專利名稱：抗心率失常和心保護(hù)的取代茚酰胍的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及茚酰胍(Indenoylguanidine)，其制備方法，其藥物用途、用作診斷劑的用途和含有它的藥物的用途。本發(fā)明特別涉及式1的茚酰胍 其中R(1)和R(2)獨(dú)立地或共同為氫，具有1，2，3，4，5，6，7，8，9或10個(gè)碳原子的烷基；具有3，4，5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的O-烷基，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的O-C(＝O)-烷基，CmH2m-NR(12)R(13)，R(12)和R(13)彼此獨(dú)立地為氫或者具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基；m0，1、2，3或4；NH-C(＝O)-NH2，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的C(＝O)-O-烷基，C(＝O)-NH2，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的C(＝O)-NH-烷基，每個(gè)烷基具有1，2，3或4個(gè)碳原子的C(＝O)-N(烷基)2，具有2，3，4，5，6，7，8，9或10個(gè)碳原子的鏈烯基，具有2，3，4，5，6，7，8，9或10個(gè)碳原子的炔基，烷基中具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷芳基，鏈烯基中具有2，3，4，5，6，7，8，9或10個(gè)碳原子的烯芳基，炔基中具有2，3，4，5，6，7，8，9或10個(gè)碳原子的炔芳基，C1-C4烷基取代的芳基，C1-C4烷基-雜環(huán)芳基，C1-C4-烯基-雜環(huán)芳基，烷基中具有1，2，3或4個(gè)碳原子的氨基烷芳基，取代芳基，雜環(huán)芳基及取代雜環(huán)芳基；R(3)，R(4)，R(5)和R(6)獨(dú)立地或一起為氫，具有1，2，3，4，5，6，7，8，9或10個(gè)碳原子的烷基，具有1，2，3，4，5，6，7，8，9或10個(gè)碳原子的O-烷基，鹵素(如F，Cl，Br，I)，OH，芳基，取代芳基，雜環(huán)芳基，取代雜環(huán)芳基，O-低級(jí)烷基，O-芳基，O-低級(jí)烷芳基，O-取代芳基，O-低級(jí)烷基取代芳基，O-C(＝O)-C1-C4-烷基芳基，O-C(＝O)-NH-C1-C4烷基，O-C(＝O)-N(C1-C4-烷基)2，NO2，CN，CF3，NH2，NH-C(＝O)-C1-C4烷基，NH-C(＝O)-NH2，COOH，C(＝O)-O-C1-C4烷基，C(＝O)-NH2C(＝O)-NH-C1-C4烷基，C(＝O)-N-(C1-C4烷基〕2，C1-C4-COOH，C1-C4-烷基-C(＝O)-O-C1-C4烷基，SO3H，SO2烷基，SO2-烷芳基，SO2-N-(烷基)2，SO2-N(烷基)(烷芳基)，C(＝O)-R(11)，C1-C10-烷基-C(＝O)-R(11)，C2-C10-烯基-C(＝O)-R(11)，C2-C10-炔基-C(＝O)-R(11)，NH-C(＝O)-C1-C10-烷基-C(＝O)-R(11)，O-C1-C11-烷基-C(＝O)-R(11)，R(11)為C1-C4烷基，C1-C4炔基，芳基，取代芳基，NH2，NH-C1-C4烷基，N-(C1-C4-烷基)2，SO3H，SO2烷基，SO2-烷芳基，SO2-N-(烷基)2，SO2-N-(烷基)(烷芳基)；X為O，S或NH；R(7)，R(8)，R(9)和R(10)獨(dú)立地或一起為氫，烷基，環(huán)烷基，芳基，烷芳基；或者R(8)，R(9)同為5，6或7元雜環(huán)的局部；A不存在或?yàn)闊o毒有機(jī)或無機(jī)酸。
典型的酸為氫氯酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，乙酸，乳酸，水楊酸，苯甲酸，煙酸，苯二甲酸，硬脂酸，油酸和草酸。
全文中除非特別指出，以下術(shù)語應(yīng)理解為下列意義。
“烷基”表示直鏈或支鏈的飽和脂肪烴。優(yōu)選少于約12個(gè)碳原子的烷烴，并可為甲基，乙基和丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。
“低級(jí)烷基”表示具有1至6個(gè)碳原子的上述烷基。低級(jí)烷基的例子為甲基，乙基，正丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基和新戊基。
“環(huán)烷基”表示脂肪族單環(huán)飽和碳環(huán)基。優(yōu)選具有約3至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)，且典型基團(tuán)包括環(huán)丙基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
“鏈烯基”表示不飽和脂肪烴。優(yōu)選少于約12個(gè)碳原子的基團(tuán)。典型基團(tuán)包含乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基和十二烯基或丁二烯基、戊二烯基等的任意結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)件。
