一種含有柴胡提取物的藥物組合物及其制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種含有柴胡提取物的藥物組合物及其制劑，其特征在于,是以中藥現(xiàn)代化的制藥理念和方法，提取、分離、純化中藥，工藝采用動(dòng)態(tài)連續(xù)低溫高效提取新技術(shù)，使柴胡中的活性成分得以最大程度的保留，并以現(xiàn)代化的檢測(cè)手段定性、定量，使柴胡中的活性成分在藥物制劑中得以量化。得到的提取物有效成分含量高、純度高，在抗炎、抗病毒、抗腫瘤、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)疾病中，有著很好藥物應(yīng)用和更加優(yōu)秀的產(chǎn)品質(zhì)量。同時(shí)可加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，制成藥物組合物，根據(jù)實(shí)際藥物需要，可制備成注射劑或固體口服制劑，甚至可制備成化妝品。所得制劑具有起效快，基本無(wú)刺激、無(wú)溶血、過(guò)敏地特點(diǎn)。
【專利說(shuō)明】
一種含有柴胡提取物的藥物組合物及其制劑
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種柴胡提取物的藥物組合物及其制劑。
【背景技術(shù)】
[0002]柴胡是我國(guó)的傳統(tǒng)中藥和常用中藥，為傘形科柴胡屬植物柴胡(BupleurumchineseDC.)或狹葉柴胡(B.scorzoneri folium ffilld.)的根。柴胡根含揮發(fā)油(鄰-甲氧基苯酚、丁香油酚、甲苯酚、乙基苯酚、百里香酚、檸檬烯等)、皂苷類(柴胡皂苷a、b2、b3、c、d、f、sl、t、q-l、v、v_2，2丨丨_0_乙酰皂苷a、2丨丨-O-乙酰皂苷b2等)、黃酮類(蘆丁、槲皮素、異鼠李素、葛根素、色氨酸等)、木脂素類、香豆素類、留醇類、多糖等，其主要成分為皂苷和揮發(fā)油。柴胡性味苦、辛，微寒，歸肝、膽經(jīng)，能解表退熱，疏肝解郁，省舉陽(yáng)氣，主治外感發(fā)熱，寒熱往來(lái)，瘧疾，肝郁脅痛乳脹，頭痛頭眩，月經(jīng)不調(diào)，氣虛下陷之脫肛、子宮脫垂、胃下垂等?，F(xiàn)代藥理研究證明柴胡具有抗炎，解熱、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳，保護(hù)胃腸道，降脂，抗菌、抗病毒、抗腫瘤及提高機(jī)體免疫系統(tǒng)功能的作用，具有極高的藥用價(jià)值。柴胡注射液為較早開發(fā)的中藥注射液，為臨床常用的退熱藥物之一，可用于感冒流感、上呼吸道感染、肺炎等多種發(fā)熱癥，也可用于治療流行性腮腺炎、單皰病毒角膜炎等。但柴胡中揮發(fā)油含量偏低，成分復(fù)雜且在水中溶解度不高，因此，制備的柴胡提取物常存在有效成分含量低、藥效不顯著，易析出沉淀、澄明度不佳等缺陷。因此，要在實(shí)際生產(chǎn)與臨床應(yīng)用中充分實(shí)現(xiàn)柴胡的藥用價(jià)值，提高治療效果及制劑的內(nèi)在質(zhì)量，降低毒副作用，選用合理的提取工藝就顯得尤為非常重要的。2011年《中醫(yī)臨床研究》第8期的《柴胡注射液的工藝研究》中對(duì)蒸餾法、酸浸法、鹽析法、酸浸鹽析法四種柴胡揮發(fā)油的提取方法進(jìn)行了比較篩選，其中，酸浸鹽析法的提取工藝最佳，即將50g柴胡切段，加800ml pH值為I的稀鹽酸溶液，在40?50°C下浸泡5h后，加入200g氯化鈉蒸餾提取，初餾液收取200ml，對(duì)初餾液進(jìn)行重蒸餾，重餾液收取即得。然而，此方法的提取工藝尚有待改進(jìn)。
[0003]近年來(lái)隨著世界上許多國(guó)家對(duì)柴胡的深入研究，一致認(rèn)為柴胡皂苷是柴胡的主要有效成份，經(jīng)現(xiàn)代中藥提取手段得到的柴胡皂苷比柴胡原藥材具有療效顯著、副作用小的特殊優(yōu)勢(shì)，其生理作用及臨床意義不斷擴(kuò)大。目前，已有的柴胡皂苷產(chǎn)品中，有效成分含量低，雜質(zhì)含量高，不利于藥物藥效的發(fā)揮，及相關(guān)劑型的研制，所以，高純度柴胡皂苷產(chǎn)品的研制尤為重要。
中藥的有效成分只有經(jīng)過(guò)提取、分離后，才能有效地進(jìn)行中藥材及其制劑的工藝改造、質(zhì)量控制和穩(wěn)定性考核，研究其在人體內(nèi)的代謝和生物利用度，探討和提高中藥的臨床療效；只有改進(jìn)和優(yōu)化提取分離技術(shù)，才能使立足于傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)、簡(jiǎn)單粗放的中藥產(chǎn)品，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂鞋F(xiàn)代科技內(nèi)涵、優(yōu)良精益的中藥廣品；只有提尚提取分尚技術(shù)，才能使以手工、半手工為主，粗放經(jīng)營(yíng)的傳統(tǒng)中藥產(chǎn)業(yè)走向以先進(jìn)工藝、先進(jìn)設(shè)備為手段的集約經(jīng)營(yíng)的先進(jìn)制造業(yè)，使中藥產(chǎn)業(yè)成為具有強(qiáng)大國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的現(xiàn)代產(chǎn)業(yè)?？