專利名稱：一種植物硬殼空心膠囊體內(nèi)崩解動(dòng)力學(xué)過程的評(píng)價(jià)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用輔料空心膠囊，具體地說是一種植物硬殼空心膠囊體內(nèi)崩解動(dòng)力 學(xué)過程的評(píng)價(jià)方法。
背景技術(shù)：
我國自50年代開始手工作坊生產(chǎn)動(dòng)物明膠硬殼空心膠囊，直到90年代企業(yè)開始 用自己研制的半自動(dòng)生產(chǎn)線生產(chǎn)動(dòng)物膠囊。目前我國的主要膠囊輔料產(chǎn)業(yè)幾乎全部都是生 產(chǎn)動(dòng)物明膠空心膠囊。2007年中國科學(xué)院海洋研究所承擔(dān)了國家“十一五”863重點(diǎn)項(xiàng)目課題，正式研究 與生產(chǎn)海藻多糖類藥用植物空心膠囊。經(jīng)過攻關(guān)研究符合國家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的海藻多糖植物空心膠囊已經(jīng)在市場上銷售。但 是我國每年需要的藥用空心膠囊大約在1500-2000億粒，現(xiàn)在的產(chǎn)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足市場的需求。進(jìn)一步擴(kuò)大產(chǎn)業(yè)化規(guī)模之后，隨之而來的可能是大量用戶的反饋意見。我們預(yù)見 的問題可能是藥物作用和吸收是否由于膠囊殼質(zhì)量的變化而受到了影響？這些新研制的 植物空心膠囊在體內(nèi)的崩解動(dòng)力學(xué)過程可以很好的評(píng)價(jià)植物性空心膠囊對(duì)藥物吸收的影 響，本發(fā)明專利也對(duì)動(dòng)物明膠空心膠囊的體內(nèi)崩解動(dòng)力學(xué)過程進(jìn)行了對(duì)比，因此本發(fā)明可 以更好的對(duì)預(yù)見性的問題進(jìn)行解釋和說明。該研究對(duì)提升我國藥用膠囊輔料行業(yè)的整體質(zhì)量檢測水平將有整體的提高，對(duì)植 物性空心膠囊替代動(dòng)物明膠空心膠囊奠定了研究基礎(chǔ)。我國目前對(duì)海藻多糖植物空心膠囊包括所有質(zhì)量的硬殼空心膠囊，甚至動(dòng)物明膠 空心膠囊對(duì)沒有類似的報(bào)道。本發(fā)明創(chuàng)造理論依據(jù)藥用硬殼空心膠囊國家已經(jīng)制定了相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，這是空心 膠囊生產(chǎn)最起碼要保證的品質(zhì)。但是動(dòng)物明膠空心膠囊的生產(chǎn)原料是由動(dòng)物骨架中提取的 明膠，因此極易發(fā)生氨基酸與含醛基的化合物發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，造成崩解時(shí)限受阻，使內(nèi)容藥 物的溶出滯后等等弊端。新研制的海藻多糖植物空心膠囊雖然可以完全克服動(dòng)物明膠空心 膠囊存在的弊端，各種理化指標(biāo)優(yōu)于或者同等于動(dòng)物膠囊。但是我們需要知道的是植物空心膠囊替代動(dòng)物空心膠囊并制成膠囊劑后(空 心膠囊填入藥物后稱為膠囊劑)，人體內(nèi)的膠囊劑的崩解是否會(huì)受到膠囊殼質(zhì)量變化的影 響？本發(fā)明的主要意義本發(fā)明是針對(duì)中國科學(xué)院海洋研究所新研制的863成果-海 藻多糖藥用植物空心膠囊在體內(nèi)崩解動(dòng)力學(xué)過程以及評(píng)價(jià)不同質(zhì)量空心膠囊是否可以影 響在體內(nèi)的崩解？不同質(zhì)量空心膠囊之間是否存在崩解差異？不同空心膠囊之間的崩解 動(dòng)力學(xué)過程是否存在差異？