專利名稱：：鹽酸氨溴索小容量注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種鹽酸氨溴索小容量靜脈注射液，特別涉及一種高穩(wěn)定性的鹽酸氨溴索小容量注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
：鹽酸氨溴索為目前臨床上使用最為廣泛的祛痰劑。能刺激呼吸道界面活性劑的形成及調(diào)節(jié)漿液性與粘液性的分泌，可同時(shí)改進(jìn)呼吸道纖毛區(qū)與無(wú)纖毛區(qū)的消除作用，降低痰液及纖毛的粘著力，進(jìn)一步使痰容易咳出，且減輕咳嗽的現(xiàn)象。由于本品效果迅速確實(shí)，耐受性良好，可長(zhǎng)期服用，故為一理想優(yōu)異的祛痰良藥。鹽酸氨溴索目前被制成了大容量注射液、小容量注射液、片劑、顆粒劑等多個(gè)劑型。其中，鹽酸氨溴索的小容量注射液是臨床中應(yīng)用最廣泛的劑型。目前國(guó)內(nèi)的鹽酸氨溴索注射液的穩(wěn)定期不足2年，大大限制了其臨床的應(yīng)用。商品名為沐舒坦的鹽酸氨溴索注射液的有效期為5年，但是由于溶解在水中的鹽酸氨溴索容易被溶解氧所氧化，而造成成品中的有關(guān)物質(zhì)偏高，在生產(chǎn)制備中經(jīng)常出現(xiàn)無(wú)法生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品情況，對(duì)于生產(chǎn)過(guò)程條件也是要求非?？量蹋蝗菀追现扑幑I(yè)GMP要求，因?yàn)楹铣陕肪€的不同有關(guān)物質(zhì)也會(huì)不同，不是每一種合成路線的鹽酸氨溴索原料都能制備出合格的產(chǎn)品。目前，鹽酸氨溴索的合成路線很多，比如1、中國(guó)專利200710128121.4公開(kāi)了一種將氨溴索的前體酰氨用適當(dāng)?shù)倪€原方法方便地得到氨溴索產(chǎn)物。2、BE0795585公開(kāi)的合成路線如下3、德國(guó)專利文獻(xiàn)DE2218647公開(kāi)如下合成路線:因此，能夠使用不同的合成路線合成的鹽酸氨溴索原料藥制備出高度穩(wěn)定的鹽酸氨溴索的小容量注射液為現(xiàn)有技術(shù)所期待的，并且也期望上述產(chǎn)品的制備過(guò)程的控制比較容易。另外，由于人體的血漿的pH值為7.4，而普通的鹽酸氨溴索注射液的pH值為4.5-5.5，在進(jìn)行靜脈推注時(shí)，鹽酸氨溴索會(huì)因pH迅速增加而導(dǎo)致生成游離堿的沉淀，引起醫(yī)療事故。所以，一個(gè)適宜的具有pH值緩沖能力的鹽酸氨溴索注射液是臨床必須的。雖然中國(guó)專利200710059969公開(kāi)了一種鹽酸氨溴索注射液，加入相應(yīng)的具有pH緩沖能力的物質(zhì)，但是正如該件專利所公開(kāi)的，其作用是為了調(diào)節(jié)適宜的pH值而提高制劑的穩(wěn)定性，其枸櫞酸和磷酸二氫鈉并沒(méi)有形成緩沖對(duì)(因二者都是酸性物質(zhì)，也不能形成緩沖對(duì)的)，所以沒(méi)有對(duì)血漿的緩沖能力，并沒(méi)有解決在鹽酸氨溴索注射液靜脈推注時(shí)，能夠緩沖由于血漿的PH值大于6.3而造成鹽酸氨溴索注射液析出生物堿的問(wèn)題，只能通過(guò)靜脈推注的速度來(lái)控制，如果使用不當(dāng)就會(huì)出現(xiàn)醫(yī)療事故。