專利名稱：內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于焦點組織切除的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)及其使用方法。
背景技術(shù)：
組織切除在醫(yī)學(xué)中使用的切除被定義為，摘除或切離身體的一部分或組織或它的功能，且 通常通過手術(shù)來實現(xiàn)。切除也可以通過施用激素、藥物、射頻、加熱、冷凍和/或適用于進行 切除的任何其它方法來實現(xiàn)。例如，皮膚的表面切除可以用化學(xué)試劑(剝皮)或用激光來 實現(xiàn)，以去除皮膚斑、老化的皮膚或皺紋，且用在幾種類型手術(shù)的otolaringology中，例如 預(yù)防打鼾?，F(xiàn)在在幾類眼屈光手術(shù)中使用激光切除來表面切除角膜是常見的，例如，用于改 造角膜屈光性質(zhì)，以便糾正屈光誤差，例如散光、近視和隱性遠視。射頻切除(RFA)是世界上最流行的最低程度侵入的熱切除技術(shù)。RFA采用射頻 能量來破壞心臟組織中的異常電途徑，用于例如，治愈多種心律失常例如室上性心動過速， 吾-巴-懷三氏綜合征，室性心動過速和心房顫動。通過導(dǎo)管將能量發(fā)射探頭(電極)置 于心臟中。新的切除技術(shù)包括冷凍消融、微波切除和高強度聚焦超聲(HIFU)切除，其中使 用聲能。RFA擴展了某些腫瘤患者的治療選擇。最低程度侵入的、圖像引導(dǎo)的療法現(xiàn)在可以 提供分離的或局部的腫瘤性疾病的有效局部治療，且也可以用作常規(guī)手術(shù)、全身性化療或 輻照的輔助。RFA的其它臨床應(yīng)用包括，治療具有肝癌、腎、腎上腺和前列腺腫瘤的患者，良 性前列腺增生，疼痛的或異常的神經(jīng)組織，和對常規(guī)療法無響應(yīng)的疼痛的軟組織或骨量。光動力學(xué)治療(PDT)光動力學(xué)治療(PDT)是一種相對新的治療方式，因為它在治療癌癥和黃斑變性中 的應(yīng)用而廣為人知。隨著新的光敏劑、治療方案和其它臨床應(yīng)用的發(fā)展以及對該技術(shù)與日 俱增的基本理解，PDT在臨床中快速成熟。在美國，幾種FDA批準(zhǔn)的PDT藥物正在應(yīng)用中， 其它藥物正在臨床前和臨床試驗的不同階段。PDT包含2種在治療部位結(jié)合、以依賴于氧的方式誘導(dǎo)細胞和組織損傷的無毒組 分全身或局部地施用的無毒的光敏劑藥物，和局部地遞送到治療部位的匹配波長的無害 光。藥物的光敏化引起能量或電子轉(zhuǎn)移至分子氧，導(dǎo)致立即在局部產(chǎn)生細胞毒性的活性氧 簇(ROS)。依賴于藥物和治療方案，光毒性可以指向靶組織或腫瘤細胞或各個脈管系統(tǒng)。這 些基團在生物環(huán)境中的半衰期非常短(< 0. 04 μ s)，使它們的擴散距離限制在< 0. 02 μ m, 在實踐中使損傷限制在受照區(qū)域。與腫瘤的手術(shù)切除相比，靜脈注射施用光敏劑后的PDT 可以通過光纖維遞送到內(nèi)部損傷。因而，可以將PDT定義為高度受控的、最低程度侵入的局 部治療。與其它臨床的激光切除技術(shù)不同，在PDT中，通常使用低能量激光，遞送數(shù)百mW/ 治療部位。已經(jīng)描述了用于組織的光動力學(xué)切除的裝置和方法。US 6，811，562公開了用于治 療心臟組織的光動力學(xué)心臟切除治療的程序和裝置，其中使用所述的PDT技術(shù)在該組織中形成損傷。WO 97/06797公開了使用綠卟啉(例如BPD)的PDT，用于子宮內(nèi)膜切除來治療 子宮內(nèi)膜病癥，例如功能障礙性子宮出血，月經(jīng)過多，子宮內(nèi)膜異位，子宮內(nèi)膜瘤形成，早期 妊娠的消滅和終止。沒有公開裝置。宮外孕(EUP)人類的宮外孕(EUP)是胚胎在子宮外的異常植入。宮外孕的發(fā)病率是約10-20例 /1000懷孕。在二十世紀八十年代至九十年代之間，由于輔助生育技術(shù)應(yīng)用的增加和盆腔炎 癥性疾病的流行，發(fā)達國家的宮外孕發(fā)病率有3-4倍增加。其它風(fēng)險因素包括，不育癥，以 前的宮外孕，和盆腔手術(shù)。宮外孕的高發(fā)率使它成為美國所有妊娠有關(guān)的產(chǎn)婦死亡率的第 二大原因和妊娠期前三個月妊娠有關(guān)的產(chǎn)婦死亡的主因。早期診斷對于宮外孕的成功治療而言是關(guān)鍵的。在輸卵管破裂之前的介入，會實 現(xiàn)保守治療，并促進生育力保持。今天，通過經(jīng)陰道的超聲波檢查和測定血清人體絨毛 膜促性腺激素(β-hCG)水平的組合，在妊娠的前三個月較早地診斷出大多數(shù)病例。宮外孕的現(xiàn)有治療選擇包括藥物的或手術(shù)的療法。甲氨蝶呤藥物療法靶向胎盤和 胚胎的快速分裂的細胞。甲氨蝶呤作為一種化療藥物，是一種強有力的抗代謝物，它抑制二 氫葉酸還原酶、抑制DNA復(fù)制和細胞分裂。甲氨蝶呤的不良作用包括急性腹痛，肝功能受 損，口腔炎，細胞減少癥和罕見的肺炎。但是，藥物療法僅在特定患者(例如，胚胎體積大小 小于4cm，缺少胎心搏動和低血液β -hCG水平)中是確定的宮外孕療法，具有70-95%的成 功率。大部分宮外孕患者需要手術(shù)治療，無論是保守的(輸卵管造口術(shù))還是激進的 (輸卵管切除術(shù))。保守手術(shù)的目的是，通過僅去除植入的胚胎和胎盤，保留輸卵管和以后 的生育力。伴隨該技術(shù)的主要風(fēng)險因素是胎盤的不完全去除，這可能導(dǎo)致持續(xù)的疾病，需要 進一步手術(shù)或甲氨蝶呤治療，造成治療失敗( 15%的患者)。激進手術(shù)包括切除妊娠的 輸卵管，高確定性地終止醫(yī)學(xué)意外，但是通常導(dǎo)致生育力受損。另外，手術(shù)會產(chǎn)生其它風(fēng)險， 例如感染、出血和麻醉，以及骨盆粘連和機械性不育癥的風(fēng)險。長期的住院治療和恢復(fù)時間 使得手術(shù)與內(nèi)科治療相比具有明顯更高的成本。宮外孕的高發(fā)率以及現(xiàn)有的治療選擇的缺點和限制，促使尋找新穎的治療方式。腫瘤和新植入的妊娠之間的相似性是驚人的二者都是在快速分裂的細胞群的基 礎(chǔ)上發(fā)展，其侵入周圍的組織，并通過建立新血管系統(tǒng)，誘導(dǎo)血管發(fā)生。盡管存在這樣的相 似性，一項嘗試光切除宮外孕的研究沒有成功(Yang等人，1993)。在該研究中，Yang等人 嘗試使用5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)的全身施用與照射整個子宮嗽叭的組合，光切除妊娠大 鼠中的宮外孕。這導(dǎo)致治療的嗽叭中所有妊娠的終止，以及隨后的高不育率(僅66. 2%的 經(jīng)治療的動物在治療的嗽叭中發(fā)生妊娠，顯示 28%的更低的植入胚胎)，這指示持久的 子宮內(nèi)膜損害。相同研究組的后續(xù)研究報道了全身注射5-ALA和照射后大鼠子宮嗽叭中所 有胚胎的非選擇性切除(Yang等人，1994)。盡管有近至2000年相同研究組的評論(Reid 等人，2000)，還沒有公開宮外孕切除方向的后續(xù)，但是相反，該研究組的注意力已經(jīng)轉(zhuǎn)移到 子宮內(nèi)膜切除，作為5-ALA PDT對子宮內(nèi)膜異位的潛在療法(Yang等人，1996 ；Krzemien, 2002)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明指向一種新穎的技術(shù)平臺，其用于在受控的實時成像下通過光動力學(xué)裝置 最佳遞送最低程度侵入的內(nèi)部治療。在一個方面，本發(fā)明涉及通過在靶組織中照射光敏劑藥物進行焦點組織切除的內(nèi) 窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含內(nèi)窺鏡部件，用于定位靶組織和監(jiān)視切除介入 的實時成像組件，治療光系統(tǒng)，和任選地，藥物遞送模塊，其中所述成像組件包含具有用于 插入治療光系統(tǒng)的柔性光導(dǎo)管的操作通道的柔性變換器，和任選地，藥物遞送模塊的柔性 藥物遞送導(dǎo)管。在另一個方面，本發(fā)明提供了使用本發(fā)明的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)對有需 要的個體的靶組織進行焦點組織切除的方法。本發(fā)明的系統(tǒng)和方法通過焦點組織切除可以用于治療多種疾病、障礙和病癥，具 體地，用于在宮外孕(EUP)治療中胎兒胎盤單位的光動力學(xué)切除。附圖簡述在附圖中，相似的參照字符涉及不同視圖中的相似特征，以便于對比。

