專利名稱：：苯甲酰胍-曲美他嗪的偶聯(lián)物、其制備方法及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類曲美他嗪偶聯(lián)的苯甲酰胍衍生物、它們的制備方法、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途，特別是作為抗心肌缺血再灌注損傷藥物的用途。
背景技術(shù)：
：Na7H+交換器(Na+/H+exchanger,NHE)是一種在許多哺乳動物的各類細(xì)胞中均有表達(dá)的蛋白質(zhì)，目前已經(jīng)有9個NHE亞型被確證，分別是NHE19，它們分布于人體各器官。在哺乳動物的心肌細(xì)胞上以NHE1為主，其在心肌缺血再灌注過程中起著重要作用。NHE1抑制劑通過抑制Na+/H+交換，避免過多Na+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而使Na+/Ca2+交換減少，防止Ca2+過度增加引起細(xì)胞攣縮，壞死。NHE-1抑制劑還通過抑制Na7H+交換，減少細(xì)胞內(nèi)的Na+濃度，使?jié)B透壓下降，防止水分進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，因此能防止或減輕缺血后微血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，防止細(xì)胞壞死。曲美他嗪(Trimetazidine)是一種代謝類藥物，它可通過選擇性抑制長鏈3_酮酰CoA硫解酶，減少脂肪酸氧化，激活葡萄糖氧化，從而更有效地利用有限的氧產(chǎn)生ATP，改善心肌缺血。苯甲酰胍衍生物與曲美他嗪的作用機(jī)制不同，但它們對大鼠心肌缺血再灌注損傷均具有保護(hù)作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明公開了一類苯甲酰胍-曲美他嗪的偶聯(lián)物，經(jīng)血小板腫脹試驗(PlateletSwellingAssay，PSA)顯示，本發(fā)明化合物對NHE1有較強(qiáng)的抑制作用，明顯強(qiáng)于陽性藥卡立泊來德。本發(fā)明的化合物通式I如下其中n=25;R代表氫、氯、溴、二溴、硝基、QCe烷基磺酰胺基、對甲苯磺酰胺基、噻吩-l-甲酰胺基、噻吩_2-甲酰胺基、2_甲基噻吩-1-甲酰胺基、QC6烷基酰胺基或R1取代的苯甲酰胺基。其中R1代表氫、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、羥基、QC6烷基、QC6烷氧基或亞甲二氧基，這些W基團(tuán)是單個取代、任意兩個同時取代或任意三個同時取代。R基團(tuán)處于酰胍基的鄰位或間位。n優(yōu)選代表2。R優(yōu)選代表對甲苯磺酰胺基、噻吩-1-甲酰胺基、噻吩_2-甲酰胺基、2_甲基噻吩-1-甲酰胺基、2_硝基苯甲酰胺基、3_硝基苯甲酰胺基、4_硝基苯甲酰胺基、4_三氟甲基苯甲酰胺基、2_乙基苯甲酰胺基、2，4-二氯苯甲酰胺基、2_甲基-3-硝基苯甲酰胺基、2，4-二氯-5-甲氧基苯甲酰胺基或2-甲氧基-3，4，5-三氟苯甲酰胺基。R基團(tuán)優(yōu)選處于酰胍基的間位。根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的鹽包括通式I化合物與下列酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、碳酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、阿魏酸或煙酸。本發(fā)明部分化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)是，這些化合物最后括號中是該化合物的代號，這些代號與藥理試驗及實施例中的代號相同，表示同一個化合物3-硝基-4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基)哌嗪-l-基)乙氧基)-苯甲酰胍(I-l)4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基)哌嗪_1_基)乙氧基)苯甲酰胍(1-2)3-溴-4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基)哌嗪_1_基)乙氧基)苯甲酰胍(1-3)3，5-二溴-4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基)哌嗪-l-基)乙氧基)苯甲酰胍(1-4)4-(2-(4-(2，3，4-三苯甲酰胍(1-5)4-(2-(4-(2，3，4-三(1-6)4-(2-(4-(2，3，4-三基)苯甲酰胍(1-7)4-(2-(4-(2，3，4-三苯甲酰胍(1-8)4-(2-(4-(2，3，4-三基)苯甲酰胍(1-9)4-(2-(4-(2，3，4-三氟苯甲酰胺基)苯甲酰胍(I4-(2-(4-(2，3，4-三苯甲酰胍(H1)4-(2-(4-(2，3，4-三苯甲酰胍(H2)4-(2-(4-(2，3，4-三甲酰胺基)苯甲酰胍(1-13)4-(2-(4-(2，3，4-三甲酰胺基)苯甲酰胍(1-14)4-(2-(4-(2，3，4-三苯甲酰胍(H5)4-(2-(4-(2，3，4-三苯甲酸酰胍(1-16)三甲氧基節(jié)基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(4-氯苯甲酰胺基)三甲氧基節(jié)基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-苯甲酰胺基苯甲酰胍三甲氧基節(jié)基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(4-甲氧基苯甲酰胺三甲氧基節(jié)基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(4-甲基苯甲酰胺基)三甲氧基節(jié)基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(2，4-二氯苯甲酰胺三甲氧基芐基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(2-甲氧基-3，4，5-三-10)三甲氧基節(jié)基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(2-硝基苯甲酰胺基)三甲氧基節(jié)基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(4-乙基苯甲酰胺基)三甲氧基節(jié)基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(3-甲基-4-硝基苯三甲氧基節(jié)基)哌嗪-l-基)乙氧基)_3-(2-甲基-3-硝基苯三甲氧基節(jié)基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(4-氰基苯甲酰胺基)三甲氧基節(jié)基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(3-甲基苯甲酰胺基)4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基氯苯甲酰胺基)苯甲酰胍(1-17)4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基(H8)4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基胺基)苯甲酰胍(H9)4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基甲酰胍(1-20)4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基甲酰胍(1-21)4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基胺基)苯甲酰胍(1-22)4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基:苯甲酰胍(1-23)4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基苯甲酰胍(1-24)4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基苯甲酰胍(1-25)4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基苯甲酰胍(1-26)4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基苯甲酰胍(1-27)4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基:苯甲酰胍(1-28)4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基基)苯甲酰胍(1-29)4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基基)苯甲酰胍(1-30)4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基甲酰胺基)苯甲酰胍(1-31)4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基:苯甲酰胍(1-32)4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基:苯甲酰胍(1-33)4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基基)苯甲酰胍(1-34)4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基胺基)苯甲酰胍(1-35)4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基:哌嗪-l-基)乙氧基)_3-(3-甲氧基-2，4-二哌嗪-l-基)乙氧基)_3-乙酰胺基苯甲酰胍哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(4-三氟甲基苯甲酰哌嗪-1-基)乙氧基)_3-(2-噻吩酰胺基)苯哌嗪-1-基)乙氧基)_3-(3-噻吩酰胺基)苯哌嗪-l-基)乙氧基)_3-(3-甲基-2-噻吩酰哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(4-甲基苯磺酰胺基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(鄰氯苯甲酰胺基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(鄰溴苯甲酰胺基