本發(fā)明的目的和動(dòng)機(jī)對(duì)新研制的植物空心膠囊的最終目標(biāo)是替代已經(jīng)使用了幾 十年的動(dòng)物明膠空心膠囊。但是藥物膠囊外殼的變化是否會(huì)影響藥物在體內(nèi)的崩解和吸收？崩解的動(dòng)力學(xué)過程可以顯示對(duì)藥物吸收的影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是檢驗(yàn)海藻多糖等植物空心膠囊會(huì)不會(huì)影響體內(nèi)藥物的吸收，與 傳統(tǒng)的動(dòng)物明膠空心膠囊相比其是否具有類似的崩解動(dòng)力學(xué)過程。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本 發(fā)明采用的技術(shù)方案為采用國際最為先進(jìn)的R-閃爍掃描技術(shù)，內(nèi)容藥物為能量水平在 0. 25-1. 32mci放射性锝99mTc和乳糖混合物，吞服平衡時(shí)間在15-20秒，30-40min的在線 檢測膠囊劑的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過程等技術(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)海藻多糖植物空心膠囊和傳統(tǒng)動(dòng)物膠囊的體 內(nèi)動(dòng)力學(xué)過程對(duì)比以及建立對(duì)植物硬殼空心膠囊體內(nèi)崩解動(dòng)力學(xué)過程的評(píng)價(jià)方法一種植物硬殼空心膠囊體內(nèi)崩解動(dòng)力學(xué)過程的評(píng)價(jià)方法，1)以市售食用級(jí)乳糖和放射性锝99mTc為模型藥物標(biāo)準(zhǔn)品，在鉛封閉的通風(fēng)櫥中 混合均勻，每克乳糖含放射性锝99mTc能量水平為1. 0-3. 3mci ；2)取植物空心膠囊、動(dòng)物明膠空心膠囊分別充填含放射性锝99mTc的乳糖混合物 0. 25-0. 40克；制成口服給藥藥劑，劑量分別為中青年人或動(dòng)物每次口服1-2粒，其中含放 射性锝99mTc能量水平為0. 25-1. 32mci ；3)在中青年人或動(dòng)物吞服藥劑15-20秒后開始動(dòng)態(tài)在線掃描，采用R-閃爍掃描儀 為檢測儀器，集中掃描部位從食道至胃部；掃描過程為在線動(dòng)態(tài)掃描檢測及在線動(dòng)態(tài)記錄 時(shí)間為30-40min ；4)掃描圖像用電腦系統(tǒng)處理，記錄第一張放射能從中央開始擴(kuò)撒的圖像，并將其 作為膠囊分解的起始時(shí)間，整個(gè)過程為膠囊劑在人體內(nèi)擴(kuò)散的動(dòng)力學(xué)過程。圖像中的圓點(diǎn) 為觀察到膠囊劑，向四周開始擴(kuò)散的圓點(diǎn)為擴(kuò)散時(shí)間和擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)過程，擴(kuò)散的越大，觀察 到的圓點(diǎn)越不清晰，說明膠囊劑中的藥物在人或動(dòng)物體內(nèi)擴(kuò)散的效果越好；以動(dòng)物明膠空心膠囊藥作為參照標(biāo)準(zhǔn)，這樣就可表明在一切條件相等的條件下， 空心膠囊對(duì)體內(nèi)模型藥物的影響。所述植物空心膠囊為海藻多糖植物硬殼空心膠囊；所述中青年人或動(dòng)物的數(shù)量為 每次8-12個(gè)；所述動(dòng)物為狗或白鼠；所述人或動(dòng)物吞服藥劑至掃描之間的站立平衡時(shí)間為 15-20 秒。本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)1.本發(fā)明對(duì)在全國內(nèi)推廣及應(yīng)用海藻多糖植物空心膠囊有積極的推動(dòng)作用，可以 解釋推廣后可能出現(xiàn)的預(yù)見性問題。