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供了一種能夠使用不同的合成路線合成的鹽酸氨溴索原料藥制備出高度穩(wěn)定的鹽酸氨溴索的小容量注射液。本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供了一種可以直接進(jìn)行血漿靜脈推注的高度穩(wěn)定的小容量鹽酸氨溴索注射液。本發(fā)明第三個(gè)目的是提供了上述兩種鹽酸氨溴索注射液的制備方法。本發(fā)明的鹽酸氨溴索小容量靜脈注射液，其每個(gè)劑量單位包括安瓿和安瓿內(nèi)的鹽酸氨溴索溶液，安瓿內(nèi)有部分空間，鹽酸氨溴索溶液包括鹽酸氨索和注射用水，其中鹽酸氨溴索重量百分濃度為O.3-4%，鹽酸氨溴索溶液還包括二氧化碳，所述安瓿內(nèi)的部分空間充有氮?dú)狻１景l(fā)明的鹽酸氨溴索小容量注射液，其中二氧化碳在所述鹽酸氨溴索溶液的重量份數(shù)為58-335。本發(fā)明的的鹽酸氨溴索小容量注射液，其中鹽酸氨溴索溶液還包括至少一對(duì)由弱酸和強(qiáng)堿弱酸根的鹽組分形成的酸堿緩沖對(duì)。本發(fā)明的鹽酸氨溴索小容量注射液，其中形成酸堿緩沖對(duì)的強(qiáng)堿的弱酸根選自碳酸根、碳酸氫根、磷酸一氫根、磷酸二氫根、枸櫞酸根、焦磷酸根、酒石酸根、琥珀酸根、甘油磷酸根；弱酸選自枸櫞酸、焦磷酸、酒石酸、琥珀酸、甘油磷酸。本發(fā)明的鹽酸氨溴索小容量注射液制備方法，包括如下步驟:鹽酸氨溴索的溶解步驟；加入緩沖對(duì)步驟；充二氧化碳步驟；充氮?dú)獠襟E；滅菌步驟。本發(fā)明的鹽酸氨溴索小容量注射液的制備方法，其中充二氧化碳步驟包括1)用二氧化碳飽和注射用水的制備步驟二氧化碳依次通過(guò)濃硫酸、10g/L的硫酸銅溶液、10g/L高錳酸鉀溶液、室溫注射用水、除菌過(guò)濾器；2)鹽酸氨溴索的溶解步驟中在配液罐上部用二氧化碳進(jìn)行保護(hù)。本發(fā)明的鹽酸氨溴索小容量注射液的制備方法，其中充氮?dú)獠襟E包括一次充氮步驟99.5%的氮?dú)庖来瓮ㄟ^(guò)濃硫酸、堿性焦性沒(méi)食子酸溶液、10g/L高錳酸鉀溶液、注射用水后，然后通過(guò)除菌過(guò)濾器填充到所述安瓿的部分空間內(nèi)。本發(fā)明的另外一種優(yōu)選的充氮?dú)獠襟E包括一次充氮步驟99.9%的氮?dú)庖来瓮ㄟ^(guò)甘油、注射用水后，然后通過(guò)除菌過(guò)濾器填充到所述安瓿的部分空間內(nèi)。本發(fā)明的鹽酸氨溴索小容量注射液的制備方法，其中充氮步驟還包括二次充氮步驟將一次充氮步驟的處理過(guò)的氮?dú)?，通入空安瓿，灌裝后，在安瓿上方再次通入氮?dú)?。本發(fā)明的鹽酸氨溴索小容量注射液的詳細(xì)制備方法為取注射用水，先將二氧化碳依次通過(guò)濃硫酸、10g/L的硫酸銅溶液、10g/L高錳酸鉀溶液、注射用水(除可溶性雜質(zhì)及二氧化硫)處理后，然后一部分處理后二氧化碳通入已至室溫的注射用水20-30分鐘，另一部分處理后的二氧化碳通入配液罐的上部，在攪拌下加入酸堿緩沖后，加入氯化鈉、鹽酸氨溴索到上述注射用水中，待藥粉全部溶解后加入活性炭，繼續(xù)攪拌，過(guò)濾除炭，得濃配液；脫碳后取濃配液加入已用二氧化碳飽和的注射用水至全量，攪拌均勻，微孔濾膜除菌過(guò)濾至澄明度合格后，取樣檢査含量、PH值，含量應(yīng)為標(biāo)示量的97-103%，PH值應(yīng)為4.5-5.5;在安瓿中充入氮?dú)?，將上述合格藥液在潔凈區(qū)分裝于安瓿中，然后充入氮?dú)獾桨碴成喜浚鄯獍碴澈笾酶邏簻缇鲀?nèi)，于115。C蒸汽滅菌30min，經(jīng)成品檢驗(yàn)，印字，包裝，即得。