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(鄰氟苯甲酰胺基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(鄰碘苯甲酰胺基)哌嗪-l-基)丙氧基)-3-(2-硝基苯甲酰胺基)哌嗪-l-基)丙氧基)-3-(2，4-二氯苯甲酰胺哌嗪-l-基)丙氧基)-3-(4-甲氧基苯甲酰胺哌嗪-l-基)丙氧基)_3-(2-甲基-3-硝基苯哌嗪-l-基)丙氧基)-3-(4-氰基苯甲酰胺基)哌嗪-l-基)丙氧基)-3-(4-乙基苯甲酰胺基)哌嗪-l-基)丙氧基)-3-(2，6-二氯苯甲酰胺哌嗪-l-基)丙氧基)-3-(4-三氟甲基苯甲酰哌嗪-l-基)丙氧基)-3-苯甲酰胺基苯甲酰胍[OO52]4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪-l-基)丙氧基)-3-(3-噻吩酰胺基)苯甲酰胍(1-37)4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪_1_基)丙氧基)_3_(2-噻吩酰胺基)苯甲酰胍(1-38)4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基)哌嗪_1_基)丙氧基)_3-(3-甲基_2_噻吩酰胺基)苯甲酰胍(1-39)4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基)哌嗪-l-基)丙氧基)_3_(4-甲基苯磺酰胺基)苯甲酰胍(1-40)本發(fā)明通式I化合物的制備方法如下當(dāng)R代表氫、氯、溴、二溴、硝基時，合成路線如下當(dāng)R代表QCe烷基磺酰胺基、對甲苯磺酰胺基、噻吩-1_基酰胺基、噻吩_2_基酰胺基、2_甲基噻吩-1-基酰胺基、QC6烷基酰胺基、苯甲酰胺基，或由下列基團(tuán)取代的苯甲酰胺基鹵素、QC6烷基、羥基、QC6烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基時，合成路線如下為測定本發(fā)明化合物對NHE1活性的影響，進(jìn)行了血小板腫脹試驗(PlateletSwellingAssay，PSA)。將取自大鼠的血小板富集血槳(Platelet-richplasma,PRP)加入丙酸鈉介質(zhì)中，細(xì)胞NHE被激活，H+被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，同時細(xì)胞內(nèi)Na+增加。這一過程引起了細(xì)胞的滲透壓改變，為了恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)正常滲透壓，細(xì)胞外液進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹。血小板的這種腫脹引起了光密度(0D)降低。以卡立泊來德為陽性對照，通過PSA對目標(biāo)化合物的NHE1抑制活性進(jìn)行評估。繪制濃度_抑制率曲線，確定抑制50%細(xì)胞腫脹的藥物濃度(IC5。)。實驗參考Rosskopf等人(Hypertens.1991,9(3):231237)的方法:取大鼠眼底血5mL/只，加入含有0.25mLACD溶液的塑料試管中。室溫下(25°C)150g離心15min，取上2/3血槳，即血小板富集血槳(Platelet-richplasma，PRP)用于血小板腫脹試驗(PlateletSwellingAssay，PSA)。準(zhǔn)備好的血小板須在4h內(nèi)使用。受試藥物用匿SO溶解，加入標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)稀釋，最終匿SO含量均小于10—4mol/L。每個藥物測試6組濃度，每組測定三次。光密度(Opticaldensity,OD)由多掃描分光光度計測定。將175iiL丙酸鈉介質(zhì)及25iiL受試樣品或標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)加入96孔板(lcmpathlength)，預(yù)熱至37。C后，加入50iiLPRP。測定在550nm處的0D值變化，每隔7.5s記錄一個點，共記錄2min。計算方法OD值的變化符合單指數(shù)曲線，方程為OD(t)=OD(t=。)e—kt。其中t表示時間，單位是s;k為OD下降速率常數(shù)，即腫脹速率常數(shù)。未加藥的對照組kmax值為最大腫脹速率常數(shù)。用10—5mol/L卡立泊來德所得kmin值作為基線對照，來表征非NHE激活引起的OD值變化，認(rèn)為該濃度下NHE1的活性達(dá)到完全抑制。對測得的OD值取自然對數(shù)，以lnOD為Y軸，時間為X軸做散點圖，取前42s進(jìn)行線性回歸，所得斜率的絕對值即為k?？鄢齥^后的k'與k^'相比得到百分速率常數(shù)(k%)。以受試藥物在不同濃度下的k^值為Y軸，與其相應(yīng)的濃度為X軸進(jìn)行非線性回歸分析(GraphpadPrismsoftware)擬合S曲線，對曲線進(jìn)行計算得IC5。，即降低50%血小板腫脹的濃度。計算公式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>結(jié)果如下表1.本發(fā)明部分化合物抑制NHE1的IC5。值<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>藥理測試結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對大鼠NHE1有不同程度的抑制作用，因此，本發(fā)明的化合物可以用于預(yù)防或治療心肌缺血-再灌注損傷有關(guān)的臨床病癥。這些病癥包括心律失常、心室纖維化、心肌梗、心絞痛、心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌缺血、外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血癥狀、中風(fēng)的缺血癥狀、外周組織器官及四肢缺血、休克、缺血或再灌注引起的組織器官急慢性損傷、失調(diào)或間接后遺癥。本發(fā)明的化合物還可以用于外科手術(shù)及器官移植以及移植器官的保存。本發(fā)明還提供了一種治療心肌缺血_再灌注損傷的藥物組合物，其中含有治療有效量的通式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體。所述藥物組合物可以是普通片劑或膠囊、緩釋片劑或膠囊、控釋片劑或膠囊、口服液、注射劑等制劑學(xué)上常規(guī)的制劑形式?！愕?，本發(fā)明的苯甲酰胍衍生物用于治療時，人用劑量范圍為2mg2000mg/天。也可根據(jù)劑型的不同和疾病嚴(yán)重程度，使用劑量超出該范圍。具體實施方式實施例13-硝基-4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基)哌嗪-l-基)乙氧基)苯甲酰胍(H)的制備3-硝基-4-(2-溴乙氧基)苯甲酸乙酯(III-l)取3-硝基-4-羥基苯甲酸乙酯(11-1)2.lg(O.Olmol)溶于40ml無水乙腈中，攪拌溶解，加入10g過量研細(xì)的碳酸鉀粉末，攪拌，再一次性投入BrCH2CH2Br7.5g(0.04mol)，升溫至回流，反應(yīng)4h。將反應(yīng)液過濾，旋干濾液，柱層析(洗脫劑石油醚丙酮=8:1)得淡黃色固體1.3g，收率41.1%.m,p.49-5(TCHNMR(300MHz，CDCl3)，S(卯m):1.34(3H，t，J=7.2Hz，-CH3)，3.65(2H，t，J=6.6Hz，_CH2_)，4.284.38(4H，m，_CH2_)，6.88(1H，d，J=8.7Hz，ArH)，7.88(1H，dd，^=8.7Hz，J2=2.1Hz，ArH)，8.02(1H，d，J=2.1Hz，ArH).3-硝基-4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪_1_基)乙氧基)-苯甲酸乙酯(iv-i)的制備游離曲美他嗪的制備取鹽酸曲美他嗪3g(8.8mmo1)用10ml水溶解，再用40%的KOH調(diào)pH等于ll。乙酸乙酯萃取三次(10mlX3)，合并酯層用飽和氯化鈉水溶液洗滌三次(20mlX3)，測pH值近中性，無水硫酸鈉干燥過夜。過濾，減壓蒸除溶劑，得游離曲美他嗪，為淺黃色油狀物1.88g。取游離曲美他嗪油狀物1.8g(0.0067mol)，攪拌溶解于無水乙腈10ml，室溫下，將ni-11.4g(0.0044mmol)，用20ml無水乙腈溶解，加入反應(yīng)瓶中。隨后加入3.Og無水碳酸鉀粉末，升溫至回流，反應(yīng)4h。過濾，濾液蒸干，殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗去過量的曲美他嗪，酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得得淡黃色固體1.8g，收率81.2%.m.p.106-109。C.^NMR(300MHz，CDC13)，S(ppm):1.36(3H，t，J=7.2Hz，_CH3)，2.452.70(8H，m，-n二n-)，2.88(2H，t，J=5.7Hz，_CH2_)，3.49(2H，s，_CH2_)，3.84(3H，s，_OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，3.87(3H，s，_OCH3)，4.21(2H，t，J=5.7Hz，_CH2-)，4.34(2H，q，J=7.2Hz，-CH2_)，6.63(1H，d，J=8.4Hz，ArH)，6.91(1H，d，J=8.7Hz，ArH)，6.98(1H，d，J=8.4Hz，ArH)，7.90(1H，dd，^=8.7Hz，J2=2.1Hz，ArH)，8.04(1H，d，J=2.1Hz，ArH).3-硝基-4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基)哌嗪_1_基)乙氧基)苯甲酸(V-l)的制備25ml茄形瓶中加入IV-10.76g(l.5mmo1)，60%甲醇水溶液40ml，加熱至回流，樣品溶解后，加入碳酸鉀0.63g(4.5mmo1)，反應(yīng)2小時，減壓蒸除甲醇，2%的稀鹽酸調(diào)pH約為7(等電點)，白色固體析出，靜置，過濾，干燥，得白色固體O.55g，收率76.6X.m.p.163°C166°C.丄HNMR(300MHz，CDC13)，S(ppm):2.903.10(8H，m，-n二n-)，3.16(2H，t，J=5.7Hz，-CH2_)，3.84(3H，s，_0CH3)，3.86(3H，s，_0CH3)，3.87(3H，s，_0CH3)，3.90(2H，s，-CH2_)，4.32(2H，t，_CH2-，J=5.7Hz)，6.63(1H，d，J=8.7Hz，ArH)，6.91(1H，d，J=8.7Hz，ArH)，7.09(1H，d，J=8.7Hz，ArH)，8.O(IH，dd，J丄=8.7Hz，J2=1.8Hz，ArH)，8.34(1H，d，J=1.8Hz，ArH).