傊兴幍奶崛》蛛x，是中藥研究的關(guān)鍵工作之一，是中藥制藥行業(yè)現(xiàn)代化生產(chǎn)關(guān)鍵技術(shù)，是中藥企業(yè)達(dá)到高效率低能耗，實(shí)現(xiàn)“大品種”、“大市場(chǎng)”的關(guān)鍵技術(shù)之一，也是我國(guó)傳統(tǒng)中藥向產(chǎn)業(yè)化、現(xiàn)代化、國(guó)際化方向發(fā)展進(jìn)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。傳統(tǒng)的提取分離方法盡管各有其優(yōu)越性，但都普遍存在著有效成分提取率不高，雜質(zhì)清除率低，能耗高，生產(chǎn)周期長(zhǎng)等諸多缺點(diǎn)，從而制約了中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。因此，要生產(chǎn)出“安全、高效、穩(wěn)定、可控”的現(xiàn)代中藥，急需考慮對(duì)傳統(tǒng)的中藥提取分離技術(shù)的改造與更新。半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的突飛猛進(jìn)和相關(guān)學(xué)科的交叉滲透，應(yīng)用于中藥提取分離的方法和技術(shù)也有了迅速的發(fā)展，各種新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，一些新的、高效的、更為環(huán)保的提取分離技術(shù)得以開發(fā)應(yīng)用。20世紀(jì)60年代開發(fā)應(yīng)用了色譜法，如用氧化鋁色譜法從中藥中分離到了強(qiáng)心苷；70年代，出現(xiàn)了低壓柱色譜和高效液相色譜；80年代，大孔吸附樹脂和制備型高效液相色譜得到廣泛應(yīng)用；90年代以來(lái)，細(xì)胞膜色譜、超聲強(qiáng)化超臨界流體萃取技術(shù)、膜萃取膜反應(yīng)器、結(jié)晶耦合技術(shù)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的信息集成等紛至沓來(lái)。這些現(xiàn)代提取分離技術(shù)的應(yīng)用可在一定程度上克服傳統(tǒng)提取分離技術(shù)的瓶頸問(wèn)題，使提取分離技術(shù)大幅度提高。新型中藥提取分離技術(shù)的發(fā)展與科技的進(jìn)步、人類對(duì)自然界的探索密切相關(guān)。眾所周知，中藥的提取分離具有對(duì)象復(fù)雜、有效成分含量低等特點(diǎn)，迫切需要更合適的分離技術(shù)，以提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低成本。這就使得動(dòng)態(tài)連續(xù)逆流提取及動(dòng)態(tài)循環(huán)階段連續(xù)逆流提取、生物酶解、超高效液相色譜(UPLC)、高分離度快速液相色譜(RRLC)和超快速液相色譜(UFLC)、生物色譜法、膜分離、色譜專家系統(tǒng)和多維組合色譜法等提取分離技術(shù)備受關(guān)注，特別是在當(dāng)今環(huán)保和節(jié)能日益成為全世界最關(guān)注的焦點(diǎn)，更要求那些具有高效率、低能耗、無(wú)污染特色的新型中藥提取分離技術(shù)得到充分的開發(fā)和應(yīng)用。尤其是本發(fā)明所述的動(dòng)態(tài)連續(xù)低溫高效提取法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]為克服現(xiàn)有技術(shù)制備的柴胡提取物的有效成分含量低、性質(zhì)不穩(wěn)定等缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種符合傳統(tǒng)中醫(yī)理論，工藝簡(jiǎn)單，有效成分提取率高的柴胡提取物的制備方法。以中藥現(xiàn)代化的制藥理念和方法，提取、分離、純化中藥，工藝采用動(dòng)態(tài)連續(xù)低溫高效提取新技術(shù)，使柴胡中的活性成分得以最大程度的保留，并以現(xiàn)代化的檢測(cè)手段定性、定量，使柴胡中的活性成分在藥物制劑中得以量化。
[0005]為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是:(I)取貯存期不超過(guò)半年的道地柴胡藥材1000g，切成寸段，沖洗干凈，切碎后置于提取罐中形成藥材層，加入250g pH值為I的鹽酸溶液，再加10倍量的水沒過(guò)藥材層，控制溫度在40°C，浸漬4小時(shí)；(2)調(diào)整提取罐的工作溫度為60°C進(jìn)行提取，藥材與溶劑在浸出容器中沿相反方向運(yùn)動(dòng)，連續(xù)而充分地進(jìn)行接觸，提取過(guò)程中從提取罐底部導(dǎo)出部分提取液進(jìn)行減壓濃縮，濃縮溫度為50°C，壓力為0.08MPa，濃縮產(chǎn)生的蒸汽經(jīng)冷凝后作為新溶劑返回提取罐中對(duì)藥材層進(jìn)行滲漉提取，如此反復(fù)持續(xù)3小時(shí)，將提取液在50°C下蒸餾得揮發(fā)油備用；