本發(fā)明的理論依據(jù)是不同質(zhì)量空心膠囊制備成膠囊劑后，其在體內(nèi)的崩解過程 是否會(huì)因?yàn)槟z囊殼質(zhì)量的變化而發(fā)生變化？內(nèi)容物為藥品級(jí)乳糖混合10毫居的放射性锝并分別充填到3種不同質(zhì)量的空心 膠囊中，制備成乳糖+放射性锝膠囊劑。通過志愿者吞服乳糖+放射性锝膠囊劑，R-閃爍 儀可以根據(jù)放射性在線跟蹤監(jiān)測和記錄不同膠囊劑在體內(nèi)的崩解過程和形狀，通過不同空 心膠囊殼崩解度的對(duì)照才評(píng)價(jià)空心膠囊對(duì)體內(nèi)藥物吸收的影響。2.本發(fā)明涉及藥用輔料空心膠囊行業(yè)具有替代動(dòng)物明膠硬殼空心膠囊潛在能力 的國家863計(jì)劃高新技術(shù)新產(chǎn)品-植物硬殼空心膠囊體內(nèi)崩解動(dòng)力學(xué)過程的檢測技術(shù)和對(duì) 空心膠囊質(zhì)量的評(píng)價(jià)方法。
動(dòng)物明膠硬殼空心膠囊制備成不同藥物模型的膠囊劑(空心膠囊加入藥物后稱 為膠囊劑)并對(duì)模型藥物進(jìn)行評(píng)價(jià)的體內(nèi)崩解過程可能已有少量的研究。但是對(duì)固定模型 藥物，改變使用不同質(zhì)量的空心膠囊并對(duì)空心膠囊進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)為國內(nèi)首次進(jìn)行！特別是 采用R-閃爍掃描技術(shù)作為評(píng)價(jià)方法更為首創(chuàng)。3.本方法簡單易行，特別是乳糖極易獲得而0. 25-1. 32mci放射性锝99mTc僅為骨 掃描檢測能量的十分之一，安全可靠。本發(fā)明首次在國內(nèi)開展空心膠囊的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過程，也就是說首次采用固定內(nèi) 容藥物為乳糖+放射性锝作為模型藥物，空心膠囊殼采用1#海藻多糖植物空心膠囊、1#日 本Qualicaps植物空心膠囊和1#動(dòng)物明膠空心膠囊作為評(píng)價(jià)主體進(jìn)行體內(nèi)崩解動(dòng)力學(xué)過 程的評(píng)價(jià)方法。3.該項(xiàng)發(fā)明的水平為目前國際類似研究的前沿水平。(1)本發(fā)明首次對(duì)海藻多糖藥用植物空心膠囊進(jìn)行體內(nèi)崩解動(dòng)力學(xué)過程進(jìn)行評(píng)價(jià) 及評(píng)價(jià)方法研究。(2)本發(fā)明首次采用乳糖+放射性锝99mTc作為內(nèi)容模型藥物。(3)本發(fā)明首次采用大型R-閃爍掃描儀器進(jìn)行體內(nèi)在線跟蹤檢測和記錄。(4)本發(fā)明首次采用海藻多糖植物空心膠囊，日本Qualicaps植物空心膠囊、 Vegcap植物纖維空心膠囊和動(dòng)物明膠空心膠囊同時(shí)進(jìn)行體內(nèi)崩解動(dòng)力學(xué)過程進(jìn)行評(píng)價(jià)對(duì) 此。


圖1為4種不同膠囊劑的掃描結(jié)果。
具體實(shí)施例方式(1)模型藥物標(biāo)準(zhǔn)品為市售食用級(jí)乳糖15g，放射性锝99mTc為15-50mci (毫)在 鉛封閉的通風(fēng)櫥中混合均勻，每克乳糖含放射性锝99mTc能量水平為1.0-3. ;3mci。(2)藥用1#和2#帽、體分開式海藻多糖植物空心膠囊、日本Qualicaps植物空心 膠囊、Vegcap植物纖維空心膠囊、動(dòng)物明膠空心膠囊分別充填含放射性锝99mTc的乳糖混合 物0. 25-0. 40克，其中含放射性锝99mTc能量水平為0. 25-1. 32mci。(3)檢測儀器為R-閃爍掃描儀型號(hào)為=Millermium VG ECT，美國通用公司生產(chǎn)。 