) 的步驟(1)中的溶液泵可以是高效液相色譜溶液泵。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中所說(shuō)的一種α-香樹(shù)脂醇微細(xì)顆粒的制備工藝，其特征在于所說(shuō) 的步驟(1)中的夾帶劑可以選用無(wú)水乙醇、95%乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、氯仿中的至少 一種，流量為 l_20ml/min。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中所說(shuō)的一種α-香樹(shù)脂醇微細(xì)顆粒的制備工藝，其特征在于所說(shuō) 的步驟O)中，待各指標(biāo)穩(wěn)定后可通入乙醇將設(shè)備管路中剩余的溶劑洗凈。
6.根據(jù)權(quán)利要求1中所說(shuō)的一種α-香樹(shù)脂醇微細(xì)顆粒的制備工藝，其特征在于上述 工藝的總操作時(shí)間為40-100min。
全文摘要
一種α-香樹(shù)脂醇微細(xì)顆粒的制備工藝，使用現(xiàn)有超臨界流體抗溶劑設(shè)備，它由以下步驟構(gòu)成(1)配置α-香樹(shù)脂醇液體；(2)二氧化碳進(jìn)料；(3)α-香樹(shù)脂醇結(jié)晶析出；(4)檢驗(yàn)。本發(fā)明的優(yōu)越性和技術(shù)效果在于本發(fā)明工藝適合α-香樹(shù)脂醇原料，能制出超細(xì)化微細(xì)顆粒，利于人體吸收，能提高α-香樹(shù)脂醇溶解度和療效，降低使用成本和毒副作用。經(jīng)本發(fā)明制備的α-香樹(shù)脂醇超微顆粒，在臨床具備獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。
文檔編號(hào)A61P31/06GK102091077SQ200910229158
公開(kāi)日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2009年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月11日
發(fā)明者趙永亮, 鄭洪浩, 魏海 申請(qǐng)人:國(guó)家納米技術(shù)與工程研究院