本發(fā)明所述的柴胡提取物可加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，制成藥物制劑，所述的藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的各類藥物輔料，包括但不限于:甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、羥丙甲纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、泊洛沙姆、吐溫80、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、淀粉、二氧化硅、木糖醇、聚乙二醇4000-6000、β -環(huán)糊精、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣或丙烯酸樹脂或其任意組合。
[0006]上述的藥物制劑根據(jù)不同給藥途徑的需要，可制成注射劑、口服制劑、鼻吸入或腸胃外給藥制劑，施用于不同人群的患者。用于口服時(shí)，可將其制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑等；制成液體制劑，如水或油懸浮劑或其它液體制劑，如糖漿、酏劑等；優(yōu)選的形式是凍干粉針劑、片劑、膠囊劑、注射劑，其中片劑可為普通片、分散片、口腔崩解片、緩釋片、控釋片、泡騰片、普通薄膜包衣片等。所述的注射劑包括但不限于:小水針、凍干粉針、粉針或靜脈注射液等所述的固體口服制劑包括但不限于:普通片劑、口腔崩解片、分散片、緩釋片、控釋片、泡騰片、薄膜包衣片、硬膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、軟膠囊、滴丸、顆粒劑、泡騰顆粒等。
[0007]發(fā)明人經(jīng)過(guò)多年研究、試驗(yàn)，用中藥現(xiàn)代化理論和方法總結(jié)出一套柴胡藥物制劑配方及其制備方法，具體如下:柴胡提取物凍干粉針劑，按重量份計(jì)其主要組分為:
柴胡提取物 1-500份甘露醇1-200份
注射用水 1-1OOOml
制備方法:將柴胡提取物、甘露醇按處方精確稱定，用注射用水溶解完全，加0.1-3%活性碳，攪拌均勻(在20-60°C情況下，攪拌10-100分鐘)，加鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH為2-7.0之間，脫碳過(guò)濾，然后用0.1-0.9 μπι的濾膜濾過(guò)1-3次，即可分裝，半加塞，進(jìn)冷凍干燥箱干燥。
[0008]柴胡注射液(2-10ml)，按重量份計(jì)其主要組分為:
柴胡提取物25-100份吐溫-801-5份
氯化鈉(9g/1000ml)0.1-9 份
注射用水加至1-1OOOml
制備方法:將主藥溶解于適量的注射用水中，加入吐溫-80、氯化鈉，攪拌10-50分鐘，調(diào)節(jié)PH值至3-8之間，加0.05-6%活性碳，攪拌10-50分鐘，脫碳過(guò)濾，加注射用水到位，用
0.22 μ微孔濾膜除菌過(guò)濾，即可灌裝。
[0009]柴胡提取物分散片，按重量份計(jì)其主要組分為:
柴胡提取物25-100份
微晶纖維素30-200份
預(yù)膠化淀粉10-50份
二氧化硅5-20份
阿斯巴甜1-10份
甜澄香精1_7份
羧甲基淀粉鈉 1-8份硬脂酸鎂0.5-5份
2%聚乙烯吡咯烷酮Κ30 (乙醇:水=2: 8)溶液(粘合劑) 2-20份制備方法:將柴胡提取物、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、二氧化硅混合均勻，過(guò)30-150目篩，混合，加1-20%聚乙烯吡咯烷酮Κ30(乙醇:水=2: 8)溶液制成軟材，用20-50目制粒，于50-60°C條件下通風(fēng)干燥1-9小時(shí)，以10-20目整粒，加阿斯巴甜、甜橙香精、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等總混即得。
[0010]柴胡提取物口腔崩解片，按重量份計(jì)其主要組分為: 柴胡提取物25-100份
微晶纖維素30-200份
交聯(lián)聚乙烯卩比咯烷酮 10-150份二氧化硅5-20份
甘露醇10-50份
薄荷醇0.5-5份
阿斯巴甜1-15份
香精1_15份
制備方法:將主輔原料按處方精確稱定后，充分混合均勻，過(guò)20-60目篩兩次，即可壓片(直壓法)。
[0011]柴胡提取物的泡騰片，按重量份計(jì)其主要組分為:
柴胡提取物25-100份
無(wú)水枸櫞酸50-1000份
碳酸氫鈉50-1000份
無(wú)水乳糖20-200份
阿斯巴甜5-100份
聚乙二醇600010-100份
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 1-20份無(wú)水乙醇20-200份
香精1_5份
制備方法:I)將交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、無(wú)水乙醇配成1-15%無(wú)水乙醇溶液，備用。2)將柴胡提取物、無(wú)水枸櫞酸、碳酸氫鈉、無(wú)水乳糖按處方精確稱定投料，以30-60°C通風(fēng)干燥，12-36小時(shí)備用。3)將干燥后的柴胡提取物、無(wú)水枸櫞酸、碳酸氫鈉、無(wú)水乳糖混合均勻，加上述備用溶液制成軟材，以10-30目制粒，30-60°C通風(fēng)干燥，以10-20目整粒。4)整粒后加阿斯巴甜、聚乙二醇6000混合均勻后，即可壓片。
[0012]柴胡提取物的普通薄膜包衣片，按重量份計(jì)其主要組分為:
柴胡提取物25-100份
淀粉10-80份
微晶纖維素5-30份