下面對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的小容量注射液的規(guī)格為中國(guó)藥典所定義的規(guī)格，包括lml、2ml、5ml、10ml、20ml，當(dāng)然不能理解為發(fā)明人局限于上述規(guī)格，只要在l-20ml之內(nèi)的規(guī)格均屬本發(fā)明保護(hù)范圍之內(nèi)。本發(fā)明的鹽酸氨溴索的重量百分濃度理解為每100ml含有的氨溴索的克數(shù)。本發(fā)明的二氧化碳在所述鹽酸氨溴索溶液的重量份數(shù)為qX103的值，其中q—是指氣體在總壓力(氣體及水氣)等于101.325kPa時(shí)溶解于lOOg水中的氣體質(zhì)量(單位g)。多數(shù)情況下，藥物的氧化降解反應(yīng)是在水溶液中發(fā)生的，把溶媒中氧含量降低到最小限度，有利于藥物穩(wěn)定性的提高。從測(cè)定水中含氧量得知，與大氣中氧平衡的水，2(TC時(shí)含氧溶解度為4.34(為qX103，下同)，0r時(shí)含氧為6.95，IO(TC的沸水中所有游離氧被除去。新鮮蒸餾水4。C密閉儲(chǔ)存時(shí)的氧含量為氧飽和水的1/4-1/3，煮沸放冷至2(TC的蒸餾水，其含氧量幾乎增加2倍，如煮沸后在二氧化碳?xì)怏w保護(hù)下冷卻的水，其含氧量最低，2(TC時(shí)氧含量溶解度降低到0.089。本發(fā)明的有益效果為采用二氧化碳明的小容量鹽酸氨溴索注射液可以直接進(jìn)行靜脈推注，對(duì)血漿PH值具有良好的緩沖能力，從將溶液中氧除去和在二氧化碳的保護(hù)下進(jìn)行降溫、溶解等操作，從而提供一種在具有較高的穩(wěn)定期的同時(shí)，可以選擇不同合成路線的鹽酸氨溴索原料進(jìn)行制備鹽酸氨溴索小容量注射液。應(yīng)用本發(fā)明從兩方面大大地提高了鹽酸氨溴索的安全性和穩(wěn)定性。下面通過(guò)具體實(shí)施方式進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l處方2ml:15mg鹽酸氨溴索枸櫞酸磷酸氫二鈉氯化鈉活性炭15g7.0g"g12.6g注射用水加至2000ml制成IOOO支取注射用水1200ml，將注射用水中充入二氧化碳20-30分鐘降溫至50-6(TC左右，在攪拌下加入枸櫞酸7.0克、磷酸氫二鈉4.6克，待枸櫞酸和磷酸氫二鈉全部溶解后，加入鹽酸氨溴索15.75g(活性炭的吸附鹽酸氨溴索約為5%)，鹽酸氨溴索全部溶解后，加入12.6g氯化鈉，待所有原料溶解后，將溶液升溫至8(TC左右，加入活性炭lg，8(TC繼續(xù)攪拌約10分鐘，待溫度降至4(TC，過(guò)濾除炭，得濃配液。取濃配液加注射用水補(bǔ)至2000ml，攪拌均勻，微孔濾膜除菌過(guò)濾至澄明度合格后，取樣檢査含量、PH值。含量應(yīng)為標(biāo)示量的95-105%，pH值應(yīng)為4.5-5.5。整個(gè)濃配至稀配過(guò)程溶液都將在二氧化碳飽和狀態(tài)下進(jìn)行。在潔凈區(qū)分裝于2ml安瓿中，在藥液灌封過(guò)程中進(jìn)行兩次充氮?dú)獗Ｗo(hù)，先在空安瓿上部充入氮?dú)猓嗳胨幰汉筮M(jìn)行再次充氮?dú)?，在熔封后置高壓滅菌柜?nèi)，于115。C蒸汽滅菌30min，經(jīng)成品檢驗(yàn)，印字，包裝，即得。實(shí)施例2、3分別采用專利文件BE0795585和專利文件DE2218647的合成方法制得的原料藥，按照實(shí)施例l的制備過(guò)程制備鹽酸氨溴索注射液。