“低級(jí)鏈烯基”表示約2至6個(gè)碳原子的鏈烯基。優(yōu)選基團(tuán)包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基及所有其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。
“鏈炔基”表示不飽和脂肪烴。優(yōu)選少于約12個(gè)碳原子具包含一個(gè)或多個(gè)三鍵的基團(tuán)，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基，壬炔基、癸炔基、十一炔基、十二炔基等的任意結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。
“低級(jí)鏈炔基”表示約2至6個(gè)碳原子的鏈炔基。優(yōu)選基團(tuán)包括丙炔基、丁炔基和戊炔基的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。
“芳基”表示苯基和取代苯基。
“取代苯基”表示其一個(gè)或多個(gè)氫被相同或不同的取代基取代的苯基，取代基包括鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、鹵代低級(jí)烷基、硝基、氨基、酰基氨基、羥基、羧基、低級(jí)烷氧基、芳基低級(jí)烷氧基、酰氧基低級(jí)烷?；⑶杌?、酰氨基、低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷氧氨基、芳烷氨基、或低級(jí)烷基磺?；?br> “苯烷基”表示其一個(gè)或多個(gè)氫被芳基取代的烷基。優(yōu)選基團(tuán)為苯烷基和取代苯烷基。
“苯烷基”表示被苯基取代的烷基。
“取代苯烷基”表示其苯基氫如同上述取代苯基一樣被取代的苯烷基。
“取代苯烯基”表示其苯基如同上述取代苯基一樣被取代的苯烯基。
“雜環(huán)”表示具有1至3個(gè)雜原子(可為氮、氧、硫)的3、5、6或7元環(huán)，包括吡咯、吡咯烷、吡啶酮、1，7-亞庚亞氨基(heptamethyleneiminyl)、吡唑、吡啶基，嘧啶基，吡唑基、咪唑基、異噁唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、哌啶基、嗎啉基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基、硫代嗎啉基、氮雜單基和亞乙基亞氨基。
“取代雜環(huán)”表示其環(huán)碳原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被用于取代苯基的取代基取代的雜環(huán)。
術(shù)語“鹵代”和“鹵素”包含所有的4個(gè)鹵素；即氟、氯、溴和碘。鹵代烷基、鹵代苯基和鹵代吡啶基具有一個(gè)以上的相同或不同的鹵代基，如三氟甲基、1-氯-2-溴乙基、氯苯基和4-氯吡啶基。
“?；北硎镜图?jí)鏈烷酸的有機(jī)羰基基團(tuán)。優(yōu)選的?；鶠榈图?jí)烷?；?，如乙酰基和丙?；?。
“芳?；睘榉枷闼峄?，如苯甲酰基、甲苯?；?。
“低級(jí)烷酰基”表示低級(jí)鏈烷酸的?；?，如乙?；?、丙酰基、丁酰基、戊?；?、硬脂?；取?br> “烷氧基”表示烷氧基并包括羥烷基。優(yōu)選的低級(jí)烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基、異丁氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
成鹽的無毒有機(jī)或無機(jī)酸A為例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、乙酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、煙酸、苯二甲酸、硬脂酸、油酸和草酸。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為式II的化合物 其中R(1)為氫、C1-C4烷基，NR(12)R(13)R(12)和R(13)彼此獨(dú)立地為氫或具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，C1-C4烷基-NH2，芳烷基-NH2，O-烷基，C(＝O)-NH-(低級(jí)烷基)，C(＝O)-N(低級(jí)烷基)2，C(＝O)-O-低級(jí)烷基，取代烷基，芳基，取代芳基；R(2)為氫，C1-C4烷基，C1-C4烷基-NH2，芳烷基-NH2，取代烷基，芳基，取代芳基；R(3)，R(4)，R(5)和R(6)獨(dú)立地或一起為F，Cl，Br，I，OH，O-低級(jí)烷基，O-芳基，O-低級(jí)烷芳基，O取代芳基，O-低級(jí)烷基取代芳基，COOH，C(＝O)-O-低級(jí)烷基，CN，CF3，NH2，NH-低級(jí)烷基，N(低級(jí)烷基)2，O-低級(jí)烷基-NH2，O-低級(jí)烷基-NH-(低級(jí)烷基)，O-低級(jí)烷基-N-(低級(jí)烷基)2，SO2-低級(jí)烷基，SO3H，SO2-NH，SO2-NH-低級(jí)烷基，SO2-N(低級(jí)烷基)2，雜環(huán)芳基，取代雜環(huán)芳基；優(yōu)選的雜環(huán)芳基為吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基和異喹啉基；優(yōu)選于取代雜環(huán)芳基的取代基為F，Cl，Br，I，OH，NH2，O-低級(jí)烷基，O-低級(jí)烷芳基，COOH，C(＝O)-O-低級(jí)烷基，CN，NH-低級(jí)烷基，N(低級(jí)烷基)2SO3H，SO2-NH2，SO2-NH-低級(jí)烷基，SO2-N(低級(jí)烷基)2；X為O，S或NH，但優(yōu)選X為O。