羥丙基甲基纖維素1-5份
二氧化硅2-20份
羧甲基淀粉鈉ι-?ο份
硬脂酸鎂1-5份
制備方法:I)將柴胡提取物、淀粉、微晶纖維素精確稱定后充分混合均勻，用1-20%羥丙基甲基纖維素水溶液制成軟材，以10-30目篩制顆粒。
[0013]2)顆粒以30_60°C通風(fēng)干燥，水分控制在1.5% -10%之間，用10-30目篩整粒。
[0014]3)加二氧化硅、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻后，即可壓片。
[0015]4)包衣液的配制(按重量計(jì))
羥丙基甲基纖維素1-5份聚乙二醇60000.5-3份
蓖麻油0.5-3份
苯二甲酸二乙酯0.5-3份
95%乙醇1-10份
將以上原輔料精確稱定，充分?jǐn)嚢杈鶆颍敝镣耆芙猓^(guò)50-150目篩備用。
[0016]5)按常規(guī)方法包制薄膜衣。
[0017]柴胡皂苷的硬膠囊劑，按重量份計(jì)其主要組分為:
柴胡提取物25-100份
羧甲基淀粉鈉10-100份
二氧化硅2-20份
硬脂酸鎂0.5-5份
制備方法:將主輔原料按處方精確稱定后，充分混合均勻，上全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)灌裝硬膠囊。
[0018]柴胡皂苷的顆粒劑(無(wú)糖型)，按重量份計(jì)其主要組分為:
柴胡提取物25-100份
木糖醇20-200份
蔗糖20-200份
微晶纖維素20-100份
羥丙甲纖維素1-5份
二氧化硅1-20份
制備方法:將主、輔原料按處方精確稱定，加入3-30%羥丙基甲基纖維素水溶液，制成軟材，以10-30目篩制粒，以30-70°C通風(fēng)干燥，以80目與10目篩篩分，去除< 80與> 10目篩的顆粒后，用顆粒包裝機(jī)包裝即得。
[0019]上述制劑中，柴胡提取物與輔料優(yōu)選重量配比為1: 1-1: 100，優(yōu)選為I: 20-1: 60，最優(yōu)選為 1: 40。
[0020]本發(fā)明的柴胡提取物可根據(jù)用藥途徑、患者的年齡、體重、所治療疾病的類型和嚴(yán)重程度等變化，其日劑量可以是0.0l-lOmg/kg體重，優(yōu)選0.l-5mg/kg體重，可以一次或多次施用。
[0021]柴胡提取物的化妝品，按重量份計(jì)其主要組分為:
柴胡提取物25-100份
C18 醇1.5-6 份
肌醇六磷酸酯0.5-2份甘油6-24份
硬脂酸12-48份硼砂3_12份
甘油單硬酯酸酯2-8份
純水60-240份
制備方法:將C18醇、肌醇六磷酸酯、甘油、硬脂酸加熱至75°C ~85°C混熔后，加入特丁基對(duì)苯二酚溶解后得油相；再將柴胡提取物加入硼砂、甘油單硬酯酸酯、純水混合后得水相；最后將所述油相加入70°C的所述水相中乳化，待溫度降至40°C~50°C時(shí)加入香精適量，上全自動(dòng)膏體灌裝機(jī)灌裝包裝即得。
[0022]【具體實(shí)施方式】實(shí)施例1取貯存期不超過(guò)半年的道地柴胡藥材100g(產(chǎn)地:河北)，切成寸段，沖洗干凈，切碎后置于提取罐中形成藥材層，加入250g pH值為1.0的鹽酸溶液，再加8倍量的水沒過(guò)藥材層，控制溫度在40°C，浸漬4小時(shí)；調(diào)整提取罐的工作溫度為60°C進(jìn)行提取，藥材與溶劑在浸出容器中沿相反方向運(yùn)動(dòng)，連續(xù)而充分地進(jìn)行接觸，提取過(guò)程中從提取罐底部導(dǎo)出部分提取液進(jìn)行減壓濃縮，濃縮溫度為50°C，壓力為0.08MPa，濃縮產(chǎn)生的蒸汽經(jīng)冷凝后作為新溶劑返回提取罐中對(duì)藥材層進(jìn)行滲漉提取，如此反復(fù)持續(xù)3小時(shí)，將提取液在50°C下蒸餾即得柴胡提取物，經(jīng)檢測(cè)，柴胡皂苷a含量為25.33%,柴胡皂苷d含量為15.41%，總皂苷含量為53.65%。
[0023]實(shí)施例2取貯存期不超過(guò)半年的道地柴胡藥材100g(產(chǎn)地:山西)，切成寸段，沖洗干凈，切碎后置于提取罐中形成藥材層，加入250g pH值為1.0的鹽酸溶液，再加8倍量的水沒過(guò)藥材層，控制溫度在40°C，浸漬4小時(shí)；調(diào)整提取罐的工作溫度為60°C進(jìn)行提取，藥材與溶劑在浸出容器中沿相反方向運(yùn)動(dòng)，連續(xù)而充分地進(jìn)行接觸，提取過(guò)程中從提取罐底部導(dǎo)出部分提取液進(jìn)行減壓濃縮，濃縮溫度為50°C，壓力為0.08MPa，濃縮產(chǎn)生的蒸汽經(jīng)冷凝后作為新溶劑返回提取罐中對(duì)藥材層進(jìn)行滲漉提取，如此反復(fù)持續(xù)3小時(shí)，將提取液在50 °C下蒸餾即得柴胡提取物，經(jīng)檢測(cè)，柴胡皂苷a含量為29.25%，柴胡皂苷d含量為12.85%，總皂苷含量為56.20%。實(shí)施例3取貯存期不超過(guò)半年的道地柴胡藥材100g(產(chǎn)地:陜西)，切成寸段，沖洗干凈，切碎后置于提取罐中形成藥材層，加入250g pH值為1.0的鹽酸溶液，再加8倍量的水沒過(guò)藥材層，控制溫度在40°C，浸漬4小時(shí)；調(diào)整提取罐的工作溫度為60°C進(jìn)行提取，藥材與溶劑在浸出容器中沿相反方向運(yùn)動(dòng)，連續(xù)而充分地進(jìn)行接觸，提取過(guò)程中從提取罐底部導(dǎo)出部分提取液進(jìn)行減壓濃縮，濃縮溫度為50°C，壓力為0.08MPa，濃縮產(chǎn)生的蒸汽經(jīng)冷凝后作為新溶劑返回提取罐中對(duì)藥材層進(jìn)行滲漉提取，如此反復(fù)持續(xù)3小時(shí)，將提取液在50°C下蒸餾即得柴胡提取物，經(jīng)檢測(cè)，柴胡皂苷a含量為20.91%，柴胡皂苷d含量為11.15%，總皂苷含量為78.55%。