圖1A-1E是本發(fā)明的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)(EIPS)和其組件的一個實施 方案的示意圖1A-內(nèi)窺鏡部件；IB-實時成像組件；IC-藥物遞送模塊；ID-治療光系統(tǒng)； IE-柔性伺服導(dǎo)管。圖2A-2E描述了實時成像組件的柔性變換器和操作通道之間的連接的不同顯示。圖3A-3B是為生殖道介入設(shè)計的圖1的EIPS的子宮內(nèi)插入的示意圖，顯示了在宮 外孕(EUP)的情況下輸卵管中的胎兒胎盤單位。圖4A-4D分別描述了宮外孕模型中的柔性變換器(4A)和針(4B)插入、藥物注射 (4C)、光纖插入和治療照射(4D)。圖5A-5C描述了 PMRDA-子宮PDT實驗布置和結(jié)果。(5A)顯示了照射步驟期間大 鼠胎盤PDT操作的布置(細節(jié)參見材料和方法)。(5B)顯示了在PDT當(dāng)天(E14，左上圖) 或PMRDA-PDT后48h(E16，左下圖)或治療之前(E14，右上圖)或治療之后48h (E16，右下 圖)的LC/DC對照，為治療選擇的暴露的含有胚胎的大鼠子宮(用黃色圓圈標(biāo)記)?？梢?觀察到選擇的胎兒胎盤單位(皺縮和變色，左下圖)和對照操作后未受傷害的胚胎(正常 大小和顏色，右下圖)的PDT-誘發(fā)圖像的子宮內(nèi)肉眼檢查分析。(5C)子宮PMRDA-PDT結(jié) 果總結(jié)豎條將 PMRDA-PDT 后(11/14 胚胎，78.6% )、LC(1/8 胚胎，12. 5% )和 DC(3/8 胚 胎，37.5%)的胚胎-胎盤單位破壞表示為胚胎死亡率。虛線代表治療的大鼠中未治療的 胚胎的死亡率(UN，13/230胚胎，5.7% )。PMRDA是31-氧-15-甲氧基-羰基甲基-紅菌 綠素-Π1，^3-二(2-Ν2-二甲氨基乙基)酰胺鈀。Ε14和Ε16分別是第14和16天的胚胎。 LC是光對照。DC是暗對照，如材料和方法中的“體內(nèi)PDT方法”所述。圖6A-6J描述了未治療的胎盤(Ε16) (6A-6F)和PMRDA-PDT后(6G-6J)的子宮-胎 盤組織的組織學(xué)顯示(6A)在E16時完整胎盤的總圖。(6B)重度血管化的含有血管的子宮 壁(Bv.)。(6C)迷宮層。(6D)海綿絲細胞層。(6Ε)完整胚胎總圖。(6F)界限清楚的完整 結(jié)構(gòu)的放大圖(Vt.-椎骨，Ln.-肺，Ht.-心臟，Lv.-肝)。(6G)在E16時PMRDA-PDT治療的 胎盤和胚胎的總圖(Ut.-子宮)。(6H)部分溶解的、重度壞死的胚胎，含有邊界不清的結(jié)構(gòu) (Vt.-椎骨)。(61)具有免疫細胞滲入(Nif)和可見出血(Hm.)的受損傷的胎盤。(6J)受損傷的胎盤血管(Bv.)?？潭葪l在6A、6E和6G中，1mm，在6B_6D、6F和6H-6J中，100 μ m。圖7A-7C描述了 PDT后大鼠的生育力評估。(7A)檢查來自第二次妊娠(PDT后，分 娩，隨后交配)的妊娠大鼠( E8)的大鼠子宮，以驗證在兩個子宮嗽叭中的植入。Em.-胚 囊。Cv.-宮頸。植入的胚囊在兩個子宮嗽叭中是明顯的。(7B)類似地治療( E16)的大 鼠的子宮的磁共振成像。圓圈標(biāo)記在子宮中的胚囊，箭頭標(biāo)記宮頸。植入在兩個子宮嗽叭 中是明顯的。(7C)PDT治療大鼠的產(chǎn)后胎仔(在7B中照像)，顯示正常的、健康的胎仔。圖8A-8I描述了分娩和幼仔斷奶后的PMRDA-PDT大鼠的子宮的組織病理學(xué)分析。 (M)分娩后約22天，對PDT后的子宮取樣(右邊的嗽叭_未治療，左邊的嗽叭-PDT)。分 離子宮嗽叭，在carnoy氏固定劑中固定，埋入石蠟，然后從未治療的和PDT后的子宮嗽叭制 備切片(分別是8B-E和8F-D，如下染色H&E (8B和8F)，抗-SMA抗體(8C和8G)-顯示子宮 壁的平滑肌層，抗-全-細胞角蛋白抗體(8D和8H)-顯示子宮的子宮內(nèi)膜層，和抗-vWF抗 體(8E和81)-顯示子宮的脈管系統(tǒng)。組織學(xué)分析顯示，在兩種子宮嗽叭(PDT后的或未治療 的)中沒有病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，二者都顯示最小的、在正常限度內(nèi)的損傷，沒有任何壞死區(qū)域。刻 度條8A-lcm，8B-8D, 8F-8H-200 μ m, 8E 和 81-100 μ m。實現(xiàn)本發(fā)明的方式本發(fā)明提供了一種基于內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)(EIPS)的技術(shù)平臺，其用 于在受控的實時成像下通過光動力學(xué)裝置最佳遞送最低程度侵入的內(nèi)部治療，其中光敏劑 施用可以局部地或全身地進行。本發(fā)明的EIPS通常由3個主要組件組成，它們協(xié)同作用，以提供精確且安全地進 行操作所需的任務(wù)，同時各種儀器、控制板和監(jiān)視器放置在患者的床側(cè)，放置得便于醫(yī)生的 控制操作。本發(fā)明的EIPS適用于經(jīng)陰道的焦點組織切除，尤其是在宮外孕(EUP)的情況下在 異位的胎兒胎盤單位的切除。在下文中描述了這樣的系統(tǒng)，其中陰道內(nèi)插入的部件含有各 個用于控制在治療部位的交互功能的前端組件。但是，經(jīng)過適當(dāng)修改，EIPS也可以變成在 其它醫(yī)學(xué)用途中的儀器，這時PDT可以用于治療例如但不限于，惡性的和惡性前的損傷，婦 科疾病，心臟學(xué)和其它心血管疾病，胃腸道損傷，呼吸系統(tǒng)疾病，尿道疾病，肌肉骨骼疾病， 頭和頸或神經(jīng)元和腦治療。在本發(fā)明的一個方面，提供了通過在靶組織中照射光敏劑藥物進行焦點組織切除 的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含內(nèi)窺鏡部件，用于定位靶組織和監(jiān)視切除 介入的實時成像組件，治療光系統(tǒng)，和任選地，藥物遞送模塊，其中所述成像組件包含具有 用于插入治療光系統(tǒng)的柔性光導(dǎo)管的操作通道的柔性變換器，和任選地，藥物遞送模塊的 柔性藥物遞送導(dǎo)管。如本文中定義的，術(shù)語“靶組織”是指任何生物組織或它的一部分，包括血液和/ 或淋巴管，它是焦點組織切除的目標(biāo)，包括，例如，一群細胞，一個組織，一個身體部分或一 個器官。當(dāng)治療宮外孕時，靶組織也可以是胚胎/胎兒或胎盤或其部分。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種EIPS，其中(a)所述內(nèi)窺鏡部件包含控制手柄、操作手柄和應(yīng)用連接管；(b)所述實時成像組件包含用于引導(dǎo)所述靶組織的定位和監(jiān)視所述靶組織中的切 除介入的工具，和具有操作通道的柔性變換器；
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(c)所述治療光系統(tǒng)包含光源、柔性光導(dǎo)管和光系統(tǒng)的操作開關(guān)；和(d)所述藥物遞送模塊，如果存在，包含適合向靶組織注射光敏劑藥物的柔性藥物 遞送導(dǎo)管，藥物遞送工具和可注射形式的光敏劑藥物。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，治療光系統(tǒng)的柔性光導(dǎo)管和藥物遞送模塊的柔性藥 物遞送導(dǎo)管，如果存在，插入實時成像組件的柔性變換器的操作通道中，例如，經(jīng)由柔性伺 服導(dǎo)管。內(nèi)窺鏡部件(a)的控制手柄可以是手動的或計算機控制的，包含鄰近的柄和至少 一個伺服口。當(dāng)存在2個伺服口時，一個用于插入實時成像組件的柔性變換器，如下所述， 另一個可以用于例如，洗滌組織，從組織抽吸，插入針吸活組織檢查(以對來自異常區(qū)域的 細胞取樣用于實驗室試驗)，取出一片息肉、膽結(jié)石、異物或支架等。內(nèi)窺鏡部件的操作手柄優(yōu)選地包含用于引導(dǎo)和彎曲具有柔性藥物遞送導(dǎo)管的柔 性變換器(如果存在)和柔性光導(dǎo)管指向靶組織的工具。所述工具可以是機械的，例如導(dǎo) 航盤，或計算機輔助的、計算機控制的、計算機操作的或無線的。用于定位靶組織和監(jiān)視切除介入的實時成像組件可以是任意的成像組件，例如， 不限于，超聲(US)，磁共振成像(MRI)，計算機斷層掃描(CT)，正電子發(fā)射斷層攝影(PET)， 基于光的視頻，或它們的任意組合，或任何其它或?qū)淼某上窦夹g(shù)，且在適當(dāng)時，也可以用 于測量靶組織的大小。任何適當(dāng)?shù)墓庠纯梢杂糜谥委煿庀到y(tǒng)中，例如二極管激光器，優(yōu)選地具有若干可 變的輸出通道。優(yōu)選地，二極管激光器發(fā)射其波長與光敏劑藥物的一個或更多個吸收峰匹 配的光束。治療光系統(tǒng)的操作開關(guān)可以是踏板。在本發(fā)明的一個實施方案中，治療光系統(tǒng)的柔性光導(dǎo)管配有前端眼，以提高靶組 織的觀察和定位。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，將治療光系統(tǒng)的柔性光導(dǎo)管插入靶組織或與它非常 接近的位置，同時通過柔性變換器的操作通道插入藥物遞送模塊的柔性藥物遞送導(dǎo)管。在 另一個實施方案中，在插入柔性藥物遞送導(dǎo)管后，將柔性光導(dǎo)管插入靶組織或與它非常接 近的位置，這需要在插入柔性光導(dǎo)管之前，抽出柔性藥物遞送導(dǎo)管。圖1描述了本發(fā)明的EIPS的一個實施方案，其包含內(nèi)窺鏡部件IOO(IA)；實時成 像組件40 (IB)；藥物遞送模塊50 (IC)；治療光系統(tǒng)60 (ID)；和柔性伺服導(dǎo)管70 (IE)。圖IA示意地解釋了本發(fā)明的內(nèi)窺鏡部件100的一個實施方案，其包含控制手柄 10，操作手柄20和應(yīng)用連接管30。在該實施方案中，控制手柄10用于手工控制，且包含鄰 近的柄11，下伺服口 12和上伺服口 13。但是，控制手柄也可以設(shè)計成計算機輔助的或計算 機控制的手柄，例如，操縱桿，鼠標(biāo)等。 根據(jù)裝置的設(shè)計，伺服口也可以在不同位置，例如，一個在左邊，另一個在右邊。一個 伺服口用于插入實時成像組件的柔性變換器，而另一個伺服口可以用于如上所述的不同目的。內(nèi)窺鏡部件100的操作手柄20可以包含導(dǎo)航盤21，其允許引導(dǎo)和彎曲柔性伺服導(dǎo) 管70和實時成像組件40指向靶組織。所述的應(yīng)用連接管30用于生殖道介入，且通過連接 螺桿31連接至操作手柄20，并通過非柔性導(dǎo)管32連接至柔性導(dǎo)管33。但是，根據(jù)特定用 途和在操作中涉及的靶組織和位置，可以修改應(yīng)用連接管30的大小和形狀。圖IB解釋了本發(fā)明的實時成像組件40的一個實施方案，其包含成像系統(tǒng)41和用