儀器矩陣U8X128，放大倍數(shù)1.5倍床寬20% (表示能量范圍)能量為140Kev(千電子 伏)。(4)集中掃描部位從食道至胃部。(5)志愿者吞服分別含有放射性锝99mTc和乳糖混合物模型藥物的膠囊劑在15-20 秒后開始動(dòng)態(tài)在線掃描。(6)掃描過程為在線動(dòng)態(tài)掃描檢測及在線動(dòng)態(tài)記錄時(shí)間為30-40min。(7)吞服至掃描之間的站立平衡時(shí)間為15-20秒。(8)選擇志愿者數(shù)量為8-12人。實(shí)施例1選擇健康志愿者8名，年齡22-32歲，體重58-6 ,身高167-176cm。受試者均無藥物過敏史，無肝腎疾病史，精神狀態(tài)良好，受試前全面體檢合格(包括心電圖、血壓、肝腎 功能、血常規(guī)及尿常規(guī)等)。實(shí)驗(yàn)前均簽署知情同意書。含有乳糖300mg，放射性锝99mTc 0. 25mci的模型藥物分別裝入帽、體分開式姊海 藻多糖植物空心膠囊、2#VegCap植物纖維空心膠囊2#日本Qualicaps植物空心膠囊和2# 動(dòng)物明膠空心膠囊中。帽、體扣合密封。8名志愿者隨機(jī)分配服藥順序，實(shí)驗(yàn)前晚進(jìn)食清淡，空腹至少12h。實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，站立 狀態(tài)下以ISOmL溫水空腹口服4種膠囊劑，并保持站姿20s后平躺在Y-相機(jī)下進(jìn)行觀察。 30min內(nèi)每隔60s拍攝動(dòng)態(tài)圖像，觀察藥物在體內(nèi)的位置及崩解動(dòng)力學(xué)過程。如圖1所示；4種不同空心膠囊乳糖+"mTc膠囊劑的掃描結(jié)果(從左至右依次為 海藻多糖植物空心膠囊、Vegcap植物纖維空心膠囊、日本Qualicaps植物空心膠囊和動(dòng)物 明膠空心膠囊和動(dòng)物明膠空心膠囊)。掃描圖像用電腦系統(tǒng)處理，記錄第一張放射能從中央 開始擴(kuò)撒的圖像，并將其作為膠囊分解的起始時(shí)間，整個(gè)過程為膠囊劑在人體內(nèi)擴(kuò)散的動(dòng) 力學(xué)過程。圖像中的圓點(diǎn)為觀察到膠囊劑，向四周開始擴(kuò)散的圓點(diǎn)為擴(kuò)散時(shí)間和擴(kuò)散動(dòng)力 學(xué)過程，擴(kuò)散的越大，觀察到的圓點(diǎn)越不清晰，說明膠囊劑中的藥物在人體內(nèi)擴(kuò)散的效果越 好！也就是說明在一切條件相等的條件下，膠囊劑外殼(空心膠囊)對(duì)體內(nèi)模型藥物的影 響。同時(shí)也表明這種R-閃爍掃描技術(shù)也是一種成功的評(píng)價(jià)4種不同空心膠囊質(zhì)量的評(píng)價(jià) 方法和評(píng)價(jià)技術(shù)。實(shí)施例2選擇健康志愿者12名，年齡22-32歲，體重58-6 ,身高167-176cm。受試者均 無藥物過敏史，無肝腎疾病史，精神狀態(tài)良好，受試前全面體檢合格(包括心電圖、血壓、肝 腎功能、血常規(guī)及尿常規(guī)等)。實(shí)驗(yàn)前均簽署知情同意書。含有乳糖400mg，放射性锝99mTc 1. 32mci的模型藥物分別裝入帽、體分開式1#海 藻多糖植物空心膠囊、l#VegCap植物纖維空心膠囊、1#日本Qualicaps植物空心膠囊和1# 動(dòng)物明膠空心膠囊中。帽、體扣合密封。12名志愿者隨機(jī)分配服藥順序，實(shí)驗(yàn)前晚進(jìn)食清淡，空腹至少12h。實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，站 立狀態(tài)下以150mL溫水空腹口服4種膠囊劑，并保持站姿1 后平躺在Y -相機(jī)下進(jìn)行觀 察。40min內(nèi)每隔60s拍攝動(dòng)態(tài)圖像，觀察藥物在體內(nèi)的位置及崩解動(dòng)力學(xué)過程。