[0024]實(shí)施例4取貯存期不超過(guò)半年的道地柴胡藥材100g(產(chǎn)地:甘肅)，切成寸段，沖洗干凈，切碎后置于提取罐中形成藥材層，加入250g pH值為1.0的鹽酸溶液，再加8倍量的水沒過(guò)藥材層，控制溫度在40°C，浸漬4小時(shí)；調(diào)整提取罐的工作溫度為60°C進(jìn)行提取，藥材與溶劑在浸出容器中沿相反方向運(yùn)動(dòng)，連續(xù)而充分地進(jìn)行接觸，提取過(guò)程中從提取罐底部導(dǎo)出部分提取液進(jìn)行減壓濃縮，濃縮溫度為50°C，壓力為0.08MPa，濃縮產(chǎn)生的蒸汽經(jīng)冷凝后作為新溶劑返回提取罐中對(duì)藥材層進(jìn)行滲漉提取，如此反復(fù)持續(xù)3小時(shí)，將提取液在50°C下蒸餾即得柴胡提取物，經(jīng)檢測(cè)，柴胡皂苷a含量為21.65%，柴胡皂苷d含量為17.24%,總皂苷含量為65.66%。
[0025]實(shí)施例5取貯存期不超過(guò)半年的道地柴胡藥材100g (產(chǎn)地:東北)，切成寸段，沖洗干凈，切碎后置于提取罐中形成藥材層，加入250g pH值為1.0的鹽酸溶液，再加8倍量的水沒過(guò)藥材層，控制溫度在40°C，浸漬4小時(shí)；調(diào)整提取罐的工作溫度為60°C進(jìn)行提取，藥材與溶劑在浸出容器中沿相反方向運(yùn)動(dòng)，連續(xù)而充分地進(jìn)行接觸，提取過(guò)程中從提取罐底部導(dǎo)出部分提取液進(jìn)行減壓濃縮，濃縮溫度為50°C，壓力為0.08MPa，濃縮產(chǎn)生的蒸汽經(jīng)冷凝后作為新溶劑返回提取罐中對(duì)藥材層進(jìn)行滲漉提取，如此反復(fù)持續(xù)3小時(shí)，將提取液在50°C下蒸餾即得柴胡提取物，經(jīng)檢測(cè)，柴胡皂苷a含量為28.75%，柴胡皂苷d含量為
13.54%，總皂苷含量為89.36%。
實(shí)施例6柴胡提取物凍干粉針劑的制備。
[0026]取如下重量份計(jì)組分:
實(shí)施例1產(chǎn)品 Ig 甘露醇200g
注射用水100ml
制備方法:將實(shí)施例1產(chǎn)品、甘露醇按處方精確稱定，用注射用水溶解完全，加0.1%針用活性碳，攪拌均勻(在60°C情況下，攪拌10分鐘)，加鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH為2，脫碳過(guò)濾，然后用0.4 μ m和0.22 μ m的濾膜各濾過(guò)一次，即可分裝，半加塞，進(jìn)冷凍干燥箱干燥。
[0027]實(shí)施例7柴胡提取物凍干粉針劑的制備。
[0028]取如下重量份計(jì)組分:
實(shí)施例2產(chǎn)品
500g甘露醇
Ig注射用水100ml
制備方法:將實(shí)施例1產(chǎn)品、甘露醇按處方精確稱定，用注射用水溶解完全，加30%針用活性碳，攪拌均勻(在20°C情況下，攪拌100分鐘)，加鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH為7.0，脫碳過(guò)濾，然后用0.4 μ m和0.22 μ m的濾膜各濾過(guò)一次，即可分裝，半加塞，進(jìn)冷凍干燥箱干燥。
實(shí)施例8柴胡提取物凍干粉針劑的制備。
[0029]取如下重量份計(jì)組分:
實(shí)施例3產(chǎn)品250g
甘露醇10g
注射用水100ml
制備方法:將實(shí)施例1產(chǎn)品、甘露醇按處方精確稱定，用注射用水溶解完全，加15%針用活性碳，攪拌均勻(在30°C情況下，攪拌60分鐘)，加鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH為4.0，脫碳過(guò)濾，然后用0.4 μ m和0.22 μ m的濾膜各濾過(guò)一次，即可分裝，半加塞，進(jìn)冷凍干燥箱干燥。
[0030]實(shí)施例9柴胡注射液劑(2-10ml)的制備。
[0031]取如下重量份計(jì)組分:
實(shí)施例4產(chǎn)品25g
吐溫-805g
氯化鈉(9g/1000ml)9g
注射用水加至1000ml。
[0032]制備方法:將主藥溶解于適量的注射用水中，加入吐溫-80、氯化鈉，攪拌10分鐘，調(diào)節(jié)PH值至8之間，加0.05 %活性碳，攪拌50分鐘，脫碳過(guò)濾，加注射用水到位，用0.22 μ m和0.4 μ m微孔濾膜過(guò)濾，即可灌裝。
[0033]實(shí)施例10柴胡注射液(2-10ml)的制備。
[0034]取如下重量份計(jì)組分: 實(shí)施例5產(chǎn)品60g
吐溫-802.5g
氯化鈉(9g/1000ml) 4.5g 注射用水加至500ml
制備方法:將主藥溶解于適量的注射用水中，加入吐溫-80、氯化鈉，攪拌30分鐘，調(diào)節(jié)PH值至5，加3 %活性碳，攪拌30分鐘，脫碳過(guò)濾，加注射用水到位，用0.22 μ m和0.4 μ m微孔濾膜過(guò)濾，即可灌裝。
實(shí)施例11柴胡皂苷注射液劑(2-10ml)的制備。
[0035]取如下重量份計(jì)組分:
實(shí)施例1產(chǎn)品10g