10于引導(dǎo)定位靶組織和監(jiān)視靶組織(包括空間定向和血流量)中的切除介入的工具，后者由 柔性變換器42組成，它包括用于插入柔性伺服導(dǎo)管70 (參見圖1E)的操作通道43。在一 個實施方案中，當(dāng)介入是經(jīng)陰道時，適當(dāng)安排經(jīng)陰道插入的柔性變換器42和柔性伺服導(dǎo)管 70，以將連續(xù)圖像最佳地傳遞給成像組件40的外部監(jiān)視器。根據(jù)本發(fā)明，用于定位靶組織和監(jiān)視切除介入的實時成像組件40可以是超聲 (US)，磁共振成像(MRI)，計算機斷層掃描(CT)，正電子發(fā)射斷層攝影(PET)，基于光的視 頻，和任何其它已知的或?qū)黹_發(fā)的適合對生物材料成像的成像組件，或它們的任意組合。 在一個優(yōu)選的實施方案中，實時成像組件是可以檢查和測量血管血流量的多普勒超聲(超 聲多普勒)。實時成像組件40也可以用于測量靶組織的大小，例如，當(dāng)操作用于切除/治療 宮外孕時，胚胎的大小。圖1C解釋了本發(fā)明的藥物遞送模塊50的一個實施方案，其包含一次性使用的柔 性藥物遞送導(dǎo)管51，藥物遞送工具52，針53和可注射形式的治療性光敏劑藥物。在本文 解釋的實施方案中，藥物遞送模塊適用于將光敏劑藥物注射給靶組織，藥物遞送工具52畫 成注射器，但是本發(fā)明包括適合注射藥物的任何其它工具。盡管要注射的光敏劑藥物溶液 包含在藥物遞送工具52內(nèi)，針53位于準(zhǔn)備最佳注射進組織中的柔性藥物遞送導(dǎo)管的頂端。 光敏劑可以包含在膠囊中，后者可以是各種體積，以適應(yīng)適合靶組織特征(組織類型、大小 等)的光敏劑劑量。在操作注射器52或可以控制在內(nèi)窺鏡部件的外部伺服末端處的藥物 遞送的任何其它藥物遞送工具后，從膠囊釋放光敏劑藥物。所述膠囊可以包含在藥物遞送 工具52、柔性藥物遞送導(dǎo)管51或針53中。在本發(fā)明中使用的光敏劑藥物可以是任意已知的光敏劑以及將來開發(fā)的適用于 PDT的任意光敏劑，并根據(jù)要治療的靶組織進行選擇。光敏劑藥物可以全身地注射給患者， 在該情況下，藥物遞送模塊功能可以不存在于系統(tǒng)中，或它存在于系統(tǒng)中，但是在介入中不 使用。圖1D解釋了本發(fā)明的治療光系統(tǒng)60的一個實施方案，其包含光源61，具有適當(dāng)?shù)?光透鏡/擴散器63的柔性光導(dǎo)管62和操作開關(guān)64。光源61可以是任意合適的光源，優(yōu)選地是二極管激光器，它發(fā)射其波長與光敏劑 藥物的吸收峰之一匹配的光束，優(yōu)選具有若干可變的輸出通道的二極管激光器。在一個 具體的實施方案中，二極管激光器是使用的標(biāo)準(zhǔn)的PDT 二極管激光器(任選地具有若干 0. 05-4W可變的輸出通道)，例如，在前列腺癌治療的臨床PDT中，位于患者床側(cè)。通過一個 或更多個配有可選的前端眼(用于間隙光遞送的擴散器或透鏡63)的柔性光導(dǎo)管62，遞送 治療性光劑量，為了最佳功能，所述柔性光導(dǎo)管在光系統(tǒng)中集合，并為了治療性光劑量的最 佳插入和遞送，顯示在部件頂端。在內(nèi)部體間隙如膀胱(例如，膨脹的膀胱)中，使用從光 纖尖端發(fā)出的光束，提供無間隙照射。當(dāng)操作是經(jīng)陰道治療宮外孕時，最好地排列柔性光導(dǎo) 管62，以將介入導(dǎo)向要切除的靶組織，后者位于例如，輸卵管、子宮峽部或?qū)m頸中，實現(xiàn)治療 的最大功效和安全性。估計的治療照射時間是數(shù)分鐘左右。激光的波長與選擇的光敏劑的吸收峰之一匹配(目前，在500-850nm的范圍內(nèi)估 計)在該光譜范圍和使用的強度內(nèi)的光對胎兒或患者沒有危險。估計要遞送的光強度是在 50-500mff/l-5分鐘暴露的范圍內(nèi)，取決于柔性光導(dǎo)管62、使用的照射模式、靶組織的性質(zhì) 和治療的目的。
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在一個實施方案中，治療光系統(tǒng)60的柔性光導(dǎo)管62配有前端眼。根據(jù)治療的靶 物和治療的目的，柔性光導(dǎo)管62可以插入靶組織或與它非常接近的位置，它可以在插入柔 性藥物遞送導(dǎo)管51 (參見圖1C)的同時或之后插入。根據(jù)本發(fā)明，可以使用任意合適的操作開關(guān)64，例如腳操作的、手操作的、運動操 作的或計算機操作的開關(guān)。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，治療光系統(tǒng)60的操作開關(guān) 64是腳操作的開關(guān)，最優(yōu)選踏板，如圖1D所示。這樣的腳操作的開關(guān)允許使用本發(fā)明的內(nèi) 窺鏡成像光動力學(xué)系統(tǒng)的人操作治療光系統(tǒng)60，不需要使用他的手，手可能被系統(tǒng)的其它 組件占用。圖1E示意地解釋了本發(fā)明的柔性伺服導(dǎo)管70的一個實施方案，適合容納藥物遞 送模塊50的柔性藥物遞送導(dǎo)管51和治療光系統(tǒng)60的柔性光導(dǎo)管62。后者插入柔性伺服 導(dǎo)管70，以在43代表的操作通道出口(參見圖1B)處，分別呈現(xiàn)針和柔性光導(dǎo)管的頂端。根據(jù)本發(fā)明，實時成像組件40包含具有具有操作通道43的柔性變換器42，柔性伺 服導(dǎo)管70插入其中。本發(fā)明設(shè)想出放置柔性變換器42和含有插入的柔性伺服導(dǎo)管70的 操作通道43的幾種可能。原則上，操作通道43可以是在內(nèi)部，即置于變換器42內(nèi)，或在外 部，置于不同位置，如圖2A-2E所示。在圖2A中，操作通道43置于柔性變換器42內(nèi)。圖2B解釋了一種可能，其中操作 通道43設(shè)計成柔性變換器42中的槽。在圖2C中，操作通道43與柔性變換器42沿著整個 長度相連接。圖2D解釋了一種可能，其中操作通道43具有用于連接柔性變換器42的槽44 的連接工具45。在圖2E中，柔性變換器42具有用于連接操作通道43的槽47的連接工具 46。在圖2A-2E中，左側(cè)顯示藥物遞送模塊50的柔性藥物遞送導(dǎo)管51和治療光系統(tǒng) 60的柔性光導(dǎo)管62，后者插入包含在操作通道43內(nèi)的柔性伺服導(dǎo)管70中。當(dāng)操作通道43放置在柔性變換器42內(nèi)部時，操作通道43和柔性伺服導(dǎo)管70的 大小總是由柔性變換器42的大小預(yù)先決定。當(dāng)操作通道43是在外部時，如圖2C-2E所示， 柔性伺服導(dǎo)管70的直徑可以大于柔性變換器42的直徑。本發(fā)明的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)(EIPS)用于在受控的實時成像下，通過 局部或全身光敏劑施用，通過光動力學(xué)裝置最佳遞送最低程度侵入的內(nèi)部治療。本發(fā)明的 EIPS可以用于需要組織切除且可以應(yīng)用PDT的多種醫(yī)學(xué)用途，例如，但不限于，用于治療生 殖道疾病、障礙或損傷；胃腸道損傷；心臟病，例如，房性心律失常，心房顫動和室性心動過 速；呼吸系統(tǒng)疾??；泌尿道疾??；肌肉骨骼疾??；中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾?。粣盒郧暗暮蛺?性的損傷；良性腫瘤例如良性前列腺增生(BPH)和血管瘤；和包括腦在內(nèi)的所有器官中的 惡性腫瘤和贅生物。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的EIPS的所有操作也可以是由軟件控制的和操作的，例如，由 個人電腦或?qū)Ｓ醚b置來控制，本發(fā)明包括這些實施方案。在圖1A-1E中解釋的EIPS，和具體地，圖1A的內(nèi)窺鏡部件，是操作雌性動物生殖道 例如宮外孕的焦點組織切除的一個解釋性實例。但是，本發(fā)明不限于該結(jié)構(gòu)，而是包括其任 何改進，尤其在應(yīng)用連接管30中的改進，它可以改進和制作成適合用于任何其它組織。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的EIPS用于治療生殖道的疾病、障礙或損傷， 尤其用于治療婦科疾病、障礙和異常，例如，但不限于，宮外孕(EUP)，卵巢病狀，子宮纖維瘤(壁內(nèi)的，粘膜下的或漿膜下的)和其它子宮損傷和腫瘤，骨盆子宮內(nèi)膜異位，和子宮頸的、 陰道的或外陰的損傷。在一個更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的EIPS用于治療宮外孕(EUP)。下面的描述解釋了圖1A-1E的EIPS通過在靶組織中照射光敏劑藥物，通過經(jīng)陰道 的焦點組織切除，用于治療宮外孕的用途，其中所述靶組織是在異位的胎兒胎盤單位。大多 數(shù)異位妊娠發(fā)生在輸卵管中，在本領(lǐng)域稱作“輸卵管妊娠”；但是，植入也可以發(fā)生在宮頸、 卵巢和腹部中。圖3A-3B顯示了在異位的胎兒胎盤單位的焦點組織切除的示意圖，其中使用圖1 所示的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)。圖3A描述了 EIPS的應(yīng)用連接管30的柔性導(dǎo)管33的受控制的經(jīng)子宮頸插入。顯 示了輸卵管，在右側(cè)發(fā)生宮外孕(EUP)。圖3B描述了 EIPS的輸卵管導(dǎo)管插入術(shù)，即含有插入的操作通道43的柔性變換器 向?qū)m外孕目標(biāo)的經(jīng)陰道插入。