專利名稱：一種藥物組合物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
安腦丸是記載于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十三冊77頁的中藥處方，標(biāo)準(zhǔn) 編號(hào)為WS3-B-2517-97，標(biāo)準(zhǔn)中記載了安腦丸的處方包括人工牛黃、豬膽粉、朱砂、冰片、 水牛角濃縮粉、珍珠、黃芩、黃連、桅子、雄黃、郁金、石膏、赭石、珍珠母和薄荷腦；專利號(hào)為 93100258. 3專利申請公開了安腦丸的處方用量配比關(guān)系，及其常規(guī)制備工藝；現(xiàn)有資料公 開安腦丸具有清熱解毒、醒腦安神、豁痰開竅、鎮(zhèn)驚熄風(fēng)的功效，如今是一種常用的治療急 性炎癥引發(fā)的高熱不退、神志昏迷的臨床用藥。然而，安腦丸作為蜜丸劑型已經(jīng)存在多年，由磨粉、水飛、煉蜜等步驟組成的簡單 常規(guī)制備工藝始終無法解決該處方產(chǎn)品有潛在毒副作用、原料浪費(fèi)較多、劑型原始導(dǎo)致不 能被人體充分吸收、服用不方便等問題，在如今傳統(tǒng)處方與高科技緊密結(jié)合的環(huán)境中上述 問題對(duì)該處方產(chǎn)品的市場前景產(chǎn)生影響，精簡處方、改良劑型、改善制備工藝均是安腦丸面 臨的亟待解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于公開-制備方法。
4中藥物組合物制劑，本發(fā)明的目的還在于公開該制劑的

本發(fā)明目的是通過如下方案實(shí)現(xiàn)的。 本發(fā)明藥物組合物制劑的原料藥組成為
人工牛黃0. 5-2重量份 黃芩5-15重量份 郁金5-15重量份 朱砂2-6重量份 冰片0. 5-4重量份 珍珠母2-8重量份。
本發(fā)明藥物組合物制劑的原料藥組成優(yōu)選為
豬膽粉7-20重量份 珍珠1-5重量份 赭石2-6重量份 薄荷腦0. 5-2重量份
黃連5-15重量份 梔子5-15重量份 雄黃3-9重量份 石膏5-12重量份
水牛角濃縮粉7 — 20重量份
人工牛黃1重量份 黃芩10重量份
豬膽粉13重量份 珍珠3重量份
黃連10重量份 梔子10重量份

郁金10重量份 赭石4重量份 朱砂4重量份 薄荷腦1重量份 冰片2重量份 水牛角濃縮粉13重量份
本發(fā)明藥物組合物制劑的原料藥組成優(yōu)選為
人工牛黃0. 7重量份 黃芩14重量份 郁金6重量份 朱砂5重量份 冰片1重量份
豬膽粉18重量份 珍珠2重量份 赭石5重量份 薄荷腦0. 7重量份
雄黃6重量份 石膏8重量份 珍珠母5重量份。
黃連6重量份 梔子14重量份 雄黃4重量份 石膏11重量份
水牛角濃縮粉18重量份珍珠母3重量份。
本發(fā)明藥物組合物制劑的原料藥組成優(yōu)選為
人工牛黃1.8重量份 黃芩6重量份 郁金14重量份 朱砂3重量份 冰片3. 5重量份
豬膽粉9重量份 珍珠4重量份 赭石3重量份 薄荷腦1.8重量份 水牛角濃縮粉9重量份
黃連14重量份 梔子6重量份 雄黃8重量份 石膏6重量份 珍珠母7重量份。本發(fā)明藥物組合物制劑的制備方法為如下方法工藝1 由下述步驟A、B、C、D和E組成步驟A 制備中間體IAl 將原料藥黃芩、黃連、桅子、郁金和石膏共同加熱水回流提取2-4次，每次 0. 5-2. 5小時(shí)，合并水煎液，濃縮至稠膏；稠膏中加入4-10重量倍的30-80 %乙醇，靜置 12-48小時(shí)，取上清液回收乙醇，濃縮，即得中間體I ；或干燥后得中間體I的粉末；或A2 將原料藥黃芩、黃連、桅子、郁金和石膏共同加熱水回流提取2-4次，每 次0. 5-2. 5小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度1-1. 0 1. 4，離心，上清液過大孔樹脂柱， 30-80%乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮，即得中間體I ；或干燥后得中間體I的粉末；或A3 將郁金先加熱水回流提取2-4次，每次0. 5-2. 5小時(shí)，揮發(fā)油備用；郁金藥 渣與原料藥黃芩、黃連、石膏和桅子共同水煎煮2-4次，每次0. 5-2. 5小時(shí)，合并水煎液，濃 縮至稠膏；稠膏中加入4-10重量倍的30% -80%乙醇，靜置12-48小時(shí)，取上清液回收乙 醇，濃縮，噴入揮發(fā)油，即得中間體I ；或干燥后得中間體I的粉末；或A4 將郁金先加熱水回流提取2-4次，每次0. 5-2. 5小時(shí)，揮發(fā)油備用；郁金藥 渣與原料藥黃芩、黃連、石膏和桅子共同水煎煮2-4次，每次0. 5-2. 5小時(shí)，合并水煎液，濃 縮至相對(duì)密度1-1. 0 1. 4，離心，上清液過大孔樹脂柱，30-80 %乙醇洗脫，回收乙醇，濃 縮，噴入揮發(fā)油，即得中間體I ；或干燥后得中間體I的粉末；步驟B:制備中間體IIBl 分別將水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母研成細(xì)粉，混合；加入3-10% 稀鹽酸，用量為5-15重量倍，使成混懸液，靜置12-48小時(shí)，過濾，濾液用10-20%氫氧化鈉(或其他堿液)調(diào)PH值至3-5 ；濾過，濾液濃縮至稠膏，濃縮液中加入8-10重量倍的乙醇， 靜置，取上清液，回收乙醇，濃縮，即得中間體II ；或干燥后得中間體II的粉末；或B2:分別將水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母研成細(xì)粉，混合；加入 3-10%稀鹽酸，用量為5-15重量倍，使成混懸液，靜置12-48小時(shí)，過濾，濾液用10-20%氫 氧化鈉(或其他堿液)調(diào)PH值至3-5 ；濾過，濾液濃縮至稠膏，濃縮液中加入8-10重量倍 的乙醇，靜置，取上清液，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1-1. 