本發(fā)明的化合物可含有不對稱中心，本發(fā)明涉及S和R構(gòu)型的化合物。該化合物可以旋光異構(gòu)體、外消旋物或其混合物形式存在。
本發(fā)明化合物的代表實(shí)例列于表1和表2中。 式II中R(1)和R(3)為H，R(2)為CH3；X為O表1
表2式II中R(1)，R(2)和R(3)為H；X為O
表3其中X＝0及A＝CH3SO3H
式1的化合物為取代酰胍。酰胍的最突出的代表物是吡嗪衍生物氨氯吡咪，它作為鉀補(bǔ)償性利尿藥用于治療。在文獻(xiàn)中描述了大量的氨氯吡咪型其它化合物，例如二甲基氨氯吡咪或乙基異丙基氨氯吡咪。
并且公開了表明氨氯吡咪的抗心率失常特性的研究〔Circulation 79，1257-1263(1989)〕。但因其作用很小且伴有抗高血壓和促尿鹽排泄作用(并且這些副作用是在治療心率失常所不希望的)，阻礙了其廣泛用作抗心率失常藥。
通過離體動(dòng)物心臟的實(shí)驗(yàn)也得到了氨氯吡咪抗心率失常特性的證明〔Eur.Heart J.9{副刊1}167(1988)(文摘手冊)}。這樣例如，發(fā)現(xiàn)將氨氯吡咪用于鼠的心臟可完全抑制其人工誘導(dǎo)的心室纖顫。在該模型中，上述的氨氯吡咪衍生物乙基異丙基氨氯吡咪比氨氯吡咪更為有效。
已公開的歐洲專利說明書No416 499描述了苯甲酰基胍具有的抗心率失常特性。
美國專利3,780,027描述了與本發(fā)明所述的式I化合物基本不相同的酰胍，它們是三取代苯甲酰胍，其取代類型是由商業(yè)上適用的利尿藥(如丁苯氧酸和速尿靈)衍生出的，并在相應(yīng)的羰基胍基的2位或3位上存在氨基，該氨基對產(chǎn)生尿鹽排泄作用頗為重要。
Circulation 79，1257-1263公開了氨氯吡咪(其-分子含-酰胍單元)的抗心率失常特性。美國專利說明書3780,2734 904和4544 670也公開了酰胍。它們涉及的是雜環(huán)(Circulation)或苯基(美國專利說明書)基團(tuán)與酰胍單元相連的酰胍。
本發(fā)明中的雜環(huán)基或芳香基通過與5元碳環(huán)形式的反式幾何構(gòu)象的烯鍵斷裂與酰胍單元分離。發(fā)現(xiàn)這樣的化合物具有極好的抗心率失常特性。
這些化合物較常用的抗心率失常藥具有顯著的優(yōu)點(diǎn)，并且作為用于治療梗塞和心絞痛的心保護(hù)藥非常有用。
令人驚奇的是本發(fā)明的化合物并無所不希望的、不良的促尿鹽排泄特性，而具有良好的抗心率失常特性，故它們可用于治療疾病，如缺氧的癥狀。由于它們的藥理特性，該化合物尤其適于作為含有心保護(hù)成份的抗心率失常藥，用于預(yù)防和治療梗塞以及治療心絞痛，它們也能預(yù)防和緩解形成局部缺血性損傷的病理生理學(xué)過程，特別是局部缺血性心率失常的起始階段。由于本發(fā)明的式I化合物對病理性的缺氧及缺血部位的保護(hù)作用，因其對細(xì)胞Na+/H+交換機(jī)制的抑制，使其能用作治療所有原發(fā)性或繼發(fā)性缺血或疾病引起的急慢性損傷的藥物。這樣使其可用于外科手術(shù)藥物的用途，例如用于器官移植，則該化合物可不僅用于在供體體內(nèi)的器官和摘除前及其進(jìn)行過程中器官的保護(hù)，也可用于已摘除的器官的保護(hù)，例如其在生理液中的處理和保存，以及在轉(zhuǎn)變成受體器官的過程中。該化合物也是在進(jìn)行血管成形外科手術(shù)(例如心臟和外周血管)中具有保護(hù)作用的有價(jià)值的藥物。因其對缺血性損傷的保護(hù)作用，該化合物也適于用作治療神經(jīng)系統(tǒng)(特別是CNS)缺血的疾病，例如它們適用于治療中風(fēng)或腦水腫。而且本發(fā)明的式I化合物還適用于治療各類休克，例如過敏性、心原性，hypovolemic和細(xì)菌性休克。
本發(fā)明的式I化合物的其它特征在于對細(xì)胞增生(例如纖維細(xì)胞增生和血管平滑肌細(xì)胞增生)的有效抑制作用。則將該化合物用于治療原發(fā)性或繼發(fā)性細(xì)胞增生也是有價(jià)值的治療方法，它們也可用作抗動(dòng)脈粥狀硬化藥和晚期糖尿病并發(fā)癥、癌癥、纖維變性(如肺纖維變性，肝纖維變性或腎纖維變性)以及器官肥大和增生(特別是前列腺增生或前列腺肥大)等疾病的藥物。
本發(fā)明的化合物是細(xì)胞鈉/質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)體(Na+/H+交換體)的有效抑制劑，則在大量疾病(原發(fā)性高血壓，動(dòng)脈粥狀硬化，糖尿病等)中該轉(zhuǎn)運(yùn)體在細(xì)胞(例如，紅細(xì)胞，血小板或白細(xì)胞)中的增長易于測得。因此本發(fā)明的化合物適于用作突出而簡便的科學(xué)工具，例如用作確定和區(qū)分某類高血壓、以及動(dòng)脈粥狀硬化、糖尿病、增生等疾病的診斷藥。本發(fā)明的化合物也適用于預(yù)防高血壓病因(例如，原發(fā)性高血壓)的預(yù)防性治療。
