專利名稱：堿性基取代的苯甲酰胍，其制備方法，其作為藥物或診斷試劑的用途，以及含有它們的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有式(I)的苯甲酰胍及其藥理可接受鹽 其中三個(gè)取代基R(1)、R(2)和R(3)之一為R(6)-A-B-D-；R(6)為可質(zhì)子化的堿性基團(tuán)，即氨基基團(tuán)-NR(7)R(8)、脒基基團(tuán)R(7)R(8)N-C〔＝N-R(9)〕-或胍基基團(tuán)
R(7)、R(8)、R(9)和R(10)彼此獨(dú)立地為氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；或R(7)和R(8)一起為CaH2a；a為4，5，6或7；其中，當(dāng)a＝5，6或7時(shí)，基團(tuán)CaH2a的一個(gè)亞甲基基團(tuán)可被雜原子基團(tuán)O、SOm或NR(11)代替，或者R(8)和R(9)或R(9)和R(10)或R(7)和R(10)為基團(tuán)CaH2a；a為2、3、4或5；其中，當(dāng)a＝3、4或5時(shí)，基團(tuán)CaH2a的一個(gè)亞甲基基團(tuán)可被雜原子基團(tuán)O、SOm或NR(11)代替；m為零、1或2；R(11)為氫或甲基；或者R(6)為具有1-9個(gè)碳原子的堿性芳香雜環(huán)體系；A為CbH2b；b為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；其中，在基團(tuán)CbH2b中，一個(gè)或兩個(gè)亞甲基基團(tuán)可被選自下列基團(tuán)中的一個(gè)所取代，包括-O-、-CO-、-CH〔OR(20)〕-、-SOm、-NR(20)-、-NR(20)-CO-、-NR(20)-CO-NH-、-NR(20)-CO-NH-SO2- 和-SOaa〔NR(19)〕bb-；并且其中在基團(tuán)CbH2b的一個(gè)亞甲基基團(tuán)可被-CH-R(99)代替，其中R(99)與R(7)一起形成一個(gè)吡咯烷或哌啶環(huán)；aa為1或2；bb為0或1；aa+bb＝2；R(19)為氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，R(20)為氫或甲基；B為亞苯基或亞萘基殘基 R(12)和R(13)彼此獨(dú)立地為氫、甲基、F、Cl、Br、I、CF3或-SOW-R(14)；R(14)為甲基或NR(15)R(16)；
R(15)和R(16)彼此獨(dú)立地為氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；W為零、1或2；D為-CdH2d-Xf-；d為零、1、2、3或4；X為-O-、-CO-或、-CH〔OR(21)〕-、-SOm-或-NR(21)-；f為零或1；R(21)為氫或甲基；m為零、1或2；并且在每種情況下，取代基R(1)和R(2)和R(3)中的另外兩個(gè)彼此獨(dú)立地為氫、F、Cl、Br、I、-CN-、-(C1-C8)-烷基、-(C2-C8)-鏈烯基、-NR(35)R(36)或R(17)-CgH2g-Zh-；g為零、1、2、3或4；h為零或1；R(35)和R(36)彼此獨(dú)立地為氫或具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基；或者R(35)和R(36)一起為4-7個(gè)亞甲基基團(tuán)，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可被氧、-S-、-NH-、-NCH3或-N-芐基所代替；Z為-O-、-CO、-SOV-、-NR(18)-、-NR(18)-CO-、-NR(18)-CO-NH-或-NR(18)-SO2-；R(18)為氫或甲基；
V為零、1或2；R(17)為氫、具有3、5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、或CkF2k+1-；k為1、2或3，或者R(17)為吡咯-1-基、吡咯-2-基或吡咯-3-基，其不被取代或被選自下列基團(tuán)的1-4個(gè)取代基取代，取代基包括F、Cl、Br、I、-CN、(C2-C8)-鏈烷?；?C2-C8)-烷氧羰基、甲?；?、羧基、-CF3、甲基和甲氧基；或者R(17)為-(C3-C8)-環(huán)烷基或苯基，其不被取代或被選自下列基團(tuán)的1-3個(gè)取代基取代，包括F和Cl、-CF3、甲基、羥基、甲氧基、-NR(37)R(38)、CH3SO2-和H2NO2S-；R(37)和R(38)為氫或-CH3；R(4)和R(5)彼引獨(dú)立地為氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、OR(32)、-NR(33)R(34)或-CrF2r+1；R(32)、R(33)和R(34)彼此獨(dú)立地為氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；r為1、2、3或4；具有式I的化合物中優(yōu)選其中R(1)為氫、F、Cl、-(C1-C4)-烷基、-(C2-C4)-鏈烯基、-NR(35)R(36)或R(17)-CgH2g-Zh-；R(35)和R(36)彼此獨(dú)立地為氫、甲基或乙基；或者R(35)和R(36)一起為4-5個(gè)亞甲基基團(tuán)，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可被氧、-S-、-NH-或-NCH3代替；R(17)為氫、具有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、或CkF2k+1-；k為1、2或3，g為零、1、2、3或4；h為零或1；Z為-O-，-CO-，-SOV-、-NR(18)-、-NR(18)-CO-、-NR(18)-CO-NH-或-NR(18)-SO2-；R(18)為氫或甲基；V為零、1或2；或者，如果g和h為零，R(17)為吡咯-1-基、吡咯-2-基或吡咯-3-基，其不被取代或被選自下列基團(tuán)的1-2個(gè)取代基取代，包括F、Cl、(C2-C5)-鏈烷?；?C2-C5)-烷氧羰基、甲?；Ⅳ然?、-CF3、甲基和甲氧基；或者R(17)為-(C3-C8)-環(huán)烷基或苯基，其不被取代或被選自下列基團(tuán)的1-2個(gè)取代基取代，包括F和Cl、-CF3、甲基、甲氧基、-NR(37)R(38)、CH3SO2-和H2NO2S-；R(37)和R(38)彼此獨(dú)立地為氫或-CH3；取代基R(2)和R(3)之一為R(6)-A-B-D；R(6)為-NR(7)R(8)、脒基基團(tuán)R(7)R(8)N-C〔＝N-R(9)〕-或胍基基團(tuán) R(7)、R(8)、R(9)和R(10)彼此獨(dú)立地為氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；或者R(7)和R(8)一起為CaH2a；a為4、5、6或7；其中，當(dāng)a＝5、6或7時(shí)，基團(tuán)CaH2a中的一個(gè)亞甲基基團(tuán)可被雜原子基團(tuán)O、SOm或NR(11)代替R(11)為氫或甲基；或者R(8)和R(9)一起為CaH2a；a為2、3、4或5；其中，當(dāng)a＝3、4或5時(shí)，基團(tuán)CaH2a中的一個(gè)亞甲基基團(tuán)可被雜原子基團(tuán)O、SOm或NR(11)代替；m為零、1或2；或者R(6)為咪唑基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基；A為CbH2bb為1、2、3、4或5，其中，在基團(tuán)CbH2b中，一個(gè)或兩個(gè)亞甲基基團(tuán)可被選自下列一組基團(tuán)中的一個(gè)所代替，包括-O-、-CO-、-CH〔OR(20)〕-、-SOm-、NR(20)、-NR(20)-CO-、NR(20)-CO-NH-、NR(20)-CO-NH-SO2-、 和-SOaa〔NR(19)〕bb-；并且其中在基團(tuán)CbH2b中，一個(gè)亞甲基基團(tuán)可被-CH-R(99)代替，其中R(99)與R(7)一起形成一個(gè)吡咯烷或哌啶環(huán)；aa為1或2；bb為0或1；aa+bb＝2；R(19)為氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，R(20)為氫或甲基；B為亞苯基或亞萘基殘基
R(12)和R(13)彼此獨(dú)立地為氫、甲基、F、Cl、CF3或-SO2-R(14)；R(14)為甲基或NR(15)R(16)；R(15)和R(16)彼此獨(dú)立地為氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；D為-CdH2d-Xf-；d為零、1、2、3或4；X為-O-、-CO-、-CH〔OR(21)〕-、-SOm-或-NR(21)-；f為零或1；R(21)為氫或甲基；m為零、1或2；并且在每種情況下，基團(tuán)R(2)和R(3)的另一個(gè)為氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl或CF3；R(4)和R(5)彼此獨(dú)立地為氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基、F、Cl或-CF3；及其藥理上可接受的鹽。
具有式I的化合物中特別優(yōu)選其中R(1)為氫、F、Cl、具有1、2、3、或4個(gè)碳原子的烷基、-NR(35)R(36)或R(17)-CgH2g-Zh-；g為零、1、2、3或4；h為零或1；Z為-O-、-CO-、-SOV-、-NR(18)-、-NR(18)-CO-、-NR(18)-CO-NH或-NR(18)-SO2-；R(18)為氫或甲基；V為零、1或2；R(17)為氫、含有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、或CF3-或者，如果g和h為零，R(17)為吡咯-1-基，其不被取代或被選自下列基團(tuán)的1-2個(gè)取代基取代，包括F、Cl、(C2-C5)-鏈烷?；?C2-C5)-烷氧羰基、-CF3和甲基；或者R(17)為-(C5-C6)-環(huán)烷基或苯基，其不被取代或被選自下列基團(tuán)的一個(gè)取代基取代，包括F和Cl、-CF3、甲基、CH3SO2-和H2NO2S-；R(35)和R(36)彼此獨(dú)立地為氫、甲基或乙基；或者R(35)和R(36)一起為4-5個(gè)亞甲基基團(tuán)，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可被氧、-S-、-NH-或-NCH3代替；取代基R(2)和R(3)之一為R(6)-A-B-D-；R(6)為-NR(7)R(8)，脒基基團(tuán)R(7)R(8)N-O〔＝N-R(9)〕-或胍基基團(tuán)
R(7)為氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(8)、R(9)和R(10)彼此獨(dú)立地為氫、甲基或乙基；或者R(7)和R(8)一起為CaH2a；a為4或5；其中當(dāng)a＝5時(shí)，基團(tuán)CaH2a中的一個(gè)亞甲基基團(tuán)可被NR(11)代替，R(11)為氫或甲基；或者R(6)為咪唑基或吡啶基；A為CbH2b；b為1、2、3、4或5，其中，在基團(tuán)CbH2b中，一個(gè)或兩個(gè)亞甲基基團(tuán)可被選自下列一組基團(tuán)中的一個(gè)所代替，包括-CO-、-CH〔OR(20)〕-、-NR(20)-CO-、 -SOaa〔NR(19)〕bb和-SO2-；并且其中，在基團(tuán)C2bH2b中，一個(gè)亞甲基基團(tuán)可被-CH-R(99)取代，其中R(99)與R(7)一起形成一個(gè)吡咯烷或哌啶環(huán)；aa為1或2，bb為0或1；aa+bb＝2；R(19)為氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，
R(20)為氫或甲基；或者，如果b為2、3、4或5，CbH2b中的一個(gè)碳原子可被-O-、-S-、-NR(20)-、-NR(20)-CO-或-NR(20)-CO-NH-代替；B為亞苯基殘基， R(12)和R(13)彼此獨(dú)立地為氫、甲基、F、Cl、CF3或-SO2R(14)；R(14)為甲基或NH2；D為-CH2-、-O-、-CO-、-SOm-或-NR(21)；m為零或2R(21)為氫或甲基；并且在每種情況下基團(tuán)R(2)和R(3)的另一個(gè)為氫；R(4)和R(5)彼此獨(dú)立地為氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基、F、Cl或-CF3；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
具有式(I)的化合物中更尤其優(yōu)選其中R(1)為氫、F、Cl具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、-NR(35)R(36)或R(17)-CgH2g-Zh-；
g為零或1；h為零或1；Z為-O-、-CO-、-NR(18)-CO-、-NR(18)-CO-NH-或-NR(18)-SO2-；R(18)為氫或甲基；或者，如果g為1；Z為-SO2-；R(17)為氫或CF3-；R(35)為R(36)彼此獨(dú)立地為氫、甲基或乙基；或者R(35)和R(36)一起為4-5個(gè)亞甲基基團(tuán)，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可被氧、-S-、-NH-或-NCH3代替；取代基R(2)和R(3)之一為R(6)-A-B-O-；R(6)為-NR(7)R(8)或胍基基團(tuán) R(7)為氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(8)、R(9)和R(10)彼此獨(dú)立地為氫、甲基或乙基；或者R(7)和R(8)一起為CaH2a；a為4或5；其中，當(dāng)a＝