實(shí)施例4試驗(yàn)方法與實(shí)施例l基本相同，所不同的是不使用二氧化碳進(jìn)行制備。下面結(jié)合試驗(yàn)例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的有益效果試驗(yàn)例l、穩(wěn)定性對(duì)比試驗(yàn)將本發(fā)明的實(shí)施例l-3樣品放置5年，在外觀、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)、無(wú)菌、二氧化碳等項(xiàng)指標(biāo)均未發(fā)生明顯變化。表l穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結(jié)果表明，采用本發(fā)明所述方法的3g施例l-3白勺鹽酸氨溴索注射液在5年內(nèi)均比較穩(wěn)定性良好，而實(shí)施4的鹽酸氨溴索注射液在4年后質(zhì)量開(kāi)始下降，到第5年時(shí)已經(jīng)不符合要求。試驗(yàn)例2、溶液中氣體的溶解度下表2為不同的氣體在水中，在不同的溫度情況下的溶解度和吸收系數(shù)。表2氣體在7K中的溶解度(TheAquaticSolubilitiesofGases)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>a--吸4夂系數(shù)，指在氣體分壓等于IOI.325kPa時(shí)，被一體積水所吸收的該氣體體積(已折合成標(biāo)準(zhǔn)狀況)；q—是指氣體在總壓力(氣體及水氣)等于101.325kPa時(shí)溶解于100g水中的氣體質(zhì)量(單位g)。試驗(yàn)例3、溶液中含氧量的比較本發(fā)明的含氧量值是通過(guò)CY-2型測(cè)氧儀測(cè)定的。取實(shí)施例l的樣品(即表中通過(guò)二氧化碳飽和的樣品)、未用二氧化碳或氮?dú)怙柡偷臉悠?即表中市售的鹽酸氨溴索溶液)、實(shí)施例4的樣品(即表中通過(guò)氮?dú)怙柡偷臉悠?，分別測(cè)定含氧量，結(jié)果見(jiàn)如下表3:表3溶液中含氧量結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)二氧化碳處理的鹽酸氨溴索溶液中的氧含量很低。在6(TC時(shí)，實(shí)施例l的樣品的含氧量是未用二氧化碳或氮?dú)怙柡偷臉悠?市售的鹽酸氨溴索溶液)含氧量的0.8%，是通過(guò)氮?dú)怙柡偷臉悠返暮趿康膌.8%。權(quán)利要求1.一種鹽酸氨溴索小容量靜脈注射液，其每個(gè)劑量單位包括安瓿和安瓿內(nèi)的鹽酸氨溴索溶液，所述安瓿內(nèi)有部分空間，所述鹽酸氨溴索溶液包括鹽酸氨索和注射用水，其中鹽酸氨溴索的重量百分濃度為0.3-4％，其特征在于，所述鹽酸氨溴索溶液還包括二氧化碳，所述安瓿內(nèi)的部分空間充有氮?dú)狻?.如權(quán)利要求l所述的鹽酸氨溴索小容量注射液，其特征在于，所述二氧化碳在所述鹽酸氨溴索溶液的重量份數(shù)為58-335。3.如權(quán)利要求2所述的鹽酸氨溴索小容量注射液，其特征在于，所述鹽酸氨溴索溶液還包括至少一對(duì)由弱酸和強(qiáng)堿弱酸根的鹽組分形成的酸堿緩沖對(duì)。4.如權(quán)利要求3所述的鹽酸氨溴索小容量注射液，其特征在于，所述形成酸堿緩沖對(duì)的強(qiáng)堿的弱酸根選自碳酸根、碳酸氫根、磷酸一氫根、磷酸二氫根、枸櫞酸根、焦磷酸根、酒石酸根、琥珀酸根、甘油磷酸根；所述的弱酸選自枸櫞酸、焦磷酸、酒石酸、琥珀酸、甘油磷酸。