本發(fā)明也涉及式1化合物的制備方法。通過本發(fā)明的典型化合物的制備來說明本發(fā)明化合物的制備，但并非限定性的。
式I化合物(R(2)不為H)的合成是通過式III的中間體完成的，合成是按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行的。 方法之一是采用NaH/THF在活化亞甲基上生成陰離子，然后采用取代溴芐使其烷基化。在室溫下用濃硫酸對式III化合物經(jīng)10-12小時(shí)處理，使其轉(zhuǎn)化成式IV的3-取代-茚-2-羧酸，并繼續(xù)水處理。
式I化合物(R(2)＝H)的合成是通過式V的中間體完成的，合成是按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行的 方法之一是用丁基鋰在羰基鄰位的活化亞甲基上產(chǎn)生陰離子，然后用氯甲酸乙酯使其?；?。也可采用羰基化合物的烯胺酰化的方法得到同樣的產(chǎn)物。對式V化合物采用氫硼化鈉使羰基還原，再于干苯中采用酸(P-甲苯磺酸)催化脫氫，使其轉(zhuǎn)化 式III、IV和式VI中的R(1)，R(2)，R(3)，R(4)，R(5)和R(6)的意義與式I中定義的相同。 式V中R(1)，R(3)，R(4)，R(5)和R(6)與式I所定義的意義相同。本發(fā)明也涉及制備式I化合物的方法，包括將式VI化合物與游離胍或式VII的化合物反應(yīng)
其中R(7)，R(8)，R(9)和R(10)與前邊式I所定義的意義相同，并且Y是易于被親核取代的離去基團(tuán)。
式VI的活化酸衍生物中Y是烷氧基，優(yōu)選甲氧基，活性苯氧基，苯硫基，甲硫基，2-吡啶硫基或氮雜環(huán)，如咪唑基，它們均可由酰氯(式VI；Y＝Cl)制備，酰氯則是通過式IV的酸經(jīng)亞硫酰氯處理而制得的。其它可采用的活化酯方法，已知的如使酸活化，在縮氨酸部位發(fā)生偶合反應(yīng)?？捎?，1-羰基二咪唑處理式IV化合物，從而制備式VI的咪唑烷(Y＝咪唑烷)〔C.Staab，Angew.Chem.Int.Eng Edn 351-367(1962)〕。在Schotten-Baumann條件下用式VII化合物處理式VI(Y＝Cl)化合物，也可得到式I化合物?？稍谌野坊蚱渌鼔A存在下，在惰性溶劑中，由ClcooEt，甲苯磺酰氯，三乙基磷酰氯制備其它與式VI有關(guān)的混合酸酐。也可采用DCC使式IV化合物的羧基活化。制備式VI類型的活性羧酸衍生物的其它方法的概述引自文獻(xiàn)J.March，Advanced Organic Chemistry，3rd Edition(John Wiley &Son，1985)，p.350.式VI和VII的化合物之間的偶合反應(yīng)可在質(zhì)子或非質(zhì)子極性溶劑(但優(yōu)選惰性有機(jī)溶劑)中以不同方式進(jìn)行。證明有關(guān)的甲醇，THF，DMF，N-甲基吡咯烷酮，HMPA等，從室溫至這些溶劑的沸點(diǎn)均適用于式VI(Y＝OMe)與胍的反應(yīng)。式VI化合物與除鹽胍的反應(yīng)利于在非質(zhì)子惰性溶劑(如THF，二甲氧基乙烷，DMF或二惡烷)中進(jìn)行。若用羰基二咪唑直接處理式IV化合物使羧基活化，可采用的非質(zhì)子惰性溶劑是，如DMF，二甲氧基乙烷，然后加入式VII化合物。用本文前述的鹽可使式I的化合物轉(zhuǎn)化成可藥用的酸加成鹽。
本發(fā)明的活性化合物可徑口服、非胃腸、靜脈內(nèi)、直腸或吸入式給藥，優(yōu)選的給藥途徑根據(jù)疾病的特殊臨床需要而定。此處，式I化合物也可單獨(dú)地或與藥物輔料一同用于獸藥或人藥。適用于所需的藥物組合物的輔料是本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其專業(yè)知識(shí)所熟知的。此外還可采用溶劑、膠凝劑、栓劑基質(zhì)、片劑輔料以及其它活性化合物載體、抗氧劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、芳香調(diào)味劑、防腐劑、增溶劑或著色劑。
用于口服劑型的用途時(shí)，用常規(guī)方法將活性化合物與適用于該用途的添加劑(如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑)混合，形成適于給藥的劑型，如片劑，包衣片，硬明膠膠囊，水溶液、酒精溶液或油溶液。可采用的惰性載體為，例如，阿拉伯樹膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉。這樣，可由干粒和濕粒形式進(jìn)行制備。適用的油性賦形劑或溶劑是，例如，植物油或動(dòng)物油，如葵花油或鱈魚肝油。
用于皮下或靜脈內(nèi)給藥時(shí)，所需的活性化合物與適用于該用途的常用物質(zhì)如增溶劑、乳化劑或其它輔料一起形成溶液、混懸液或乳液。可用的溶劑是，例如水、生理鹽水或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液如葡萄糖或甘露糖醇的溶液，以及上述各種溶劑的混合物。