取V-10.3g(0.63mmol)溶于2ml無水DMF中，加入1_羥基苯并三唑(HOBT)O.09g(0.66mmol)和1_乙基_3_(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)O.13g(0.66,1)，攪拌溶解后，加入2ml水，快速加入游離胍0.15g(2.54,1)，室溫反應(yīng)2小時。將反應(yīng)液攪拌下倒入乙酸乙酯水(3:2)的混合溶液50ml中，乙酸乙酯萃取(30mlX3)。合并酯層，飽和氯化鈉水溶液洗滌(50mlX3)，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓蒸干得黃色油狀物，柱層析(洗脫劑乙酸乙酯甲醇三乙胺=15:i:o.i)分離，得黃色油狀物1-10.083g，產(chǎn)率25.5%.IR(cm—0:3365，2941，1708(C=0)，1617，1538，1464，1356，1276，1102(OCH3)，1042,756.丄HNMR(300MHz,CDC13)，S(ppm):2.502.70(8H，m，-n二n-)，2.88(2H，t，J=5.7Hz，_CH2-)，3.50(2H，s，_CH2_)，3.85(3H，s，_OCH3)，3.86(3H，s，_OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，4.27(2H，t，J=5.7Hz，_CH2_)，6.64(1H，d，J=8.4Hz，ArH)，7.O(IH，d，J=8.4Hz，ArH)，7.04(1H，d，J=8.7Hz，ArH)，8.29(1H，d，J=8.7Hz，ArH)，8.66(1H，s，ArH).MS(ESI(+)70V)m/z517.2[M+H]+.以4-羥基苯甲酸乙酯為原料，類似化合物1-1的方法，得到化合物I-2，光譜數(shù)據(jù)見表2。以3-溴-4-羥基苯甲酸乙酯為原料，類似化合物1-1的方法，得到化合物1-3，光譜數(shù)據(jù)見表2。以3，5-二溴-4-羥基苯甲酸乙酯為原料，類似化合物1-1的方法，得到化合物I-4，光譜數(shù)據(jù)見表2。實施例24-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪_1_基)乙氧基)_3_(4-氯苯甲酰胺基)苯甲酰胍(1-5)的制備3-氨基-4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪_1_基)乙氧基)-苯甲酸乙酯(VI-1)取IV-17.6g(0.015mol)，溶于50%乙醇溶液100ml中，加入還原鐵粉6.7g(0.12mol)，機(jī)械攪拌下升溫至回流，滴加lmol/L鹽酸lml，保溫攪拌lh，趁熱過濾，將濾液旋干得淡黃色固體7.Og，收率98%，m.p.124-126°C。'HNMR(300MHz，CDC13)，S(卯m):1.36(3H，t，J=6.9Hz，_CH3)，2.502.65(8H，m，-n二n-)，2.83(2H，t，J=5.1Hz，_CH2_)，3.51(2H，s，-CH2_)，3.85(3H，s，_OCH3)，3.87(3H，s，_OCH3)，3.88(3H，s，_OCH3)，4.16(2H，t，，J=5.lHz，-CH2_)，4.31(2H，q，J=6.9Hz，_CH2_)，6.63(1H，d，J=8.7Hz，ArH)，6.77(1H，d，J=8.4Hz，ArH)，6.90(1H，d，J=8.4Hz，ArH)，7.387.45(2H，m，ArH)4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪_1_基)乙氧基)_3_(4-氯苯甲酰胺基)苯甲酸乙酯(VII-5)的制備取VI-1lg(O.0021mol)溶于20ml二氯甲烷中，加入三乙胺(0.4ml)，將4-氯苯甲酰氯0.55g(0.0031mol)溶于2ml二氯甲烷，在0-5t:下將其滴入反應(yīng)液中，滴畢反應(yīng)2小時。將反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉溶液洗(20mlX3)，飽和氯化鈉溶液洗(20mlX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干濾液，柱層析(洗脫劑石油醚丙酮三乙胺=4:i:o.i)分離得到黃色油狀物0.67g，收率51.8%.^NMR(300MHz，CDC13)，S(卯m):1.40(3H，t，J=7.5Hz，-CH3)，2.402.60(8H，m，—NZ>—)，2.81(2H，t，J=5.4Hz，_CH2_)，3.42(2H，s，-CH2_)，3.85(3H，s，_OCH3)，3.86(3H，s，_OCH3)，3.87(3H，s，_OCH3)，4.25(2H，t，J=5.4Hz，-CH2_)，4.37(2H，q，J=7.5Hz，_CH2_)，6.63(1H，d，J=8.7Hz，ArH)，6.936.98(2H，m，ArH)，7.47(2H，d，J=8.4Hz，ArH)，7.83(1H，dd，^=8.7Hz，J2=2.1Hz，ArH)，7.87(2H，d，J=8.4Hz，ArH)，8.83(1H，s，ArH)，9.12(1H，d，J=2.1Hz，NH)4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪_1_基)乙氧基)_3_(4-氯苯甲酰胺基)苯甲酸(VIII-5)的制備以VII-5為原料，操作同V-l，得白色固體，收率75.5%.m.p.91-94。C.^NMR(300MHz，CDC13)，S(ppm):2.552.75(8H，m，-n二n-)，2.88(2H，t，J=5.4Hz，-CH2_)，3.63(2H，s，_CH2_)，3.86(3H，s，_OCH3)，3.87(3H，s，_OCH3)，3.88(3H，s，-OCH3)，4.20(2H，t，J=5.4Hz，_CH2_)，6.68(1H，d，J=8.4Hz，ArH)，6.87(1H，d，J=8.lHz，ArH)，7.05(1H，d，J=8.4Hz，ArH)，7.32(2H，dd，^=7.8Hz，J2=1.8Hz，ArH)，7.83(1H，d，J=8.4Hz，ArH)，7.92(2H，d，J=8.1Hz，ArH)，8.81(1H，s，ArH)，9.11(1H，s，NH)，9.55(1H，s，-COOH).以VIII-5為原料，操作同I-l，得白色固體I-9，收率50X，m.p.164-166°C。IR(cm—0:3433,2934,2825，1687(C=0)，1536，1495，1353，1270，1096(OCH3)，1012,787^NMR(300MHz，CDC13)，S(ppm):2.352.55(8H，m，-n二n-)，2.76(2H，t，J=5.lHz，-CH2_)，3.40(2H，s，_CH2_)，3.84(3H，s，_OCH3)，3.85(3H，s，_OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，4.24(2H，t，J=5.1Hz，_CH2_)，6.63(1H，d，J=8.4Hz，ArH)，6.93(1H，d，J=8.4Hz，ArH)，6.98(1H，d，J=8.7Hz，ArH)，7.49(2H，d，J=8.7Hz，ArH)，7.87(2H，d，J=8.4Hz，ArH)，7.95(1H，dd，^=8.7Hz，J2=1.8Hz，ArH)，8.67(1H，d，J=1.8Hz，ArH)，8.98(1H，s，NH)MS(ESI(+)70V)m/z625.2[M+H]+Anal.Calcd.forC31H37N606C1H20:C57.89，H6.11，N13.07;Found:C57.90，H5.94，N12.84。以VI-1和苯甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物I-6，光譜數(shù)據(jù)見表2。以VI-1和4-甲氧基苯甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物1-7，光譜數(shù)據(jù)見表2。以VI-1和4-甲基苯甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物1-8，光譜數(shù)據(jù)見表2。以VI-1和2，4-二氯苯甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物1-9，光譜數(shù)據(jù)見表2。以VI-1和2-甲氧基-3，4，5-三氟苯甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物I-10，光譜數(shù)據(jù)見表2。實施例34-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(2-硝基苯甲酰胺基)苯甲酰胍(HI)的制備4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(2-硝基苯甲酰胺基)苯甲酸乙酯(VII-ll)的制備以VI-l和2-硝基苯甲酰氯為原料，操作同VII-5，得到黃色固體，收率35.1%，m.p.57-60°C。'HNMR(300MHz，CDC13)，S(ppm):1.40(3H，t，J=7.2Hz，_CH3)，2.202.50(8H，m，-n二n-)，2.71(2H，t，J=5.1Hz，_CH2_)，3.33(2H，s，_CH2_)，3.85(3H，s，_0CH3)，3.86(3H，s，-0CH3)，3.87(3H，s，-0CH3)，4.22(2H，t，J=4.8Hz，_CH2_)，4.38(2H，q，J=7.2Hz，-CH2_)，6.63(1H，d，J=8.4Hz，ArH)，6.92(1H，d，J=8.4Hz，ArH)，6.97(1H，d，J=8.4Hz，ArH)，7.627.69(3H，m，ArH)，7.86(1H，d，J=8.7Hz，ArH)，8.II(IH，d，J=7.8Hz，ArH)，8.98(1H，s，ArH)，9.02(1H，s，NH)4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(2-硝基苯甲酰胺基)苯甲酸(VIII-11)的制備以VII-ll為原料，操作同V-l，得白色固體，收率89.7X，m.p.100_103°C。'HNMR(300MHz，CDC13)，S(ppm):2.702.90(8H，m，-n二n-)，3.06(2H，t，J=5.lHz，_CH2-)，3.68(2H，s，_CH2_)，3.85(3H，s，_OCH3)，3.86(3H，s，_OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，4.21(2H，t，J=5.lHz，_CH2_)，6.65(1H，d，J=8.7Hz，ArH)，6.80(1H，d，J=8.4Hz，ArH)，7.04(1H，d，J=8.7Hz，ArH)，7.527.59(2H，m，ArH)，7.68(1H，dd，J丄=8.4Hz，J2=1.5Hz，ArH)，7.89(1H，d，J=7.5Hz，ArH)，7.96(1H，d，J=8.lHz，ArH)，8.45(1H，s，ArH)，8.86(1H，s，NH)以VIII-11為原料，操作同I-l，得黃色固體I-ll，收率36X，m.p.192_195°C。