成像系統(tǒng)由41表示(參見圖1B)。為了治療宮外孕，在進行 介入的同時，候選患者處于切會陰臥位。在一個優(yōu)選的實施方案中，成像組件40的柔性變 換器42插入內(nèi)窺鏡部件100的控制手柄10的伺服口 12/13之一，其經(jīng)陰道插入子宮頸管， 在接近目標(biāo)的整個途中處于實時成像引導(dǎo)下，例如，超聲。根據(jù)需要通過超聲波檢查和超聲 多普勒檢查目標(biāo)宮外孕，或者如上所述，可以使用替代性的成像技術(shù)替換超聲波檢查。圖4A-4D是宮外孕介入的后續(xù)步驟的圖解。接著將柔性伺服導(dǎo)管70插入成像組 件40的柔性變換器42的操作通道43，進一步推向?qū)m外孕目標(biāo)(圖4A)。放置柔性伺服導(dǎo) 管70 (沒有顯示，因為它在43內(nèi)部)，并在超聲引導(dǎo)下用內(nèi)窺鏡部件100的導(dǎo)航盤21對準(zhǔn) 適當(dāng)?shù)淖⑸洳课?。也可以穿過內(nèi)窺鏡部件100的伺服口 12/13中的另外一個，插入導(dǎo)管，用 于沖洗和抽吸生殖道分泌物和血液，根據(jù)需要而定。穿過柔性伺服導(dǎo)管70插入藥物遞送模塊50的柔性藥物遞送導(dǎo)管51，并導(dǎo)向目標(biāo) 宮外孕，從而將針53送到目標(biāo)宮外孕，以允許通過遞送工具52注射光敏劑藥物(以可注射 形式)(圖4B)。在適當(dāng)時，將注射器針53插入宮外孕(圖4B)。然后將治療性光敏劑藥物 注射進胎兒胎盤單位(圖4C)。藥物遞送注射器52連接在柔性藥物遞送導(dǎo)管51的外側(cè)。在適當(dāng)時，抽出藥物遞送模塊的柔性藥物遞送導(dǎo)管51，穿過柔性伺服導(dǎo)管70插入 具有光透鏡/擴散器63的治療光系統(tǒng)60的柔性光導(dǎo)管62，并放置就位(圖4D)。在一個 實施方案中，不抽出柔性藥物遞送導(dǎo)管51，與柔性藥物遞送導(dǎo)管51同時，將柔性光導(dǎo)管62 插入靶組織或與它非常接近的位置。圖4D描述了在宮外孕靶物處光敏劑藥物的注射部位，光源的柔性光導(dǎo)管62的治 療照射。在適當(dāng)?shù)臅r間間隔后，用腳操作的開關(guān)64(參見圖1D)將光開關(guān)置于“開”在靶組 織誘發(fā)光損傷和組織切除所需的計劃時間段。照射步驟結(jié)束后，從患者體內(nèi)抽出EIPS。在圖3和4中所述的裝置和技術(shù)是指根據(jù)本發(fā)明在女人中的介入，其中使用多普 勒超聲技術(shù)的實時成像組件會為實時引導(dǎo)和監(jiān)視經(jīng)陰道介入(包括空間定向和血流量)提 供工具。適當(dāng)安排經(jīng)陰道插入的柔性變換器和柔性伺服導(dǎo)管，以將連續(xù)圖像最佳地傳遞給 實時成像組件的外部監(jiān)視器。實時成像組件連續(xù)報告裝置的插入過程、胎兒胎盤單位的定 位和識別、以及它在輸卵管或其它異常定位的胎位(例如，子宮內(nèi)膜或?qū)m頸)內(nèi)的位置，且 在患者的診斷和治療的計劃/執(zhí)行中起輔助作用。另外，實時成像組件連續(xù)報告治療過程和治療終點，其中使用現(xiàn)有的或?qū)淼倪m合特定治療的技術(shù)。本發(fā)明另外提供了使用根據(jù)本發(fā)明的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)對靶組織進 行焦點組織切除的內(nèi)窺鏡方法。在這些方法中，可以如下注射光敏劑藥物使用本文所述的 藥物遞送模塊進行局部注射，或全身注射，例如通過靜脈內(nèi)輸注。可以在插入EIPS之前或 裝置就位且為操作/照射準(zhǔn)備好后，注射光敏劑藥物。在一個優(yōu)選的實施方案中，在整個照 射步驟中，通過連續(xù)輸注，施用光敏劑藥物。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了使用根據(jù)本發(fā)明的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系 統(tǒng)對靶組織進行焦點組織切除的內(nèi)窺鏡方法，所述方法包含(i)將內(nèi)窺鏡部件(a)插入連通靶組織的個體體腔；(ii)穿過內(nèi)窺鏡部件的伺服口，插入實時成像組件的柔性變換器(b)；(iii)在所述實時成像組件的輔助下，將柔性變換器引導(dǎo)至靶組織，并定位靶組 織；(iv)穿過柔性變換器的操作通道，插入藥物遞送模塊(d)的柔性藥物遞送導(dǎo)管， 推向靶組織，并在實時成像引導(dǎo)下，使用導(dǎo)航盤或計算機操作的工具，放置柔性藥物遞送導(dǎo) 管，并使其對齊在靶組織處或其附近的適當(dāng)注射部位；(v)用藥物遞送工具，將光敏劑藥物直接注射進靶組織或其附近；(vi)抽出柔性藥物遞送導(dǎo)管；(vii)穿過柔性變換器的操作通道，插入治療光系統(tǒng)(c)的柔性光導(dǎo)管，并將柔性 光導(dǎo)管放置在靶組織附近；(viii)遞送治療性光劑量給靶組織，從而在靶組織中誘導(dǎo)光損傷和組織切除；和(ix)抽出內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了使用根據(jù)本發(fā)明的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療 系統(tǒng)對個體的靶組織進行焦點組織切除的內(nèi)窺鏡方法，所述方法包含(i)將內(nèi)窺鏡部件(a)插入連通靶組織的個體體腔；(ii)穿過內(nèi)窺鏡部件的伺服口，插入實時成像組件的柔性變換器(b)；(iii)在所述實時成像組件的輔助下，將柔性變換器引導(dǎo)至靶組織，并定位靶組 織；(iv)穿過柔性變換器的操作通道，并行地插入藥物遞送模塊(d)的柔性藥物遞送 導(dǎo)管和治療光系統(tǒng)(c)的柔性光導(dǎo)管，推向靶組織，并在實時成像引導(dǎo)下，使用導(dǎo)航盤或計 算機操作的工具，放置柔性藥物遞送導(dǎo)管，并使其對齊在靶組織處或其附近的適當(dāng)注射部 位；(v)用藥物遞送工具，將光敏劑藥物直接注射進靶組織或其附近；(vi)將柔性光導(dǎo)管放置在靶組織附近；(vii)遞送治療性光劑量給靶組織，從而在靶組織中誘導(dǎo)光損傷和組織切除；和(viii)抽出內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)。在一個實施方案中，穿過插入在柔性變換器的操作通道中的柔性伺服導(dǎo)管，插入 藥物遞送模塊的柔性藥物遞送導(dǎo)管和治療光系統(tǒng)的柔性光導(dǎo)管。如本文使用的，術(shù)語“個體體腔”是指為了實現(xiàn)靶組織中的切除治療可以在其中插 入本發(fā)明的內(nèi)窺鏡系統(tǒng)的器官或組織的任何空腔、內(nèi)腔或其它內(nèi)部空間。
本發(fā)明另外提供了使用根據(jù)本發(fā)明的包含內(nèi)窺鏡部件(a)、實時成像組件(b)和 治療光系統(tǒng)(c)的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)對個體的靶組織進行焦點組織切除的內(nèi) 窺鏡方法，所述方法包含(i)給個體全身地注射/輸注光敏劑藥物；(ii)將內(nèi)窺鏡部件(a)插入連通靶組織的個體體腔；(iii)穿過內(nèi)窺鏡部件的伺服口，插入實時成像組件的柔性變換器(b)；(iv)在所述實時成像組件的輔助下，將柔性變換器引導(dǎo)至靶組織，并定位靶組 織；(v)穿過柔性變換器的操作通道，插入治療光系統(tǒng)(c)的柔性光導(dǎo)管，推向靶組 織，并將柔性光導(dǎo)管放置在靶組織附近；(vi)遞送治療性光劑量給所述靶組織，從而在靶組織中誘導(dǎo)光損傷和組織切除； 和(vii)抽出內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了使用包含內(nèi)窺鏡部件、實時成像組件、藥 物遞送模塊和治療光系統(tǒng)的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)對雌性動物患者的宮外孕(EUP) 胎兒胎盤單位進行焦點組織切除的方法，所述方法包含(i)將內(nèi)窺鏡部件插入宮外孕雌性動物患者的陰道；(ii)穿過內(nèi)窺鏡部件的伺服口，插入實時成像組件的具有操作通道的柔性變換 器；(iii)在所述實時成像組件的輔助下，穿過陰道引導(dǎo)柔性變換器到目標(biāo)宮外孕，并 定位目標(biāo)宮外孕；(iv)穿過柔性變換器的操作通道，插入藥物遞送模塊的柔性藥物遞送導(dǎo)管，推向 目標(biāo)宮外孕，并在實時成像引導(dǎo)下，使用導(dǎo)航盤或計算機操作的工具，放置柔性藥物遞送導(dǎo) 管，并使其對齊在目標(biāo)宮外孕處或其附近的適當(dāng)注射部位；(v)使用藥物遞送模塊的藥物遞送工具，將光敏劑藥物直接注射進目標(biāo)宮外孕；(vi)抽出柔性藥物遞送導(dǎo)管；(vii)穿過柔性變換器的操作通道，插入治療光系統(tǒng)的柔性光導(dǎo)管，推向目標(biāo)宮外 孕，并將柔性光導(dǎo)管放置在目標(biāo)宮外孕附近；(vi i i)遞送治療性光劑量給所述目標(biāo)宮外孕，從而誘導(dǎo)目標(biāo)宮外孕胎兒胎盤單位 的光損傷和組織切除；和(ix)抽出內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了使用包含內(nèi)窺鏡部件、實時成像組件、 藥物遞送模塊和治療光系統(tǒng)的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)對雌性動物患者的宮外孕 (EUP)胎兒胎盤單位進行焦點組織切除的方法，所述方法包含(i)將內(nèi)窺鏡部件插入宮外孕雌性動物患者的陰道；(ii)穿過內(nèi)窺鏡部件的伺服口，插入實時成像組件的具有操作通道的柔性變換 器；(iii)在所述實時成像組件的輔助下，穿過陰道引導(dǎo)柔性變換器到目標(biāo)宮外孕，并 定位目標(biāo)宮外孕；