0 1. 4，離心，上清液過大孔樹脂 柱，30-80%乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮，即得中間體II ；或干燥后得中間體II的粉末；或B3 分別將水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母研成細(xì)粉，分別加入3-10% 稀鹽酸，用量為5-15重量倍，使成混懸液，靜置12-48小時(shí)，過濾，濾液用10-20%氫氧化鈉 (或其他堿液)調(diào)PH值至3-5 ；濾過，濾液濃縮至稠膏，濃縮液中加入8-10重量倍的乙醇， 靜置，取上清液，回收乙醇，濃縮，分別得水牛角濃縮粉粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母的提取 物，混合后即得中間體II ；或混合干燥后得中間體II的粉末；或B4:分別將水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母研成細(xì)粉，，分別加入 3-10%稀鹽酸，用量為5-15重量倍，使成混懸液，靜置12-48小時(shí)，過濾，濾液用10-20%氫 氧化鈉(或其他堿液)調(diào)PH值至3-5 ；濾過，濾液濃縮至稠膏，濃縮液中加入8-10重量倍 的乙醇，靜置，取上清液，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1-1. 0 1. 4，離心，上清液過大孔樹脂 柱，30-80%乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮，分別得水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母的提 取物，混合后即得中間體II ；或混合干燥后得中間體II的粉末；步驟C:制備中間體IIICl 取豬膽粉和雄黃碎成細(xì)粉，混合，加入3-5%氫氧化鈉4-8重量倍，靜置12_48 小時(shí)，過濾，濾液調(diào)PH值至3-5，濃縮，加入30-80%乙醇8-15重量倍；取上清液，回收乙醇， 濃縮，即得中間體III ；或干燥后得中間體III的粉末；或C2 取豬膽粉碎成細(xì)粉，加入3-5 %氫氧化鈉4-8重量倍，靜置12_48小時(shí)，過 濾，濾液調(diào)PH值至3-5，濃縮，加入30-80 %乙醇8-15重量倍；取上清液，回收乙醇，濃縮， 即得豬膽粉提取物，或干燥后得豬膽粉提取物粉末；取雄黃粉碎成細(xì)粉，加入4-8重量倍 5-10%鹽酸，靜置8- 小時(shí)，過濾，濾液調(diào)PH值至3-5，濃縮，加入水洗至無色，即得雄黃提 取物，或干燥后得雄黃提取物粉末；將豬膽粉提取物與雄黃提取物混合，得中間體III或得 中間體III的粉末；步驟D 制備藥粉Dl 分別將冰片、薄荷腦、朱砂和赭石制備極細(xì)粉，混合得藥粉；或D2 將冰片、薄荷腦和赭石制備極細(xì)粉，將朱砂加5-8重量倍水研至糊狀，再按 1 60-70加入水?dāng)嚢?，靜置，傾出混懸液，沉渣再研磨；如上法反復(fù)3-6次，合并各次混懸 液，靜置，取沉淀于25-45°C涼干，研粉即得朱砂極細(xì)粉；將上述四種原料藥的極細(xì)粉混合 得藥粉；步驟E 制劑將中間體I、II、III或中間體I、II、III的粉末與藥粉混合，按常規(guī)工藝，加入常 規(guī)輔料制成藥學(xué)上可接受的劑型，如散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、分散片、滴丸劑、水丸劑、 蜜丸劑、微丸劑、濃縮丸劑、軟膠囊劑、緩釋劑、口服液體制劑或注射劑。其中步驟A優(yōu)選如下方法
Al 將原料藥黃芩、黃連、桅子、郁金和石膏共同加熱水回流提取3次，每次1. 5小 時(shí)，合并水煎液，濃縮至稠膏；稠膏中加入7重量倍的50%乙醇，靜置M小時(shí)，取上清液回 收乙醇，濃縮，即得中間體I ；或干燥后得中間體I的粉末；或A2 將原料藥黃芩、黃連、桅子、郁金和石膏共同加熱水回流提取3次，每次1. 5 小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度1-1. 2，離心，上清液過大孔樹脂柱，50%乙醇洗脫，回收 乙醇，濃縮，即得中間體I ；或干燥后得中間體I的粉末；或A3 將郁金先加熱水回流提取3次，每次1. 5小時(shí)，揮發(fā)油備用；郁金藥渣與原 料藥黃芩、黃連、石膏和桅子共同水煎煮3次，每次1. 5小時(shí)，合并水煎液，濃縮至稠膏；稠膏 中加入7重量倍的50%乙醇，靜置對(duì)小時(shí)，取上清液回收乙醇，濃縮，噴入揮發(fā)油，即得中間 體I ；或干燥后得中間體I的粉末；或A4 將郁金先加熱水回流提取3次，每次1. 5小時(shí)，揮發(fā)油備用；郁金藥渣與原 料藥黃芩、黃連、石膏和桅子共同水煎煮3次，每次1. 