IR(cm—0:3386,2936,2822，1668(C=0)，1528，1494，1344，1269，1098(OCH3)，1010,783一HNMR(300MHz,CDC13)，S(ppm):2.102.45(8H，m，-n二n-)，2.63(2H，t，J=5.4Hz，-CH2_)，3.24(2H，s，_CH2_)，3.85(3H，s，_OCH3)，3.86(3H，s，_OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，4.22(2H，t，J=5.4Hz，_CH2_)，6.61(1H，d，J=8.7Hz，ArH)，6.88(1H，d，J=8.4Hz，ArH)，7.03(1H，d，J=8.7Hz，ArH)，7.647.75(3H，m，ArH)，7.98(lH，d，J=8.7Hz，ArH)，8.II(IH，d，J=7.8Hz，ArH)，8.60(1H，s，ArH)，9.51(1H，s，NH).13CNMR(500MHz，CDC13)，S(ppm):52.3(哌嗪C)，53.2(哌嗪C)，55.9，56.3，60.8，61.2，67.6，107.0，114.6，122.8，123.8，124.6，124.9，127.1，127.5，128.8，131.0，132.8，133.7，142.3，147.3,151.6，152.5，152.9，162.9，164.6，176.2(C=0);MS(ESI(+)70V)m/z636.3[M+H]+Anal.Calcd.forC31H37N7080.5H20:C57.75，H5.94，N15.21;Found:C58.04，H6.12，N14.91以VI-1和4-乙基苯甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物I-12，光譜數(shù)據(jù)見表2。以VI-1和3-甲基-4-硝基苯甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物I-13，光譜數(shù)據(jù)見表2。以VI-1和2-甲基-3-硝基苯甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物I-14，光譜數(shù)據(jù)見表2。以VI-1和4-氰基苯甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物1-15，光譜數(shù)據(jù)見表2。以VI-1和3-甲基苯甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物I-16，光譜數(shù)據(jù)見表2。以VI-1和2，4_二氯-3-甲氧基苯甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物I-17，光譜數(shù)據(jù)見表2。以VI-1和乙酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物1-18，光譜數(shù)據(jù)見表2。以VI-l和4-三氟甲基苯甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物I-19，光譜數(shù)據(jù)見表2。以VI-1和噻吩-2-甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物1-20，光譜數(shù)據(jù)見表2。實施例44-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(3-噻吩酰胺基)苯甲酰胍(1-21)的制備4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(3-噻吩酰胺基)苯甲酸乙酯(VII-21)以VI-1和噻吩-3-甲酰氯為原料，操作同VII-5，得黃色油狀物，收率31.5%.^NMR(500MHz，CDCl3)，S(ppm):1.40(3H，t，J=7.1Hz，_CH3)，2.452.65(8H，m，-n3>—)，2.85(2H，t，J=5.4Hz，_CH2_)，3.49(2H，s，_CH2_)，3.85(3H，s，_0CH3)，3.86(3H，s，-0CH3)，3.87(3H，s，-0CH3)，4.26(2H，t，J=5.4Hz，_CH2_)，4.37(2H，q，J=7.lHz，-CH2_)，6.63(1H，d，J=8.5Hz，ArH)，6.956.99(2H，m，ArH)，7.387.40(1H，m，ArH)，7.55(1H，dd，1=5.OHz，J2=1.3Hz，ArH)，7.82(1H，dd，^=8.5Hz，J2=2.1Hz，ArH)，8.058.06(1H，m，ArH)，8.64(1H，s，ArH)，9.11(1H，d，J=2.1Hz，NH)4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(3-噻吩酰胺基)苯甲酸(VIII-21)以VII-21為原料，操作同V-1，得黃色油狀物，收率77.5%.'HNMR(300MHz，CDC13)，S(ppm):2.702.95(8H，m，-n二n-)，3.01(2H，t，J=5.4Hz，_CH2-)，3.88(2H，s，_CH2_)，3.90(3H，s，_OCH3)，3.91(3H，s，_OCH3)，3.92(3H，s，-OCH3)，4.15(2H，t，J=5.4Hz，_CH2_)，6.786.84(2H，m，ArH)，7.027.05(1H，m，ArH)，7.22(1H，d，J=8.5Hz，ArH)，7.59(1H，dd，^=5.1Hz，J2=1.1Hz，ArH)，7.88(1H，dd，J!=8.5Hz，J2=1.8Hz，ArH)，8.13(1H，m，ArH)，8.42(1H，s，ArH)，9.75(1H，s，NH)以VIII-21為原料，操作同I-l，得白色固體，收率63X，m.p.167_170°C。IR(cm—0:3380,2938，1678(C=0)，1531，1496，1358，1272，1095(0CH3)，1011,790^NMR(300MHz，CDC13)，S(ppm):2.402.60(8H，m-n二n-)，2.80(2H，t，J=5.lHz，_CH2_)，3.44(2H，s，_CH2_)，3.85(3H，s，_OCH3)，3.86(3H，s，_OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，4.23(2H，t，J=5.lHz，_CH2_)，6.62(1H，d，J=8.5Hz，ArH)，6.936.98(2H，m，ArH)，7.367.39(1H，m，ArH)，7.53(1H，dd，J!=5.lHz，J2=1.2Hz，ArH)，7.96(IH，dd，J!=8.5Hz，J2=2.lHz，ArH)，8.058.06(1H，m，ArH)，8.75(1H，s，ArH)，8.77(1H，d，J=2.OHz，NH)MS(ESI(+)70V)m/z597.3[M+H]+Anal.Calcd.forC29H36N606S()5H20:C57.50，H6.16，N13.87;Found:C57.78，H6.32，N13.66實施例54-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基)哌嗪_1_基)乙氧基)_3_(3_甲基_2_噻吩酰胺基)苯甲酰胍(1-22)的制備4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基)哌嗪_1_基)乙氧基)_3_(3_甲基_2_噻吩酰胺基)苯甲酸乙酯(VII-22)以VI-1和3-甲基-噻吩-2-甲酰氯為原料，操作同VII-5，得白色固體，收率34.1%，m.p.122-125°C。丄HNMR(300MHz，CDC13)，S(ppm):1.39(3H，t，_CH3，J=7.2Hz)，2.402.60(8H，m，-n二n-)，2.63(3H，s，_CH3)，2.82(2H，t，J=5.5Hz，_CH2_)，3.45(2H，s，-CH2_)，3.85(3H，s，_0CH3)，3.86(3H，s，_0CH3)，3.87(3H，s，_0CH3)，4.24(2H，t，J=5.5Hz，-CH2_)，4.36(2H，q，J=7.2Hz，_CH2_)，6.62(1H，d，J=8.6Hz，ArH)，6.936.97(3H，m，ArH)，7.35(lH，d，J=5.OHz，ArH)，7.81(1H，dd，^=8.6Hz，J2=2.lHz，ArH)，8.46(1H，s，ArH)，9.IO(IH，d，J=2.lHz，NH).4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基)哌嗪_1_基)乙氧基)_3_(3_甲基_2_噻吩酰胺基)苯甲酸(VIII-22)以VII-22為原料，操作同V-l，得白色固體，收率89.0%，m.p.72-75°C。工HNMR(500MHz，CDC13)，S(ppm):2.59(3H，s，_CH3)，2.652.75(8H，m，畫n二n-)，2.89(2H，t，J=4.9Hz，-CH2_)，3.64(2H，s，_CH2_)，3.85(3H，s，_0CH3)，3.86(3H，s，_0CH3)，3.87(3H，s，-0CH3)，4.23(2H，t，J=4.9Hz，_CH2_)，6.64(1H，d，J=8.5Hz，ArH)，6.87(1H，d，J=8.6Hz，ArH)，6.90(1H，d，J=4.9Hz，ArH)，7.02(1H，d，J=8.5Hz，ArH)，7.32(1H，d，J=4.9Hz，ArH)，7.78(1H，dd，^=8.5Hz，J2=1.5Hz，ArH)，8.39(1H，s，ArH)，8.95(1H，d，J=1.4Hz，NH)以VIII-22為原料，操作同I-l，得白色固體，收率65X，m.p.122_125°C.IR(cm—0:3427,3341,2936，1702(C=0)，1535，1462，1350，1271，1099(0CH3)，1036,750'HNMR(500MHz,CDC13)，S(ppm):2.352.55(8H，m，-N二N-)，2.63(3H，s，_CH3)，2.78(2H，t，J=5.5Hz，_CH2_)，3.41(2H，s，_CH2_)，3.85(3H，s，_0CH3)，3.86(3H，s，_0CH3)，3.87(3H，s，-0CH3)，4.23(2H，t，J=5.5Hz，_CH2_)，6.62(1H，d，J=8.5Hz，ArH)，6.936.97(3H，m，ArH)，7.37(1H，d，J=5.OHz，ArH)，7.95(1H，dd，^=8.6Hz，J2=2.1Hz，ArH)，8.5Q(1H，s，ArH)，8.74(1H，d，J=2.OHz，NH).13CNMR(500MHz，CDC13)，S(卯m):16.1，52.7(哌嗪C)，53.6(哌嗪C)，56.0，56.5，60.8，61.2，107.0，111.7，121.6，124.0，125.1，126.4，126.6，127.9，132.1，132.3，140.9，142.3，150.7，152.7，152.9，161.3，163.2，176.8(C=0)MS(ESI(+)70V)m/z611.3[M+H]+.Anal.Calcd.forC3。