5時(shí)，基團(tuán)CaH2a或的一個(gè)亞甲基基團(tuán)可被-NH-或-NCH3-取代，或者R(6)為咪唑基；A為CbH2bb為1、2、3或4；其中，基團(tuán)CbH2b中的一個(gè)或兩個(gè)亞甲基基團(tuán)可被選自下列的一組基團(tuán)中的一個(gè)所代替，包括-CO， -SOaa〔NR(19)〕bb和-SO2-，并且在基團(tuán)CbH2b中，一個(gè)亞甲基基團(tuán)可被-CH-R(99)代替，其中R(99)與R(7)一起可形成吡咯烷或哌啶環(huán)；或者如果b為2、3或4，基團(tuán)CbH2b中的一個(gè)亞甲基基可被原子團(tuán)-O-或-S-代替；aa為1或2；bb為0至1；aa+bb＝2；R(19)為氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(20)為氫或甲基；B為亞苯基殘基， R(12)和R(13)為氫；并且在每種情況下殘基R(2)和R(3)中的另一個(gè)為氫；R(4)和R(5)為氫；及其藥理上可接受的鹽。
特別優(yōu)選的是選自下列的化合物，包括4-〔4-N-(二甲基氨基乙基)甲基氨磺?！潮窖趸?3-三氟甲基苯甲酰胍二鹽酸化物；4〔4-(4-甲基哌嗪磺?；?苯氧基〕-3-三氟甲基苯甲酰胍二鹽酸化物；4-〔4-(2-吡咯烷乙基氨基磺?；?苯氧基〕-3-三氟甲基苯甲酰胍馬來酸氫酯；4-〔4-(2-哌啶乙基氨基磺?；?苯氧基〕-3-三氟甲基苯甲酰胍馬來酸氫酯；4-〔4-(N-二甲基氨基-正丙基)氨磺?！潮窖趸?3-三氟甲基苯甲酰胍；4-〔4-(N-二甲基氨基乙基)氨磺?！潮窖趸?3-三氟甲基苯甲酰胍；4-(4-亞氨基氨磺酰)苯氧基-3-三氟甲基苯甲酰胍；3-三氟甲基-4-(4-N-甲基亞氨基氨磺酰)苯氧基-苯甲酰胍；3-甲基-4-(4-(1-甲基哌嗪-4-基磺酰基)苯氧基)-苯甲酰胍；4-(4-胍基磺?；?苯氧基-3-三氟甲基苯甲酰胍；4-〔4-(2-咪唑基硫代乙酰基)苯氧基〕-3-甲基磺?；?苯甲酰胍二鹽酸化物；4-〔4-(N，N’-二甲基-S-異硫脲基(insothiuronyl)-乙?；?苯氧基〕-3-甲基磺-?；郊柞ｋ叶}酸化物；4-〔4-(2-苯并咪唑基硫代乙?；?苯氧基〕-3-甲基磺?；?苯甲酰胍二鹽酸化物；4-〔4-(2-N-咪唑基-1-羥乙基)苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸鹽；4-〔4-(N，N-二甲基甘氨酰氨基)苯氧基〕-3-甲基磺酰基苯甲酰胍二鹽酸化物；4-〔4-(N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺?；窖趸?3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物；4-〔4-(4-咪唑基乙基)氨基磺?；窖趸?3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物；4-〔4-(3-N-咪唑基-1-丙基)氨基磺?；?苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物；4-〔4-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基)氨基磺?；?苯氧基〕-3-甲基磺酰基苯甲酰胍二鹽酸化物4-〔4-(N-哌啶子基乙基)氨基磺?；?苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物；4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)磺?；谆?苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物；4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)磺?；谆?苯氧基〕-3-三氟甲基苯甲酰胍二鹽酸化物。
所述烷基殘基可為直鏈或支鏈。
具有1-9個(gè)碳原子的堿性芳香雜環(huán)體系可被理解為是指，特別是，從環(huán)戊基、苯基或萘基衍生的殘基，并且其中一個(gè)或多個(gè)CH基團(tuán)被N代替。雜芳基是，特別是，咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、喹啉基和異喹啉基。鹵素是F、Cl、Br或I。
如果具有式I的化合物含有不對(duì)稱中心，則式l代表單一的光學(xué)對(duì)映體以及它們可能的對(duì)映異構(gòu)混合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備化合物I的方法，其包括將具有式II的化合物與胍反應(yīng) 其中R(1)至R(5)具有上述含義并且L為可被輕易親核取代的離去基團(tuán)，并且，如需要，將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成藥理上可接受的鹽。
最好用已知方法從其羧酰氯(式II，L＝Cl)獲得活化的式II酸衍生物(其中L為烷氧基，優(yōu)選甲氧基、苯氧基、苯基硫、甲基硫、或者3-吡啶基氧或2-吡啶基硫，或氮雜環(huán)，優(yōu)選1-咪唑基)。其中，其羧酰氯又可用已知方法從其羧酸(式II，L＝OH)制得，例如用亞硫酰氯。
除式II的羧酰氯(L＝Cl)以外，也可以用已知方法直接從其苯甲酸衍生物(式II，L＝OH)制備活化的式II羧酸衍生物，例如通過在甲醇中用氣體HCl處理獲得其中L＝OCH3的式II的甲基酸，通過用羰基二咪唑〔L＝1-咪唑，Staab，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1，351-367(1962)〕處理獲得式II的咪唑化物，在惰性溶劑中在三乙胺的存在下用ClCOOC2H5或甲苯磺酰氯獲得混合酸酐II，也可用二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或者用O〔(氰(乙氧羰基)-亞甲基)氨基〕-1，1，3，3-四甲基脲翁四氟硼酸鹽(“TOTU”)活化苯甲酸〔Proocedings of the 21.European Peptide Symposium，Peptides1990.作者E.Giralt和D.Andren，Escom，Leiden，1991)?？蓮腏.March，Advanced Organic Chemistry，第三版(John Wiley & Sons，1985)，350頁中發(fā)現(xiàn)一系列適于制備活化的式II羧酸衍生物的方法，其中列出了原始文獻(xiàn)。
在質(zhì)子或非質(zhì)子的傳遞的極性的、但是惰性的有機(jī)溶劑中用已知方法將式II活化的羧酸衍生物與胍反應(yīng)。已證實(shí)，在苯甲酸甲酯(II，L＝OME)與胍于從20℃至溶劑沸點(diǎn)的溫度下的反應(yīng)中，甲醇、異丙醇或THF證明是合適的?；衔颕I與游離胍的大多數(shù)反應(yīng)最好在非質(zhì)子傳遞的惰性的溶劑中進(jìn)行，例如THF、二甲氧乙烷、二噁烷或異丙醇。但是，當(dāng)使用堿時(shí)也可以用水作為II和III的反應(yīng)中的溶劑。
如果L＝Cl，最好加入吸收酸的試劑進(jìn)行反應(yīng)，例如可用過量胍的形式，來結(jié)合氫鹵酸。
已知一些其苯甲酸衍生物。其通過從文獻(xiàn)中得知的方法進(jìn)行制備，例如，通過鹵素交換將已得到的殘基R(6)-A-B-CdH2d-Xf或其前體轉(zhuǎn)化成式III的苯甲酸衍生物 其中取代基R’是低級(jí)烷基殘基，例如甲基或乙基，并且R”為鹵素。文獻(xiàn)中描述了該反應(yīng)，例如親核取代反應(yīng)、自由基Ullmann反應(yīng)或鈀催化反應(yīng)。
用從文獻(xiàn)中得知的在芳香部分進(jìn)行親核取代的方法在苯基部分進(jìn)行硫—、氧—或氮親核取代獲得了苯磺酰胺衍生物。已證實(shí)，在該取代反應(yīng)中，作為苯甲酸衍生物上的離去基團(tuán)，鹵化物和三氟甲烷磺酸酯是合適的。反應(yīng)最好是在偶極質(zhì)子惰性溶劑中進(jìn)行，例如DMF或TMU，反應(yīng)溫度為從0℃至溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選從80℃至溶劑的沸點(diǎn)。最好用具有一個(gè)堿性較高且親核能力較低的陰離子的堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如K2CO3或CsCO3，作為吸收酸的試劑。
已知許多作為前體的R(6)-A-B-CdH2d-Xf-化合物，它們中的一部分可作為試劑買到。它們可按照從文獻(xiàn)中得知的方法制備，這些方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。
按照從文獻(xiàn)中得知的方法可成功地將一些取代基引入4和5位，即，以鈀為媒介的芳基鹵化物與下列化合物的交叉—偶聯(lián)反應(yīng)，例如，有機(jī)錫烷、有機(jī)硼酸或有機(jī)硼烷或有機(jī)銅或有機(jī)鋅化合物。
通常，苯甲酰胍I為弱堿，并且可與酸結(jié)合形成鹽。適宜的酸加成鹽是所有藥理上可接受的酸的加成鹽，例如鹵化物，特別是鹽酸化物、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽和對(duì)—甲苯磺酸鹽。
化合物I為被取代的?；?。最熟知的?；业拇砦锸沁拎貉苌锇甭冗岭撸淇勺鳛楸ｂ?Kaliumsparendes)利尿劑用于治療。文獻(xiàn)中描述了許多其它氨氯吡脒型化合物，例如二甲基氨氯吡脒或乙基異丙基氨氯吡脒。 氨氯吡脒R’，R”＝H二甲基氨氯吡脒R’，R”＝CH3乙基異丙基氨氯吡脒R’＝C2H5，以及R”＝CH(CH3)2另外，已知有試驗(yàn)表明氨氯吡脒具有抗心律失常的作用(Circu-lation79，1257至1263(1989))。但是，妨礙其作為抗心律失常藥廣泛使用的原因在于該作用表現(xiàn)得非常微弱，并且伴隨有降血壓和促尿食鹽排泄作用，而這些副作用是治療心律失常時(shí)所不希望的。
動(dòng)物離體心臟的實(shí)驗(yàn)也已經(jīng)表明氨氯吡脒具有抗心律失常的作用(Eur.Heart J.9(suppl.1)167(1988)(book of abstracts)。
已發(fā)現(xiàn)氨氯吡咪可以完全抑制人工誘導(dǎo)的大鼠心臟的心室纖顫。在該模型中，上述氨氯吡脒衍生物乙基異丙基氨氯吡脒比氨氯吡脒自自更為有效。
美國專利5091394(HOE 89/F 288)描述了苯甲酰胍，其在相對(duì)于殘基R(1)的位置上僅攜帶一個(gè)氫原子，并且其中沒有一個(gè)取代基具有R(5)-A-B-D-的含義。歐洲公開申請(qǐng)0556 674A(HOE92/F 034)提出了3，5-取代的苯甲酰胍，但是其中取代基R(2)不具有本發(fā)明已要求的R(5)-A-B-D-的含義。
美國專利3 780 027要求了酰基胍，其在結(jié)構(gòu)上與具有式I的化合物類似，并且是從市售的袢性利尿藥(Schleifendiuretika)衍生的，例如從丁苯氧酸。因此據(jù)報(bào)道這些化合物具有很強(qiáng)的袢性利尿(Sa-lidiuretische)活性。
令人驚奇的是，這些新化合物沒有任何不希望的、不利的袢性利尿藥的性質(zhì)，但是，當(dāng)例如在缺氧時(shí)出現(xiàn)心律失常時(shí)，其具有良好的抗心律失?；钚浴Ｓ捎谄渌幚硇再|(zhì)，這些化合物非常適于用作含有心臟保護(hù)性成分的抗心律失常藥，用于預(yù)防和治療梗塞的形成并且用于治療的心絞痛，在此，這些化合物還預(yù)防性地抑制或顯著降低與局部缺血導(dǎo)致的損傷的產(chǎn)生有關(guān)的病理生理過程，特別是當(dāng)局部缺血導(dǎo)致的心臟心律失常觸發(fā)時(shí)。由于它們對(duì)于病理性缺氧和局部缺血狀態(tài)的保護(hù)性作用，這些式I的新化合物基于對(duì)細(xì)胞Na+/H+交換機(jī)制的抑制作用，其用作治療局部缺血引起的所有急性或慢性損傷、或者治療由此原發(fā)性或繼發(fā)性導(dǎo)致的疾病的藥物。這使它們適于作為外科手術(shù)用藥，例如在器官移植時(shí)，其中當(dāng)移植前和移植過程中用該化合物保護(hù)移植體器官，例如將其用生理浴液進(jìn)行處理或保存在生理浴液中以保護(hù)移植的器官，以及應(yīng)用在器官移植到受體生物體的過程中。同樣，這些化合物是很有價(jià)值的保護(hù)性藥物，用于血管成形的外科手術(shù)，例如心臟或外周血管手術(shù)。與它們對(duì)局部缺血導(dǎo)致的損傷的保護(hù)性活性相關(guān)，這些化合物也適于用作治療神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血的藥物，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其中例如適于治療中風(fēng)或腦水腫。另外，根據(jù)本發(fā)明的具有式I的化合物也適于治療多種形式的休克，例如過敏性、心原性、血容量減少性和細(xì)菌性休克。
另外，根據(jù)本發(fā)明的具有式I的化合物對(duì)細(xì)胞增生有很強(qiáng)的抑制作用，例如成纖維細(xì)胞增生和血管平滑肌細(xì)胞增生。因此具有式I的化合物是很有價(jià)值的治療由細(xì)胞增生原發(fā)性或繼發(fā)性引起的疾病的藥物，并且因此它們可以用作抗動(dòng)脈粥樣硬化劑、治療糖尿病晚期并發(fā)癥、癌癥、纖維變性疾病，例如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化，器官肥大和增生，特別是前列腺增生或前列腺肥大。