5小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度 1-1. 2，離心，上清液過大孔樹脂柱，50%乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮，噴入揮發(fā)油，即得中間 體I ；或干燥后得中間體I的粉末。其中步驟B優(yōu)選如下方法Bl 分別將水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母研成細(xì)粉，混合；加入6%稀鹽 酸，用量為10重量倍，使成混懸液，靜置M小時(shí)，過濾，濾液用15%氫氧化鈉(或其他堿液) 調(diào)PH值至4 ；濾過，濾液濃縮至稠膏，濃縮液中加入9重量倍的乙醇，靜置，取上清液，回收 乙醇，濃縮，即得中間體II ；或干燥后得中間體II的粉末；或B2 分別將水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母研成細(xì)粉，混合；加入6%稀 鹽酸，用量為10重量倍，使成混懸液，靜置M小時(shí)，過濾，濾液用15%氫氧化鈉(或其他堿 液)調(diào)PH值至4 ；濾過，濾液濃縮至稠膏，濃縮液中加入9重量倍的乙醇，靜置，取上清液， 回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1-1. 2，離心，上清液過大孔樹脂柱，50%乙醇洗脫，回收乙醇，濃 縮，即得中間體II ；或干燥后得中間體II的粉末；或B3:分別將水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母研成細(xì)粉，分別加入6%稀 鹽酸，用量為10重量倍，使成混懸液，靜置M小時(shí)，過濾，濾液用15%氫氧化鈉(或其他堿 液)調(diào)PH值至4 ；濾過，濾液濃縮至稠膏，濃縮液中加入9重量倍的乙醇，靜置，取上清液， 回收乙醇，濃縮，分別得水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母的提取物，混合后即得中間 體II ；或混合干燥后得中間體II的粉末；或B4:分別將水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母研成細(xì)粉，分別加入6%稀 鹽酸，用量為10重量倍，使成混懸液，靜置M小時(shí)，過濾，濾液用15%氫氧化鈉(或其他堿 液)調(diào)PH值至4 ；濾過，濾液濃縮至稠膏，濃縮液中加入9重量倍的乙醇，靜置，取上清液， 回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1-1. 2，離心，上清液過大孔樹脂柱，50%乙醇洗脫，回收乙醇，濃 縮，分別得水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母的提取物，混合后即得中間體II ；或混 合干燥后得中間體Π的粉末。其中步驟C優(yōu)選如下方法Cl 取豬膽粉和雄黃碎成細(xì)粉，混合，加入4%氫氧化鈉6重量倍，靜置M小時(shí)，過 濾，濾液調(diào)PH值至4，濃縮，加入50%乙醇12重量倍；取上清液，回收乙醇，濃縮，即得中間 體III ；或干燥后得中間體III的粉末；
或C2 取豬膽粉碎成細(xì)粉，加入4%氫氧化鈉6重量倍，靜置M小時(shí)，過濾，濾液調(diào) PH值至4，濃縮，加入50%乙醇12重量倍；取上清液，回收乙醇，濃縮，即得豬膽粉提取物， 或干燥后得豬膽粉提取物粉末；取雄黃粉碎成細(xì)粉，加入6重量倍8%鹽酸，靜置M小時(shí)， 過濾，濾液調(diào)PH值至4，濃縮，加入水洗至無色，即得雄黃提取物，或干燥后得雄黃提取物粉 末；將豬膽粉提取物與雄黃提取物混合，得中間體III或得中間體III的粉末。其中步驟D優(yōu)選如下方法Dl 分別將冰片、薄荷腦、朱砂和赭石制備極細(xì)粉，混合得藥粉；或D2 將冰片、薄荷腦和赭石制備極細(xì)粉，將朱砂加6重量倍水研至糊狀，再按 1 65加入水?dāng)嚢?，靜置，傾出混懸液，沉渣再研磨；如上法反復(fù)4次，合并各次混懸液，靜 置，取沉淀于35°C涼干，研粉即得朱砂極細(xì)粉；將上述四種原料藥的極細(xì)粉混合得藥粉。
其中，上述任何步驟均可由常規(guī)方法替代。其中，上述大孔樹脂柱型號(hào)均為=YPR-II,X5, AB-8，HPD-100, DX-5，D101, DA201, DMl30，WLD-3 或 NKA-9。本發(fā)明藥物組合物制劑的制備方法還可以為如下方法工藝2 由下述步驟A、B、C和D組成步驟A 制備中間體IAl 將原料藥黃芩、黃連、桅子、郁金和石膏共同加熱水回流提取2-4次，每次 0. 5-2. 5小時(shí)，合并水煎液，濃縮至稠膏；稠膏中加入4-10重量倍的30-80 %乙醇，靜置 12-48小時(shí)，取上清液回收乙醇，濃縮，即得中間體I ；或干燥后得中間體I的粉末；或A2 將原料藥黃芩、黃連、桅子、郁金和石膏共同加熱水回流提取2-4次，每 次0. 5-2. 5小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度1-1. 0 1. 4，離心，上清液過大孔樹脂柱， 30-80%乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮，即得中間體I ；或干燥后得中間體I的粉末；或A3 將郁金先加熱水回流提取2-4次，每次0. 