吐溫-80Ig
氯化鈉(9g/1000ml) 0.1g 注射用水加至1ml
制備方法:將主藥溶解于適量的注射用水中，加入吐溫-80、氯化鈉，攪拌50分鐘，調(diào)節(jié)PH值至3之間，加6%活性碳，攪拌10分鐘，脫碳過(guò)濾，加注射用水到位，用0.22 μ m和
0.4 μ m微孔濾膜過(guò)濾，即可灌裝。
[0036]實(shí)施例12柴胡提取物分散片的制備。
[0037]取如下重量份計(jì)組分:
實(shí)施例2產(chǎn)品25g
微晶纖維素200g
預(yù)膠化淀粉1g
二氧化硅20g
阿斯巴甜Ig
甜橙香精7g
羧甲基淀粉鈉Ig
硬脂酸鎂5g
2%聚乙烯吡咯烷酮K30(乙醇:水=2: 8)溶液(粘合劑)2g制備方法:將實(shí)施例1產(chǎn)品、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、二氧化硅混合均勻，過(guò)30目篩，混合，加20%聚乙烯吡咯烷酮K30(乙醇:水=2: 8)溶液制成軟材，用20目制粒，于60°C條件下通風(fēng)干燥I小時(shí)，以20目整粒，加阿斯巴甜、甜橙香精、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等總混即得。
[0038]實(shí)施例13柴胡提取物分散片的制備。
[0039]取如下重量份計(jì)組分:
實(shí)施例3產(chǎn)品10g
微晶纖維素30g
預(yù)膠化淀粉50g
二氧化硅5g
阿斯巴甜1g
甜橙香精I(xiàn)g 羧甲基淀粉鈉8g
硬脂酸鎂0.5g
2%聚乙烯吡咯烷酮K30(乙醇:水=2: 8)溶液(粘合劑)20g制備方法:將實(shí)施例1產(chǎn)品、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、二氧化硅混合均勻，過(guò)150目篩，混合，加1%聚乙烯吡咯烷酮K30(乙醇:水=2: 8)溶液制成軟材，用50目制粒，于50°C條件下通風(fēng)干燥9小時(shí)，以10目整粒，加阿斯巴甜、甜橙香精、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等總混即得。
實(shí)施例14柴胡提取物分散片的制備。
[0040]取如下重量份計(jì)組分:
實(shí)施例4產(chǎn)品60g
微晶纖維素115g
預(yù)膠化淀粉30g
二氧化硅12g
阿斯巴甜6g
甜橙香精4g
羧甲基淀粉鈉5g
硬脂酸鎂3g
2%聚乙烯吡咯烷酮K30(乙醇:水=2: 8)溶液(粘合劑)1g制備方法:將實(shí)施例1產(chǎn)品、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、二氧化硅混合均勻，過(guò)90目篩，混合，加10%聚乙烯吡咯烷酮Κ30 (乙醇:水=2: 8)溶液制成軟材，用35目制粒，于55°C條件下通風(fēng)干燥5小時(shí)，以30目整粒，加阿斯巴甜、甜橙香精、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等總混即得。
[0041]實(shí)施例15柴胡提取物口腔崩解片的制備。
[0042]取如下重量份計(jì)組分:
實(shí)施例5產(chǎn)品25g
微晶纖維素200g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 1g 二氧化硅20g
甘露醇1g
薄荷醇5g
阿斯巴甜Ig
香精15g
制備方法:將主輔原料按處方精確稱定后，充分混合均勻，過(guò)20、30目篩各一次，即可壓片(直壓法)。
實(shí)施例16柴胡提取物口腔崩解片的制備。
[0043]取如下重量份計(jì)組分:
實(shí)施例1產(chǎn)品10g
微晶纖維素30g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 150g 二氧化硅5g
甘露醇50g
薄荷醇0.5g
阿斯巴甜15g
香精I(xiàn)g
制備方法:將主輔原料按處方精確稱定后，充分混合均勻，過(guò)50、60目篩各一次，即可壓片(直壓法)。
[0044]實(shí)施例17柴胡提取物口腔崩解片的制備。
[0045]取如下重量份計(jì)組分:
實(shí)施例2產(chǎn)品60g
微晶纖維素IlOg
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 80g 二氧化硅12g
甘露醇30g
薄荷醇2.5g
阿斯巴甜Sg
香精8g
制備方法:將主輔原料按處方精確稱定后，充分混合均勻，過(guò)30、40目篩各一次，即可壓片(直壓法)。
[0046]實(shí)施例18柴胡提取物泡騰片的制備。
[0047]取如下重量份計(jì)組分:
實(shí)施例3產(chǎn)品25g
無(wú)水枸櫞酸100g
碳酸氫鈉50g
無(wú)水乳糖200g
阿斯巴甜5g
聚乙二醇600010g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 Ig 無(wú)水乙醇200g
香精I(xiàn)g
制備方法:I)將交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、無(wú)水乙醇配成I %無(wú)水乙醇溶液，備用。
[0048]2)將實(shí)施例1產(chǎn)品、無(wú)水枸櫞酸、碳酸氫鈉、無(wú)水乳糖按處方精確稱定投料，以60°C通風(fēng)干燥，12小時(shí)備用。