根據(jù)本發(fā)明的化合物是很有價(jià)值的細(xì)胞鈉/質(zhì)子抗搬運(yùn)器(An-tiporters)(Na+/H+交換器)的抑制劑，該交換器在許多病癥中(特別是高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等等)甚至在那些易于接受測(cè)量的細(xì)胞中，例如紅細(xì)胞、血小板或白細(xì)胞中有所增加。因此根據(jù)本發(fā)明的化合物適于作為出色而簡單的科學(xué)工具，例如用作診斷劑來測(cè)定以及區(qū)別高血壓的特定形式，還有動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、增生性疾病等等。另外，具有式I的化合物適用于避免高血壓產(chǎn)生的預(yù)防性冶療，例如原發(fā)性高血壓。
除了對(duì)Na+/H+交換器的強(qiáng)烈抑制作用之外，根據(jù)本發(fā)明的化合物在水中的溶解度與已知化合物相比顯著增加。因此這些化合物更適于靜脈給藥。
含有化合物I的藥物可由口服、腸胃外、靜脈、直腸或吸入給藥，優(yōu)選的給藥方式取決于疾病的特定癥狀?；衔颕可單獨(dú)使用或與蓋倫氏助劑一起使用，并且它們可用于獸用藥及人體用藥。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員基于他的專業(yè)知識(shí)知道哪些助劑適用于所需的藥物劑型。除了溶劑、膠凝劑、栓劑基質(zhì)、片劑助劑以及其它活性物質(zhì)載體以外，可使用的助劑是，例如，抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消沫劑、調(diào)味劑、防腐劑、助溶劑或著色劑。
對(duì)于口服劑型，將活性化合物與載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑之類的添加劑混合并按通常的方法配制成適宜劑型，例如片劑、糖衣片、硬膠囊、或者水、醇或油的溶液?？墒褂玫亩栊暂d體例如為阿拉伯樹膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉?？捎酶闪；驖窳Ｖ苽?。油狀載體的例子或溶劑的例子是，植物或動(dòng)物油，例如葵花子油或魚肝油。
對(duì)于皮下或靜脈給藥，將活性化合物如需要的話與通常所用的用于該目的的物質(zhì)如助溶劑、乳化劑或其它助劑一起，溶解、懸浮或乳化。適宜的溶劑的例子是水、生理鹽溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，還有糖溶液，例如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者含有上述多種溶劑的混合物。
適于以氣霧劑或噴霧劑給藥的藥物劑型例如為溶液、懸浮液或乳液，其中將具有式I的活性物質(zhì)置于藥學(xué)上可接受的溶劑中，例如，特別是乙醇或水，或者這些溶劑的混合物。
如需要，劑型中還可含有其它藥用助劑，例如表面活性劑、乳化劑或穩(wěn)定劑、以及拋射氣體(TreTbgas)。在這樣的制備中活性物質(zhì)的濃度一般在約0.1至10，特別是從約0.3至3％重量。
具有式I的活性物質(zhì)的給藥劑量和給藥頻率決定于所用化合物的作用強(qiáng)度和作用時(shí)間；另外還決定于所治療的疾病的種類和嚴(yán)重程度、以及性別、年齡、體重以及所治療的動(dòng)物的個(gè)體反應(yīng)。
一般來說，對(duì)于約75kg的病人，式I的化合物的每日劑量為至少0.001mg/kg，優(yōu)選0.01mg/kg，最高至10mg/kg，優(yōu)選1mg/kg(按體重重計(jì)算)。如果是急性疾病，例如患心肌梗塞后馬上使用，會(huì)需要較高劑量，特別是更多的給藥次數(shù)，例如多至每天4次單劑量。特別是對(duì)于靜脈給藥，例如對(duì)于監(jiān)護(hù)階段的(Intensivstation)患梗塞的病人可需要每天多至200mg。縮寫表AIBN α，α-偶氮二異丁腈Bn 苯基鹽水NaCl飽和水溶液CH2Cl2二氯甲烷DCl 解吸化學(xué)電離DIP 二異丙基醚DMA 二甲基乙酰胺DME 二甲氧乙烷DMF N，N-二甲基甲酰胺EE 乙酸乙酯(EtOAc)EI 電子沖擊cq 當(dāng)量ES 電子噴霧電離Et 乙基FAB快原子轟擊HEP正庚烷HOAc 乙酸Me 甲基MeOH 甲醇mp 熔點(diǎn)MTB甲基叔丁基醚NBSN-溴琥珀酰亞胺NMPN-甲基吡咯烷酮RT 室溫THF氫呋喃TMUN，N，N’，N’-四甲基脲ZNS中樞神經(jīng)系統(tǒng)制備苯甲酰胍(I)的一般步驟方案A從苯甲酸(II，L＝OH)將0.01摩爾具有式II的苯甲酸衍生物溶解或懸浮于60ml無水THF中，然后加入1.78g(0.011摩爾)羰基二咪唑。將混合物于RT攪拌2小時(shí)后，向反應(yīng)液中加入2.95克(0.05摩爾)胍。將混合物攪拌過夜，在減壓下(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀)蒸去THF，加入水，用2N HCl調(diào)節(jié)PH至6-7，并且濾出相應(yīng)的苯甲酰胍(式I)。用水、甲醇或醚的鹽酸溶液或其它藥理上可接受的酸進(jìn)行處理，可將如此獲得的苯甲酰胍轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽。制備苯甲酰胍(I)的一般步驟方案B從苯甲酸烷基酯(II，L＝O-烷基)將5毫摩爾具有式II的苯甲酸烷基酯和25毫摩爾胍(游離堿)溶于15ml異丙醇中或懸浮于15mlTHF中，回流加熱混合物至反應(yīng)完全(用薄層色譜法監(jiān)測(cè))(通常反應(yīng)時(shí)間為2-5小時(shí))。在減壓下(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀)蒸去溶劑，將殘余物溶于300mlEE中，用50ml NaHCO3溶液洗滌3次。通過Na2SO4干燥并且真空蒸去溶劑，在硅膠上用適宜洗脫液例如EE/MeOH，5∶1層析殘余物，(鹽的形成，參見方案A)實(shí)施例14-(4-氨基磺?；?-苯氧基-3-三氟甲基-苯甲酰胍 a)4-氟-3-三氟甲基苯甲酸甲酯將5g 4-氟-3-三氟甲基苯甲酸和9ml SOCl2于60℃在50mlMeOH中攪拌8小時(shí)。然后真空除去揮發(fā)性成分得到5.1g無色油狀物，不需純化而應(yīng)用于下一步驟。Rf(EE/MeOH 10∶1)＝0.74 MS(DCI)223(M+H)+b)4-(4-氨基磺?；?苯氧基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯將890mg氟化物a)、690mg4-羥基苯磺酰胺和1.1gK2CO3于120℃在5ml DMF中攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻至RT，加入100ml鹽水，且每次用50mlEE萃取3次，將有機(jī)相通過Na2SO4干燥，真空除去溶劑。得到1.2g無色油狀物。Rf(MTB)＝0.45MS(DCI)376(M+H)+c)4-(4-氨基磺?；?苯氧基-3-三氟甲基苯甲酰胍按照方案B，將500mg甲酯1b脒基化。得到170mg無定形粉末，Rf(EE/MeOH10∶1)＝0.50MS(ES)403(M+H)+轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。mp＞270℃實(shí)施例24-〔4-(N-叔丁基亞氨基-N’-叔丁基)氨磺?！?3-三氟甲基苯甲酰胍二鹽酸化物 a)4-氟苯磺酸-N，N’-二-叔丁基-亞氨基酰胺于-30℃下將10.3ml溴加入900ml叔丁基胺中。將混合物加熱至-5℃，加入6.6ml4-氟苯硫酚。將混合物加熱至RT并在該溫度攪拌4小時(shí)。隨后傾至600g冰上，并加入500mlEE；將該混合物洗滌3次，每次用100ml Na2SO3飽和水溶液。真空濃縮有機(jī)相，再將殘余物溶于500mlEE中；洗滌該溶液3次，每次用200ml 0.6MKH2PO4水溶液。然后將有機(jī)相與100ml 2N HCl水溶液一起攪拌1小時(shí)，然后分離掉EE相。用Na2CO3將水相調(diào)至PH＝9，萃取3次，每次用200mlEE。經(jīng)Na2SO4干燥并且真空除去溶劑。得到6.4g無色油狀物。Rf(DIP)＝0.46MS(DCI)287(M+H)+b)4-羥基-苯磺酸-N，N’-二-叔丁基-亞氨基酰胺將2.9g 4-氟苯磺酸-N，N’-二叔丁基-亞氨基酰胺和3.4g CsOH(-水合物)于160-170℃在25mlTMU中攪拌8小時(shí)。然后將混合物冷卻至RT，加入100ml水和50ml NaHCO3飽和水溶液。且萃取3次，每次用100mlEE。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)相并真空除去溶液。用EE/HEP 1∶1在硅膠上層析，得到700mg無色油狀物。Rf(MTB/DIP 1∶1)＝0.27MS(EI)285(M+H)+c)4-〔4-(N-叔丁基亞氨基-N’-叔丁基)氨磺酰〕苯氧基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯將600mg 4-羥基-苯磺酸-N，N’-二-叔丁基-亞氨基酰胺、468mg 4-氟-3-三氟甲基苯甲酸甲酯和2.1g Cs2CO3于160℃在10ml TMU中攪拌1.5小時(shí)。將混合物冷卻至RT，加入100mlNaHCO3飽和水溶液，然后將所有混合物萃取3次，每次用100mlEE.經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)相并真空除去溶劑。用DIP在硅膠上層析，得到400mg無色油狀物。Rf(DIP)＝0.28MS(ES)487(M+H)+d)4-〔4-(N-叔丁基亞氨基-N’-叔丁基)氨磺?！潮窖趸?3-三氟甲基苯甲酰胍按照制備苯甲酰胍的一般步驟方案B將300mg4-〔4-(N-叔丁基亞氨基-N’-叔丁基)氨磺?！?3-三氟甲基苯甲酸甲酯和182mg胍于10ml異丙醇中反應(yīng)。得到120mg無色油狀物。Rf(EE)＝0.24MS(FAB)587(M+H)+mp(二鹽酸化物)＝165-168℃實(shí)施例34-〔4-N-(二甲基氨基乙基)-甲基氨磺?！潮窖趸?3-三氟甲基苯甲酰胍二鹽酸化物 a)4-苯氧基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯將15g4-氯-3-三氟甲基苯甲酸甲酯、5.9g苯酚和17.4gK2CO3于110℃在100ml DMF中攪拌14小時(shí)。將混合物冷卻至RT，用1升EE稀釋，然后洗滌2次，每次用200ml水，再用0.1NNaOH水溶液洗滌2次，每次用200ml，然后用NaCl飽和水溶液洗滌2次，每次用300ml。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)相并真空除去溶劑。用EE/HEP1∶8在硅膠上層析，得到11g無色油狀物。Rf(EE/HEP1∶8)＝0.24MS(DCI)297(M+H)+b)4-苯氧基-3-三氟甲基苯甲酸將11g 4-苯氧基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯溶于200ml MeOH中，加入41ml 1N NaOH水溶液并將混合物于RT攪拌24小時(shí)。真空除去MeOH，然后用1升水稀釋余下的混合物，用HCl水溶液調(diào)節(jié)至PH＝2；濾出沉淀。將沉淀在空氣中干燥48小時(shí)，得到9.2g無定形固體。Rf(EE)＝0.10MS(DCI)283(M+H)+c)4-(4-氯磺酰基)苯氧基-3-三氟甲基苯甲酸將1g4-苯氧基-3-三氟甲基苯甲酸溶于15mlCHCl3，逐滴加入710μl氯磺酸。于RT攪拌混合物3小時(shí)接著真空除去溶劑。然后加入50g冰和50ml水，攪拌混合物10分鐘，濾出沉淀。得到0.96g無定形固體。Rf(DIP 2％HOAc)＝0.38MS(EI)381(M+H)+d)4-〔4-N-(二甲基氨基乙基)-甲基氨磺酰〕苯氧基-3-三氟甲基苯甲酸將475mg4-(4-氯磺?；?苯氧基-3-三氟甲基苯甲酸溶于10ml丙酮中，然后加入160微升三甲基亞乙基二胺和350微升三乙胺。將混合物于RT攪拌2小時(shí)，然后用100ml水稀釋并真空除去丙酮。將余下的混合物用0.1N HCl水溶液調(diào)節(jié)至PH＝6-7，然后用EE萃取6次，每次用100ml。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)相并真空除去溶劑。得到330mg無定形固體。Rf(CH2Cl2/MeOH/HOAc/H2O8∶4∶1∶1)＝0.42ML(S(EI)447(M+H)+e)4-〔4-N-(二甲基氨基乙基)-甲基氨磺?！潮窖趸?3-三氟甲基苯甲酸甲酯將330mg 4-〔4-N-(二甲基氨基乙基)-甲基氨磺?！潮窖趸?3-三氟甲基苯甲酸和1ml SOCl2于10ml MeOH中回流加熱8小時(shí)。真空除去混合物中的揮發(fā)性成分，將殘余物加入100mlNa2CO3飽和水溶液和100mlEE中，用EE萃取3次，每次用EE100ml。經(jīng)Na2SO4上干燥有機(jī)相，真空除去溶劑。用EE/MeOH2∶1在硅膠上層析殘余物，得到150mg無色樹脂。Rf(EE/MeOH1∶1)＝0.30MS(EI)∶461(M+H)+f)4-〔4-N-(二甲基氨基乙基)-甲基氨磺酰〕苯氧基-3-三氟甲基苯甲酰胍按照制備苯甲酰胍的一般步驟方案B使140mg 4-〔4-N-(二甲基氨基乙基)-甲基氨磺?！潮窖趸?3-三氟甲基苯甲酸甲酯和90mg胍于3ml異丙醇中進(jìn)行反應(yīng)，得到130mg無定形固體。Rf(EE/MeOH1∶1)＝0.12MS(EI)488(M+H)+mp(二鹽酸化物)＝203℃按照與實(shí)施例3類似的方法合成實(shí)施例4-8的標(biāo)題化合物實(shí)施例44-〔4-(4-甲基哌嗪磺酰基)苯氧基〕-3-三氟甲基苯甲酰胍二鹽酸化物 Rf(EE/MeOH1∶1)＝0.15MS(EI)486(M+H)+mp(二鹽酸化物)＝250℃實(shí)施例54-〔4-(2-吡咯烷乙基氨基磺?；?-苯氧基〕-3-三氟甲基苯甲酰胍氫馬來酸鹽 Rf(CH2Cl2/MeOH/HOAc/H2O8∶4∶1∶1)＝0.37