5-2. 5小時(shí)，揮發(fā)油備用；郁金藥 渣與原料藥黃芩、黃連、石膏和桅子共同水煎煮2-4次，每次0. 5-2. 5小時(shí)，合并水煎液，濃 縮至稠膏；稠膏中加入4-10重量倍的30% -80%乙醇，靜置12-48小時(shí)，取上清液回收乙 醇，濃縮，噴入揮發(fā)油，即得中間體I ；或干燥后得中間體I的粉末；或A4 將郁金先加熱水回流提取2-4次，每次0. 5-2. 5小時(shí)，揮發(fā)油備用；郁金藥 渣與原料藥黃芩、黃連、石膏和桅子共同水煎煮2-4次，每次0. 5-2. 5小時(shí)，合并水煎液，濃 縮至相對(duì)密度1-1. 0 1. 4，離心，上清液過大孔樹脂柱，30-80 %乙醇洗脫，回收乙醇，濃 縮，噴入揮發(fā)油，即得中間體I ；或干燥后得中間體I的粉末；步驟B:制備中間體IIBl 將原料藥水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠、珍珠母、豬膽粉和雄黃粉碎成細(xì)粉， 混合，加入4-10重量倍的30-80%乙醇，40-60°C溫浸12-48小時(shí)，過濾，取濾液，回收乙醇， 濃縮，即得中間體II ；或干燥后得中間體II的粉末；步驟C:制備藥粉Cl 分別將冰片、薄荷腦、朱砂和赭石制備極細(xì)粉，混合得藥粉；或C2 將冰片、薄荷腦和赭石制備極細(xì)粉，將朱砂加5-8重量倍水研至糊狀，再按 1 60-70加入水?dāng)嚢?，靜置，傾出混懸液，沉渣再研磨；如上法反復(fù)3-6次，合并各次混懸 液，靜置，取沉淀于25-45°C涼干，研粉即得朱砂極細(xì)粉；將上述四種原料藥的極細(xì)粉混合得藥粉；步驟D 制劑將中間體I、II或中間體I、II的粉末與藥粉混合，按常規(guī)工藝，加入常規(guī)輔料制成 藥學(xué)上可接受的劑型，如散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、分散片、滴丸劑、水丸劑、蜜丸劑、微丸 劑、濃縮丸劑、軟膠囊劑、緩釋劑、口服液體制劑或注射劑。其中步驟A優(yōu)選如下方法Al 將原料藥黃芩、黃連、桅子、郁金和石膏共同加熱水回流提取3次，每次1. 5小 時(shí)，合并水煎液，濃縮至稠膏；稠膏中加入7重量倍的50%乙醇，靜置M小時(shí)，取上清液回 收乙醇，濃縮，即得中間體I ；或干燥后得中間體I的粉末；或A2 將原料藥黃芩、黃連、桅子、郁金和石膏共同加熱水回流提取3次，每次1. 5 小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度1-1. 2，離心，上清液過大孔樹脂柱，50%乙醇洗脫，回收 乙醇，濃縮，即得中間體I ；或干燥后得中間體I的粉末；或A3 將郁金先加熱水回流提取3次，每次1. 5小時(shí)，揮發(fā)油備用；郁金藥渣與原 料藥黃芩、黃連、石膏和桅子共同水煎煮3次，每次1. 5小時(shí)，合并水煎液，濃縮至稠膏；稠膏 中加入7重量倍的50%乙醇，靜置對(duì)小時(shí)，取上清液回收乙醇，濃縮，噴入揮發(fā)油，即得中間 體I ；或干燥后得中間體I的粉末；或A4 將郁金先加熱水回流提取3次，每次1. 5小時(shí)，揮發(fā)油備用；郁金藥渣與原 料藥黃芩、黃連、石膏和桅子共同水煎煮3次，每次1. 5小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度 1-1. 2，離心，上清液過大孔樹脂柱，50%乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮，噴入揮發(fā)油，即得中間 體I ；或干燥后得中間體I的粉末。其中步驟B優(yōu)選如下方法Bl 將原料藥水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠、珍珠母、豬膽粉和雄黃粉碎成細(xì)粉， 混合，加入7重量倍的50%乙醇，50°C溫浸M小時(shí)，過濾，取濾液，回收乙醇，濃縮，即得中間 體II ；或干燥后得中間體II的粉末。其中步驟C優(yōu)選如下方法Cl 分別將冰片、薄荷腦、朱砂和赭石制備極細(xì)粉，分別或混合得藥粉；或C2 將冰片、薄荷腦和赭石制備極細(xì)粉，將朱砂加6重量倍水研至糊狀，再按 1 65加入水?dāng)嚢瑁o置，傾出混懸液，沉渣再研磨；如上法反復(fù)4次，合并各次混懸液，靜 置，取沉淀于35°C涼干，研粉即得朱砂極細(xì)粉；將上述四種原料藥的極細(xì)粉混合得藥粉。其中，上述任何步驟均可由常規(guī)方法替代。其中，上述大孔樹脂柱型號(hào)均為=YPR-II,X5, AB-8，HPD-100, DX-5，D101, DA201, DMl30，WLD-3 或 NKA-9。通過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，表明本發(fā)明所述方法制備的藥物組合物具有解熱、抗炎、抗血栓 形成及降壓的作用。下述實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)例1 本發(fā)明實(shí)施例1-48所述提取方法制成的本發(fā)明藥物組合物散劑對(duì)大 鼠實(shí)驗(yàn)性高血壓的影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康雄Waster大鼠，體重190g 210g ；實(shí)驗(yàn)器材RBP-I型大鼠血壓計(jì)；