權(quán)利要求
1.一種植物硬殼空心膠囊體內(nèi)崩解動(dòng)力學(xué)過程的評(píng)價(jià)方法，其特征在于1)以市售食用級(jí)乳糖和放射性锝99mTc為模型藥物標(biāo)準(zhǔn)品，在鉛封閉的通風(fēng)櫥中混合 均勻，每克乳糖含放射性锝99mTc能量水平為1. 0-3. 3mci ；2)取植物空心膠囊、動(dòng)物明膠空心膠囊分別充填含放射性锝99mTc的乳糖混合物 0. 25-0. 40克；制成口服給藥藥劑，劑量分別為中青年人或動(dòng)物每次口服1-2粒，其中含放 射性锝99mTc能量水平為0. 25-1. 32mci ；3)在中青年人或動(dòng)物吞服藥劑15-20秒后開始動(dòng)態(tài)在線掃描，采用R-閃爍掃描儀為檢 測儀器，集中掃描部位從食道至胃部；掃描過程為在線動(dòng)態(tài)掃描檢測及在線動(dòng)態(tài)記錄時(shí)間 為 30-40min ；4)掃描圖像用電腦系統(tǒng)處理，記錄第一張放射能從中央開始擴(kuò)撒的圖像，并將其作為 膠囊分解的起始時(shí)間，整個(gè)過程為膠囊劑在人體內(nèi)擴(kuò)散的動(dòng)力學(xué)過程；圖像中的圓點(diǎn)為觀 察到膠囊劑，向四周開始擴(kuò)散的圓點(diǎn)為擴(kuò)散時(shí)間和擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)過程，擴(kuò)散的越大，觀察到的 圓點(diǎn)越不清晰，說明膠囊劑中的藥物在人或動(dòng)物體內(nèi)擴(kuò)散的效果越好；以動(dòng)物明膠空心膠囊藥作為參照標(biāo)準(zhǔn)，這樣就可表明在一切條件相等的條件下，空心 膠囊對(duì)體內(nèi)模型藥物的影響。
2.按照權(quán)利要求1所述的評(píng)價(jià)方法，其特征在于所述植物空心膠囊為海藻多糖植物 硬殼空心膠囊。
3.按照權(quán)利要求1所述的評(píng)價(jià)方法，其特征在于所述中青年人或動(dòng)物的數(shù)量為每次 8-12 個(gè)。
4.按照權(quán)利要求1所述的評(píng)價(jià)方法，其特征在于所述動(dòng)物為狗或白鼠。
5.按照權(quán)利要求1所述的評(píng)價(jià)方法，其特征在于所述人或動(dòng)物吞服藥劑至掃描之間 的站立平衡時(shí)間為15-20秒。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥用輔料空心膠囊，具體地說是一種植物硬殼空心膠囊體內(nèi)崩解動(dòng)力學(xué)過程的評(píng)價(jià)方法，1)以市售食用級(jí)乳糖和放射性锝99mTc為模型藥物標(biāo)準(zhǔn)品；2)取植膠囊分別充填含放射性锝99mTc的乳糖混合物；3)在中青年人或動(dòng)物吞服藥劑15-20秒后開始動(dòng)態(tài)在線掃描，采用R-閃爍掃描儀為檢測儀器，集中掃描部位從食道至胃部；掃描過程為在線動(dòng)態(tài)掃描檢測及在線動(dòng)態(tài)記錄時(shí)間為30-40min；4)掃描圖像用電腦系統(tǒng)處理，記錄第一張放射能從中央開始擴(kuò)撒的圖像，并將其作為膠囊分解的起始時(shí)間，整個(gè)過程為膠囊劑在人體內(nèi)擴(kuò)散的動(dòng)力學(xué)過程；以動(dòng)物明膠空心膠囊藥作為參照標(biāo)準(zhǔn)，這樣就可表明空心膠囊對(duì)體內(nèi)模型藥物的影響。
文檔編號(hào)A61K51/00GK102100918SQ20091025570
公開日2011年6月22日 申請日期2009年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月18日
發(fā)明者吳佩, 李敬, 袁毅, 韓麗君 申請人:中國科學(xué)院海洋研究所