H38N606SH20:C57.31，H6.41，N13.37;Found:C57.27，H6.30，N13.06實施例64-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(4-甲基苯磺酰胺基)苯甲酰胍(1-23)的制備4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(4-甲基苯磺酰胺基)苯甲酸乙酯(VII-23)的制備取VI-1和4-甲基苯磺酰氯為原料，操作同VII-5，得黃色油狀物，收率37.9X.'HNMR(300MHz，CDC13)，S(ppm):1.38(3H，t，J=7.lHz，_CH3)，2.35(3H，s，_CH3)，2.452.70(IOH，m，-n二n-，-CH2_)，3.54(2H，s，_CH2_)，3.86(3H，s，_0CH3)，3.87(3H，s，-0CH3)，3.89(3H，s，_0CH3)，4.01(2H，t，J=5.4Hz，_CH2_)，4.34(2H，q，J=7.1Hz，_CH2_)，6.64(1H，d，J=8.5Hz，ArH)，6.83(1H，d，J=8.5Hz，ArH)，7.02(1H，d，J=8.5Hz，ArH)，7.17(2H，d，J=8.4Hz，ArH)，7.64(2H，d，J=8.4Hz，ArH)，7.75(1H，dd，^=8.5Hz，J2=2.lHz，ArH)，8.19(1H，d，J=2.lHz，ArH).4-(2-(4-(2，3，4-三甲氧基節(jié)基)哌嗪-l-基)乙氧基)-3-(4-甲基苯磺酰胺基)苯甲酸(VIII-23)的制備以VII-23為原料，操作同V-l，得白色固體，收率87.0%.m.p.52-55°C。工HNMR(500MHz,CDC13)，S(ppm):2.32(3H，s，_CH3)，2.56(2H，t，J=5.3Hz，_CH2_)，2.602.85(8H，m，-n二n-)，3.71(2H，s，_CH2_)，3.87(3H，s，_OCH3)，3.89(3H，s，_OCH3)，3.90(3H，s，-OCH3)，3.97(2H，t，J=5.3Hz，_CH2_)，6.66(1H，d，J=8.5Hz，ArH)，6.78(1H，d，J=8.5Hz，ArH)，7.09(1H，d，J=8.5Hz，ArH)，7.13(2H，d，J=8.3Hz，ArH)，7.59(2H，d，J=8.3Hz，ArH)，7.77(1H，dd，J丄=8.5Hz，J2=2.OHz，ArH)，8.21(1H，d，J=2.OHz，ArH)以VIII-23為原料，操作同I-l，得白色固體I-23，收率66X，m.p.202_205°C。IR(cm—0:3348,2928，1695(C=0)，1499，1466，1320，1269，1095(OCH3)，1012，664;丄HNMR(300MHz,DMS0_d6)，S(ppm):2.31(3H，s，_CH3)，2.452.55(10H，m，-n二n-，-CH2_)，3.42(2H，s，_CH2_)，3.76(3H，s，_OCH3)，3.77(3H，s，_OCH3)，3.78(3H，s，_OCH3)，3.87(2H，t，J=5.2Hz，-CH2_)，6.76(1H，d，J=8.6Hz，ArH)，6.93(1H，d，J=8.6Hz，ArH)，6.98(1H，d，J=8.6Hz，ArH)，7.27(2H，d，J=8.lHz，ArH)，7.53(2H，d，J=8.lHz，ArH)，7.83(1H，d，J=8.6Hz，ArH)，8.04(1H，d，J=2.OHz，ArH)，9.80(1H，bs，NH)13CNMR(300MHz，CDC13)，S(ppm):21.5，52.1(哌嗪C)，53.0(哌嗪C)，56.3，56.5，60.8，61.3，68.1，107.0，116.1，116.2，120.9，123.8，125.3，127.1，127.8，128.2，129.3，129.4，136.7，142.4，143.5，152.7，153.0，153.4，161.8，164.5，175.2(C=0).MS(ESI(+)70V)m/z641.3[M+H]+Anal.Calcd.forC31H40N607S:C58.ll，H6.29，N13.11;Found:C57.83，H6.45，N12.76。以VI-1和2-氯苯甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物I數(shù)據(jù)見表2。以VI-1和2-溴苯甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物I數(shù)據(jù)見表2。以VI-1和2-氟苯甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物I數(shù)據(jù)見表2。以VI-1和2-碘苯甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物I數(shù)據(jù)見表2。實施例74-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪-l-基)丙氧基)-3-(2-硝基苯甲酰胺基)苯甲酰胍(1-28)的制備3_硝基-4-(3-溴丙氧基)苯甲酸乙酯(III-2)取3-硝基-4-羥基苯甲酸乙酯(n-l)5g(0.0237mol)，溶于70ml無水乙腈中，攪拌溶解，加入16g研細(xì)的碳酸鉀粉末，攪拌下一次性投入BrCH2CH2CH2Br18.9g(0.094mol)，升溫至回流，反應(yīng)4h。將反應(yīng)液過濾，旋干濾液，柱層析(洗脫劑石油醚丙酮=8:1)得黃色油狀物4.7g，產(chǎn)率59.7%，直接投入下步反應(yīng)。3-硝基-4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪_1_基)丙氧基)-苯甲酸乙酯(IV-2)取III-2為原料，操作同IV-1，得黃色固體，收率83.4%，m.p.89-92°C。工HNMR(300MHz，CDC13)，S(ppm):1.40(3H，t，J=7.1Hz，_CH3)，2.02(2H，m，_CH2_)，2.452.60(IOH，m，-n二n-，-CH2_)，3.48(2H，s，_CH2_)，3.85(3H，s，_0CH3)，3.87(3H，s，_0CH3)，3.88(3H，s，-0CH3)，4.23(2H，t，J=6.2Hz，_CH2_)，4.38(2H，q，J=7.lHz，_CH2_)，6.62(1H，d，J=8.5Hz，ArH)，6.98(1H，d，J=8.5Hz，ArH)，7.13(1H，d，J=8.8Hz，ArH)，8.18(1H，dd，1=8.8Hz，J2=2.2Hz，ArH)，8.47(1H，d，J=2.lHz，ArH).3-氨基-4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪_1_基)丙氧基)-苯甲酸乙酯(VI-2)以IV-2為原料，操作同VI-1，得淡黃色固體，收率98%，m.p.182-185°C。工HNMR(300MHz,CDC13)，S(ppm):1.36(3H，t，J=7.lHz，_CH3)，2.01(2H，m，_CH2_)，2.452.60(IOH，m，-n二n-，-CH2_)，3.48(2H，s，_CH2_)，3.85(3H，s，_OCH3)，3.87(3H，s，_OCH3)，3.88(3H，s，-0CH3)，4.09(2H，t，J=6.3Hz，_CH2_)，4.31(2H，q，J=7.lHz，_CH2_)，6.62(1H，d，J=8.6Hz，ArH)，6.78(1H，d，J=8.6Hz，ArH)，6.98(1H，d，J=8.5Hz，ArH)，7.38(1H，d，J=2.lHz，ArH)，7.44(1H，dd，^=8.4Hz，J2=2.lHz，ArH).4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪-l-基)丙氧基)-3-(2-硝基苯甲酰胺基)苯甲酸乙酯(VII-28)取VI-2和2-硝基苯甲酰氯為原料，操作同VI1-5，得到黃色油狀物，收率33.8%.'HNMR(300MHz，CDC13)，S(ppm):1.39(3H，t，J=7.lHz，_CH3)，2.0(2H，m，_CH2_)，2.402.55(IOH，m，-iCn-，-CH2_)，3.51(2H，s，_CH2_)，3.85(3H，s，_OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，3.88(3H，s，-0CH3)，4.15(2H，t，J=6.3Hz，_CH2_)，4.37(2H，q，J=6.9Hz，-CH2_)，6.63(1H，d，J=8.7Hz，ArH)，6.937.01(2H，m，ArH)，7.617.76(3H，m，ArH)，7.85(1H，dd，1=8.7Hz，J2=1.8Hz，ArH)，8.098.11(2H，m，ArH)，9.04(1H，d，J=1.5Hz，NH)4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪-l-基)丙氧基)-3-(2-硝基苯甲酰胺基)苯甲酸(VIII-28)以VII-28為原料，操作同V-l，得白色固體，收率67.5%，m.p.85-87°C。工HNMR(300MHz，CDC13)，S(ppm):2.08(2H，m，_CH2_)，2.502.95(10H，m，-n二n-，-CH2_)，3.50(2H，s，-CH2_)，3.84(3H，s，_OCH3)，3.85(3H，s，_OCH3)，3.86(3H，s，_OCH3)，4.13(2H，t，J=6.3Hz，-CH2-)，6.61(lH，d，J=8.7Hz，ArH)，6.79(lH，d，J=8.7Hz，ArH)，6.97(lH，d，J=8.7Hz，ArH)，7.597.76(3H，m，ArH)，7.968.04(2H，m，ArH)，8.35(1H，s，ArH)8.44(1H，s，緣以VIII-28為原料，操作同I-l，得黃色固體，收率35X，m.p.139_142°C。IR(cm—":3376，2939，2821，1673(C=0)，1601，1528，1494，1346，1267，1096(0CH3)，1010，786丄匪R(500MHz，CDC13)，S(ppm):1.99(2H，m，_CH2_)，2.452.70(IOH，m，-n二n-，-CH2_)，3.47(2H，s，_CH2_)，3.85(3H，s，_OCH3)，3.86(3H，s，_OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，4.12(2H，t，J=6.3Hz，_CH2_)，6.63(1H，d，J=8.5Hz，ArH)，6.946.98(2H，m，ArH)，7.617.74(3H，m，ArH)，7.95(1H，d，J！