實(shí)驗(yàn)藥品及試劑造模劑丙酸睪丸素；取本發(fā)明實(shí)施例1-48所述提取方法制成 的本發(fā)明藥物組合物散劑，以生理鹽水配制成100mg/ml，4-5°C保存。實(shí)驗(yàn)方法取健康大鼠，隨機(jī)分為28組，每組8只，測正常血壓值并連續(xù)測量3天。 連續(xù)測定3天后，皮下注射丙酸睪丸素25mg/kg/日，各組分別灌服等量(lg/kg)本發(fā)明不 同制備方法制成的散劑，連續(xù)10天。按時(shí)測定動(dòng)物血壓，觀察其血壓變化，結(jié)果見表1。表1 本發(fā)明方法制備的藥物組合物對(duì)大鼠試驗(yàn)性高血壓的影響(n = 8，mmHg,
X 土 S)
權(quán)利要求
1. 一種藥物組合物制劑，該制劑的原料藥組成為人工牛黃0.5-2重量份 豬膽粉7-20重量份 黃連5-15重量份珍珠母2-8重量份；其特征在于該制劑由如下方法制備原料藥黃芩、黃連、桅子、郁金和石膏的制備方法包括如下步驟 將原料藥黃芩、黃連、桅子、郁金和石膏共同加熱水回流提取2-4次，每次0. 5-2. 5小 時(shí)，合并水煎液，濃縮至稠膏；稠膏中加入4-10重量倍的30-80%乙醇，靜置12-48小時(shí)，取 上清液回收乙醇，濃縮，即得中間體I ；或干燥后得中間體I的粉末；或?qū)⒃纤廃S芩、黃連、桅子、郁金和石膏共同加熱水回流提取2-4次，每次0. 5-2. 5 小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度1-1.0 1.4，離心，上清液過大孔樹脂柱，30-80%乙醇 洗脫，回收乙醇，濃縮，即得中間體I ；或干燥后得中間體I的粉末；或?qū)⒂艚鹣燃訜崴亓魈崛?-4次，每次0. 5-2. 5小時(shí)，揮發(fā)油備用；郁金藥渣與原 料藥黃芩、黃連、石膏和桅子共同水煎煮2-4次，每次0. 5-2. 5小時(shí)，合并水煎液，濃縮至稠 膏；稠膏中加入4-10重量倍的30% -80%乙醇，靜置12-48小時(shí)，取上清液回收乙醇，濃縮， 噴入揮發(fā)油，即得中間體I ；或干燥后得中間體I的粉末；或?qū)⒂艚鹣燃訜崴亓魈崛?-4次，每次0. 5-2. 5小時(shí)，揮發(fā)油備用；郁金藥渣與原 料藥黃芩、黃連、石膏和桅子共同水煎煮2-4次，每次0. 5-2. 5小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相 對(duì)密度1-1.0 1.4，離心，上清液過大孔樹脂柱，30-80%乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮，噴入 揮發(fā)油，即得中間體I ；或干燥后得中間體I的粉末； 其余原料藥按常規(guī)工藝，加入常規(guī)輔料制備；將其余原料藥所得產(chǎn)物與中間體I或中間體I的粉末混合，按常規(guī)工藝，加入常規(guī)輔料 制成藥學(xué)上可接受的劑型，如散齊 、顆粒劑、片齊 、膠囊齊 、分散片、滴丸齊 、水丸劑、蜜丸齊U、 微丸劑、濃縮丸劑、軟膠囊劑、緩釋劑、口服液體制劑或注射劑。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物制劑，其特征在于該制劑的制備方法中原料藥黃 芩、黃連、桅子、郁金和石膏的制備方法包括如下步驟將原料藥黃芩、黃連、桅子、郁金和石膏共同加熱水回流提取3次，每次1. 5小時(shí)，合并 水煎液，濃縮至稠膏；稠膏中加入7重量倍的50%乙醇，靜置M小時(shí)，取上清液回收乙醇， 濃縮，即得中間體I ；或干燥后得中間體I的粉末；或?qū)⒃纤廃S芩、黃連、桅子、郁金和石膏共同加熱水回流提取3次，每次1. 5小時(shí)，合 并水煎液，濃縮至相對(duì)密度1-1. 2，離心，上清液過大孔樹脂柱，50%乙醇洗脫，回收乙醇，濃 縮，即得中間體I ；或干燥后得中間體I的粉末；或?qū)⒂艚鹣燃訜崴亓魈崛?次，每次1. 5小時(shí)，揮發(fā)油備用；郁金藥渣與原料藥黃 芩、黃連、石膏和桅子共同水煎煮3次，每次1. 5小時(shí)，合并水煎液，濃縮至稠膏；稠膏中加入 7重量倍的50%乙醇，靜置M小時(shí)，取上清液回收乙醇，濃縮，噴入揮發(fā)油，即得中間體I ；黃芩5-15重量份 郁金5-15重量份 朱砂2-6重量份 冰片0. 5-4重量份珍珠1-5重量份梔子5-15重量份赭石2-6重量份雄黃3-9重量份薄荷腦0. 5-2重量份 石膏5-12重量份 水牛角濃縮粉7 — 20重量份或干燥后得中間體I的粉末；或?qū)⒂艚鹣燃訜崴亓魈崛?次，每次1. 5小時(shí)，揮發(fā)油備用；郁金藥渣與原料藥黃 芩、黃連、石膏和桅子共同水煎煮3次，每次1. 5小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度1-1. 2， 離心，上清液過大孔樹脂柱，50%乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮，噴入揮發(fā)油，即得中間體I ；或 干燥后得中間體I的粉末。