適于以氣霧劑或噴霧劑形式給藥的藥物組合物可為，例如式I活性化合物在可藥用的溶劑(如，特別是乙醇或水，或這些溶劑的混合物)中形成的溶液，混懸液或乳液。若需要，該藥物組合物也可含有其它藥物輔料如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑及助推氣。該制劑通常所含的活性化合物的濃度為重量百分比的0.1至10，特別是0.3至3％。
式I活性化合物的給藥劑量和給藥次數(shù)依賴于所用化合物的效價(jià)強(qiáng)度和作用持續(xù)時(shí)間；而且也依賴于所治疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及所治療的哺乳動(dòng)物的性別，年齡，重量和個(gè)體應(yīng)答性。
重量約為75kg的患者每日施用式I化合物的劑量平均至少為0.001mg，優(yōu)選0.01mg～至多10mg，優(yōu)選每kg給藥至多1.0mg。對急性疾病發(fā)作，例如正患有心肌梗塞時(shí)，需要高于以上的劑量以及需多次劑量給藥，例如達(dá)到每日4次單獨(dú)劑量給藥。特別是用于靜脈內(nèi)給藥時(shí)，例如對于特護(hù)病房中的梗塞患者，需要每日給藥達(dá)100mg。
實(shí)驗(yàn)部分描述了代表性實(shí)施例3-甲基茚-2-酰胍-單氫氯化物(表1中的式1化合物1號(hào))和茚-2-酰胍-甲磺酸(表2中的式1化合物13號(hào))的合成，其它化合物也照這些/其它順序進(jìn)行合成。
A.表1中化合物1的合成a.式III化合物的合成將NaH(13.8g，0.6mol)用己烷(2×50ml)洗滌2次，并使其懸浮于250ml新蒸餾的THF中。然后小心滴加乙酰乙酸乙酯(75ml，過量)，同時(shí)將接收瓶冷卻至-10℃。滴加完畢后，在-10℃下攪拌2小時(shí)，并在室溫下攪拌30分鐘。室溫下向上述溶液中滴加溶于THF中的溴芐(51.0g，0.3mol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。第二天倒入冰水中終止該反應(yīng)，調(diào)節(jié)至PH中性值，用乙醚/乙酸乙酯進(jìn)行提取。將乙醚/乙酸乙酯提取物用鹽水漂洗，并用Na2SO4干燥。通過小心地真空蒸餾除去溶劑，得到芐基乙酰乙酸乙酯，沸點(diǎn)276℃。
IR(凈相)，cm-12900-3050，1690-1760(寬帶)，1655。
NMR(CDCl3)δ1.25(t，3H，CH2CH3)；2.25(s，3H，COCH3)；3.20(d，2H，benzylic CH2)；3.8(t，1H，COCHCO)；4.20(q，2H，OCH2CH3)；7.15-7.35(m，5H，Ar-H).
b.式IV化合物的合成在劇烈攪拌下，向硫酸(98％，360g)和水(15g)的混合物中加入芐基乙酰乙酸乙酯(37g)，經(jīng)45分鐘冷卻至-2℃。將所得的暗紅褐色溶液在4℃下攪拌2小時(shí)，然后在15-20℃下攪拌過夜，其后將其倒入冰水(2.0升)中。將混合物加熱至50-60℃使沉淀凝聚，然后過濾并處理。通過柱色譜法隨后通過重結(jié)晶純化該3-甲基茚-2-羧酸，熔點(diǎn)200℃。
IR(KBr)，cm-12900-3100(寬帶)，1640-1680，1600.
NMR(CDCl3)δ2.45(s，3H，CH3)；3.55(s，2H，CH2)；7.20-7.40(m，4H，Ar- H).
分析 C％ H％以C11H10O2計(jì)理論值76.99 5.79實(shí)測值76.43 5.86c.式I化合物的合成將1.0g 3-甲基茚-2-羧酸和5ml亞硫酰氯回流4小時(shí)。經(jīng)減壓蒸餾小心除去溶劑，得到3-甲基茚-2-酰氯。將溶于THF的酰氯在室溫下，經(jīng)10分鐘滴加入胍和氫氧化鈉的混合物中，攪拌1小時(shí)。經(jīng)處理終止該反應(yīng)，并經(jīng)柱色譜法純化該產(chǎn)品。
通過將游離堿溶解于甲醇中，然后加入乙醚合HCl至PH 2.0并攪拌，得到3-甲基茚-2-酰胍-單氫氯化物。該鹽經(jīng)冰浴冷卻沉淀析出。白色晶體粉末，熔點(diǎn)250-251℃。
IR(KBr)，cm-13100-3350(broad)；1690，1655.
NMR(CDCl3)δ2.45(s，3H，CH3)；4.0(s，2H，CH2)；7.4-7.7(m，4H，Ar-H)；8.4(bs，2H，NH2，可由D2O替換分析 C％ H％ N％ Cl％以C12H16O2N3Cl計(jì)理論值53.425.90 15.5713.16實(shí)測值53.125.42 15.9413.68B.表2中化合物3的合成d.式V化合物的合成在接有氮導(dǎo)入口、隔塞和防護(hù)管的三頸燒瓶中將1-二氫茚酮(1.5g，11.36mmol)溶解于干THF中。將該燒瓶冷卻至-20℃下10分鐘。通過吸管由隔塞滴加入丁基鋰(11.37ml，12.48mmol)。將反應(yīng)混合物在-20℃下保存45分鐘，然后用吸管滴加氯代甲酸乙酯(1.08ml，10mmol)。反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌30分鐘，并經(jīng)1小時(shí)緩慢升至室溫。反應(yīng)經(jīng)蒸發(fā)THF的處理，產(chǎn)品經(jīng)色譜法得到2-乙酯基-1-二氫茚酮。NMR(CDCl3)δ1.25(t，3H，OCH2CH3)；3.45(d，2H，芐基的CH2)；3.65(t，1H，COCHCO)；4.2(q，2H，OCH2CH3)；7.4-7.5(m，4H，Ar-H).