5.如權(quán)利要求l-4所述的鹽酸氨溴索小容量注射液的制備方法，包括如下步驟:鹽酸氨溴索的溶解步驟；加入緩沖對(duì)步驟；充二氧化碳步驟；充氮?dú)獠襟E；滅菌步驟。6.如權(quán)利要求5所述鹽酸氨溴索小容量注射液的制備方法，所述充二氧化碳步驟包括1)用二氧化碳飽和注射用水的制備步驟二氧化碳依次通過(guò)濃硫酸、10g/L的硫酸銅溶液、10g/L高錳酸鉀溶液、室溫的注射用水、除菌過(guò)濾器；2)鹽酸氨溴索的溶解步驟中在配液罐上部用二氧化碳進(jìn)行保護(hù)。7.如權(quán)利要求5所述鹽酸氨溴索小容量注射液的制備方法，其特征在于，所述充氮?dú)獠襟E包括一次充氮步驟99.5%的氮?dú)庖来瓮ㄟ^(guò)濃硫酸、堿性焦性沒(méi)食子酸溶液、10g/L高錳酸鉀溶液、注射用水后，然后通過(guò)除菌過(guò)濾器填充到所述安瓿的部分空間內(nèi)。8如權(quán)利要求5所述鹽酸氨溴索小容量注射液的制備方法，其特征在于，所述充氮?dú)獠襟E包括一次充氮步驟99.9%的氮?dú)庖来瓮ㄟ^(guò)甘油、注射用水后，然后通過(guò)除菌過(guò)濾器填充到所述安瓿的部分空間內(nèi)。9如權(quán)利要求7或8所述鹽酸氨溴索小容量注射液的制備方法，其特征在于，所述充氮步驟還包括二次充氮步驟將一次充氮步驟的處理過(guò)的氮?dú)?，通入空安瓿，灌裝后，在安瓿上方再次通入氮?dú)??！?0如權(quán)利要求9所述的鹽酸氨溴索小容量注射液的制備方法，其特征在于本發(fā)明的鹽酸氨溴索小容量注射液的詳細(xì)制備方法為取注射用水，先將二氧化碳依次通過(guò)濃硫酸、10g/L的硫酸銅溶液、10g/L高錳酸鉀溶液、注射用水處理后，然后一部分處理后二氧化碳通入已至室溫的注射用水20-30分鐘，另一部分處理后的二氧化碳通入配液罐的上部，在攪拌下加入酸堿緩沖后，加入氯化鈉、鹽酸氨溴索到上述注射用水中，待藥粉全部溶解后加入活性炭，繼續(xù)攪拌，過(guò)濾除炭，得濃配液；脫碳后取濃配液加入已用二氧化碳飽和的注射用水至全量，攪拌均勻，微孔濾膜除菌過(guò)濾至澄明度合格后，取樣檢査含量、PH值，含量應(yīng)為標(biāo)示量的97-103%，PH值應(yīng)為4.5-5.5;在安瓿中充入氮?dú)?，將上述合格藥液在潔凈區(qū)分裝于安瓿中，然后充入氮?dú)獾桨碴成喜?，熔封安瓿后置高壓滅菌器?nèi)，于115'C蒸汽滅菌30min，經(jīng)成品檢驗(yàn)，印字，包裝，即得。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種高穩(wěn)定性的鹽酸氨溴索小容量注射劑及其制備方法。本發(fā)明的鹽酸氨溴索小容量靜脈注射劑，其中鹽酸氨溴索的重量百分濃度為0.3~4％，其中鹽酸氨溴索溶液還包括能形成酸堿緩沖對(duì)的組分，其中鹽酸氨溴索溶液還包括二氧化碳，安瓿內(nèi)的部分空間充有氮?dú)?。本發(fā)明的有益效果為采用二氧化碳將溶液中氧除去，從而提供一種在具有較高的穩(wěn)定期的同時(shí)，可以選擇不同合成路線的氨溴索原料進(jìn)行制備鹽酸氨溴索小容量注射劑。應(yīng)用本發(fā)明的小容量鹽酸氨溴索注射劑可以直接進(jìn)行靜脈推注，對(duì)血漿pH值具有良好緩沖能力。文檔編號(hào)A61K9/08GK101647777SQ20091030651公開(kāi)日2010年2月17日申請(qǐng)日期2009年9月2日優(yōu)先權(quán)日2009年9月2日發(fā)明者吳光彥申請(qǐng)人:吳光彥