MS(FAB)500(M+H)+實(shí)施例64-〔4-(2-哌啶乙基氨基磺?；?苯氧基〕-3-三氟甲基苯胍二馬來酸鹽 Rf(CH2Cl2/MeOH/HOAc/H2O 8∶4∶1∶1)＝0.40 MS(FAB)514(M+H)+實(shí)施例74-〔4-(N-二甲基氨基-正丙基)氨磺?！潮窖趸?3-三氟甲基苯甲酰胍 Rf(EA/MeOH1∶1)＝0.06 MS(EI)488(M+H)+
實(shí)施例84-〔4-(N-二甲基氨基乙基)氨磺?！潮窖趸?3-三氟甲基苯甲酰胍 Rf(EA/MeOH1∶1)＝0.17 MS(EI)474(M+H)+實(shí)施例94-(4-亞氨基氨磺酰)苯氨基-3-三氟甲基苯甲酰胍 a)4-〔4-(N-叔丁基亞氨基-N’-叔丁基)氨磺?！潮窖趸?3-三氟甲基苯甲酸將7.9g 4-〔4-(N-叔丁基亞氨基-N’-叔丁基)氨磺酰〕苯氧基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯(實(shí)施例2c)溶于100mlMeOH中，加入40ml 2N NaOH水溶液。將混合物回流加熱3小時(shí)，真空除去MeOH，將殘余物加入含100ml水和100mlEE的混合物中。加入500ml NaH2PO4的飽和水溶液，將全部混合物萃取3次，每次用200mlEE。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)相并真空除去溶劑。得到7.2g白色結(jié)晶。Rf(MTB)＝0.25 MS(ES)473(M+H)+mp＝200℃b)4-(4-亞氨基氨磺酰)苯氧基-3-三氟甲基苯甲酸。
將6.6g 4-〔4-(N-叔丁基亞氨基-N’-叔丁基)氨磺?！潮郊谆?3-三氟甲基苯甲酸溶于140ml無水CH2Cl2中，加入3.7ml三氟甲烷磺酸，將混合物于RT攪拌24小時(shí)，然后將混合物攪拌加入1升0.66MKH2PO4水溶液中，分離二氯甲烷相并用EE萃取3次，每次用300ml。將合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥并真空除去溶劑。得到6.7g粘稠油狀物，不經(jīng)進(jìn)一步純化便可使用。Rf(EE/MeOH5∶1)＝0.21 MS(ES)361(M+H)+c)4-(4-亞氨基氨磺酰)苯氧基-3-三氟甲基苯甲酸，以及d)4-(4-N-甲基-亞氨基氨磺酰)苯氧基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯將6.7g 4-(4-亞氨基氨磺酰)苯氧基-3-三氟甲基苯甲酸溶于100ml MeOH中，逐滴加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷于HEP中的2N溶液20ml，將混合物于RT攪拌6小時(shí)。然后加入200ml20％。醋酸水溶液，將所有混合物攪拌30分鐘。然后加入200mlEE，將該混合物萃取9次，每次用100ml 1NHCl水溶液。用Na2CO3調(diào)節(jié)水相的PH至10，再萃取3次，每次用200ml EE。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)相并真空除去溶劑。用EE/HEP1∶1在硅膠上層析殘余物，除了890mg產(chǎn)物d)以外獲得1.2g產(chǎn)物c)，兩種產(chǎn)物均為油狀物。c)Rf(EE)＝0.32MS(ES)375(M+H)+d)Rf(EE)＝0.38MS(ES)389(M+H)+e)4-(4-亞氨基氨磺酰)苯氧基-3-三氟甲基苯甲酰胍按照制備苯甲酰胍的一般步驟方案B將220mg 4-(4-亞氨基氨磺酰)苯氧基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯與174mg胍于10mlTHF中進(jìn)行反應(yīng)。然后用EE/MeOH5∶1在硅膠上層析，獲得80mg無色晶體。Rf(EE/MeOH5∶1)＝0.22MS(ES)402(M+H)+mp＝156℃實(shí)施例103-三氟甲基-4-(4-N-甲基亞氨基氨磺酰)苯氧基-苯甲酰胍 按照制備苯甲酰胍的一般步驟方案B將490mg 4-(4-N-甲基亞氨基氨磺酰)苯氧基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯(實(shí)施例9d)與373mg胍于20mlTHF中進(jìn)行反應(yīng)。用EE/MeOH5∶1在硅膠上層析后獲得370mg無色晶體。Rf(EE/MeOH5∶1)＝0.33 MS(ES)416(M+H)+mp(二鹽酸化物)＝233℃用與實(shí)施例3類似的方法從3-甲基-4-苯氧基-苯甲酸甲酯合成實(shí)施例11的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例113-甲基-4-(4-(1-甲基哌嗪-4-基-磺?；?苯氧基)-苯甲酰胍 a)3-甲基-4-苯氧基苯甲酸甲酯將3.4g 4-氟-3-甲基苯甲酸甲酯、2.4g苯酚和19.5gCS2CO3于160℃在100mlNMP中攪拌20分鐘。將混合物傾入400ml NaHCO3飽和水溶液中，將所有混合物用400ml水稀釋，再萃取3次，每次用200ml MTB。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)相并真空除去溶劑。用EE/HEP1∶4在硅膠上層析殘余物，獲得2.0g無色油狀物。Rf(EE/HEP1∶4)＝0.33 MS(EI)243(M+H)+用與實(shí)施例9類似的方法合成實(shí)施例12的標(biāo)題化合物實(shí)施例123-甲基磺?；?4-(4-亞氨基氨磺酰)苯氧基-苯甲酰胍 Rf(EA/MeOH5∶1)＝0.24 MS(ES)412(M+H)+實(shí)施例134-(4-胍基磺?；?苯氧基-3-三氟甲基苯甲酰胍 a)4-(4-羥基磺酰基)苯氧基-3-三氟甲基苯甲酸將13.5g 4-苯氧基-3-三氟甲基苯甲酸(實(shí)施例3b)溶于150ml CHCl3中，在RT下逐滴加入3.3ml氯磺酸，然后攪拌混合物3小時(shí)。真空除去溶劑，加入300g冰和100ml水，攪拌混合物10分鐘。然后加入冷卻至0℃的NaCl飽和水溶液400ml，然后將混合物于0℃再攪拌15分鐘，抽濾出沉淀。于40℃真空干燥，得到16.5g白色固體，不經(jīng)純化便可進(jìn)一步使用。b)4-(4-氯磺?；?苯氧基-3-三氟甲基苯甲酰氯將14.0g 4-(4-羥基磺?；?苯氧基-3-三氟甲基苯甲酸和1ml DMF溶于250ml SOCl2中，將該溶液在回流下加熱8小時(shí)。真空除去約一半量的過量SOCl2，然后將該溶液逐滴加入1kg冰中。萃取該混合物3次，每次用500ml CH2Cl2，經(jīng)MgSO4干燥有機(jī)相并真空除去溶劑。得到18.0g油狀物，不經(jīng)進(jìn)一步純化便可使用。Rf(DIP/2％HOAc)＝0.51c)4-〔4-(3-吡啶基氧)磺?；潮窖趸?3-三氟甲基苯甲酸三羥基吡啶基酯。
將18.0g4-(4-氯磺?；?苯氧基-3-三氟甲基-苯甲酰氯溶于150ml丙酮中，加入3.7g3-羥基吡啶和11.0g K2CO3，并將反應(yīng)混合物于RT攪拌3小時(shí)。然后將其傾八500ml水中，并將所有混合物萃取3次，每次用300ml EE。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)相，真空除去溶劑，并用MTB/2％HOAc在硅膠上層析殘余物。得到8.0g淡黃色油狀物。Rf(MTB/2％HOAc)＝0.29 MS(FAB)517(M+H)+d)4-(4-胍基磺?；?苯氧基-3-三氟甲基苯甲酰胍將3.0g 4-〔4-(3-吡啶基氧)磺?；潮窖趸?3-三氟甲基苯甲酸3-羥基吡啶基酯和3.4g胍溶于10ml異丙醇中，將該溶液回流加熱3小時(shí)。真空除去溶劑，將殘余物溶于400ml水中；用HCl水溶液調(diào)節(jié)該溶液至PH＝8并于RT攪拌2小時(shí)。濾出沉淀物并用EE/MeOH5∶1在硅膠上層析。獲得272mg無定形固體。Rf(EE/MeOH5∶1)＝0.33 MS(ES)445(M+H)+實(shí)施例143-甲基磺?；?4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)苯氧基〕苯甲酰胍二甲磺酸鹽 14a)5-羧基-2-氟苯亞磺酸在70℃將15.6g(0.124mol)亞硫酸鈉溶于120ml水中。在保持同樣溫度下同時(shí)分次加入23.8g(0.1mol)4-氟-3-氯磺?；郊姿岷?0N NaOH，從而保持PH于9-10之間(放熱反應(yīng))。將混合物于70℃再攪拌3小時(shí)，然后再與活性炭一起攪拌15分鐘，過濾。用濃鹽酸調(diào)節(jié)濾液至PH0-1，同時(shí)從外部冷卻，濾出結(jié)晶性5-羧基-2-氟苯亞磺酸。為無色結(jié)晶。mp167-170℃14b)5-羧基-2-氟苯亞磺酸二鈉鹽將6.72g(0.168mol)NaOH加入含有150ml甲醇和30ml水的混合物中，在該攪拌的溶液中加入17.2g(0.08mol)羧基-2-氟苯亞磺酸，過濾除去懸浮物后，蒸去溶劑，用丙酮結(jié)晶殘余物，得到14b)。無色結(jié)晶性物質(zhì)，mp＞320℃14c)4-氟-3-甲基磺?；郊姿峒柞?0g(0.21mol)甲基碘加入15g(0.06mol)5-羧基-2-氟苯亞磺酸二鈉鹽于80ml干燥DMF的懸浮液中，將混合物于60℃攪拌6小時(shí)；蒸去溶劑并將水加入殘余物。攪拌該混合物30分鐘，同時(shí)用冰冷卻并濾出沉淀。無色結(jié)晶性物質(zhì)，mp102-105℃14d)3-甲基磺?；?4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)苯氧基〕-苯甲酸甲酯在含有60ml二甲基乙酰胺、3.6g(0.022mol)N，N-二甲基-2-(4-羥苯基)乙基胺和9.08g(0.066mol)粉末狀無水K2CO3的混合物中加入4.64g(0.02mol)4-氟-3-甲基磺?；郊姿峒柞ィ瑢⒃搼腋∫河?0℃攪拌4小時(shí)。蒸去溶劑后向殘余物中加入水，將隨后的混合物用乙酸乙酯萃取數(shù)次；合并有機(jī)相并減壓濃縮，得到黃色物質(zhì)，為油狀液體。14e)3-甲基磺?；?4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)苯氧基〕-苯甲酸鹽酸化物的制備將1.88g(0.005mol)3-甲基磺酰基-4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)-苯氧基〕苯甲酸甲酯于40ml半濃縮鹽酸中回流煮沸5小時(shí)，然后蒸出鹽酸溶液并用丙酮結(jié)晶殘余物。無色結(jié)晶性物質(zhì)，mp246-248℃14f)3-甲基磺?；?4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)苯氧基〕苯甲酰胍按照與方案A類似的步驟，從3-甲基磺?；?4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)苯氧基〕苯甲酸在PH為7與8之間獲得14f)。無色結(jié)晶，mp214-218℃3-甲基磺?；?4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)苯氧基〕-苯甲酰胍二甲磺酸酯按照與方案A類似的步驟，從3-甲基磺?；?4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)苯氧基〕苯甲酰胍在乙醇中用2.5當(dāng)量甲烷磺酸進(jìn)行處理，得到上式化合物。無色固體mp102℃
實(shí)施例154-〔4-(2-二甲基氨基乙基)硫代甲基-苯氧基〕-3-甲基磺?；?苯甲酰胍二鹽酸化物 15a)4-(2-二甲基氨基乙基)硫代甲基-苯酚的制備將含有200mg對(duì)甲苯磺酸、14.1g(0.1mol)2-二甲基氨基乙基硫醇鹽酸化物和12.4g(0.1mol)4-羥基芐醇于250ml甲苯中的混合物煮沸，回流約5小時(shí)，在Kutscher和Steudel水分離器上趕出溶劑，將殘余物溶于甲醇中，然后過濾該溶液。再次濃縮之后，從丙酮中結(jié)晶殘余物，濾出結(jié)晶性產(chǎn)物，將略微潮解的團(tuán)塊在隔絕空氣的條件下經(jīng)NaOH干燥。mp134-140℃15b)4-〔4-(2-二甲基氨基甲基)硫代甲基-苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿峒柞⒑?.48g(0.015mol)4-(2-二甲基氨基乙基)硫代甲基苯酚、40ml無水四甲基脲、6.8g(0.049mol)無水粉末狀K2CO3和3.48g(0.015mol)4-氟-3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯的混合物于90-100℃攪拌6小時(shí)，蒸去溶劑將殘余物溶于水中。用乙酸乙酯萃取后，干燥并濃縮所合并的有機(jī)相，得到油狀的所需產(chǎn)物。15c)4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)硫代甲基-苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿猁}酸化物用與實(shí)施例14d)所述步驟相似的方法，在20％HCl中水解4-氟-3-甲基磺?；郊姿峒柞ィ玫缴鲜龌衔?。無色至淡黃色結(jié)晶性物質(zhì)，mp179-185℃15d)4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)硫代甲基-苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物用與實(shí)施例14e)所述步驟相似的方法，從4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)-硫代甲基-苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿猁}酸化物獲得上述化合物。吸濕性物質(zhì)，mp230℃。