e.式IV化合物的合成在室溫下將2-乙酯基-1-二氫茚酮溶解于干甲醇中，持續(xù)攪拌該混合物，同時(shí)分三次加入氫硼化鈉。將反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌30分鐘，然后過濾固體沉淀，并將濾液蒸發(fā)干燥。將所得物質(zhì)溶于干苯中，并加入催化量的p-甲苯磺酸，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。濾除P-甲苯磺酸，濃縮濾液得到茚-2-羧酸乙酯。將茚-2-羧酸乙酯溶于甲醇中并加入1.0當(dāng)量的NaOH水溶液，持續(xù)攪拌該反應(yīng)混合物過夜。第二天，經(jīng)蒸去甲醇終止該反應(yīng)，然后用水稀釋剩余物質(zhì)，調(diào)節(jié)至PH中性值，濾得沉淀的茚-2-羧酸。
NMR(CDCl3)δ3.75 (s，2H，芐基的CH2)；7.4-7.7(m，4H，Ar-H)；7.95(s，1H，烯基的H).
f.式I化合物的合成采用與前述實(shí)驗(yàn)部分-A-C制備化合物1相同的方法，由茚-2-羧酸合成表2中的化合物13。
通過在室溫下將游離堿溶于乙酸乙酯，然后加入甲磺酸(1當(dāng)量)得到茚-2-酰胍-甲磺酸。該鹽經(jīng)冰浴冷卻沉淀析出。黃色晶體粉末，熔點(diǎn)164-165℃NMR(CDCl3)δ3.75(s，2H，芐基的CH2)；7.4-7.7(m，4H，Ar-H)；8.05(s，1H，烯基的H)；8.35和11.09(bs，NH和NH2，可用D2O替換測定抗心率失常和心保護(hù)作用的藥理方法家兔紅細(xì)胞中鈉一質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制給新西蘭種白化家兔喂食2％的膽固醇食物，6周后采集血樣，測定紅細(xì)胞中Na+/H+轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性。據(jù)報(bào)道高膽固醇血提高了家兔紅細(xì)胞中該轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性(Scholz等人，1990；Arterioskler ose-Neue Aspekte aus Zellbiologie undMdekulargenetik，Epidemi ologie und Klinik；Assmann，G，等人，Eds，Braunschweig，Wiesbaden，Vieweg，296-302)。從耳部靜脈采集血液，并測定紅細(xì)胞。將約200μl血液在37℃下，在含有被測樣品和不含被測樣品的情況下，用含有0.1mM烏本苷(Ouabain)的高滲蔗糖緩沖液培養(yǎng)1小時(shí)。培養(yǎng)期過后，用含0.1mM烏本苷的5ml冰冷卻的MgCl2溶液停止該反應(yīng)。分三次洗滌紅細(xì)胞，每次用5ml MgCl2溶液。加入4ml蒸餾水使其發(fā)生溶血作用，并用火焰光度計(jì)測定發(fā)生溶血的鈉含量。被測化合物的活性是通過其減少紅細(xì)胞的鈉含量的能力來測定的，并且是通過IC50來表征的，IC50是需將紅細(xì)胞鈉含量減至50％時(shí)的濃度。
表4
重灌注法在鼠離體心臟中誘導(dǎo)的心率失常將雄性的Charles Foster鼠經(jīng)擊昏和放血待用。迅速取出心臟并用Langendorffs方法灌注。灌注介質(zhì)中加入了不同濃度的被測化合物。平衡期20分鐘后結(jié)扎左前下降(LAD)冠狀動(dòng)脈。15分鐘后除去結(jié)扎線，重灌注約30分鐘。灌注期間監(jiān)視ECG。心室性纖顫(VFD)的持續(xù)時(shí)間是主要的評估參數(shù)。由要使VFD減低50％的被測化合物的濃度，測出抗心率失?；钚?。
表5
麻醉小鼠局布缺血誘導(dǎo)的心率失常用戊巴比妥鈉麻醉雄性Charles Foster鼠(220-260g)。對其進(jìn)行人工呼吸。由頸動(dòng)脈記錄血壓。經(jīng)胸廓造口術(shù)露出心臟。辨認(rèn)左前下降(LAD)冠狀動(dòng)脈。可在麻醉前10分鐘(LAD動(dòng)脈結(jié)扎前40分鐘)口服或靜脈內(nèi)(LAD動(dòng)脈結(jié)扎前5分鐘)施用被測化合物。在15分鐘結(jié)扎期間用Lambeth常規(guī)法(WalkerM.J.A，等人，1988，Cardiovascular Research，22，447-445)記錄和分析該心率失常。被測化合物的抗心率失常效果是通過劑量及相應(yīng)的心室性心搏過速時(shí)間(VT)和心室性纖顫時(shí)間(VF)來表示的。
表6口服給藥<
NP-不保護(hù)靜脈給藥
麻醉小鼠的心肌梗塞按前述方法處理小鼠。結(jié)扎前5分鐘經(jīng)靜脈給入化合物。實(shí)驗(yàn)包括1小時(shí)的結(jié)扎及其后1小時(shí)的重灌注。通過雙染技術(shù)，采用Evans藍(lán)和三苯基四唑分別標(biāo)出危險(xiǎn)區(qū)和梗塞區(qū)從而測定心肌梗塞。梗塞程度通過危險(xiǎn)區(qū)的百分比來表示。(Simpson等人，1987，Circulation Research，60，666-673)表權(quán)利要求