3.如權(quán)利要求1-2任一所述的藥物組合物制劑，其特征在于該制劑的制備方法中其余 原料藥的制備方法為 制備中間體II 分別將水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母研成細(xì)粉，混合；加入3-10%稀鹽酸， 用量為5-15重量倍，使成混懸液，靜置12-48小時(shí)，過濾，濾液用10-20%氫氧化鈉(或其他 堿液)調(diào)PH值至3-5 ；濾過，濾液濃縮至稠膏，濃縮液中加入8-10重量倍的乙醇，靜置，取 上清液，回收乙醇，濃縮，即得中間體II ；或干燥后得中間體II的粉末；或分別將水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母研成細(xì)粉，混合；加入3-10%稀鹽 酸，用量為5-15重量倍，使成混懸液，靜置12-48小時(shí)，過濾，濾液用10-20%氫氧化鈉(或 其他堿液)調(diào)PH值至3-5 ；濾過，濾液濃縮至稠膏，濃縮液中加入8-10重量倍的乙醇，靜置， 取上清液，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1-1. 0 1. 4，離心，上清液過大孔樹脂柱，30-80%乙 醇洗脫，回收乙醇，濃縮，即得中間體II ；或干燥后得中間體II的粉末；或分別將水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母研成細(xì)粉，分別加入3-10%稀鹽 酸，用量為5-15重量倍，使成混懸液，靜置12-48小時(shí)，過濾，濾液用10-20%氫氧化鈉(或 其他堿液)調(diào)PH值至3-5 ；濾過，濾液濃縮至稠膏，濃縮液中加入8-10重量倍的乙醇，靜 置，取上清液，回收乙醇，濃縮，分別得水牛角濃縮粉粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母的提取物， 混合后即得中間體II ；或混合干燥后得中間體II的粉末；或分別將水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母研成細(xì)粉，，分別加入3-10%稀鹽 酸，用量為5-15重量倍，使成混懸液，靜置12-48小時(shí)，過濾，濾液用10-20%氫氧化鈉(或 其他堿液)調(diào)PH值至3-5 ；濾過，濾液濃縮至稠膏，濃縮液中加入8-10重量倍的乙醇，靜置， 取上清液，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1-1. 0 1. 4，離心，上清液過大孔樹脂柱，30-80%乙 醇洗脫，回收乙醇，濃縮，分別得水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母的提取物，混合后 即得中間體Π ；或混合干燥后得中間體II的粉末； 制備中間體III 取豬膽粉和雄黃碎成細(xì)粉，混合，加入3-5%氫氧化鈉4-8重量倍，靜置12-48小時(shí)，過 濾，濾液調(diào)PH值至3-5，濃縮，加入30-80%乙醇8-15重量倍；取上清液，回收乙醇，濃縮，即 得中間體III ；或干燥后得中間體III的粉末；或取豬膽粉碎成細(xì)粉，加入3-5%氫氧化鈉4-8重量倍，靜置12-48小時(shí)，過濾，濾液 調(diào)PH值至3-5，濃縮，加入30-80%乙醇8-15重量倍；取上清液，回收乙醇，濃縮，即得豬膽 粉提取物，或干燥后得豬膽粉提取物粉末；取雄黃粉碎成細(xì)粉，加入4-8重量倍5-10%鹽 酸，靜置8-M小時(shí)，過濾，濾液調(diào)PH值至3-5，濃縮，加入水洗至無色，S卩得雄黃提取物，或干 燥后得雄黃提取物粉末；將豬膽粉提取物與雄黃提取物混合，得中間體III或得中間體III 的粉末；制備藥粉分別將冰片、薄荷腦、朱砂和赭石制備極細(xì)粉，混合得藥粉；或?qū)⒈⒈『赡X和赭石制備極細(xì)粉，將朱砂加5-8重量倍水研至糊狀，再按 1 60-70加入水?dāng)嚢?，靜置，傾出混懸液，沉渣再研磨；如上法反復(fù)3-6次，合并各次混懸 液，靜置，取沉淀于25-45°C涼干，研粉即得朱砂極細(xì)粉；將上述四種原料藥的極細(xì)粉混合 得藥粉。
4.如權(quán)得要求3所述的藥物組合物制劑，其特征在于該制劑的制備方法中其余原料藥 的制備方法中中間體II的制備方法為分別將水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母研成細(xì)粉，混合；加入6%稀鹽酸，用量 為10重量倍，使成混懸液，靜置M小時(shí)，過濾，濾液用15%氫氧化鈉(或其他堿液)調(diào)PH 值至4 ；濾過，濾液濃縮至稠膏，濃縮液中加入9重量倍的乙醇，靜置，取上清液，回收乙醇， 濃縮，即得中間體II ；或干燥后得中間體II的粉末；或分別將水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母研成細(xì)粉，混合；加入6%稀鹽酸， 用量為10重量倍，使成混懸液，靜置M小時(shí)，過濾，濾液用15%氫氧化鈉(或其他堿液)調(diào) PH值至4 ；濾過，濾液濃縮至稠膏，濃縮液中加入9重量倍的乙醇，靜置，取上清液，回收乙 醇，濃縮至相對(duì)密度1-1. 