實(shí)施例164-〔4-(2-二甲基氨基乙基硫代)苯氧基〕-3-甲基磺酰基苯甲酰胍二鹽酸化物 16a)N，N-二甲基-2-(4-羥基苯基硫代)乙基胺。
在保護(hù)性氣體(氬)氣氛中，向12.6g(0.1mol)4-巰基苯酚于100ml無水DMF的溶液中加入17.28g(0.11mol)2-二乙基氨基乙基氯化物鹽酸化物，再加入19.38g(0.15mol)乙基二異丙基胺，將反應(yīng)混合物于110℃加熱12小時(shí)，同時(shí)用電磁攪拌。蒸去溶劑后，向殘余中加入水，用2N NaOH調(diào)節(jié)混合物至PH8-9；將無定形沉淀用乙酸乙酯萃取數(shù)次，將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，將殘余物在硅膠上進(jìn)行柱層析，用含有8份乙酸乙酯和1份甲醇的混合物洗脫。無色結(jié)晶mp108-110℃16b)4-〔4-(2-二甲基氨基乙基硫代)苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿峒柞グ凑张c14d)所述步驟類似的方法，將N，N-二甲基-2-(4-羥基苯基硫代)乙基胺與4-氟-3-甲基磺?；郊姿峒柞シ磻?yīng)，用DMF代替二甲基乙酰胺作為反應(yīng)介質(zhì)，得到黃色油狀上述化合物。黃色油狀液體。16c)4-〔4-(2-二甲基氨基乙基硫代)苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿嵩?0ml冰醋酸和70ml半濃縮HCl中將6.8g 4-〔4-(2-二甲基氨基乙基硫代)苯氧基〕-3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯煮沸，回流條件下保持5小時(shí)。蒸去溶劑后得到無定形的固態(tài)所需產(chǎn)物，其不具有特定熔點(diǎn)。16d)4-〔4-(2-二甲基氨基乙基硫代)苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物按照與方案A中的步驟類似的方法獲得上述物質(zhì)。無色固體，分解溫度160℃并起泡沫實(shí)施例174-〔4-(2-二甲基氨基乙基磺酰基)苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物 17a)4-〔4-(2-二甲基氨基乙基磺?；?苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿嵩?-10℃向3.8g(0.008mol)4-〔4-(2-二甲基氨基乙基硫代)苯氧基〕-3-甲基磺酰基苯甲酸于50ml冰乙酸的溶液中分次加入6.9g(0.028mol)3-氯過苯甲酸，將混合物于RT攪拌12小時(shí)。加水后濾出3-氯苯甲酸沉淀，并用乙酸乙酯從濾液中萃取其它雜質(zhì)。濃縮水相，用乙酸乙酯結(jié)晶無定形殘余物。無色晶體，mp167-171℃17b)4-〔4-(2-二甲基氨基乙基磺?；?苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物按照與方案A中的步驟類似的方法，用TMU作為反應(yīng)介質(zhì)從4-〔4-(2-二甲基氨基乙基磺?；?-苯氧基〕-3-甲基磺酰基苯甲酸獲得上述化合物。用甲醇結(jié)晶二鹽酸化物無色晶體，mp233-240℃(分解)實(shí)施例184-〔(4-胍基羰基)苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物 18a)4-(4-羧基苯氧基)-3-甲基磺?；郊姿岚凑张c14d)中的步驟類似的方法將4-羥基苯甲酸乙酯與4-氟-3-甲基磺?；郊姿峒柞シ磻?yīng)，得到無色至淡黃色油狀的4-(4-乙氧基羰基苯氧基)-苯甲酸甲酯，不需要進(jìn)一步純化步驟，用與步驟16c)類似的方法將其水解，得到4-(4-羧基苯氧基)-3-甲基磺?；郊姿帷o色結(jié)晶mp272-275℃18b)4-〔(4-胍基羰基)苯氧基〕-3-甲基磺?；?苯甲酰胍二鹽酸化物按照與方案A所述的步驟類似的方法，將0.74g(0.0022mol)(4-羧基苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酸與0.78g(0.0048mol)羰基二咪唑及1.55g(0.026mol)胍于DMA中進(jìn)行反應(yīng)，得到上述化合物。無色結(jié)晶mp252℃(分解)實(shí)施例194-〔4-(2-二甲基氨基乙基)硫代甲基-苯氧基〕-3-三氟甲基苯甲酰胍二鹽酸化物 19a)4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)硫代甲基-苯氧基〕-3-三氟甲基苯甲酸甲酯與實(shí)施例15b)中所述步驟類似，從4-(2-二甲基氨基乙基)其中用硫代甲基-苯酚和4-氟-3-三氟甲基苯甲酸甲酯獲得上述化合物，其中用DMU作為反應(yīng)介質(zhì)，為無定形油狀產(chǎn)物。19b)4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)硫代甲基-苯氧基〕-3-三氟甲基苯甲酸與實(shí)施例14d)中所述步驟類似，用酸水解4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)硫代甲基-苯氧基〕-3-三氟甲基甲酸甲酯，得到上述化合物。無色吸濕性晶體mp158-168℃(分解)19c)4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)硫代甲基-苯氧基〕-3-三氟甲基苯甲酰胍二鹽酸化物與方案A中所述步驟類似，在反應(yīng)介質(zhì)TMU中從4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)硫代甲基-苯氧基〕-3-三氟甲基苯甲酸獲得上述化合物。為無定形的強(qiáng)吸濕性固體，于80-85℃分解。
實(shí)施例204-〔4-(2-二甲基氨基乙基硫代)苯氧基〕-3-三氟甲基苯甲酰胍二鹽酸化物 20a)4-〔4-(2-二甲基氨基乙基硫代)苯氧基〕-3-三氟甲基苯甲酸甲酯與實(shí)施例15b)中所述步驟類似，在反應(yīng)介質(zhì)DMU中從4-(2-二甲基氨基乙基硫代)苯酚和4-氟-3-三氟甲基苯甲酸甲酯獲得上述化合物。為無定形油狀產(chǎn)物。20b)4-〔4-(2-二甲基氨基乙基硫代)苯氧基〕-3-三氟甲基苯甲酸與實(shí)施例14d)中所述步驟類似，用酸水解4-〔4-(2-二甲基氨基乙基硫代)苯氧基〕-3-三氟甲基苯甲酸甲酯，獲得上述化合物。用丙酮結(jié)晶所需的4-〔4-(2-二甲基氨基乙基硫代)苯氧基〕-3-三氟甲基苯甲酸。無色晶體，mp174-182℃(分解)20c)4-〔4-(2-二甲基氨基乙基硫代)苯氧基〕-3-三氟甲基苯甲酰胍二鹽酸化物與方案A中所述步驟類似，在反應(yīng)介質(zhì)THF中從4-〔4-(2-二甲基氨基乙基硫代)苯氧基〕-3-三氟甲基苯甲酸獲得上述化合物。無定形、吸濕性結(jié)晶性固休。mp240實(shí)施例213-三氟甲基-4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)苯氧基〕苯甲酰胍二鹽酸鹽 21a)4-氯-3-三氟甲基-苯甲酸先從100mg5-溴-2-氯苯并三氟化物和10.2g鎂于600ml乙醚中制備格利雅(Grignarcl)化合物。在RT下向該溶液中通入60g無水CO2。逐滴加入NaHSO4飽和水溶液500ml并進(jìn)行相分離；用2×100ml乙醚進(jìn)一步萃取。再將有機(jī)相萃取3次，每次用1N NaOH300ml，然后將水相洗滌3次，每次用100ml乙醚。用HCl調(diào)節(jié)水相至PH＝2，加水稀釋至4升。抽濾出產(chǎn)物并真空干燥。75g白色粉末Rf(MTB2％HOAc)＝0.6821b)4-氯-3-三氟甲基苯甲酸甲酯將75g4-氯-3-三氟甲基苯甲酸溶于500ml MeOH，逐滴加入75ml SOCl2。將混合物回流煮沸5小時(shí)，再真空除去揮發(fā)性成分。將殘余物加入1升EE中，用500ml Na2CO3飽和水溶液洗滌該溶液。在NaSO4上干燥有機(jī)相，真空除去溶劑并真空蒸餾該產(chǎn)物。b.p.94℃(2托)Rf(DIP)＝0.49 MS(DCI)239(M+H)+21c)4-〔4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基〕-3-三氟甲基苯甲酸甲酯將1.9g4-氯-3-三氟甲基苯甲酸甲酯、1.3g4-(2-二甲基氨基)乙基-苯酚和7.8g(CS2CO3于50ml四甲基脲中于140℃攪拌5小時(shí)。冷卻混合物，然后加入300ml NaHCO3飽和水溶液和150ml水，將所有混合物萃取3次，每次用100ml EE。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)相并真空除去溶劑。用丙酮/水10∶1層析，得到2.0g無色油狀物。Rf(丙酮/水10∶1)＝0.15MS(DCI)368(M+H)+21d)4-〔4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯氧基〕-3-三氟甲基苯甲酰胍按照方案B的方法，在60ml異丙醇中用1.6g胍使2.0g4-〔4-(2-(二甲基氨基)乙基〕苯氧基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯脒基化。將粗產(chǎn)品轉(zhuǎn)化成二鹽酸化物并從1，2-二甲氧基乙烷/水9∶1中重結(jié)晶mp(游離堿)164℃mp(二鹽酸化物)236℃ MS(DCI)395(M+H)+其二鹽酸化物于水中的溶解度，49mg/ml(PH＝5.3)實(shí)施例224-〔4-N，N-二甲基氨基乙基苯氧基〕-3-氨磺酰苯甲酰胍二甲磺酸鹽 與方案A中所述步驟類似，以二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮為反應(yīng)介質(zhì)，從4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)苯氧基〕-3-氨磺酰苯甲酸獲得上式化合物。無定形、吸濕性、結(jié)晶性固體。mp183℃a)4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)苯氧基〕-3-氨磺酰苯甲酸甲酯將0.011mol N，N-二甲基-2-(4-羥苯基)-乙基胺、0.033mol碳酸鉀(研磨后)和0.01mol4-氟-3-氨磺酰苯甲酸甲酯于40ml二甲基乙酰胺中在90-100℃加熱5小時(shí)。蒸出溶劑后，用水?dāng)嚢铓堄辔?，用乙酸乙酯處理棕色無定形產(chǎn)物；濾出結(jié)晶性沉淀，并從濾液中蒸去溶劑。得到無定形油狀產(chǎn)物b)4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)苯氧基〕-3-氨磺酰苯甲酸在60ml沸騰的中等濃度鹽酸中水解0.0066mol相應(yīng)的甲酯(a)5小時(shí)，獲得上述化合物。真空蒸出鹽酸后。用丙酮處理殘余物并濾出沉淀。蒸出溶劑，獲得所需的苯甲酸。從60℃開始軟化。
實(shí)施例233-氯-4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)苯氧基〕-5-甲基磺酰基苯甲酰胍二甲磺酸鹽 與方案A中所述步驟類似，以二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮為反應(yīng)介質(zhì)，從3-氯-4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)-苯氧基〕-5-甲基磺?；郊姿岖@得上述化合物。吸濕性、結(jié)晶性固體，mp200a)3-氯-4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)苯氧基〕-5-甲基磺?；郊姿峒柞ヅc實(shí)施例22a)類似，將3，4-二氯-5-甲基磺?；郊姿峒柞ヅcN，N-二甲基-2-(4-羥苯基)乙基胺反應(yīng)，獲得上述化合物。無定形油狀物質(zhì)。b)3-氯-4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)苯氧基〕-5-甲基磺?；郊姿崤c實(shí)施例22a)類似，獲得上述化合物，結(jié)晶性固體，分解238-244℃實(shí)施例244-〔(4-胍基羰基)苯氧基〕-3-甲基磺酰基苯甲酰胍 與實(shí)施例18的無鹽堿類似，在DMF中用三乙胺處理4-〔(4-胍基羰基)苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物，獲得上述化合物無色結(jié)晶性固體，mp237℃實(shí)施例254-〔4-(2-N-咪唑基-1-氧-乙基)苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物