=8.5Hz，ArH)，8.05(1H，d，J=8.5Hz，ArH)，8.25(1H，s，NH)，8.73(1H，s，ArH)13CNMR(300MHz，CDC13)，S(卯m):26.4，52.6(哌嗪C)，53.1(哌嗪C)，55.9，56.3，60.7，61.1，67.2，107.0，110.9，122.1，123.6，124.6，125.1，125.4，127.1，128.6，130.1，131.0，132.3，133.8，142.2，146.8，151.4，152.5，152.9，161.8，164.5，175.2(C=0).MS(ESI(+)70V)m/z650.4[M+H]+Anal.Calcd.forC32H39N708:C59.16，H6.05，N15.09;Found:C58.85，H6.30，N15.12以VI-2和2，4-二氯苯甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物1-29，光譜數(shù)據(jù)見表2。以VI-2和4-甲氧基苯甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物1-30，光譜數(shù)據(jù)見表2。以VI-2和2-甲基-3-硝基苯甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物I-31，光譜數(shù)據(jù)見表2。以VI-2和4-氰基苯甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物1-32，光譜數(shù)據(jù)見表2。以VI-2和4-乙基苯甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物1-33，光譜數(shù)據(jù)見表2。以VI-2和2，6-二氯苯甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物I_34，光譜數(shù)據(jù)見表2。以VI-2和4-三氟甲基苯甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物I-35，光譜數(shù)據(jù)見表2。以VI-2和苯甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物I-36，光譜數(shù)據(jù)見表2。實施例84-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪_1_基)丙氧基)_3_(3_噻吩酰胺基)苯甲酰胍(1-37)的制備4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪_1_基)丙氧基)_3_(3_噻吩酰胺基)苯甲酸乙酯(VII-37)取VI-2和噻吩-3-甲酰氯為原料，操作同VII-5，得黃色油狀物，收率30.6%。工HNMR(300MHz，CDC13)，S(ppm):1.40(3H，t，J=7.2Hz，_CH3)，2.04(2H，m，_CH2_)，2.502.74(10H，m，-N二N-，-CH2_)，3.48(2H，s，_CH2_)，3.85(3H，s，_0CH3)，3.87(3H，s，_0CH3)，3.88(3H，s，-0CH3)，4.17(2H，t，J=6.3Hz，_CH2_)，4.35(2H，q，J=7.2Hz，_CH2_)，6.63(1H，d，J=8.4Hz，ArH)，6.956.99(2H，m，ArH)，7.417.48(2H，m，ArH)，7.937.97(2H，m，ArH)，8.35(1H，s，ArH)，9.16(1H，s，NH)4-(3-(4-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪-l-基)丙氧基)-3-(3-噻吩酰胺基)苯甲酸(VIII-37)以VII-37為原料，操作同V-l，得白色固體，收率79.9%，m.p.98-101°C.丄HNMR(300MHz,CDC13)，S(ppm):2.1(2H，m，_CH2_)，2.552.80(10H，m，-n二n-，-CH2_)，3.70(2H，s，_CH2_)，3.85(3H，s，_OCH3)，3.86(3H，s，_OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，4.12(2H，t，J=6.3Hz，_CH2_)，6.63(1H，d，J=8.4Hz，ArH)，6.73(1H，d，J=8.7Hz，ArH)，6.97(1H，d，J=8.4Hz，ArH)，7.387.41(1H，m，ArH)，7.63(1H，dd，J丄=8.4Hz，J2=1.8Hz，ArH)，7.697.70(1H，m，ArH)，8.29(1H，d，J=1.8Hz，ArH)，8.40(IH，s，ArH)，9.5(1H，s，NH).以VIII-37為原料，操作同I-l，得白色固體，收率53X，m.p.183_185°C。IR(cm—":3397，2937，2849，1672(C=0)，1604，1535，1494，1358，1267，1095(OCH3)，1036，797丄匪R(300MHz，CDC13)，S(ppm):2.05(2H，m，_CH2_)，2.352.60(IOH，m，-n二n-，-CH2_)，3.49(2H，s，_CH2_)，3.85(3H，s，_OCH3)，3.87(3H，s，_OCH3)，3.88(3H，s，-OCH3)，4.17(2H，t，J=6.3Hz，_CH2_)，6.63(1H，d，J=8.4Hz，ArH)，6.966.99(2H，m，ArH)，7.417.48(2H，m，ArH)，7.937.98(2H，m，ArH)，8.26(1H，s，ArH)，8.7(1H，s，NH).MS(ESI(+)70V)m/z611.4[M+H]+.Anal.Calcd.forC3。H38N606S()5H20:C58.14，H6.34，N13.56;Found:C58.02，H6.42，N13.39以VI-2和噻吩-2-甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物1-38，光譜數(shù)據(jù)見表2。以VI-2和3-甲基-噻吩-2-甲酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物I-39，光譜數(shù)據(jù)見表2。以VI-2和4-甲基苯磺酰氯為原料，類似化合物1-5的方法，得到化合物I-40，光譜數(shù)據(jù)見表2。實施例9片劑取實施例12方法制得的化合物1-46lOOmg與淀粉200mg，糊精lOOmg混合，用適量30%乙醇作濕潤劑，制成軟材，常規(guī)方法制粒，加入適量硬脂酸鎂混合，制成片劑。表2.部分目的化合物的光譜數(shù)據(jù)代'HNMR(CDCl,),5(ppm)IRv/c附.'ESI德附/z號3406，1699，62.51—2.58(8H,m,-N二N—)'2.78(2H,t.J=5.7Hz,-CH2-)，3.47(2H,s,-CH2-),3.84(3H，s'-OCH3),1-21579,1258,472.4[M+H]+3.86(3H，s,-OClI3),3.87(3H,s,-OCH3)，4.11(2H,t，-CHr,J=5.7Hz)，6.62(lH,d，J=8.6Hz，1095,764ArH)'6.85(2H,d'J-8.8Hz,ArH)，6.96(lH，d,JL5Hz,ArH),8.05(2H,d,J'-8.8Hz,ArH)3379,1700,"2.502.67(8H，mrN"N_)，2.88(2H，t，-CH2-，J=5,7Hz)，3.49(2H，s'-CH2-)，3.85(3H，s,-OCH3)，1-31499,1264，550.2[M+H]十3.86(3H，s,-OCH3)，3.88(3H,s，-OCH3)，4.20(2H，t,CHr，J-5.7Hz)，6.62(lH,d，ArH,J=8.6Hz)，6.1101,75186(lH,d,ArH，J-&7Hz)，6.98(lH，d，ArH，J=8.5Hz)，8.070H，dd，J=8.5Hz，J2=2,0Hz,ArH),3443,1704,I醫(yī)41467,1272，1098,7423383,1679，1-6訓(xùn)，1497，1257,7093326.1650，1-7願，1534,1347,7883387,2824,1-81676,1494，1095,7893372,1671,1-91494，1097，7863423，1669，1466，1348，1-101095，7623440，1679，1-121493，1346，1097，7883385,1659,[-13,，1347，1096，7888.38(1H，d，ArH，J=2.0Hz)。2.542.63(8H，m，_N"N-)，2.88(2H，t，-CH2-，J=5.6Hz)，3.48(2H，s，-CH2-)，3.85(3H，s，-OCH3)，630.0[M+H〗+3-86(3H，s，-OCH3)，3.88(3H，s，-OCH3)，4.14(2H，t，-CH2，J=5,6Hz)，6.63(1H,d，h8.6Hz，ArH)，6.訴(UI，d，ArH，J=8.6Hz),8,26(2H，s,ArII)fr2.352.57(8H,m:)，2.76(2H，t，J=5.4HvCHr)，3.39(2H，s，-CH2-),3.84(3H，s，-OCH3),591.4[M+H1+，8.92(1H，s，NH)."2.402.65(8H，m，—N^N—)，2.78(2H，t,J-5.5Hz，-CH2-),3.40(2H，s7-CH2-)，3.84(3H，s，-OCH3),3.8621.3[M+H]+d，J=8.6Hz，ArH)，6.926.95(2H,m,ArH)，6.99(2H,dd，J產(chǎn)8.8Hz，J2-1.9Hz，ArH)，7.87(2H，dd，J產(chǎn)8.8Hz，Jf2.0Hz,ArH)，7.94(lH，dd'J產(chǎn)8.6Hz，J2=2.0Hz，ArH)，8.7(lil，cU=2.0Hz;,ArHX62.402.60(8H,m"二N-)，2.45(3H,s，-CH3),2.78(2H，t,J=5.4Hz，-CHr)，3.40(2H，s,-CHr)，3.84(3H，s,-OCH3)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，4.24(2H，t，J=5.4Hz，-CH2-)，6.62605.4[M+H;T(lH，d,J=8.5Hz,ArH)，6.94(lH，dJ=8.5Hz，ArH)，6.98(lH，d，J=8.6Hz，ArH)，7.30(2H,d，P8.1H^ArH)，7.80(2H，d，JUHz，ArH)，7.97(1H，dcU產(chǎn)8.6Hz;，J2-l,9Hz;ArH),8.78(2H，s，ArH，卿力2.252,50(8H,m，—N"N-7(2H，t，J=5.4Hz,-CH2-),3-33(2H，s，-CH2),3.84(3H,s，-OCH3)，3,86(3H，s，-OCH3),3.87(3H，s，-OCH3),4.21(2H,t,J-5.4Hz，-CH2),6.62(1H，d,659.3[M+H〗+J=8.6Hz,ArH)，6.91(1H，d，J=&5Hz,ArH)，7.00(1H，d,J-8.6Hz，ArH)，7.37(lH,dd，J產(chǎn)8.3Hz,J2=2.0Hz，ArH)，7.50(lH，d，W.9Hz，Ar1),7.71(lH,,d,>=8.3Hz,ArH),7.98(1H，dd,J產(chǎn)8.6Hz，J2=2.0Hz,ArH)，8.77(lH,d，J=L9Hz，ArH)，9.33(IH,s，NH)。