1.式I的茚酰胍 其中R(1)和R(2)獨(dú)立地或共同為氫，具有1，2，3，4，5，6，7，8，9或10個(gè)碳原子的烷基；具有3，4，5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的O-烷基，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的O-C(＝O)-烷基，CmH2m-NR(12)R(13)，R(12)和R(13)彼此獨(dú)立地為氫或者具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基；m為0，1，2，3或4；NH-C(＝O)-NH2，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的C(＝O)-O-烷基，C(＝O)-NH2，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的C(＝O)-NH-烷基，每個(gè)烷基具有1，2，3或4個(gè)碳原子的C(＝O)-N(烷基)2，具有2，3，4，5，6，7，8，9或10個(gè)碳原子的鏈烯基，具有2，3，4，5，6，7，8，9或10個(gè)碳原子的炔基，烷基中具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷芳基，鏈烯基中具有2，3，4，5，6，7，8，9或10個(gè)碳原子的烯芳基，炔基中具有2，3，4，5，6，7，8，9或10個(gè)碳原子的炔芳基，C1-C4烷基取代的芳基，C1-C4烷基-雜環(huán)芳基，C1-C4-烯基-雜環(huán)芳基，烷基中具有1，2，3或4個(gè)碳原子的氨基烷芳基，取代芳基，雜環(huán)芳基及取代雜環(huán)芳基；R(3)，R(4)，R(5)和R(6)獨(dú)立地或共同地為氫，具有1，2，3，4，5，6，7，8，9或10個(gè)碳原子的烷基，具有1，2，3，4，5，6，7，8，9或10個(gè)碳原子的O-烷基，鹵素(如F，Cl，Br，I)，OH，芳基，取代芳基，雜環(huán)芳基，取代雜環(huán)芳基，O-低級(jí)烷基，O-芳基，O-低級(jí)烷芳基，O-取代芳基，O-低級(jí)烷基取代芳基，O-C(＝O)-C1-C4-烷基芳基，O-C(＝O)-NH-C1-C4烷基，O-C(＝O)-N(C1-C4-烷基)2，NO2，CN，CF3，NH2，NH-C(＝O)-C1-C4烷基，NH-C(＝O)-NH2，COOH，C(＝O)-O-C1-C4烷基，C(＝O)-NH2，C(＝O)-NH-C1-C4烷基，C(＝O)-N-(C1-C4烷基〕2，C1-C4-COOH，C1-C4-烷基-C(＝O)-O-C1-C4烷基，SO3H，SO2烷基，SO2-烷芳基，SO2-N-(烷基)2，SO2-N(烷基)(烷芳基)，C(＝O)-R(11)，C1-C10-烷基-C(＝O)-R(11)，C2-C10-烯基-C(＝O)-R(11)，C2-C10-炔基-C(＝O)-R(11)，NH-C(＝O)-C1-C10-烷基-C(＝O)-R(11)，O-C1-C11-烷基-C(＝O)-R(11)，R(11)為C1-C4烷基，C1-C4炔基，芳基，取代芳基，NH2，NH-C1-C4烷基，N-(C1-C4-烷基)2，SO3H，SO2烷基，SO2-烷芳基，SO2-N-(烷基)2，SO2-N-(烷基)(烷芳基)；X為O，S或NH；R(7)，R(8)，R(9)和R(10)獨(dú)立地或共同地為氫，烷基，環(huán)烷基，芳基，烷芳基；或者R(8)，R(9)可一起為5，6或7元雜環(huán)的局部；A不存在或?yàn)闊o毒有機(jī)或無機(jī)酸。
2.權(quán)利要求1中的式2的化合物 其中R(1)為氫、C1-C4烷基，NR(12)R(13)R(12)和R(13)彼此獨(dú)立地為氫或具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，C1-C4烷基-NH2，芳烷基-NH2，O-烷基，C(＝O)-NH-(低級(jí)烷基)，C(＝O)-N(低級(jí)烷基)2，C(＝O)-O-低級(jí)烷基，取代烷基，芳基，取代芳基；R(2)為氫，C1-C4烷基，C1-C4烷基-NH2，芳烷基-NH2，取代烷基，芳基，取代芳基；R(3)，R(4)，R(5)和R(6)獨(dú)立地或共同為F，Cl，Br，I，OH，O-低級(jí)烷基，O-芳基，O-低級(jí)烷芳基，O-取代芳基，O-低級(jí)烷基取代芳基，COOH，C(＝O)-O-低級(jí)烷基，CN，CF3，NH2，NH-低級(jí)烷基，N(低級(jí)烷基)2，O-低級(jí)烷基-NH2，O-低級(jí)烷基-NH-(低級(jí)烷基)，O-低級(jí)烷基-N-(低級(jí)烷基)2，SO2-低級(jí)烷基，SO3H，SO2-NH，SO2-NH-低級(jí)烷基，SO2-N(低級(jí)烷基)2，雜環(huán)芳基，(選自含吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基和異喹啉基的)或者被選自以下基團(tuán)的1-3取代基取代的雜環(huán)芳基F，Cl，Br，I，OH，NH2，O-低級(jí)烷基，O-低級(jí)烷芳基，COOH，C(＝O)-O-低級(jí)烷基，CN，NH-低級(jí)烷基，N(低級(jí)烷基)2-SO3H，SO2-NH2，SO2-NH-低級(jí)烷基，SO2-N(低級(jí)烷基)2；X為O，S或NH。