與方案A中所述步驟類似，以干二乙基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮為反應(yīng)介質(zhì)，從4-〔4-(2-N-咪唑基-1-氧-乙基)苯氧基〕-3-甲基磺酰基苯甲酸獲得上述化合物。無色結(jié)晶性固體，分解255℃a)4-(4-氯乙酰基苯氧基)-3-甲基磺?；郊姿嵊?-5℃向含有0.08mol氯代乙酰基氯、16g無水氯化鋁和150ml 1，2-二氯乙烷的混合物中分次加入0.02mol 3-甲基磺?；?4-苯氧基苯甲酸，將該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后于40-45℃攪拌2小時(shí)。放置過夜后，邊攪拌邊將反應(yīng)混合物傾入冰水中，濾出結(jié)晶性沉淀，用水洗滌并干燥。黃色結(jié)晶，mp184-187℃b)4-〔4-(2-N-咪唑基-1-氧-乙基)苯氧基〕-3-甲基-磺?；郊姿釋?.005mol 4-(4-氯乙?；窖趸?-3-甲基磺?；郊姿?25a)于25ml無水DMF中的溶液于60℃與0.0225mol咪唑一起攪拌4小時(shí)，然后蒸出溶劑。用水處理無定形殘余物之后，用2N鹽酸調(diào)節(jié)PH至2-3，攪拌混合物1小時(shí)，濾出結(jié)晶性沉淀。晶體，分解235-241℃實(shí)施例264-〔4-(2-咪唑基硫代乙?；?苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物 與方案A中所述類似，以含有50mlTHF和10ml二甲基乙酰胺的混合物作為反應(yīng)介質(zhì)，從4-〔4-(2-咪唑基硫代乙酰基)苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿岖@得上述化合物。無色結(jié)晶性固體，mp220℃a)4-〔4-(2-咪唑基硫代乙?；?苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿釋?-(4-氯乙?；窖趸?-3-甲基磺?；郊姿?實(shí)施例25a)與1mol2-巰基咪唑于20ml丙酮中反應(yīng)，短時(shí)間內(nèi)加熱至沸點(diǎn)。將混合物于室溫?cái)嚢杓s5天，濾出結(jié)晶性沉淀。分解202-205℃實(shí)施例274-〔4-(4，5-二氫-2-咪唑基硫代乙?；?苯氧基〕-3-甲基磺酰基苯甲酰胍二鹽酸化物
與方案A中所述步驟類似，以含有50mlTHF和10ml二甲基乙酰胺的混合物為反應(yīng)介質(zhì)，從4-〔4-(4，5-二氫-2-咪唑基硫代乙?；?苯氧基〕-3-甲基磺酰基苯甲酸獲得上述化合物。無色結(jié)晶性固體，mp210℃a)4-〔4-(4，5-二氫-2-咪唑基硫代乙?；?苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿?，與26a)的步驟類似，將4-(4-氯乙酰基苯氧基)-3-甲基磺?；郊姿?實(shí)施例25a)與2-巰基-4，5-二氫咪唑反應(yīng)，獲得上述化合物。分解305-310℃實(shí)施例284-〔4-(N，N’-二甲基-S-異硫脲基乙?；?-苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物 與方案A所述步驟類似，以含有50ml THF和10ml二甲基乙酰胺的混合物為反應(yīng)介質(zhì)，從4-〔4-(N，N’-二甲基-S-異硫脲基乙?；?苯氧基〕-3-甲基磺酰基苯甲酸獲得上述化合物。無色結(jié)晶性固體。mp150℃a)4-〔4-(N，N’-二甲基-S-異硫脲基-乙酰基)苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿釓?6a)的步驟類似，在室溫下將4-(4-氯乙?；窖趸?-3-甲基磺?；郊姿?實(shí)施例25a)與N，N’-二甲基硫脲反應(yīng)，獲得上述化合物。無色晶體。分解185-190℃實(shí)施例294-〔4-(2-苯并咪唑基硫代乙?；?苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物 與方案A中所述步驟類似，以THF為反應(yīng)介質(zhì)從4-〔4-(2-苯并咪唑基硫代乙?；?苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿岖@得上述化合物。無色結(jié)晶性固體。mp228℃a)4-〔4-(2-苯并咪唑基硫代乙?；?苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿岚凑詹襟E26a)，將4-(4-氯乙?；窖趸?-3-甲基磺酰基苯甲酸(實(shí)施例25a)與2-巰基苯并咪唑在DMF中反應(yīng)，生成上述化合物。mp182℃實(shí)施例304-〔4-(2-吡啶基硫代乙?；?苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物 與方案A中所述步驟類似，以THF作為反應(yīng)介質(zhì)，從4-〔4-(2-吡啶基硫代乙酰基)苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿岖@得上述化合物。無色結(jié)晶性固體，mp203℃a)4-〔4-(2-吡啶基硫代乙?；?苯氧基〕-3-甲基磺?；?苯甲酸與步驟26a)類似，將4-(4-氯乙酰基苯氧基)-3-甲基磺?；郊姿?實(shí)施例25a)與2-巰基吡啶反應(yīng)，獲得上述化合物。mp194-196℃實(shí)施例31；4-〔4-(2-喹啉基硫代乙?；?苯氧基〕-3-甲基磺酰基苯甲酰胍二鹽酸化物 與方案A中所述步驟類似，以THF為反應(yīng)介質(zhì)，從4-〔4-(2-喹啉基硫代乙酰基)苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿岖@得上述化合物。無色結(jié)晶性固體，mp192℃a)4-〔4-(2-喹啉基硫代乙?；?苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿崤c步驟26a)類似，在DMF中，將4-(4-氯乙酰基苯氧基)-3-甲基磺?；郊姿?實(shí)施例25a)與2-巰基喹啉反應(yīng)。mp210-214℃。
實(shí)施例324-〔4-(2-N-咪唑基-1-羥乙基)苯氧基〕-3-甲基磺酰基苯甲酰胍二鹽酸化物 與方案A中所述步驟類似，以二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷為反應(yīng)介質(zhì)，從4-〔4-(2-N-咪唑基-1-羥乙基)苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿岖@得上述化合物，無色結(jié)晶物質(zhì)，分解溫度260℃a)4-〔4-(2-N-咪唑基-1-羥乙基)苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿嵩?0ml乙醇中，用0.0068mol氫硼化鈉還原0.0034mol4-〔4-(2-N-咪唑基-1-氧-乙基)苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿幔@得上述化合物。蒸去溶劑，用水處理殘?jiān)?N HCl調(diào)節(jié)至PH＝4，將混合物于室溫下攪拌數(shù)小時(shí)，濾出結(jié)晶。mp240-248℃實(shí)施例333-甲基磺?；?4-(4-氨磺酰苯氧基)苯甲酰胍二鹽酸化物 與方案A中所述步驟類似，以二甲基乙酰胺為反應(yīng)介質(zhì)，從3-甲基磺酰基-4-(4-氨磺酰苯氧基)苯甲酸獲得上述化合物。無色結(jié)晶性固體，分解溫度267℃a)3-甲基磺?；?4-(4-氯磺?；窖趸?苯甲酸在0-5℃于60ml二氯甲烷中將0.03mol4-苯氧基-3-甲基磺酰基苯甲酸與0.15mol氯磺酸反應(yīng)，然后將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，用冰水處理混合物后，分離二氯甲烷相，用水洗滌并于硫酸鎂上干燥，然后餾掉溶劑，獲得上述化合物。晶體，mp167-170℃b)3-甲基磺?；?4-(4-氨磺酰苯氧基)苯甲酸將3-甲基磺?；?4-(4-氯磺?；窖趸?苯甲酸與濃氨水于室溫下反應(yīng)24小時(shí)，蒸出氨并用2N HCl酸化水溶液至PH1-2，獲得上述化合物。濾出結(jié)晶，用水洗滌并干燥。無色結(jié)晶性物質(zhì)，mp240-245℃實(shí)施例344-〔4-(1-羥基-2-(2-吡啶基硫代)乙基)苯氧基〕-3-甲基磺酰基苯甲酰胍二鹽酸化物 與方案A中所述步驟類似，以THF為反應(yīng)介質(zhì)從4-〔4-(1-羥基-2-(2-吡啶基硫代)乙基)苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿岖@得上述化合物。無色結(jié)晶性固體，mp116℃a)4-〔4-(1-羥基-2-(2-吡啶基硫代)乙基)苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿?，用與實(shí)施例32a)類似的方法獲得。無色結(jié)晶性物質(zhì)，mp169-174℃。
實(shí)施例354-〔4-(1-羥基-2-(2-苯并咪唑基硫代)乙基)苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物
與方案A中所述步驟類似，以二甲基乙酰胺作為反應(yīng)介質(zhì)，從4-〔4-(1-羥基-2-(2-苯并咪唑基硫代)乙基)苯氧基〕-3-甲基磺酰基苯甲酸獲得上述化合物。無色結(jié)晶性固體，mp213℃。a)4-〔4-(1-羥基-2-(2-苯并咪唑基硫代)乙基)苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿嵊门c實(shí)施例32a)類似的方法獲得。無色結(jié)晶性物質(zhì)，mp186-188℃。
實(shí)施例364-〔4-(1-羥基-2-(2-喹啉基硫代)乙基)苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物 與方案A中所述步驟類似，以THF為反應(yīng)介質(zhì)，從4-〔4-(1-羥基-2-(2-喹啉基硫代)乙基)苯氧基〕-3-甲基磺酰基苯甲酸獲得上述化合物。無色結(jié)晶性固體，mp180℃a)4-〔4-(1-羥基-2-(2-喹啉基硫代)乙基)苯氧基〕-3-甲基磺酰基苯甲酸用與實(shí)施例32a)類似的方法，從4-〔4-(2-喹啉基硫代乙?；?苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿?實(shí)施例31a)獲得。無色結(jié)晶性物質(zhì)。
實(shí)施例374-〔4-(N，N-二甲基甘氨酰氨基)苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物 與方案A中所述步驟類似，以THF為反應(yīng)介質(zhì)，從4-〔4-(N，N-二甲基甘氨酰氨基)苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿岖@得上述化合物。無色結(jié)晶性固體，mp233℃a)3-甲基磺?；?4-(4-硝基苯氧基)苯甲酸在-10℃，于含有8ml乙酸酐和4ml冰乙酸的混合物中將0.02mol3-甲基磺酰基-4-苯氧基苯甲酸與0.96ml 100％硝酸反應(yīng)，制成上述化合物。將混合物于該溫度攪拌1.5小時(shí)后，將其在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，再于40℃攪拌6小時(shí)，然后傾入冰水中，攪拌下用水結(jié)晶無定形油狀產(chǎn)物。黃色結(jié)晶性物質(zhì)，mp140-150℃b)4-(4-氨基苯氧基)-3-甲基磺酸基苯甲酸在標(biāo)準(zhǔn)壓力下于甲醇中用阮內(nèi)鎳催化氫化3-甲基磺?；?4-(4-硝基苯氧基)苯甲酸(實(shí)施例37a)直至氫吸收完全，生成上述化合物。蒸去溶劑后獲得均一的無定形油狀物質(zhì)。c)N，N-二甲基甘氨酸咪唑烷鹽酸化物將N，N’-二甲基甘氨酸咪唑烷鹽酸化物與羰基二咪唑于無水二甲基乙酰胺中反應(yīng)，從中分離出產(chǎn)物，獲得上述化合物。混合物不需經(jīng)過其它處理步驟便可用于下一步反應(yīng)。d)4-〔4-(N，N-二甲基甘氨酰氨基)苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿?，在二甲基乙酰胺中將N，N-二甲基甘氨酸咪唑烷鹽酸化物(實(shí)施例37c)與4-(4-氨基苯氧基)-3-甲基磺?；郊姿?實(shí)施例37b)于室溫下攪拌反應(yīng)5小時(shí)，獲得上述化合物。蒸出溶劑，用HCl調(diào)節(jié)PH至1-2，用乙酸乙酯萃取混合物。蒸出水相，用甲醇處理殘余物。濾出不溶性物質(zhì)后，獲得無色油狀的所需產(chǎn)物。
實(shí)施例384-〔4-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺?；窖趸?3-甲基磺酰基苯甲酰胍二鹽酸化物 與方案A中所述步驟類似，以無水二甲基乙酰胺為反應(yīng)介質(zhì)，從4-〔4-(N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺?；窖趸?3-甲基磺?；郊姿岖@得上述化合物。無色結(jié)晶性固體，mp206℃a)4-〔4-(N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺?；窖趸?3-甲基磺?；郊姿嵩谶^量三乙胺(約0.015mol)存在下以甲醇為反應(yīng)介質(zhì)，將0.05mol3-甲基磺?；?4-(4-氯磺?；窖趸?苯甲酸(實(shí)施例33a)與0.06mol N，N-二乙基氨基乙基胺反應(yīng)，獲得上述化合物。蒸去溶劑混合物，用少量水混合殘余物，將混合物調(diào)到PH4-5。濾出結(jié)晶性沉淀。mp263-268℃實(shí)施例394-〔4-(1-甲基-4-哌嗪)磺?；窖趸?3-甲基磺酰基苯甲酰胍二鹽酸化物 與方案A中所述步驟相似，用THF為反應(yīng)介質(zhì)，從4-〔4-(1-甲基-4-哌嗪磺酰基苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿岖@得上述化合物。無色結(jié)晶性固體，分解234-244℃a)4-〔4-(1-甲基-4-哌嗪)磺?；窖趸?3-甲基磺?；郊姿崤c實(shí)施例38a)類似，將甲基磺酰基-4-(4-氯磺?；窖趸?苯甲酸(實(shí)施例33a)與N-甲基哌嗪反應(yīng)，獲得上述化合物。無色晶體，分解287-292℃實(shí)施例404-〔4-(4-咪唑基乙基)氨基磺?；?苯氧基〕-3-甲基磺酰基苯甲酰胍二鹽酸化物 與方案A中所述步驟類似，以二甲基乙酰胺為反應(yīng)介質(zhì)，從4-〔4-(4-咪唑基乙基)氨基磺?；窖趸?3-甲基磺?；郊姿岖@得上述化合物。無色結(jié)晶性固體，mp264℃a)4-〔4-(4-咪唑基乙基)氨基磺?；窖趸?3-甲基磺酰基苯甲酸與實(shí)施例38a)類似，將甲基磺?；?4-(4-氯磺酰基苯氧基)苯甲酸(實(shí)施例33a)與組胺反應(yīng)得到。無色無定形固體，分解265℃。