[0049]3)將干燥后的實(shí)施例1產(chǎn)品、無(wú)水枸櫞酸、碳酸氫鈉、無(wú)水乳糖混合均勻，加上述備用溶液制成軟材，以10目制粒，60°C通風(fēng)干燥，以10目整粒。
[0050]4)整粒后加阿斯巴甜、聚乙二醇6000混合均勻后，即可壓片。
[0051]實(shí)施例19柴胡提取物泡騰片的制備。
[0052]取如下重量份計(jì)組分:
實(shí)施例4產(chǎn)品10g 無(wú)水枸橡酸50g
碳酸氫鈉100g
無(wú)水乳糖20g
阿斯巴甜10g
聚乙二醇60001g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 20g 無(wú)水乙醇20g
香精5g
制備方法:I)將交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、無(wú)水乙醇配成15%無(wú)水乙醇溶液，備用。
[0053]2)將實(shí)施例1產(chǎn)品、無(wú)水枸櫞酸、碳酸氫鈉、無(wú)水乳糖按處方精確稱定投料，以30 °C通風(fēng)干燥，36小時(shí)備用。
[0054]3)將干燥后的實(shí)施例1產(chǎn)品、無(wú)水枸櫞酸、碳酸氫鈉、無(wú)水乳糖混合均勻，加上述備用溶液制成軟材，以10目制粒，60°C通風(fēng)干燥，以10目整粒。
[0055]4)整粒后加阿斯巴甜、聚乙二醇6000混合均勻后，即可壓片。
實(shí)施例20柴胡提取物泡騰片的制備。
[0056]取如下重量份計(jì)組分:
實(shí)施例5產(chǎn)品60g
無(wú)水枸橡酸500g
碳酸氫鈉500g
無(wú)水乳糖IlOg
阿斯巴甜50g
聚乙二醇600055g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 1g 無(wú)水乙醇IlOg
香精2.5g
制備方法:I)將交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、無(wú)水乙醇配成8%無(wú)水乙醇溶液，備用。
[0057]2)將實(shí)施例1產(chǎn)品、無(wú)水枸櫞酸、碳酸氫鈉、無(wú)水乳糖按處方精確稱定投料，以45 °C通風(fēng)干燥，24小時(shí)備用。
[0058]3)將干燥后的實(shí)施例1產(chǎn)品、無(wú)水枸櫞酸、碳酸氫鈉、無(wú)水乳糖混合均勻，加上述備用溶液制成軟材，以20目制粒，45°C通風(fēng)干燥，以15目整粒。
[0059]4)整粒后加阿斯巴甜、聚乙二醇6000混合均勻后，即可壓片。
[0060]實(shí)施例21柴胡提取物普通薄膜包衣片的制備。
[0061]取如下重量份計(jì)組分:
實(shí)施例1產(chǎn)品25g
淀粉80g
微晶纖維素5g
羥丙基甲基纖維素5g
二氧化硅2g
羧甲基淀粉鈉1g 硬脂酸鎂Ig
制備方法:I)將柴胡提取物、淀粉、微晶纖維素精確稱定后充分混合均勻，用1%羥丙基甲基纖維素水溶液制成軟材，以30目篩制顆粒。2)顆粒以30°C通風(fēng)干燥，水分控制在10%，用10目篩整粒。3)加二氧化硅、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻后，即可壓片。
[0062]4)包衣液的配制(按重量計(jì))
羥丙基甲基纖維素Ig
聚乙二醇60003g
蓖麻油0.5g
苯二甲酸二乙酯3g
95%乙醇Ig
將以上原輔料精確稱定，充分?jǐn)嚢杈鶆?，直至完全溶解，過(guò)50目篩備用。
[0063]5)按常規(guī)方法包制薄膜衣。
[0064]實(shí)施例22柴胡提取物普通薄膜包衣片的制備。
[0065]取如下重量份計(jì)組分:
實(shí)施例2產(chǎn)品10g
淀粉1g
微晶纖維素30g
羥丙基甲基纖維素Ig
二氧化硅20g
羧甲基淀粉鈉Ig
硬脂酸鎂5g
制備方法:I)將柴胡提取物、淀粉、微晶纖維素精確稱定后充分混合均勻，用20%羥丙基甲基纖維素水溶液制成軟材，以10目篩制顆粒。
[0066]2)顆粒以60°C通風(fēng)干燥，水分控制在1.5%，用30目篩整粒。
[0067]3)加二氧化硅、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻后，即可壓片。
[0068]4)包衣液的配制(按重量計(jì))
羥丙基甲基纖維素5g
聚乙二醇60000.5g
蓖麻油3g
苯二甲酸二乙酯0.5g
95%乙醇1g
將以上原輔料精確稱定，充分?jǐn)嚢杈鶆?，直至完全溶解，過(guò)150目篩備用。
[0069]5)按常規(guī)方法包制薄膜衣。
[0070]實(shí)施例23柴胡提取物普通薄膜包衣片的制備。
[0071]取如下重量份計(jì)組分:
實(shí)施例3產(chǎn)品60g
淀粉45g
微晶纖維素17g
羥丙基甲基纖維素3g 二氧化硅Ilg
羧甲基淀粉鈉5g
硬脂酸鎂3g
制備方法:I)將柴胡提取物、淀粉、微晶纖維素精確稱定后充分混合均勻，用10%羥丙基甲基纖維素水溶液制成軟材，以15目篩制顆粒。
[0072]2)顆粒以45°C通風(fēng)干燥，水分控制在5%，用20目篩整粒。
[0073]3)加二氧化硅、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻后，即可壓片。
[0074]4)包衣液的配制(按重量計(jì))
羥丙基甲基纖維素3g
聚乙二醇60001.7g
蓖麻油1.8g
苯二甲酸二乙酯1.7g
95% 乙醇5.5g