(iv)穿過柔性變換器的操作通道，并行地插入藥物遞送模塊的柔性藥物遞送導(dǎo)管 和治療光系統(tǒng)的柔性光導(dǎo)管，推向目標(biāo)宮外孕，并在實時成像引導(dǎo)下，使用導(dǎo)航盤或計算機 操作的工具，放置柔性藥物遞送導(dǎo)管，并使其對齊在目標(biāo)宮外孕處或其附近的適當(dāng)注射部 位；(v)使用藥物遞送模塊的藥物遞送工具，將光敏劑藥物直接注射給目標(biāo)宮外孕；(vi)將柔性光導(dǎo)管放置在目標(biāo)宮外孕附近；(vii)遞送治療性光劑量給所述目標(biāo)宮外孕，從而誘導(dǎo)目標(biāo)宮外孕胎兒胎盤單位 的光損傷和組織切除；和(viii)抽出內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)。下文中的實施例在大鼠宮外孕模型中進行。由于宮外孕不是實驗動物中的天然的 或可誘導(dǎo)的狀況，必須發(fā)現(xiàn)適合該研究的模型。在該研究中為子宮內(nèi)光動力學(xué)胎兒-胎盤 切除選擇的大鼠模型產(chǎn)生了令人鼓舞的結(jié)果，顯示出用于臨床宮外孕治療的希望，盡管實 際上大鼠所暴露的風(fēng)險比在孕婦中所預(yù)見到的更大(i)對大鼠進行透子宮PDT腹部手術(shù)， 而對于孕婦，提出最低程度侵入的經(jīng)陰道方案；(ii)已經(jīng)安全地切除了單個選定的胎兒胎 盤單位(在一窩7-12個中)，沒有可檢測的側(cè)面或側(cè)支的損傷，而婦女的異位妊娠是唯一靶 物，不需要避免任何鄰近的胚胎；(iii)透子宮施用PDT在大鼠中沒有替代方案，而為婦女 的EUP-PDT提出的最低程度侵入的經(jīng)陰道的方案允許將治療直接遞送進胎盤(通過內(nèi)窺鏡 工具)；和(iv)當(dāng)PDT后必須保持功能完整性時，特別在分娩過程中預(yù)見到的肌肉應(yīng)激過 程中，使用大鼠子宮作為輸卵管的模型(不是同源的)具有更高的風(fēng)險，盡管是合理的?？傊c根據(jù)本發(fā)明為雌性動物患者提出的經(jīng)陰道方案相比，在大鼠中的介入對 子宮具有明顯更嚴重的、病態(tài)的和潛在的傷害。重要的是發(fā)現(xiàn)，在所有測試的大鼠中，妊娠 正常結(jié)束(子宮完整性以及正常的平滑肌強度的證據(jù))，且保留生育潛力(圖5B，6-8)。PDT 后大鼠子宮的組織學(xué)證據(jù)指向(i)沒有粘連或瘢痕化，表明減少的其它宮外孕可能性(在 人類中)，如通過全-細胞角蛋白染色所揭示的；(ii)治療和隨后的分娩之后子宮壁的結(jié)構(gòu) 完整性，且沒有破裂(如通過SMA染色所證實的)；和(iii)沒有血管畸形、血栓形成或其 它長期血管效應(yīng)(vWF染色)(圖8)。上面的結(jié)果表明，胎盤PDT不會對宮外孕患者的輸卵 管產(chǎn)生嚴重有害的作用。關(guān)于對胎兒胎盤單位產(chǎn)生的光動力學(xué)損傷，進行PDT的胎兒胎盤單位的組織學(xué)分 析證實了對嚴重損傷的目標(biāo)胎兒胎盤單位的突出作用，盡管子宮組織保持完整(圖6)。這 些發(fā)現(xiàn)指示該治療方法的局限性質(zhì)以及在母體組織中沒有光敏劑。令人感興趣地，存在下 述情況，即通過PDT治療的胎兒胎盤單位僅表現(xiàn)出部分胎盤損傷，而妊娠終止(數(shù)據(jù)未顯 示)。這表明，胎盤的部分損傷可能是足夠的，但是成功的結(jié)果所需的損傷程度可以變化。 盡管在實體瘤的PDT中全身地施用藥物，這里建議向胎盤間質(zhì)中局部地施用藥物。因此，對 胎盤產(chǎn)生的損傷可以是簡單的損傷、直接的細胞光毒性以及藥物散布進胎兒-胎盤循環(huán)后 對血管組分的光損傷的混合。病理學(xué)分析揭示了細胞和血管效應(yīng)的證據(jù)(圖6H-J)。終止 妊娠的胎兒-胎盤對照(UN，LC和DC)的病理學(xué)分析證實了不同程度的壞死(10-50%)，表 明損傷源自PDT誘導(dǎo)的光損傷以外的原因，例如機械損傷和/或藥物對胎兒胎盤單位的黑 暗毒性。在光動力學(xué)介入時大鼠胚囊的大小(在E14時直徑約2cm)類似于適合保守治療
16的人子宮外妊娠的大小(直徑< 4cm)。與妊娠終止導(dǎo)致流產(chǎn)的人類不同，在嚙齒動物中，胚 胎的死亡率隨著在子宮內(nèi)逐漸吸收達到頂點，這允許它們的治療后檢查。如上所述，以前報道的唯一通過PDT方式解決宮外孕問題的嘗試(Yang等人， 1993,1994)是在二十世紀九十年代早期的采用一個非常不同的方案。給E10的妊娠大鼠 全身施用具有慢清除率以及低劣的光化學(xué)性質(zhì)的光敏劑5-ALA，然后給整個子宮嗽叭照射 高達30分鐘，導(dǎo)致當(dāng)在E17檢查時大量的子宮內(nèi)膜切除和治療的子宮嗽叭中所有胚胎的喪 失。此外，1/3的治療的動物在PDT后不受孕，沒有報道不可能的在治療的子宮嗽叭中再次 受孕。在該情況下，妊娠終止可能是抗_子宮內(nèi)膜效應(yīng)的結(jié)果，不是由于對任何單個特定胚 胎的直接損傷。這些或其它研究人員沒有報道這些研究的后續(xù)進展。該研究組的后續(xù)報道 集中在使用5-ALA-PDT作為子宮內(nèi)膜異位的潛在療法進行的子宮內(nèi)膜切除(Krzemien等 人，2002)。在下文的實施例中公開的方法克服了上面嘗試用5-ALA進行PDT來終止妊娠所造 成的不良作用(子宮內(nèi)膜損傷，不育，全身光敏感性)。在本文的實施例中使用的新穎的光 敏劑(PMRDA)，象其它細菌葉綠素-衍生的PDT藥物一樣，具有若干重要的勝過以前使用的 5-ALA的優(yōu)點(i)近紅外線光譜吸收，允許更大治療體積的光更深的組織穿透；(ii)PMRDA 可以在施用后立即光敏化，不需要象5-ALA—樣先代謝轉(zhuǎn)化成光敏形式，允許手術(shù)中應(yīng)用 和縮短操作；(iii)快速的清除產(chǎn)生微弱的或沒有皮膚光毒性(因為局部施用藥物，與該操 作無關(guān))；和(iv)在該研究中在局部施用低劑量，通過將損傷僅僅限制在含有光敏劑的組 織，并避免對透照的子宮壁的損傷，減少可能的對鄰近組織和器官的光損傷。在本文實施例中公開的用PDT終止妊娠的幾乎80%成功率，與使用包括WST09 和WST11在內(nèi)的其它細菌葉綠素衍生的光敏劑(Zilberstein等人，2001 ；Koudinova等 人，2003 ；Preise 等人，2003 ；Mazor 等人，2004 ；Plaks 等人，2004 ；Kelleher 等人，2003 ； Kelleher等人，2004)在若干小鼠和大鼠腫瘤模型中進行PDT得到的成功率范圍(單個治 療期后，69-92%腫瘤消失)相一致。潛在地，使用細菌葉綠素衍生的光敏劑(如PMRDA和其它)進行PDT的婦科應(yīng)用， 可以擴展到超出宮外孕治療，例如，骨盆子宮內(nèi)膜異位，子宮纖維瘤，卵巢的、外陰的、陰道 的和子宮頸的損傷，生殖系統(tǒng)的癌前的和惡性的腫瘤。Allison等人(2005)最近綜述，使用 5-ALA、Fosean 或Photofrin 作為光敏劑在婦科中進行pdt應(yīng)用的主要障礙是，治療和 皮膚光毒性的深度不夠。應(yīng)用基于Pd-細菌葉綠素的光敏劑，具有克服這些缺點的巨大前 景，這歸因于它們優(yōu)越的性質(zhì)，如在癌癥治療中所證實的(Koudinova等人，2003 ；ffeersink 等人，2005)?？傊撗芯渴状巫C實，胎盤-PDT是一種可應(yīng)用的、非常有效的、保持生育力的介 入，能選擇性地切除特定大鼠胎兒胎盤單位，沒有顯著的局部或全身不良作用，并指示它可 能在臨床上轉(zhuǎn)用于治療遭受宮外孕的婦女，提供高度受控的、局部的、短的和節(jié)省成本的最 低程度侵入的方式。根據(jù)本發(fā)明提出的在大鼠宮外孕模型中的介入操作是局部的、非常精確的，允許 特異性地切除一窩中選定的胚胎，且用時短(幾分鐘)。另外，提供的方法對治療的母畜和 鄰近胚胎沒有有害作用，完全保留生育力。在本發(fā)明的一個實施方案中，通過本發(fā)明的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)，將光敏劑藥物和治療光局部地遞送進胎兒胎盤單位，從而實現(xiàn)異常妊娠的焦點切除，不對輸卵 管造成機械損傷。因而，本發(fā)明的方法會提供更高的成功率和最大的生育力保留。另外，胎 兒與全身性母血系統(tǒng)的分離，會潛在地將PDT試劑限制在靶物(胎盤)，從而防止母體暴露 和不良作用。適合PDT的任意光敏劑都可以用于本發(fā)明中，例如批準(zhǔn)的光敏劑光卟啉和5-氨 基乙酰丙酸(5-ALA)，處于研究階段的第二代光敏劑和在申請人的下述專利和專利申請 中公開的具體葉綠素和細菌葉綠素衍生物EP 0584552，W0 97/19081，WO 00/33833, WO 01/40232，W02004/045492和WO 2005/120573，它們都通過參考在此并入，如同在本文中完