3.權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)或多項(xiàng)中的式I或式II的化合物，式中其中R(1)為氫、C1-C4烷基，NR(12)R(13)R(12)和R(13)彼此獨(dú)立地為氫或具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，C1-C4烷基-NH2，芳烷基-NH2，O-烷基，C(＝O)-NH-(低級(jí)烷基)，C(＝O)-N(低級(jí)烷基)2，C(＝O)-O-低級(jí)烷基，取代烷基，芳基，取代芳基；R(2)為氫，C1-C4烷基，C1-C4烷基-NH2，芳烷基-NH2，取代烷基，芳基，取代芳基；R(3)，R(4)，R(5)和R(6)獨(dú)立地或共同為F，Cl，Br，I，OH，O-低級(jí)烷基，O-芳基，O-低級(jí)烷芳基，O-取代芳基，O-低級(jí)烷基取代芳基，COOH，C(＝O)-O-低級(jí)烷基，CN，CF3，NH2，NH-低級(jí)烷基，N(低級(jí)烷基)2，O-低級(jí)烷基-NH2，O-低級(jí)烷基-NH-(低級(jí)烷基)，O-低級(jí)烷基-N-(低級(jí)烷基)2，SO2-低級(jí)烷基，SO3H，SO2-NH，SO2-NH-低級(jí)烷基，SO2-N(低級(jí)烷基)2，雜環(huán)芳基，(選自含吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基和異喹啉基的)或者被選自以下基團(tuán)的1-3取代基取代的雜環(huán)芳基F，Cl，Br，I，OH，NH2，O-低級(jí)烷基，O-低級(jí)烷芳基，COOH，C(＝O)-O-低級(jí)烷基，CN，NH-低級(jí)烷基，N(低級(jí)烷基)2-SO3H，SO2-NH2，SO2-NH-低級(jí)烷基，SO2-N(低級(jí)烷基)2；X為O。
4.制備權(quán)利要求1中式I化合物的方法，包括a)將式VI的化合物與式VII的胍反應(yīng)，如適合，可將該產(chǎn)品轉(zhuǎn)化為可藥用的鹽 其中R(1)，R(2)，R (3)，R(4)，R(5)和R(6)與權(quán)利要求1中所定義的相同，其中Y是選自-O-(C1-C4)-烷基，鹵素或咪唑基的離去基團(tuán)， 其中R(7)，R(8)，R(9)，R(10)與權(quán)利要求1中所定義的相同。
5.將權(quán)利要求1中式I的化合物用于生產(chǎn)治療心率失常的藥物的用途。
6.將權(quán)利要求1中式I的化合物用于制備治療和預(yù)防心肌梗塞的藥物的用途。
7.將權(quán)利要求1中式I的化合物用于制備治療和預(yù)防心絞痛的藥物的用途。
8.將權(quán)利要求1中式I的化合物用于制備治療和預(yù)防心臟局部缺血狀態(tài)的藥物的用途。
9.將權(quán)利要求1中式I的化合物用于制備治療和預(yù)防末梢和中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血狀態(tài)以及中風(fēng)的藥物的用途。
10.將權(quán)利要求1中式I的化合物用于制備治療和預(yù)防器官和肢端末梢局部缺血狀態(tài)的藥物的用途。
11.將權(quán)利要求1中式I的化合物用于制備治療休克狀態(tài)的藥物的用途。
12.將權(quán)利要求1中式I的化合物用于制備用于外科手術(shù)和器官移植的藥物的用途。
13.將權(quán)利要求1中式I的化合物用于制備外科移植措施中的防腐和保藏的藥物的用途。
14.將權(quán)利要求1中式I的化合物用于制備治療由原發(fā)性或繼發(fā)性細(xì)胞增生導(dǎo)致的疾病的藥物的用途。以及由此將它用作抗動(dòng)脈粥狀硬化藥和用作治療晚期糖尿病并發(fā)癥、癌癥、纖維變性疾病如肺纖維變性、肝纖維變性或腎纖維變性，以及前列腺增生的藥物。
15.將權(quán)利要求1中式I的化合物用于制備抑制Na+/H+轉(zhuǎn)運(yùn)體和診斷高血壓及增生疾病的科學(xué)工具的用途。
16.一種藥物，含有有效量的權(quán)利要求1至3中的任一項(xiàng)或多項(xiàng)中的式I化合物。
全文摘要
描述了式I的茚酰胍，其制備方法，其藥物用途，含有它的藥物，其用作診斷劑的用途和含有它的藥物的用途?；衔?利于治療心率失常。它們也利于用作哺乳動(dòng)物的心保護(hù)藥，包括向所述的哺乳動(dòng)物施用與可藥用載體相結(jié)合的具有上述性能的式I化合物。
文檔編號(hào)C07C327/00GK1140164SQ96104990
公開日1997年1月15日 申請日期1996年4月16日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月18日
發(fā)明者N·V·S·拉瑪克里斯納, T·S·摩爾, A·S·庫爾卡尼, B·拉爾, R·V·S·V·威德拉穆蒂, A·V·格特, R·D·古特, W·斯古爾茲, H-J·隆 申請人:赫徹斯特股份公司