2.552.70(8H,m，_NJ—)，2.89(2H,t，J=5.7H2,-CH2-)，3.53(2H，s，-CHr)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，3.87(3H，s,-OCH3),4、l5(3H,s,-OCH3)，4.25(2H，q，〗=5.7Hz,-CHr),6.63(lH，d，風(fēng)4Hz，ArH),6.96巧.03(2H，m，ArH〕，7.65-7.71(1H，m，ArH)，8.07(1H，d,戶8.1Hz,ArH),9.12(lH，s，ArH),9.17(1H,s,NH)。1.28(3H，t，J-7.5Hz，-CH3)，2.402.60(8H，m，—N"N—)，2.722,78(4H,m，-CHr)，3.40(2H，s，-CH2-)，3.84(3H，vOCH3)，3.85(3H，s，-OCH3),3.86(3H，s,-OCH3)，4二5(2H，t，J=5.4Hz，fM+Hf-CH2-)，6,62(lH,d，J=8.7Hz，ArH)'6.93(lH，d，J=8.7Hz，ArH),6.99(lH，d，J=8.7Hz，ArH)，7.34(2H，d，J-8.lHz，ArH)，7.84(2H，d,J=8.lHz，ArH)，7.97(lH，d，J-8.4Hz,ArH),8-71(lHAArH),8.82(m，s，卿。2.352.65(UH，m，_tCN_，-CH3)，2.67(2H，t,J=5.4Hz，-CHr),3.34(2H，s，-CH2-)，3.78(3H，s,648.3[M-H]--OCH3)，3.80(3H，s，-OCH3)，3.8U3H，s，-OCH3)，4.06(2H，t，J=5.4Hz，-CHr)，6.57(lH，d，J=8.7Hz，ArH),6,826.86(2H，m，ArH)，7.747.90(4H，m，Arli)，8.66(1H，s，ArH)，9.35(lH,s,NH)675.3[M+H]+1-143397，歸，1494，1348,麵，7882938，2823，1-151689,1494，1095,7893396，1652:1-161495，1344，1096，7893420，16381-171462，1350，,，7893431,1667,1-181495,1270，1010，7卯3421,2柳，1-191689,1494,1096,7883376，2942，1-201706,1462,1264,7993433，2821，1-241677，1496，1267，789605.3[M+H]+687.2[M-H]-"2.252.45(8H，m,"-"AI^IUMSI^-CJWWPHa-CHJ^Ha-CFVX-S.MPH's,-OCH3)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.86(3H,s，-OCH3)，4,23(2H，t，J=4.8Hz，-CH2-)，650.2[M+H+6.63(lH,d，J=8.7Hz，ArH)，6.87(lH,d,J=8.4Hz,ArH)，7.05(IH，d，J-8.4Hz，緒)，7,46(1H，t,J=7.8Hz，ArH)，7.76(1H，d,J尸7.5Hz，ArH)，7,95(lH，d，J=7.8Hz，ArH)，8.02(IH，d,J=8.4Hz，ArH)，8.69(lH,s，ArH)，9.29(1H，s，NH)"2.202.60(8H，m，陽n一n-)，2.72(2H,t，J=5.1Hz,-CHr)，3.29(2H,s，-CH2-)，3.73(3H，s，616.2[M+H〗+8.4Hz，ArH)，6.89(lH,d，J=8.4Hz,ArH),7.13(1H，d,J-8.4Hz,ArH)，7.938.09(5H，m，ArH)，8.36(lH,s,ArH>，9.78(1H，s卿"2.352.6(J(UH,m，,二N—，CH3)，2.78(2H，l，J-5.4Hz，-CH2-)，3.38(2H，s，-CHr)，3.84(3H，s，-Oai3):3,85(3H.s，-OCH3)，3.86(3H，s，-OCH;0，4.24(2H，t，J=5.4Hz，-CH2-)，6.61(lH，cU=8.4Hz,ArH)，6.92(]H,d，J=8.4Hz，ArH)，6.99(IH，d，J=8.7Hz，ArH),7.36~7.38(2H，m,ArH)，7.667.70(2H，m，ArH〕，7,98(1H，dd，J，8,7Hz,J2-1.8Hz，ArH)，8.78(lH，d，片I.8Hz，ArH)，8.85(1H，s,NH)"2.l9~2.51(SH，ni，_N"N—)，2.60(2H，t'h5.4HzrCH2-)，3.27(2H，s，-CH2-),3.85(3H，vOCH3〉，3.86(3H，s，-OCH3),3.87(3H，s,-OCH3)，3.98(3H，s，-OCH3)，4.23(2H，t，J=5.4Hz,CH2-)，6.62(m，d,J=8.7H7,ArH)，6.91(lH,d，J=8,7Hz，ArH),7.05(lH,d，J=8,7Hz，ArH)，7.2(1H，d，J=8.7Hz，ArH)，7.42(1H，d，J^.7Hz，ArH)，8,03(lIidd，J產(chǎn)8,7H2,J2-2.1HAArH)，S.65(lH，s,雄〉,9都H，s，NH)"2.20(3H，vCH3),2.3(K2.50(8H,mTNwN—)，2.70(2H，t，J-5,4Hz，-CHr)，3.50(2H，s，-CHr),3.85(3H，s，-OCH3),3.87(3H，s，-OCH3)，3.88(3H，s，-OCH3)，4.19(2H,t，J=5.4Hz，-CH2-)-6.62(lH，d,J-8.5Hz，ArH)，6.936.97(2H,m，ArM)，7,89(lH,dd，J產(chǎn)8.6Hz,J產(chǎn)2.1Hz,ArH),8.4(lH，d，J=2.1Hz，ArH),8.71(lH，s，NH)。2.382.53(8H，m,-N二"，2.78(2H，t，-CH2-，J=5,lHz，)，3.38(2H，s，-CHr).3.即H，s，-OCH3>，3.85(3H,s,-OCH3)，3.86(3H，s,-OCH3)，4.24(2H，t，-CH2-，J-5.1Hz)，6.62(1H，d，ArH,J=8.7Hz),6.92(lH,d,ArH，〗=8.7Hz),7.01(lH，d，ArH，J=8.7Hz),7.78(2H,d，ArH，J=8,lHz)，7.988.04(3H，ni，ArH)，8.81(lH，s，ArH)，9,03(lH，s,NH)"2.452.60(8H，m，一nJ—)，2.82(2H,t，J=5.1Hz,-CH2-),3.44(2H，s,-CHr)，3,85諷s，-OCH3〉，3.86(3H，s,-OCH3)，3.87(3H,s,-OCH3)，4.24(2H:t:J-5.4Hz，-CH2-)，597.M+H]+6.62(]H，d，J=8.4Hz，ArH),6.93一.98(2H，m，ArH)，7.127.14(IH,m，ArH)，7.57(lH，d，;N5,lIiz，ArH)，7.697.70(lH,m,ArH),7,96(1H，dd，J產(chǎn)8,4Hz，Jfl.8Hz，ArH)，8.71(lH，s，ArH),8.76(1H,s,NH)"2.252.45(8H,m,—N二N—)，2.68(2H，t，-CH2,J=5.4Hz，)，3.31(2H，s，-CH2>，3.84(3H，s，-OCH3)，3.85(3H，s,OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，4.22(2H,t,-CH2，J=5.4Hz，)，6.62(1H，d，ArH，(1H,d，ArtU產(chǎn)8.7Hz)，8.01(lH,d，ArH，J=8.7Hz)，8.82(1H，s，ArH),9.27(H，s,NH)529.4[M+H]+659.4[M+H]+625,[M+H〗+1-251-261-271-291-301-311-321-333428，2821，1676，1496，1267,7893419,2937，1574,1494,1096,7853405,2937，1528,1346，1095J863396，1656，1464，1348，1097,7863440，讓，1463,1384，1095，7433376，2942,1706,1344,1097,7993443,1696，1466,1349，1098，7593425,1673，1494,1350，1095，788671.3[M+H〗+609.5[M+H]+"2.262.41(8H，m，-N—N-)，2.63(2H，t，-CH2,J-5.1Hz，)，3.26(2H，s，-CH2)，3.84(3H，s,-OCH3)，3.85GH，s，-OCH》，3.86(3H，s，-OCH3)，4,23(2H，t，-CH2，J=4.8Hz)，6.62(lH，d,ArH，J=8,7Hz)，6.90(lH，d，ArH，J=8.4Hz)，7.04(IH，d，ArH，J=8.7Hz),7.347.46(2H，m，ArH)，7.64^7.70(2H,m，ArH),S.01(1H，dd，ArH，J=8.4Hz，J-1.8Hz)，8.65(H,d，ArH,M.8Hz),9.37(1H，s，麗)"2.442.56(8H，m,—)，2.83(2H，t，-CH2，J".IHz，)，3.42(2H,s,-CH2)，3.84(3H，s,-OCH3)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.86(3H，s,-OCH3),4.24(2H，t，-CH2，J=5-lHz),6.61(lH,d，ArH,J=8.4Hz)，6.936.97(2H，m，ArH),7.14~7.35(2H,m，ArH),7.52(1H，d，ArH，J=8.4Hz),7.95(1H，d，ArH，J二8.7Hz)，8.09(1H，d，ArH，J-8.4Hz)，8.84(1H，s，ArH)，9.32(1H,d,NH)。