實(shí)施例414-〔4-(3-N-咪唑基-1-丙基)氨基磺?；?苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物 與方案A中所述步驟類似，以THF為反應(yīng)介質(zhì)，從4-〔4-(3-N-咪唑基-1-丙基)氨基磺?；窖趸?3-甲基磺?；郊姿岖@得上述化合物。無色結(jié)晶性固體，分解257℃a)4-〔4-(3-N-咪唑基-1-丙基)氨基磺?；窖趸?3-甲基磺?；郊姿崤c實(shí)施例38a)類似，將甲基磺?；?4-(4-氯磺?；窖趸?苯甲酸(實(shí)施例33a)與1-(3-氨基丙基)咪唑反應(yīng)，獲得上述化合物。無色不定形固體，mp250℃。
實(shí)施例424-〔4-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基)氨基磺?；窖趸?3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物
與方案A中所述步驟類似，以二甲基乙酰胺為反應(yīng)介質(zhì)，從4-〔4-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基)氨基磺?；窖趸?3-甲基磺?；郊姿岖@得上述化合物。無色結(jié)晶性固體，mp254℃a)4-〔4-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基)氨基磺酰基苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿崤c實(shí)施例38a)類似，將甲基磺酰-4-(4-氯磺?；窖趸?苯甲酸(實(shí)施例33a)與2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷反應(yīng)，生成上述化合物。mp242-247℃實(shí)施例434-〔4-(N-嗎啉代乙基)氨基磺?；窖趸?3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物
與方案A中所述步驟類似，以二甲基乙酰胺為反應(yīng)介質(zhì)，從4-〔4-(N-嗎啉代乙基)氨基磺酰基苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿岖@得上述化合物。無色結(jié)晶性固體，mp272℃。a)4-〔4-(N-嗎啉代乙基)氨基磺?；窖趸?3-甲基磺酰基苯甲酸與實(shí)例38a)類似，將甲基磺?；?4-(4-氯磺酰基苯氧基)苯甲酸(實(shí)施例33a)與N-(2-氨基乙基)嗎啉反應(yīng)，生成上述化合物。無色結(jié)晶性化合物，mp220-224℃。
實(shí)施例444-〔4-(N-哌啶子基乙基)氨基磺?；?苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物
與方案A中所述步驟類似，以無水二甲基乙酰胺為反應(yīng)介質(zhì)，從4-〔4-(N-哌啶子基乙基)氨基磺?；窖趸?3-甲基磺酰基苯甲酸獲得上述化合物。無色結(jié)晶性固體，mp266℃a)4-〔4-(N-哌啶子基乙基)氨基磺?；窖趸?3-甲基磺?；郊姿崤c實(shí)施例38a)類似，將甲基磺?；?4-(4-氯磺?；窖趸?苯甲酸(實(shí)施例33a)與N-(2-氨基乙基)哌啶反應(yīng)，獲得上述化合物。無色結(jié)晶性物質(zhì)，mp271-273℃。
實(shí)施例454-〔4-(2-吡啶基乙基)氨基磺?；?苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物 與方案A所述步驟類似，以無水二甲基乙酰胺為反應(yīng)介質(zhì)，從4-〔4-(2-吡啶基乙基)氨基磺酰基苯氧基〕-3-甲基磺?；郊姿岖@得上述化合物。無色結(jié)晶性固體，mp257℃。a)4-〔4-(2-吡啶基乙基)氨基磺?；窖趸?3-甲基磺?；郊姿崤c實(shí)施例38a)類似，將甲基磺酰基-4-(4-氯磺?；窖趸?苯甲酸(實(shí)施例33a)與2-(氨基乙基)吡啶反應(yīng)，生成上述化合物。無色晶體，mp268-270℃。
實(shí)施例464-〔4-(2-二甲基氨基乙基)磺?；谆?苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物 用過酸氧化法，與實(shí)施例“4”中所述步驟類似，從4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)硫代甲基苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物(實(shí)施例15)獲得上述化合物。無色晶體，mp245℃。
實(shí)施例474-〔4-(2-二甲基氨基乙基)磺?；谆?苯氧基〕-3-三氟甲基苯甲酰胍二鹽酸化物
用過酸氧化法，與實(shí)施例1 7中所述步驟類似，從4-〔4-(2-甲基氨基乙基)硫代甲基-苯氧基)-3-三氟甲基苯甲酰胍二鹽酸化物(實(shí)施例19)獲得上述化合物。無色晶體，mp140℃。藥理數(shù)據(jù)對(duì)兔的紅細(xì)胞Na+/H+交換器的抑制作用給予新西蘭大白兔(Ivanovas)以含有2％膽固醇的標(biāo)準(zhǔn)飲食6周，用以激活Na+/H+交換，從而可用火焰分光光度計(jì)測(cè)定Na+通過Na+/H+交換進(jìn)入紅細(xì)胞的量。從耳動(dòng)脈取血，并加入25IE桿素鉀抗凝。用每份樣品中的一部分測(cè)定血球比率，一式二份，用離心法測(cè)定。用每份樣品中的100μl試樣測(cè)定紅細(xì)胞中Na+的初始含量。
為了測(cè)定對(duì)氨氯吡脒敏感的鈉攝入量，取每份血樣100μl分別于PH7.4及37℃下溫育于5ml高滲鹽/蔗糖介質(zhì)中(毫摩爾/升140NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1烏本苷，20三-羥甲基氨基甲烷)。然后將紅細(xì)胞用冰冷的MgCl2/烏本苷溶液(毫摩爾/升112MgCl2，0.1烏本苷)洗滌3次，并于2ml蒸餾水中溶血。用火焰分光光度計(jì)測(cè)定細(xì)胞內(nèi)的鈉含量。
權(quán)利要求
1.具有式I的化合物 其中三個(gè)取代基R(1)、R(2)和R(3)之一為R(6)-A-B-D-；R(6)為可質(zhì)子化的堿性基團(tuán)，即氨基基團(tuán)-NR(7)R(8)、脒基基團(tuán)R(7)R(8)N-C〔＝N-R(9)〕-或胍基基團(tuán) R(7)、R(8)、R(9)和R(10)彼此獨(dú)立地為氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；或者R(7)和R(8)一起為CaH2a；a為4，5，6或7；其中，當(dāng)a＝5，6或7時(shí)基團(tuán)CaH2a的一個(gè)亞甲基基團(tuán)可被雜原子基團(tuán)O、SOm或NR(11)代替，或者R(8)和R(9)或R(9)和R(10)或R(7)和R(10)為基團(tuán)CaH2a；a為2、3、4或5；其中，當(dāng)a＝3、4或5時(shí)，基團(tuán)CaH2a的一個(gè)亞甲基基團(tuán)可被雜原子基團(tuán)O、SOm或NR(11)代替；m為零、1或2；R(11)為氫或甲基；或者R(6)為具有1-9個(gè)碳原子的堿性芳香雜環(huán)體系；A為CbH2b；b為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；其中，在基團(tuán)CbH2b中，一個(gè)或兩個(gè)亞甲基基團(tuán)可被選自下列一組基團(tuán)中的一個(gè)所取代，包括-O-、-CO-、-CH〔OR(20〕-、-SOm-、-NR(20)-、-NR(20)-CO-、-NR(20)-CO-NH-、-NR(20)-CO-NH-SO2- 和-SOOaa〔NR(19)〕bb-；并且其中在基團(tuán)CbH2b中的一個(gè)亞甲基基團(tuán)可被-CH-R(99)替代，其中R(99)與R(7)一起形成一個(gè)吡咯烷或哌啶環(huán)；aa為1或2；bb為0或1；aa+bb＝2；R(19)為氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，R(20)為氫或甲基；B為亞苯基或亞萘基殘基 R(12)和R(13)彼此獨(dú)立地為氫、甲基、F、Cl、Br、I、CF3或-SOW-R(14)；R(14)為甲基或NR(15)R(16)；R(15)和R(16)彼此獨(dú)立地為氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；W為零、1或2；D為-CdH2d-Xf-；d為零、1、2、3或4；X為-O-、-CO-、-CH〔OR(21)〕-、-SOm-或-NR(21)-；f為零或1；R(21)為氫或甲基；m為零、1或2；并且在每種情況下，取代基R(1)和R(2)和R(3)中的另外兩個(gè)彼此獨(dú)立地為氫、F、Cl、Br、I、-CN-、-(C1-C8)-烷基、-(C2-C8)-鏈烯基、-NR(35)R(36)或R(17)-CgH2g-Zh-；g為零、1、2、3或4；h為零或1；R(35)和R(36)彼此獨(dú)立地為氫或具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基；或者R(35)和R(36)一起為4-7個(gè)亞甲基基團(tuán)，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可被氧、-S-、-NH-、-NCH3或-N-芐基所替代；Z為-O-、-CO-、-SOV-、-NR(18)-、-NR(18)-CO-、-NR(18)-CO-NH-或-NR(18)-SO2-；R(18)為氫或甲基；V為零、1或2；R(17)為氫、具有3、5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、或CkF2k+1-；k為1、2或3，或者R(17)為吡咯-1-基、吡咯-2-基或吡咯-3-基，其不被取代或被選自下列基團(tuán)的1-4個(gè)取代基取代，包括F、Cl、Br、I、-CN、(C2-C8)-鏈烷?；?、(C2-C8)-烷氧羰基、甲酰基、羧基、-CF3、甲基和甲氧基；或者R(17)為-(C3-C8)-環(huán)烷基或苯基，其不被取代或被選自下列基團(tuán)的1-3個(gè)取代基取代，包括F和Cl、-CF3、甲基、羥基、甲氧基、-NR(37)R(38)、CH3SO2-和H2NO2S-；R(37)和R(38)為氫或-CH3；R(4)和R(5)彼引獨(dú)立地為氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、-OR(32)、-NR(33)R(34)或-CrF2r+1；R(32)、R(33)和R(34)彼此獨(dú)立地為氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；r為1、2、3或4。及其藥理上可接受的鹽。