全公開一樣?，F(xiàn)在，將用下面的非限制性實例解釋本發(fā)明。 實施例材料和方法(i)動物。在胚胎第7-12天(E7-E12)，將妊娠的10周齡雌性Wistar大鼠(胎仔 數(shù) 10士2) (Harlan Laboratories, Rehovot, Israel)運送到實驗室，適應(yīng)至少 48h。所有動 物實驗設(shè)計得到 Weizmann Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC)的批準(zhǔn)。(ii)光敏劑。31-氧-15-甲氧基羰基甲基-紅菌綠素-口1，^3-二(2-N2-二甲氨 基乙基)酰胺鈀(PMRDA)，即在W0 2005/120573中公開的水溶性的、帶正電荷的Pd_細菌 葉綠素衍生物，通過已知的方法在發(fā)明人的實驗室中合成，或由Steba Laboratories Ltd. (Israel)友情提供，用作光敏劑。得到的PMRDA是粉末，在_20°C在黑暗中在氬(Ar)下保 存。此后，將它溶于甲醇(MeOH)，并在分光光度法測定濃度后，分成等分試樣，在Ar下干燥， 在-20°C在黑暗中保存?zhèn)溆谩?iii)光源。使用Iff 755nm激光器(CeramOptec，Bonn，德國)。通過前端帶有光 纖的擴散器(Medlight S.A.，Ecublens，瑞士)遞送光。(iv)體內(nèi) PDT 實驗設(shè)計。使用 IMPAC6 系統(tǒng)(VetEquip Inc.，Pleasanton, CA, USA)，通過異氟烷吸入麻醉妊娠的大鼠(E14)，背朝下地放置；給下腹剃毛，用70%乙醇洗 滌，用無菌紗布包裹。通過分別切開皮膚和腹肌層，在下腹正中線切口(約2cm長)。使用 圓鑷子，從腹腔中輕輕拉出子宮，置于紗布上。在操作過程中，用無菌的0. 9% NaCl溶液連 續(xù)沖洗暴露的子宮(關(guān)于布置，參見圖5A，5B)。隨機選擇一個胚胎進行治療，并胎盤朝上地 放置。然后將激光束指向暴露的胎盤極點，使用固定的可見光(630nm，3mW)瞄準(zhǔn)光線，為后 續(xù)治療照射放置激光束(6mm光斑直徑)。不需要屏蔽鄰近的胚胎。通過透子宮注射(30G， 0.3ml，胰島素注射器)進胎盤，遞送光敏劑？1 0々(5011§/30111無菌鹽水)。在120秒的 藥物/光時間間隔(DLTI)后，以透子宮方式從上面垂直于子宮向胎盤遞送(300秒)光照 (lOOmW/cm2)(圖5A)。結(jié)束PDT后，將子宮放回腹腔。使用9mm手術(shù)夾夾住皮膚，使用無菌 的4-0編織絲線縫合腹部切口。消退麻醉，將大鼠置于籠中，密切監(jiān)視至少48h。在它們的 飲用水中給動物飼喂鎮(zhèn)痛劑(OxyCOd ,6ml/l)至少48h。對照暗對照(DC)胎盤施用 光敏劑，不照射。光對照(LC)胎盤假注射無菌載體(鹽水)，然后用各個光劑量照射。未 治療對照(UN)治療的大鼠中的所有未治療的胎兒胎盤單位。
(v)安死術(shù)。根據(jù)IA⑶C指南，通過C02吸入處死動物。(vi)PDT后生育力評估。使治療的大鼠達到分娩和幼仔斷奶(P21)。然后將能生 殖的雄性引入籠子，讓大鼠交配，直到通過每天的陰道涂片和觸診確定懷孕。通過磁共振成 像(MRI)和/或通過動物處死和肉眼檢查，驗證兩個子宮嗽叭中的懷孕。為了充分證實PDT 后大鼠的生育力，使MRI檢查的大鼠懷上第二胎分娩和幼仔斷奶。(vii)妊娠大鼠的體內(nèi)MRI。通過腹膜內(nèi)注射氯胺酮/安定(1 1 v/v)，麻醉妊 娠的雌性大鼠(E12-E16)。使用volume coil，在水平的4. 7TBruker_Biospec光譜儀上獲 取磁共振圖像。以10ms重復(fù)時間、3. 5ms回波時間、5°翻轉(zhuǎn)角、2次掃描、128x128x128矩陣 大小、8x4x4cm3視野，獲取梯度回波3D T2加權(quán)序列。(viii)組織學(xué)。處死動物后，手術(shù)打開腹部，在宮頸處將子宮打結(jié)，取出，并置 于Carnoy氏固定劑(6 3 1乙醇，氯仿和醋酸，按體積計)或Tris-緩沖的Zn固定劑 (2. 8mM醋酸鈣、22. 8mM醋酸鋅和36. 7mM氯化鋅在0. 1M Tris緩沖液中，pH 7.4)中48_72h。 將固定的組織樣品置于70%乙醇中，用石蠟包埋，并制備切片。用蘇木精和曙紅(H&E)對 切片染色。使用下述抗體，進行特定細胞標(biāo)記的免疫組織化學(xué)染色綿羊抗-血管假性血 友病因子(vffF) (Serotec，Oxford，英國)，小鼠抗-全細胞角蛋白(克隆AE1/AE3，Zymed， San-Francisco, USA)和小鼠抗-人平滑肌肌動蛋白(SMA)( 一種SMC標(biāo)記)(克隆1A4， Serotec, Oxford,英國)。(ix)光學(xué)顯微鏡檢查。使用配有Nikon DXM1200F數(shù)字照相機(Nikon Instech Co.，Kanagawa，日本)的Nikon ECLIPSE E600顯微鏡，拍攝顯微照片。(x)照相術(shù)。使用 Fujifilm MX-2900Z00M 數(shù)字照相機(Fuji Photo Film Co., Tokyo,日本)，拍攝肉眼檢查照片。實施例1.妊娠大鼠中選定的胎兒胎盤單位對局部基于PMRDA的PDT的響應(yīng)為了評估采用PDT來切除一胎中的單個胚胎的可行性，開發(fā)并測試了使用PMRDA 作為光敏劑進行胎盤-PDT的新穎的操作。在E14的妊娠大鼠中進行光動力學(xué)治療(參見材料和方法和布置，圖5A)。手術(shù)接 近后，通過局部胎盤內(nèi)注射PMRDA，然后照射，對胎兒胎盤單位進行PDT。在E16進行肉眼檢 查分析和組織取樣用于組織學(xué)檢查。PDT-切除的胎兒胎盤單位表現(xiàn)得變色和皺縮，經(jīng)歷子 宮吸收，而對照胚胎在大多數(shù)情況下表現(xiàn)得正常和無影響(圖5B)。在有些在對照組(未治 療(UN)，光對照(LC)和暗對照(DC))中觀察到死亡的情況下，死亡的胎兒胎盤單位部分地 或完全地皺縮和分解。在不確定的情況下，固定后胚囊的手術(shù)暴露允許更詳細地檢查胎兒 胎盤單位的狀態(tài)。然后切開整個子宮，固定，取樣用于下面詳述的組織學(xué)檢查(圖6)。用PMRDA對妊娠大鼠中的單個胚胎進行光動力學(xué)治療，導(dǎo)致11/14的胚胎妊娠終 止(78.6%)。在對照大鼠(每胎一個LC胚胎和一個DC胚胎，每個子宮嗽叭一個治療的胚 胎)中，LC的胚胎死亡率是1/8(12. 5% )，DC的胚胎死亡率是3/8(37. 5% )。在共22胎 (14個PDT和8個對照大鼠)中，UN胚胎的死亡率是13/230(5. 7% )(圖5C)。這些結(jié)果清楚地證實，開發(fā)的光動力學(xué)胎兒-胎盤切除方法可以誘導(dǎo)靶向胚胎的 喪失(終止妊娠)，不顯著影響一胎中的其它胚胎。此外，該方法不會導(dǎo)致治療的妊娠大鼠 顯著的死亡率，表現(xiàn)得有效且可再現(xiàn)，證明了需要進一步檢查。實施例2.大鼠胎兒胎盤單位對局部子宮內(nèi)PDT的響應(yīng)的組織學(xué)分析
接著組織學(xué)地檢查具有周圍子宮壁的固定的胎兒胎盤單位。圖6A-6F描述了正常 的未治療的(E16)胎盤和胎兒的組織學(xué)。正常的胎盤看起來完整，具有下述可辨別的特征
(i)重度血管化的妊娠的子宮壁(圖6B)； (ii)迷宮層，在這里胎兒血管穿過母體血池和發(fā) 生交換，胎兒的有核的紅細胞(rbc)標(biāo)記胎兒的脈管系統(tǒng)(圖6C) ； (iii)海綿絲細胞層，具 有它的特征性的‘中空細胞’外觀(圖6D)；和(iv)胎兒，具有正常的界限清楚的解剖學(xué)特 征(圖6E)，例如椎骨，心臟，肺和肝(圖6F)。在PMRDA-PDT后的胎盤中，觀察到嚴重的損傷。觀察到完全壞死的胚胎，呈現(xiàn)邊界 不清的結(jié)構(gòu)，處于分解和壞死狀態(tài)，經(jīng)歷吸收(圖6G-6H)。胎盤的特征在于水腫、充血和中 等的、但是廣泛的壞死，占它質(zhì)量的約70% (圖6I-6J)。存活的胎兒-胎盤LC和DC對照 呈現(xiàn)正常的組織學(xué)，特征在于沒有病理學(xué)發(fā)現(xiàn)。在致命損傷胎兒_胎盤對照的情況下，組織 學(xué)檢查揭示出10-50%壞死(數(shù)據(jù)未顯示)。重要的是，鄰近治療的胎盤的子宮表現(xiàn)得能生育(圖6G)，具有最小至輕度的多病 灶中性白細胞浸潤(圖61)。結(jié)論是，證實了胎盤PDT會在胎盤和胚胎組織中誘導(dǎo)高比例的嚴重的且顯著的光 損傷，這包括胚胎和胎盤組分的不同程度的出血(血管損傷)、炎癥(免疫應(yīng)答)和壞死(細 胞損傷)，同時使子宮組織避免可辨別的損傷。沒有對子宮造成任何明顯的損傷或損害，使 我們進一步檢查PDT后生殖系統(tǒng)的功能完整性。實施例3.通過胎盤PMRDA-PDT實現(xiàn)的成功的體內(nèi)妊娠終止對妊娠結(jié)局和以后的
生育力沒有毒害作用為了檢查PMRDA-PDT對治療的妊娠大鼠的生育力的可能的功能影響，檢查了 2個 參數(shù)(i)治療的大鼠成功分娩一胎中的其它胎仔的能力(指示子宮壁的功能完整性)，和
(ii)PDT后大鼠受孕的能力，植入光動力學(xué)地治療的子宮嗽叭(指示子宮開放)。為此，治 療6只妊娠的大鼠，使它們實現(xiàn)分娩4只接受PDT，2只作為各自的對照操作(每只大鼠一 個DC和一個LC胚胎，每個子宮嗽叭一種治療)。所有6只大鼠實現(xiàn)正常分娩，生下6-11只 幼仔，沒有分娩后的母體或幼仔死亡。跟蹤新生的幼仔，直到P21 (斷奶)，發(fā)現(xiàn)正常發(fā)育。 該結(jié)果表明，選定的單個胎兒胎盤單位的胎盤PDT對剩余的胎仔和以后的分娩沒有不良作 用。幼仔分離(P21)后，通過連續(xù)的陰道涂片，檢查大鼠的正常動情周期的恢復(fù)。動情 周期一旦開始，將能生殖的雄性引入籠子，讓大鼠交配，目的是檢查這些PDT后的大鼠的受 孕和實現(xiàn)分娩的能力。結(jié)果是明確的，所有6只大鼠都懷孕(胎仔數(shù)6-11)。證實懷孕后， 對大鼠進行磁共振成像檢查，以驗證治療的和未治療的子宮嗽叭中正在進行的妊娠(通過 MRI檢查出5/6大鼠)(圖7B)。通過大鼠處死和肉眼檢查3只大鼠的子宮(2只進行胎盤 PDT，1只進行對照操作)，進一步驗證了 MRI結(jié)果(圖7A)。使剩余的3只大鼠懷孕至足月。 如上所述進行幼仔、母畜和母體照料，發(fā)現(xiàn)是正常的(圖7C)。這些實驗證實，用PMRDA進行 局部體內(nèi)胎盤PDT后，保留了大鼠的生育力，具體地，沒有損害PDT-治療的子宮嗽叭的再植 入的能力。實施例4.在治療和分娩_妊娠_分娩周期后子宮保留結(jié)構(gòu)完整性驗證了 PDT后大鼠子宮的功能完整性后，進行組織學(xué)分析，以鑒別治療可能產(chǎn)生 的長期損傷。為此目的，在分娩后約10天(治療后17-18天)，檢查PDT后和對照操作的