2，離心，上清液過大孔樹脂柱，50 %乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮，即 得中間體II ；或干燥后得中間體II的粉末；或分別將水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母研成細(xì)粉，分別加入6%稀鹽酸，用 量為10重量倍，使成混懸液，靜置M小時(shí)，過濾，濾液用15%氫氧化鈉(或其他堿液)調(diào) PH值至4 ；濾過，濾液濃縮至稠膏，濃縮液中加入9重量倍的乙醇，靜置，取上清液，回收乙 醇，濃縮，分別得水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母的提取物，混合后即得中間體II ； 或混合干燥后得中間體II的粉末；或分別將水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母研成細(xì)粉，分別加入6%稀鹽酸，用 量為10重量倍，使成混懸液，靜置M小時(shí)，過濾，濾液用15%氫氧化鈉(或其他堿液)調(diào)PH 值至4;濾過，濾液濃縮至稠膏，濃縮液中加入9重量倍的乙醇，靜置，取上清液，回收乙醇， 濃縮至相對(duì)密度1-1. 2，離心，上清液過大孔樹脂柱，50%乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮，分別得 水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母的提取物，混合后即得中間體II ；或混合干燥后得 中間體II的粉末。
5.如權(quán)利要求3或4所述的藥物組合物制劑，其特征在于該制劑的制備方法中其余原 料藥的制備方法中中間體III的制備方法為取豬膽粉和雄黃碎成細(xì)粉，混合，加入4%氫氧化鈉6重量倍，靜置M小時(shí)，過濾，濾液 調(diào)PH值至4，濃縮，加入50%乙醇12重量倍；取上清液，回收乙醇，濃縮，即得中間體III ； 或干燥后得中間體III的粉末；或取豬膽粉碎成細(xì)粉，加入4%氫氧化鈉6重量倍，靜置M小時(shí)，過濾，濾液調(diào)PH值 至4，濃縮，加入50%乙醇12重量倍；取上清液，回收乙醇，濃縮，即得豬膽粉提取物，或干燥 后得豬膽粉提取物粉末；取雄黃粉碎成細(xì)粉，加入6重量倍8%鹽酸，靜置M小時(shí)，過濾，濾 液調(diào)PH值至4，濃縮，加入水洗至無色，即得雄黃提取物，或干燥后得雄黃提取物粉末；將豬 膽粉提取物與雄黃提取物混合，得中間體III或得中間體III的粉末。
6.如權(quán)利要求3-5任一所述的藥物組合物制劑，其特征在于該制劑的制備方法中其余 原料藥的制備方法中藥粉的制備方法為分別將冰片、薄荷腦、朱砂和赭石制備極細(xì)粉，混合得藥粉；或?qū)⒈?、薄荷腦和赭石制備極細(xì)粉，將朱砂加6重量倍水研至糊狀，再按1 65加 入水?dāng)嚢瑁o置，傾出混懸液，沉渣再研磨；如上法反復(fù)4次，合并各次混懸液，靜置，取沉淀 于35C涼干，研粉即得朱砂極細(xì)粉；將上述四種原料藥的極細(xì)粉混合得藥粉。
7.如權(quán)利要求1-6任一所述的藥物組合物制劑，其特征在于該制劑的原料藥組成為或人工牛黃1重量份 黃芩10重量份 郁金10重量份 朱砂4重量份 冰片2重量份人工牛黃0.7重量份 黃芩14重量份 郁金6重量份 朱砂5重量份 冰片1重量份豬膽粉13重量份 珍珠3重量份 赭石4重量份 薄荷腦1重量份 水牛角濃縮粉13重量份豬膽粉18重量份 珍珠2重量份 赭石5重量份 薄荷腦0. 7重量份 水牛角濃縮粉18重量份黃連10重量份 梔子10重量份 雄黃6重量份 石膏8重量份 珍珠母5重量份；黃連6重量份 梔子14重量份 雄黃4重量份 石膏11重量份 珍珠母3重量份；或連14重量份 子6重量份 黃8重量份 膏6重量份珍珠母7重量份<人工牛黃1.8重量份豬膽粉9重量份黃黃芩6重量份珍珠4重量份梔郁金14重量份赭石3重量份雄朱砂3重量份薄荷腦1. 8重量份石冰片3. 5重量份水牛角濃縮粉9重量份
8.如權(quán)利要求1-7任一所述的藥物組合物制劑的制備方法，其特征在于該方法包括如 下步驟原料藥黃芩、黃連、桅子、郁金和石膏的制備方法包括如下步驟 將原料藥黃芩、黃連、桅子、郁金和石膏共同加熱水回流提取2-4次，每次0. 5-2. 5小 時(shí)，合并水煎液，濃縮至稠膏；稠膏中加入4-10重量倍的30-80%乙醇，靜置12-48小時(shí)，取 上清液回收乙醇，濃縮，即得中間體I ；或干燥后得中間體I的粉末；或?qū)⒃纤廃S芩、黃連、桅子、郁金和石膏共同加熱水回流提取2-4次，每次0. 5-2. 5 小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相對(duì)密度1-1.0 1.4，離心，上清液過大孔樹脂柱，30-80%乙醇 洗脫，回收乙醇，濃縮，即得中間體I ；或干燥后得中間體I的粉末；或?qū)⒂艚鹣燃訜崴亓魈崛?-4次，每次0. 5-2. 5小時(shí)，揮發(fā)油備用；郁金藥渣與原 料藥黃芩、黃連、石膏和桅子共同水煎煮2-4次，每次0. 5-2. 5小時(shí)，合并水煎液，濃縮至稠 膏；稠膏中加入4-10重量倍的30% -80%乙醇，靜置12-48小時(shí)，取上清液回收乙醇，濃縮， 噴入揮發(fā)油，即得中間體I ；或干燥后得中間體I的粉末；或?qū)⒂艚鹣燃訜崴亓魈崛?-4次，每次0. 5-2. 5小時(shí)，揮發(fā)油備用；郁金藥渣與原料藥黃芩、黃連、石膏和桅子共同水煎煮2-4次，每次0. 5-2. 5小時(shí)，合并水煎液，濃縮至相 對(duì)密度1-1.0 1.4，離心，上清液過大孔樹脂柱，30-80%乙醇洗脫，回收乙醇，濃縮，噴入 揮發(fā)油，即得中間體I ；或干燥后得中間體I的粉末； 其余原料藥按常規(guī)工藝，加入常規(guī)輔料制備；將其余原料藥所得產(chǎn)物與中間體I或中間體I的粉末混合，按常規(guī)工藝，加入常規(guī)輔料 制成藥學(xué)上可接受的劑型，如散齊 、顆粒劑、片齊 、膠囊齊 、分散片、滴丸齊 、水丸劑、蜜丸齊U、 微丸劑、濃縮丸劑、軟膠囊劑、緩釋劑、口服液體制劑或注射劑。