2.根據(jù)要求1的具有式I的化合物，其中R(1)為氫、F、Cl、-(C1-C4)-烷基、-(C2-C4)-鏈烯基、-NR(35)R(36)或R(17)-CgH2g-Zh-；R(35)和R(36)彼此獨(dú)立地為氫、甲基或乙基；或者R(35)和R(36)一起為4-5個(gè)亞甲基基團(tuán)，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可被氧、-S-、-NH-或-NCH3替代；R(17)為氫、具有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、或CkF2k+1-；k為1、2或3，g為零、1、2、3或4；h為零或1；Z為-O-，-CO-，-SOV-、-NR(18)-、-NR(18)-CO-、-NR(18)-CO-NH-或-NR(18)-SO2-；R(18)為氫或甲基；V為零、1或2；或者，如果g和h為零，R(17)為吡咯-1-基、吡咯-2-基或吡咯-3-基，其不被取代或被選自下列基團(tuán)的1-2個(gè)取代基取代，包括F、Cl、(C2-C5)-鏈烷?；?、(C2-C5)-烷氧羰基、甲?；Ⅳ然?、-CF3、甲基和甲氧基；或者R(17)為-(C3-C8)-環(huán)烷基或苯基，其不被取代或被選自下列基團(tuán)的1-2個(gè)取代基取代，包括F和Cl、-CF3、甲基、甲氧基、-NR(37)R(38)、CH3SO2-和H2NO2S-；R(37)和R(38)彼此獨(dú)立地為氫或-CH3；取代基R(2)和R(3)之一為R(6)-A-B-D；R(6)為-NR(7)R(8)、脒基基團(tuán)R(7)R(8)N-C〔＝N-R(9)〕-或胍基基團(tuán) R(7)、R(8)、R(9)和R(10)彼此獨(dú)立地為氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；或者R(7)和R(8)一起為CaH2a；a為4、5、6或7；其中，當(dāng)a＝5、6或7時(shí)，基團(tuán)CaH2a中的一個(gè)亞甲基基團(tuán)可被雜原子基團(tuán)O、SOm或NR(11)代替R(11)為氫或甲基；或者R(8)和R(9)一起為CaH2a；a為2、3、4或5；其中，當(dāng)a＝3、4或5時(shí)，基團(tuán)CaH2a中的一個(gè)亞甲基基團(tuán)可被雜原子基團(tuán)O、SOm或NR(11)代替；m為零、1或2；或者R(6)為咪唑基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基；A為CbH2bb為1、2、3、4或5，其中，基團(tuán)CbH2b中的一個(gè)或兩個(gè)亞甲基基團(tuán)可被選自下列一組基團(tuán)中的一個(gè)所替代，包括-O-、-CO-、-CH〔OR(20)〔-、-SOm-、NR(20)、-NR(20)-CO-、-NR(20)-CO-NH--、-NR(20)-CO-NH-SO2- 和-SOaa〔NR(19)〕bb-；并且其中基團(tuán)CbH2b中的一個(gè)亞甲基基團(tuán)可被-CH-R(99)替代，其中R(99)與R(7)一起形成一個(gè)吡咯烷或哌啶環(huán)；aa為1或2；bb為0或1；aa+bb＝2；R(19)為氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，R(20)為氫或甲基；B為亞苯基或亞萘基殘基 R(12)和R(13)彼此獨(dú)立地為氫、甲基、F、Cl、CF3或-SO2-R(14)；R(14)為甲基或NR(15)R(16)；R(15)和R(16)彼此獨(dú)立地為氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；D為-CdH2d-Xf-；d為零、1、2、3或4；X為-O-、-CO-、-CH〔OR(21)〕-、-SOm-或-NR(21)-；f為零或1；R(21)為氫或甲基；m為零、1或2；并且在每種情況下，取代基R(2)和R(3)的另一個(gè)為氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl或CF3；R(4)和R(5)彼此獨(dú)立地為氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基、F、Cl或-CF3；
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的具有式I的化合物，其中R(1)為氫、F、Cl、具有1、2、3、或4個(gè)碳原子的烷基、-NR(35)R(36)或R(17)-CgH2g-Zh-；g為零、1、2、3或4；h為零或1；Z為-O-、-CO-、-SOV-、-NR(18)-、-NR(18)-CO-、-NR(18)-CO-NH或-NR(18)-SO2-；R(18)為氫或甲基；V為零、1或2；R(17)為氫、含有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、或CF3-或者，如果g和h為零，R(17)為吡咯-1-基，其不被取代或被選自下列基團(tuán)的1-2個(gè)取代基取代，包括F、Cl、(C2-C5)-鏈烷?；?、(C2-C5)-烷氧羰基、-CF3和甲基；或者R(17)為-(C5-C6)-環(huán)烷基或苯基，其不被取代或被選自下列基團(tuán)的一個(gè)取代基取代，包括F和Cl、-CF3、甲基、CH3SO2-和H2NO2S-；R(35)和R(36)彼此獨(dú)立地為氫、甲基或乙基；或者R(35)和R(36)一起為4-5個(gè)亞甲基基團(tuán)，其中的一個(gè)CH2基團(tuán)可被氧、-S-、-NH-或-NCH3替代；取代基R(2)和R(3)之一為R(6)-A-B-D-；R(6)為-NR(7)R(8)，脒基基團(tuán)R(7)R(8)N-C〔＝N-R(9)〕-或胍基基團(tuán) R(7)為氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(8)、R(9)和R(10)彼此獨(dú)立地為氫、甲基或乙基；或者R(7)和R(8)一起為CaH2a；a為4或5；其中當(dāng)a＝5時(shí)，基團(tuán)CaH2a中的一個(gè)亞甲基基團(tuán)可被NR(11)替代，R(11)為氫或甲基；或者R(6)為咪唑基或吡啶基；A為CbH2b；b為1、2、3、4或5，其中，在基團(tuán)CbH2b中，一個(gè)或兩個(gè)亞甲基基團(tuán)可被選自下列一組基團(tuán)中的一個(gè)所替代，包括-CO-、-CH〔OR(20)〕-、-NR(20)-CO-、 -SOaa〔NR(19)〕bb和-SO2-；并且其中，基團(tuán)C2bH2b中的一個(gè)亞甲基基團(tuán)可被-CH-R(99)替代，其中R(99)與R(7)一起形成一個(gè)吡咯烷或哌啶環(huán)；aa為1或2，bb為0或1；aa+bb＝2；R(19)為氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，R(20)為氫或甲基；或者，如果b為2、3、4或5，CbH2b中的一個(gè)碳原子可被-O-、-S-、-NR(20)-、-NR(20)-CO-或-NR(20)-CO-NH-替代；B為亞苯基殘基， R(12)和R(13)彼此獨(dú)立地為氫、甲基、F、Cl、CF3或-SO2R(14)；R(14)為甲基或NH2；D為-CH2-、-O-、-CO-、-SOm-或-NR(21)；m為零或2R(21)為氫或甲基；并且在每種情況下殘基R(2)和R(3)的另一個(gè)為氫；R(4)和R(5)彼此獨(dú)立地為氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基、F、Cl或-CF3；
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中至少一項(xiàng)的具有式I的化合物，其中R(1)為氫、F、Cl具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、-NR(35)R(36)或R(17)-CgH2g-Zh-；g為零或1；h為零或1；Z為-O-、-CO-、-NR(18)-CO-、-NR(18)-CO-NH-或-NR(18)-SO2-；R(18)為氫或甲基；或者，如果g為1；Z為-SO2-；R(17)為氫或CF3-；R(35)為R(36)彼此獨(dú)立地為氫、甲基或乙基；或者R(35)和R(36)一起為4-5個(gè)亞甲基基團(tuán)，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可被氧、-S-、-NH-或-NCH3替代；取代基R(2)和R(3)之一為R(6)-A-B-D-；R(6)為-NR(7)R(8)或胍基基團(tuán) R(7)為氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(8)、R(9)和R(10)彼此獨(dú)立地為氫、甲基或乙基；或者R(7)和R(8)一起為CaH2a；a為4或5；其中，當(dāng)a＝5時(shí)，基團(tuán)CaH2a中的一個(gè)亞甲基基團(tuán)可被-NH-或-NCH3-替代，或者R(6)為咪唑基；A為CbH2bb為1、2、3或4；其中，基團(tuán)CbH2b中的一個(gè)或兩個(gè)亞甲基基團(tuán)可被選自下列基團(tuán)中的一個(gè)所替代，包括-CO， -SOaa〔NR(19)〕bb和-SO2-，并且其中，基團(tuán)CbH2b中的一個(gè)亞甲基基團(tuán)可被-CH-R(99)替代，其中R(99)與R(7)一起可形成吡咯烷或哌啶環(huán)；或者，如果b為2、3或4，基團(tuán)CbH2b中的一個(gè)亞甲基基可被原子團(tuán)-O-或-S-替代；aa為1或2；bb為0至1；aa+bb＝2；R(19)為氫或具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(20)為氫或甲基；B為亞苯基殘基， R(12)和R(13)為氫；并且在每種情況下殘基R(2)和R(3)中的另一個(gè)為氫；R(4)和R(5)為氫；
5.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式I的化合物，其特征是它是選自下列一組化合物，4-〔4-N-(二甲基氨基乙基)甲基氨磺?！潮窖趸?3-三氟甲基苯甲酰胍二鹽酸化物；4-〔4-(4-甲基哌嗪磺?；?苯氧基〕-3-三氟甲基苯甲酰胍二鹽酸化物；4-〔4-(2-吡咯烷乙基氨基磺?；?苯氧基〕-3-三氟甲基苯甲酰胍馬來酸氫酯；4-〔4-(2-哌啶乙基氨基磺酰基)苯氧基〕-3-三氟甲基苯甲酰胍馬來酸氫酯；4-〔4-(N-二甲基氨基-正丙基)氨磺?！潮窖趸?3-三氟甲基苯甲酰胍；4-〔4-(N-二甲基氨基乙基)氨磺?！潮窖趸?3-三氟甲基苯甲酰胍；4-(4-亞氨基氨磺酰)苯氧基-3-三氟甲基苯甲酰胍；3-三氟甲基-4-(4-N-甲基亞氨基氨磺酰)苯氧基-苯甲酰胍；3-甲基-4-(4-(1-甲基哌嗪-4-基磺酰基)苯氧基)-苯甲酰胍；4-(4-胍基磺?；?苯氧基-3-三氟甲基苯甲酰胍；4-〔4-(2-咪唑基硫代乙?；?苯氧基〕-3-甲基磺酰基苯甲酰胍二鹽酸化物；4-〔4-(N，N’-二甲基-S-異硫脲基乙?；?苯氧基〕-3-甲基磺酰基苯甲酰胍二鹽酸；4-〔4-(2-苯并咪唑基硫代乙?；?苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物；4-〔4-(2-N-咪唑基-1-羥基乙基)苯氧基〕-3-甲基磺酰基苯甲酰胍二鹽酸化物；4-〔4-(N，N-二甲基甘氨酰氨基)苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物；4-〔4-(N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺?；窖趸?3-甲基磺酰基苯甲酰胍二鹽酸化物；4-〔4-(4-咪唑基乙基)氨基磺?；?苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物；4-〔4-(3-N-咪唑基-1-丙基)氨基磺?；?苯氧基〕-3-甲基磺酰基苯甲酰胍二鹽酸化物；4-〔4-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基)氨基磺?；?苯氧基〕-3-甲基磺酰基苯甲酰胍二鹽酸化物4-〔4-(N-哌啶子基乙基)氨基磺?；?苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物；4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)磺酰基甲基-苯氧基〕-3-甲基磺?；郊柞ｋ叶}酸化物；4-〔4-(2-二甲基氨基乙基)磺?；谆?苯氧基〕-3-三氟甲基苯甲酰胍二鹽酸化物。
6.權(quán)利要求1中所要求的化合物I的制備方法，其包括將具有式II的化合物 其中R(1)至R(5)具有上述含義并且L為可被輕易親核取代的離去基團(tuán)，與胍反應(yīng)，并且如需要的話將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成藥理上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求1所要求的化合物I用于制備治療心律失常藥物的用途。
8.治療心律失常的方法，其中用常用的添加劑與有效量的權(quán)利要求1所要求的化合物I混合并且以適當(dāng)?shù)慕o藥形式給藥。
9.權(quán)利要求1所要求的化合物I用于制備治療或預(yù)防心肌梗塞的藥物的用途。
10.權(quán)利要求1所要求的化合物I用于制備治療或預(yù)防心絞痛的藥物的用途。
11.權(quán)利要求1所要求的化合物I用于制備治療或預(yù)防心臟局部缺血狀態(tài)的藥物的用途。
12.權(quán)利要求1所要求的化合物I用于制備治療或預(yù)防外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血狀態(tài)和中風(fēng)的藥物的用途。
13.權(quán)利要求1所要求的化合物I用于制備治療或預(yù)防周圍器官和四肢局部缺血狀態(tài)的藥物的用途。
14.權(quán)利要求1所要求的化合物I用于制備治療休克狀態(tài)的藥物的用途。
15.權(quán)利要求1所要求的化合物I用于制備外科手術(shù)和器官移植所用藥的用途。
16.權(quán)利要求1所要求的化合物I用于制備保藏或貯存外科操作用移植物的藥物的用途。
17.權(quán)利要求1所要求的化合物I用于制備治療下列疾病的藥物的用途，在這些疾病中細(xì)胞增生為原發(fā)性和繼發(fā)性原因，因此化合物I用作抗動(dòng)脈粥樣硬化劑、抗糖尿病晚期并發(fā)癥、癌癥、纖維變性疾癥例如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化、以及前列腺增生的藥劑。
18.權(quán)利要求1所要求的化合物I用于制備抑制Na+/H+交換器，用于診斷高血壓和增生性疾病的科學(xué)工具。
19.含有有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或幾項(xiàng)所要求的化合物I的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及堿性基取代的苯甲酰胍、制備方法、以及含有它們的藥物，描述了式I化合物及其藥理可接受鹽，其中R
文檔編號(hào)C07D233/42GK1137035SQ9610124
公開日1996年12月4日 申請(qǐng)日期1996年1月26日 優(yōu)先權(quán)日1995年1月30日
發(fā)明者H-W·克里曼, H-J·朗, J-R·施瓦克, A·韋徹特, W·肖爾茨, U·阿爾伯斯 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司