20大鼠的子宮。用標(biāo)準(zhǔn)的H&E (圖8B和8F)以及抗-SMA抗體(一種SMC標(biāo)記，指示子宮壁完 整性)(圖8C和8G)、抗-全-細胞角蛋白抗體(一種上皮細胞標(biāo)記，指示子宮內(nèi)膜完整性 和沒有粘連)(圖8D和8H)和vWF因子(一種內(nèi)皮細胞標(biāo)記，指示血管完整性)(圖8E和 81)，對各個子宮染色。子宮的特征在于子宮內(nèi)膜和子宮系膜中輕度至中度的器官出血，這 是妊娠后的子宮(分娩后的子宮)的典型。發(fā)現(xiàn)的唯一一類損傷是，在子宮內(nèi)膜(在這里， 這樣的存在是正常的)和子宮系膜中存在少量的裝載含鐵血黃素的巨噬細胞(噬鐵細胞)。 該發(fā)現(xiàn)(噬鐵細胞)在DC子宮中最高，在PDT后的子宮中更輕度。在任何檢查的子宮中都 沒有發(fā)現(xiàn)壞死區(qū)域。各個組織學(xué)切片和不同的染色顯示在圖8A-8I中。參考文獻Allison R. , Cuenca R. ，Downie G. , Randall M. , Bagnato V. , Sibata C. ，PD/PDT for gynecological diseases. A clinical review, Photodiagnosis and Photodynamic Therapy，2005，2，51-63Kelleher D. K.，Thews 0.，Scherz A.，Salomon Y.，Vaupel P.，Combined hyperthermia and chlorophyll-based photodynamic therapy tumour growth and metabolic microenvironment，Br J Cancer，2003，89，2333—2339Kelleher D. K.，Thews 0.，Scherz A.，Salomon Y.，Vaupel P.，Perfusion， oxygenation status and growth of experimental tumors upon photodynamic therapy with Pd-bacteriopheophorbide,Int J Oncol,2004,24,1505-1511Koudinova N. V.，Pinthus J. H.，Brandis A.，Brenner 0.，Bendel P.， Ramon J.，Eshhar Z.，Scherz A.，Salomon Y.，Photodynamic therapy with Pd-Bacteriopheophorbide (T00KAD) :Successful in vivo treatment of human prostatic small cell carcinoma xenografts, Int J Cancer，2003，104，782—789Krzemien A. A.，Van Vugt D. A.，F(xiàn)letcher W. A.，Reid R. L，Effectiveness of photodynamic ablation for destruction of endometrial explants in a rat endometriosis model，F(xiàn)ertil Steril，2002，78，169—175Mazor 0.，Brandis A.，Plaks V.，Neumark E.，Rosenbach-Belkin V.，Salomon Y. ， Scherz A. ， WST11， A novel water-soluble bacteriochlorophyll derivative ； cellular uptake， pharmacokinetics， biodistribution， and vascular targeted photodynamic activity using melanoma tumors as a model， Photochem Photobiol.， 2005,81,342-351Plaks V.，Koudinova N.，Nevo U.，Pinthus J. H.，Kanety H.，Eshhar Z.，Ramon J. ，Scherz A. ，Neeman M. ，Salomon Y. ，Photodynamic therapy of established prostatic adenocarcinoma with T00KAD :a biphasic apparent diffusion coefficient change as potential early MRI response marker，Neoplasia，2004，6，22Preise D.，Mazor 0.，Koudinova N.，Liscovitch M.，Scherz A.，Salomon Y.， Bypass of tumor drug resistance by antivascular therapy, Neoplasia，2003，5， 475-480Reid R. L. ， Yang J. Z. ， Krzemien A. ， Melchior M. F. ， Van Dijk J. P. ， Hahn P.M.，Van Vugt D. A.，Greer P. A.，Dickson E. F.，Pottier R. H.，Potential application
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通過在靶組織中照射光敏劑藥物進行焦點組織切除的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含內(nèi)窺鏡部件，用于定位靶組織和監(jiān)視切除介入的實時成像組件，治療光系統(tǒng)，和任選地，藥物遞送模塊，其中所述成像組件包含具有用于插入治療光系統(tǒng)的柔性光導(dǎo)管的操作通道的柔性變換器，和任選地，藥物遞送模塊的柔性藥物遞送導(dǎo)管。
2.權(quán)利要求1的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)，其中 (a)所述內(nèi)窺鏡部件包含控制手柄，操作手柄和應(yīng)用連接管；(b)所述實時成像組件包含用于引導(dǎo)所述靶組織的定位和監(jiān)視所述靶組織中的切除介 入的工具，和具有操作通道的柔性變換器；(c)所述治療光系統(tǒng)由光源，柔性光導(dǎo)管和光系統(tǒng)的操作開關(guān)構(gòu)成；和(d)所述藥物遞送模塊，如果存在，包含適合向靶組織注射光敏劑藥物的柔性藥物遞送 導(dǎo)管，藥物遞送工具和可注射形式的光敏劑藥物。
3.權(quán)利要求2的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)，其中所述治療光系統(tǒng)的柔性光導(dǎo)管， 和藥物遞送模塊的柔性藥物遞送導(dǎo)管，如果存在，插入實時成像組件的柔性變換器的操作 通道中。
4.權(quán)利要求3的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)，其中所述插入是通過柔性伺服導(dǎo)管。
5.權(quán)利要求2的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)，其中內(nèi)窺鏡部件的控制手柄是手動的 或計算機控制的，且包含鄰近的柄和至少一個伺服口。
6.權(quán)利要求2的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)，其中內(nèi)窺鏡部件的控制手柄具有第二 個伺服口，用于洗滌組織，從組織抽吸，或插入針吸活組織檢查，以對來自異常區(qū)域的細胞 取樣用于實驗室試驗。
7.權(quán)利要求2的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)，其中內(nèi)窺鏡部件的操作手柄包含用于 使具有柔性藥物遞送導(dǎo)管的柔性變換器，如果存在，和柔性光導(dǎo)管向靶組織 >瞄準(zhǔn)和彎曲的 工具。
8.權(quán)利要求1的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)，其中所述實時成像組件是超聲(US)， 磁共振成像(MRI)，計算機斷層掃描(CT)，正電子發(fā)射斷層攝影(PET)，基于光的視頻，或它 們的任意組合。
9.權(quán)利要求1的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)，其中所述實時成像組件也測量靶組織 的大小。
10.權(quán)利要求2的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)，其中所述治療光系統(tǒng)的光源是二極 管激光器，優(yōu)選具有若干可變的輸出通道。