2,17~2.41(8H，m，)，2.62(2H，t，-CH2，J=5.1Hz，)，3.27(2H，s，-CH2)，3.85(3H，s,-OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，3.87(3H,s，-OCH3)，4.22(2H山-CH2，J=5'lHz)，6.62(lH，d，717.3[M+H;TM.2Hz)，9.36(1H,s，麗)Y99(2H,nvCH2-)，2,35~2.60(10H,m，+二^，-012-)，3.48(2H，s，-CHr)，3.85(3H，s,-OCH3),63.87(3H，s，-OCH3)，3.88(3H,s，-OCH3〉，4,15(2H，t,J-6.4Hz，-CH2-)，6.63(1H,d，JUHz,673.3[M+H]+ArH)，6.966,99(2H，m，Ar印，7.390H，dd，J產(chǎn)8.4Hz，〗2=1.8Hz，ArH)，7.49(1H，d,J=l-8Hz，ArH)，7.77(1H，d，J二8.4Hz，ArH)，7.99(lH，d,J二8.6Hz,ArH〉，8.57(1H,s,ArH)，8,87(1H，s卿.62.05(2H,m，-CH2-)，2.352.55(10H，m，-n二n—，-CH2-)，3.49(2H，s，-CH2)，3.86(3H,s，-OCH3)，3.88(3H，s，-OCH3)，3.89(3H，s,-OCH3),3"0(3H，s，-OCH3)，4.18(2H,t，J-6.2Hz，-CH2-)，6.64(lH，cU=8.5Hz，ArH)，6.98~6.99(2H，m,ArH)，7.02(2H，d，J=8.8Hz，ArH)，7.86(2H,d，J-8.8Hz，ArH)，7.95(1H,d，JN8.6Hz,ArH),8.35(1H，s，ArH)，8.70(1H，s，NH).*2.01(2H，m，-CH2-)，2.47~2.60(10H，m，_NuN-，-CH2-),3,50(2H，s，-CHr)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.86(3H，s，-OCH3)，3-87(3H，s，-OCH3)，4.24(2H，t,J=6.4Hz，-CH2-),6,62(lH，d，664.4[M+H]+ArH，J=8.5Hz)，635.4[M+H+630.4[M+H]+633.4[M+H]+ArH),8.05(1H,dd，J,-8.5Hz，J2^.;5Hz，ArH),8.17(iris，NH),9-0(lH,s,ArH)、05(2H，nvCH2-)，2.572.61(IOH，m，-N"N—，-CH2-)，3.54(2H,s，-CHr)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.87(3H，s,-OCH3)，3,88(3H,s，-OCH3)，4,21(2H,t，J-6.5Hz，-CH2-)，6.65(1H，d，J=8.5Hz，ArH)，6.997.01(2H,rruArH)，7.78(2H,d,J=8.0Hz,ArI4)，7.988.02(3H，m,ArH),8.56(1H，s，ArH),9.06(1H,s,NH)."1.28(3H,t,J-7.5nz，-CH3)，2.04(2H,m，-CH2-)，2.50~2.54(10H，mrNwN-，-CHr)，2.73(2H,q，J=7.5Hz，-CH2-)，3.49(2H,s，-CH2-)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，3.88(3H，s，-OCHO，4.17(2H，t，J=6.3Hz，-CH2-)，6,62(lH,d,J:8-7Hz，ArH)，6.96一.99(2H，m，ArH)，7.33(2H，d，J=8.4Hz，ArH)，7.79(2H，d，J=8.4Hz，ArH)，7.96(UI,dd，J產(chǎn)8.Iz，1-353435,1667，1496,1362，1096，7963420,1704,1464,1326,聽，7583366,1673，1-361465,1356,1095,7903445,1664，1-381495,1355,1097,7463424,1664,1-391492,1349'1095，7843353,1735,1-401495,1301,1093，767673.3[M+HJ+673.4[M+H]+J2=l.8Hz,ArH),8.42(1H，s,ArH)，8.76(1H，d,J=1.8Hz,NH)."1.97(2H,m,-CHr)，2.452-51(lOH，m，-N^N—,-CH2-)，3.47(2H，s，-CH2-)，3.85(3H，s，-OCH3)，3.86(3H，s,-OCH3)，3.87(3H，s，-OCH3)，4,14(2H，t，J=6.3Hz,-CH2-)，6,63(lH，d，J=8.4Hz,ArH),6.967.00(2H，m，ArH)，7甲307.41(3H，m,ArH)，8,01(2H，dd，J嚴(yán)8.7Hz，2-1.5Hz，ArH)，8.70(lH,d，J=1.5Hz，NH)。2.04(2H，m,-CH2-)，2.402.65(10H,m,_N"N-，-CH2-)，3.49(2H,s,-CH2),3.85(3H,s，-OCH3),3.87(3H,s,-OCH3),3.88(3H's'-OCH3),4.18(2H,t,J=6.3Hz，-CH2-)，6.63(1H,d,J=8.7Hz，ArH),6.967.01(2H,m,ArH),7.78(2H，<U=8.4Hz，ArH),7.978.02(3H，m,ArH),8.46(1H,s.ArH)，8.81(lH，d，J=1.8Hz，NH).。2.02(2H,m,-CH2-)，2.50~2.55(腿，m,一"—,-CH2-),3.49(2H，s，-CH2-)，3.86(3H,s,-OCH3),3.87(3H,s,-OCH3),3.88(3H,s,-OCH3),4.16(2H,t,J=6.6Hz，-CH2-)，6.63(lH,d，605.3[M+H]+J=8.7Hz,ArH),6.99(2H,d，J=8.7Hz,ArH)，7.49~7.61(3H,m,ArH),7.88(2H,d,J=6.9HzArH),7.98(lH,dd,J產(chǎn)8.7Hz,Jf2.1Hz,ArH),8.45(lH，s，ArH),8.82(1H，s，NH).ff2.05(2H,m,-CH2-),2.52~2.83(lOH'm'-OvCHr)'3.49(2H,s，-CHr)，3.85(3H,s,-OCH3)，3.87(3H,s,-OCH3),3.88(3H,s,-OCH3)，4.17(2H,t,J=6.3Hz,-CH2-)，6.63(1H,d，J=8.7Hz,ArH),6.95~6.99(2H,m,ArH),7.13~7.16(lH,m,ArH),7.57~7.63(2H,m，ArH),7.95(lH,d,J=8.4Hz,ArH),8.34(lH,s,ArH)，8.68(lH,s,NH).611.3[M+H]+'2.03(2H,m,-CH2-),2.28~2.40(lOH,m,一■,-CH2-),2.62(3H,s,-CH3),3.49(2H,s,-CH2-),625.3[M+H]+655.3[M+H]+6.63(1H,d'J=8.5Hz'ArH),6.95~6.99(3H,m'ArH),7.37(lH,d,J=4.9Hz,ArlI)，7.96(lH,dd,J,-8.6Hz，J2-2.0Hz，ArH)，8.29(lH^,ArH)，9.09(lH,d,;H2.0Hz，NH)*1.74(2H,m,-CH2-)，2.30-2.34(5H，m,-CH2-,-CH3),2.45~2.52(m,m,—N"N_),3.49(2H，s,-CH2-),3.79(2H,、J=6.4Hz，-CH2-)，3.8S(3H,s,-OCH3),3.87(3H,s，-OCH3)，3.88(3H,s,-OCH;),6.63(lH,d,J=8.6Hz,ArH),6.74(lH,d，J=8.5Hz,ArH),6.99(lH,d,J=8.5Hz,ArH),7.15(2H,d,J=8.0Hz,ArH)，7.56(2H,d,J=8.3Hz，ArH)'7.89(lH,dd，h=8.6HzJ2=2.1Hz,ArH),8.22(lH,d,J=2.0Hz,ArH).300MHz;*:500MHz.權(quán)利要求通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中n＝2～5；R代表氫、氯、溴、二溴、硝基、C1～C6烷基磺酰胺基、對甲苯磺酰胺基、噻吩-1-甲酰胺基、噻吩-2-甲酰胺基、2-甲基噻吩-1-甲酰胺基、C1～C6烷基酰胺基或R1取代的苯甲酰胺基；其中R1代表氫、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、羥基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或亞甲二氧基，R1基團(tuán)是單個取代、任意兩個同時取代或任意三個同時取代。F2009102640374C00011.tif2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n=2。3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R基團(tuán)處于酰胍基的間位。4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R代表對甲苯磺酰胺基、噻吩-1-甲酰胺基、噻吩_2-甲酰胺基、2-甲基噻吩-1-甲酰胺基、2-硝基苯甲酰胺基、3-硝基苯甲酰胺基、4-硝基苯甲酰胺基、4-三氟甲基苯甲酰胺基、2-乙基苯甲酰胺基、2，4-二氯苯甲酰胺基、2_甲基-3-硝基苯甲酰胺基、2，4-二氯-5-甲氧基苯甲酰胺基或2-甲氧基-3，4，5-三氟苯甲酰胺基。5.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中藥學(xué)上可接受的鹽為權(quán)利要求1的通式(I)化合物與下列酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、碳酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、阿魏酸或煙酸。6.—種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求l的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體。7.權(quán)利要求1的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或治療與NHE1有關(guān)的疾病的藥物中的用途。8.權(quán)利要求7的用途，其中與NHE1有關(guān)的疾病是心律失常、心室纖維化、心肌梗死、心絞痛、心力衰竭、心肌缺血或再灌注引起的組織器官急慢性損傷。全文摘要本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類苯甲酰胍-曲美他嗪的偶聯(lián)物(I)、其制備方法及其醫(yī)藥用途，其中R的定義同說明書，研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式I化合物具有預(yù)防或治療與NHE1有關(guān)的疾病的功效，特別是可作為抗心肌缺血再灌注損傷藥物。文檔編號A61P9/10GK101747292SQ20091026403公開日2010年6月23日申請日期2009年12月29日優(yōu)先權(quán)日2009年12月29日發(fā)明者任淑娟,姜向敏,張國敏,徐云根,惲亞軍,李林林,楊小治,許超,龔國清申請人:中國藥科大學(xué)