將以上原輔料精確稱定，充分?jǐn)嚢杈鶆?，直至完全溶解，過(guò)100目篩備用。
[0075]5)按常規(guī)方法包制薄膜衣。
[0076]實(shí)施例24柴胡提取物硬膠囊劑的制備。
[0077]取如下重量份計(jì)組分:
實(shí)施例4產(chǎn)品25g
羧甲基淀粉鈉10g
二氧化硅2g
硬脂酸鎂5g
制備方法:將主輔原料按處方精確稱定后，充分混合均勻，上全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)灌裝硬膠囊。
[0078]實(shí)施例25柴胡提取物硬膠囊劑的制備。
[0079]取如下重量份計(jì)組分:
實(shí)施例5產(chǎn)品10g
羧甲基淀粉鈉1g
二氧化硅20g
硬脂酸鎂0.5g
制備方法:將主輔原料按處方精確稱定后，充分混合均勻，上全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)灌裝硬膠囊。
[0080]實(shí)施例26柴胡提取物硬膠囊劑的制備。
[0081]取如下重量份計(jì)組分:
實(shí)施例1產(chǎn)品60g
羧甲基淀粉鈉55g
二氧化硅Ilg
硬脂酸鎂2.5g
制備方法:將主輔原料按處方精確稱定后，充分混合均勻，上全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)灌裝硬膠囊。
[0082]實(shí)施例27柴胡提取物顆粒劑(無(wú)糖型)的制備。
[0083]取如下重量份計(jì)組分:
實(shí)施例2產(chǎn)品25g
木糖醇200g
鹿糖20g
微晶纖維素10g
羥丙甲纖維素Ig
二氧化硅20g
制備方法:將主、輔原料按處方精確稱定，加入3%羥丙基甲基纖維素水溶液，制成軟材，以30目篩制粒，以30°C通風(fēng)干燥，以80目與10目篩篩分，去除< 80與> 10目篩的顆粒后，用顆粒包裝機(jī)包裝即得。
[0084]實(shí)施例28柴胡提取物顆粒劑(無(wú)糖型)的制備。
[0085]取如下重量份計(jì)組分:
實(shí)施例3產(chǎn)品10g
木糖醇20g
鹿糖200g
微晶纖維素20g
羥丙甲纖維素5g
二氧化硅Ig
制備方法:將主、輔原料按處方精確稱定，加入30%羥丙基甲基纖維素水溶液，制成軟材，以10目篩制粒，以70°C通風(fēng)干燥，以80目與10目篩篩分，去除<80與> 10目篩的顆粒后，用顆粒包裝機(jī)包裝即得。
[0086]實(shí)施例29柴胡提取物顆粒劑(無(wú)糖型)的制備。
[0087]取如下重量份計(jì)組分:
實(shí)施例4產(chǎn)品60g
木糖醇IlOg
鹿糖IlOg
微晶纖維素60g
羥丙甲纖維素2.5g
二氧化硅1g
制備方法:將主、輔原料按處方精確稱定，加入15%羥丙基甲基纖維素水溶液，制成軟材，以20目篩制粒，以50°C通風(fēng)干燥，以80目與10目篩篩分，去除< 80與> 10目篩的顆粒后，用顆粒包裝機(jī)包裝即得。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種柴胡提取物的制備方法，其特征在于:取貯存期不超過(guò)半年的道地柴胡藥材100g,切成寸段，沖洗干凈，加入8-11倍量的純化水，400C -60°c溫浸2-8小時(shí)，經(jīng)動(dòng)態(tài)連續(xù)低溫高效提取，收集餾液，即得柴胡提取物。2.利要求根據(jù)權(quán)I所述的柴胡提取物的動(dòng)態(tài)連續(xù)低溫高效的制備方法，其特征在于，所述的提取溫度為40?60°C。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的柴胡提取物的制備方法，其特征在于，所述提取物有效成分含量高、純度高、起效快、毒性低，且副作用小，基本無(wú)刺激、無(wú)溶血、過(guò)敏地特點(diǎn)。4.一種含有柴胡提取物的藥物組合物及其制劑，可加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，制成藥物制劑組合物，所述的藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的各類藥物輔料，包括但不限于:甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、羥丙甲纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、泊洛沙姆、吐溫80、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、淀粉、二氧化娃、木糖醇、聚乙二醇4000-6000、β -環(huán)糊精、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、C18醇、肌醇六磷酸酯、甘油、硬脂酸、甘油單硬酯酸酯或丙烯酸樹脂或其任意組合。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種含有柴胡提取物的藥物組合物制備的藥物制劑，其中藥物制劑可為注射劑或固體口服制劑或化妝品中的任意一種。
【文檔編號(hào)】A61P27/02GK105832785SQ201510019807
【公開日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2015年1月15日
【發(fā)明人】鄧學(xué)峰, 耿華靖, 劉澎
【申請(qǐng)人】鄧學(xué)峰