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物制劑的制備方法，其特征在于該方法中其余原料藥 的制備方法包括如下步驟 制備中間體II 分別將水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母研成細(xì)粉，混合；加入3-10%稀鹽酸， 用量為5-15重量倍，使成混懸液，靜置12-48小時(shí)，過濾，濾液用10-20%氫氧化鈉(或其他 堿液)調(diào)PH值至3-5 ；濾過，濾液濃縮至稠膏，濃縮液中加入8-10重量倍的乙醇，靜置，取 上清液，回收乙醇，濃縮，即得中間體II ；或干燥后得中間體II的粉末；或分別將水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母研成細(xì)粉，混合；加入3-10%稀鹽 酸，用量為5-15重量倍，使成混懸液，靜置12-48小時(shí)，過濾，濾液用10-20%氫氧化鈉(或 其他堿液)調(diào)PH值至3-5 ；濾過，濾液濃縮至稠膏，濃縮液中加入8-10重量倍的乙醇，靜置， 取上清液，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1-1. 0 1. 4，離心，上清液過大孔樹脂柱，30-80%乙 醇洗脫，回收乙醇，濃縮，即得中間體II ；或干燥后得中間體II的粉末；或分別將水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母研成細(xì)粉，分別加入3-10%稀鹽 酸，用量為5-15重量倍，使成混懸液，靜置12-48小時(shí)，過濾，濾液用10-20%氫氧化鈉(或 其他堿液)調(diào)PH值至3-5 ；濾過，濾液濃縮至稠膏，濃縮液中加入8-10重量倍的乙醇，靜 置，取上清液，回收乙醇，濃縮，分別得水牛角濃縮粉粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母的提取物， 混合后即得中間體II ；或混合干燥后得中間體II的粉末；或分別將水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母研成細(xì)粉，，分別加入3-10%稀鹽 酸，用量為5-15重量倍，使成混懸液，靜置12-48小時(shí)，過濾，濾液用10-20%氫氧化鈉(或 其他堿液)調(diào)PH值至3-5 ；濾過，濾液濃縮至稠膏，濃縮液中加入8-10重量倍的乙醇，靜置， 取上清液，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1-1. 0 1. 4，離心，上清液過大孔樹脂柱，30-80%乙 醇洗脫，回收乙醇，濃縮，分別得水牛角濃縮粉、人工牛黃、珍珠和珍珠母的提取物，混合后 即得中間體Π ；或混合干燥后得中間體II的粉末； 制備中間體III 取豬膽粉和雄黃碎成細(xì)粉，混合，加入3-5%氫氧化鈉4-8重量倍，靜置12-48小時(shí)，過 濾，濾液調(diào)PH值至3-5，濃縮，加入30-80%乙醇8-15重量倍；取上清液，回收乙醇，濃縮，即 得中間體III ；或干燥后得中間體III的粉末；或取豬膽粉碎成細(xì)粉，加入3-5%氫氧化鈉4-8重量倍，靜置12-48小時(shí)，過濾，濾液 調(diào)PH值至3-5，濃縮，加入30-80%乙醇8-15重量倍；取上清液，回收乙醇，濃縮，即得豬膽 粉提取物，或干燥后得豬膽粉提取物粉末；取雄黃粉碎成細(xì)粉，加入4-8重量倍5-10%鹽 酸，靜置8-Μ小時(shí)，過濾，濾液調(diào)PH值至3-5，濃縮，加入水洗至無色，即得雄黃提取物，或干 燥后得雄黃提取物粉末；將豬膽粉提取物與雄黃提取物混合，得中間體III或得中間體III的粉末；制備藥粉分別將冰片、薄荷腦、朱砂和赭石制備極細(xì)粉，混合得藥粉；或?qū)⒈?、薄荷腦和赭石制備極細(xì)粉，將朱砂加5-8重量倍水研至糊狀，再按 1 60-70加入水?dāng)嚢瑁o置，傾出混懸液，沉渣再研磨；如上法反復(fù)3-6次，合并各次混懸 液，靜置，取沉淀于25-45°C涼干，研粉即得朱砂極細(xì)粉；將上述四種原料藥的極細(xì)粉混合 得藥粉。
10.如權(quán)利要求1-7任一所述的藥物組合物制劑在制備具有解熱、抗炎及降壓作用的 藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥物組合物制劑及其制備方法。本發(fā)明藥物組合物原料藥組成為人工牛黃、豬膽粉、黃芩、郁金、梔子、冰片、黃連、珍珠、赭石、雄黃、朱砂、薄荷腦、石膏、水牛角濃縮粉和珍珠母15味原料藥，本發(fā)明藥物組合物的制備工藝為先將原料藥分組，分別制備得到中間體和藥粉，混合后按常規(guī)工藝，加入常規(guī)輔料制成藥學(xué)上可接受的劑型。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明方法制備得到的藥物組合物具有解熱、抗炎、抗血栓形成及降壓的作用。
文檔編號(hào)A61K33/28GK102058831SQ20091023756
公開日2011年5月18日 申請日期2009年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月12日
發(fā)明者劉麗穎, 鄭松濤 申請人:劉麗穎