11.權(quán)利要求10的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)，其中所述二極管激光器發(fā)射其波長 與光敏劑藥物的一個或更多個吸收峰匹配的光束。
12.權(quán)利要求2的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)，其中所述治療光系統(tǒng)的柔性光導(dǎo)管 配有前端眼。
13.權(quán)利要求2的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)，其中通過柔性變換器的操作通道，與 所述藥物遞送模塊的柔性藥物遞送導(dǎo)管同時地，將所述治療光系統(tǒng)的柔性光導(dǎo)管插入靶組 織或與它非常接近的位置。
14.權(quán)利要求2的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)，其中在插入所述藥物遞送模塊的柔 性藥物遞送導(dǎo)管后，將所述治療光系統(tǒng)的柔性光導(dǎo)管插入靶組織或與它非常接近的位置。
15.權(quán)利要求2的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)，其中所述治療光系統(tǒng)的操作開關(guān)是 踏板。
16.權(quán)利要求1-15中任一項的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)，其中所述操作通道插入 柔性變換器內(nèi)。
17.權(quán)利要求1-15中任一項的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)，其中所述操作通道插入 柔性變換器的槽中。
18.權(quán)利要求1-15中任一項的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)，其中所述操作通道沿著 它的整個長度與柔性變換器連接。
19.權(quán)利要求1-15中任一項的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)，其中所述操作通道具有 用于連接柔性變換器的槽的連接工具。
20.權(quán)利要求1-15中任一項的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)，其中所述柔性變換器具 有用于連接操作通道的槽的連接工具。
21.使用權(quán)利要求2-20中任一項的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)對個體的靶組織進 行焦點組織切除的內(nèi)窺鏡方法，所述方法包含(i)將內(nèi)窺鏡部件(a)插入連通靶組織的個體體腔；( )穿過內(nèi)窺鏡部件的伺服口，插入實時成像組件的柔性變換器(b)；(iii)在所述實時成像組件的輔助下，將柔性變換器引導(dǎo)至靶組織，并定位靶組織；(iv)穿過柔性變換器的操作通道，插入藥物遞送模塊(d)的柔性藥物遞送導(dǎo)管，推向 靶組織，并在實時成像引導(dǎo)下，使用導(dǎo)航盤或計算機操作的工具，放置柔性藥物遞送導(dǎo)管， 并使其對齊在靶組織處或其附近的適當(dāng)注射部位；(ν)用藥物遞送工具，將光敏劑藥物直接注射進靶組織或其附近；(vi)抽出柔性藥物遞送導(dǎo)管；(vii)穿過柔性變換器的操作通道，插入治療光系統(tǒng)(c)的柔性光導(dǎo)管，并將柔性光導(dǎo) 管放置在靶組織附近；(viii)遞送治療性光劑量給靶組織，從而在靶組織中誘導(dǎo)光損傷和組織切除；和(ix)抽出內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)。
22.使用權(quán)利要求2-20中任一項的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)對個體的靶組織進 行焦點組織切除的內(nèi)窺鏡方法，所述方法包含(i)將內(nèi)窺鏡部件(a)插入連通靶組織的個體體腔；( )穿過內(nèi)窺鏡部件的伺服口，插入實時成像組件的柔性變換器(b)；(iii)在所述實時成像組件的輔助下，將柔性變換器引導(dǎo)至靶組織，并定位靶組織；(iv)穿過柔性變換器的操作通道，并行地插入藥物遞送模塊(d)的柔性藥物遞送導(dǎo)管 和治療光系統(tǒng)(c)的柔性光導(dǎo)管，推向靶組織，并在實時成像引導(dǎo)下，使用導(dǎo)航盤或計算機 操作的工具，放置柔性藥物遞送導(dǎo)管，并使其對齊在靶組織處或其附近的適當(dāng)注射部位；(ν)用藥物遞送工具，將光敏劑藥物直接注射進靶組織或其附近；(vi)將柔性光導(dǎo)管放置在靶組織附近；(vii)遞送治療性光劑量給靶組織，從而在靶組織中誘導(dǎo)光損傷和組織切除；和(viii)抽出內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)。
23.權(quán)利要求21或22的方法，其中穿過插入在柔性變換器的操作通道中的柔性伺服導(dǎo)管，插入藥物遞送模塊的柔性藥物遞送導(dǎo)管和治療光系統(tǒng)的柔性光導(dǎo)管。
24.使用權(quán)利要求2-20中任一項的包含內(nèi)窺鏡部件(a)、實時成像組件(b)和治療光 系統(tǒng)(c)的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)對個體的靶組織進行焦點組織切除的內(nèi)窺鏡方 法，所述方法包含(i)給個體全身地注射/輸注光敏劑藥物；( )將內(nèi)窺鏡部件插入連通靶組織的個體體腔；(iii)穿過內(nèi)窺鏡部件的伺服口，插入實時成像組件的柔性變換器；(iv)在所述實時成像組件的輔助下，將柔性變換器引導(dǎo)至靶組織，并定位靶組織；(ν)穿過柔性變換器的操作通道，插入治療光系統(tǒng)的柔性光導(dǎo)管，推向靶組織，并將柔 性光導(dǎo)管放置在靶組織附近；(vi)遞送治療性光劑量給所述靶組織，從而在靶組織中誘導(dǎo)光損傷和組織切除；和(vii)抽出內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)。
25.使用包含內(nèi)窺鏡部件、實時成像組件、藥物遞送模塊和治療光系統(tǒng)的內(nèi)窺鏡成像光 動力學(xué)治療系統(tǒng)對雌性動物患者的宮外孕(EUP)胎兒胎盤單位進行焦點組織切除的方法， 所述方法包含(i)將內(nèi)窺鏡部件插入宮外孕雌性動物患者的陰道；( )穿過內(nèi)窺鏡部件的伺服口，插入實時成像組件的具有操作通道的柔性變換器；(iii)在所述實時成像組件的輔助下，穿過陰道引導(dǎo)柔性變換器到目標(biāo)宮外孕，并定位 目標(biāo)宮外孕；(iv)穿過柔性變換器的操作通道，插入藥物遞送模塊的柔性藥物遞送導(dǎo)管，推向目標(biāo) 宮外孕，并在實時成像引導(dǎo)下，使用導(dǎo)航盤或計算機操作的工具，放置柔性藥物遞送導(dǎo)管， 并使其對齊在目標(biāo)宮外孕處或其附近的適當(dāng)注射部位；(ν)使用藥物遞送模塊的藥物遞送工具，將光敏劑藥物直接注射進目標(biāo)宮外孕；(vi)抽出柔性藥物遞送導(dǎo)管；(vii)穿過柔性變換器的操作通道，插入治療光系統(tǒng)的柔性光導(dǎo)管，推向目標(biāo)宮外孕， 并將柔性光導(dǎo)管放置在目標(biāo)宮外孕附近；(viii)遞送治療性光劑量給所述目標(biāo)宮外孕，從而誘導(dǎo)目標(biāo)宮外孕胎兒胎盤單位的光 損傷和組織切除；和(ix)抽出內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)。
26.使用包含內(nèi)窺鏡部件、實時成像組件、藥物遞送模塊和治療光系統(tǒng)的內(nèi)窺鏡成像光 動力學(xué)治療系統(tǒng)對雌性動物患者的宮外孕(EUP)胎兒胎盤單位進行焦點組織切除的方法， 所述方法包含(i)將內(nèi)窺鏡部件插入宮外孕雌性動物患者的陰道；( )穿過內(nèi)窺鏡部件的伺服口，插入實時成像組件的具有操作通道的柔性變換器；(iii)在所述實時成像組件的輔助下，穿過陰道引導(dǎo)柔性變換器到目標(biāo)宮外孕，并定位 目標(biāo)宮外孕；(iv)穿過柔性變換器的操作通道，并行地插入藥物遞送模塊的柔性藥物遞送導(dǎo)管和治 療光系統(tǒng)的柔性光導(dǎo)管，推向目標(biāo)宮外孕，并在實時成像引導(dǎo)下，使用導(dǎo)航盤或計算機操作 的工具，放置柔性藥物遞送導(dǎo)管，并使其對齊在目標(biāo)宮外孕處或其附近的適當(dāng)注射部位；(ν)使用藥物遞送模塊的藥物遞送工具，將光敏劑藥物直接注射給目標(biāo)宮外孕；(vi)將柔性光導(dǎo)管放置在目標(biāo)宮外孕附近；(vii)遞送治療性光劑量給所述目標(biāo)宮外孕，從而誘導(dǎo)目標(biāo)宮外孕胎兒胎盤單位的光 損傷和組織切除；和(viii)抽出內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)。
27.權(quán)利要求25或26的方法，其中穿過插入在柔性變換器的操作通道中的柔性伺服導(dǎo) 管，插入藥物遞送模塊的柔性藥物遞送導(dǎo)管和治療光系統(tǒng)的柔性光導(dǎo)管。
全文摘要
本發(fā)明提供了通過在靶組織中照射光敏劑藥物進行焦點組織切除的內(nèi)窺鏡成像光動力學(xué)治療系統(tǒng)(EIPS)，所述系統(tǒng)包含內(nèi)窺鏡部件，用于定位靶組織和監(jiān)視切除介入的實時成像組件，治療光系統(tǒng)，和任選地，藥物遞送模塊，其中所述成像組件包含具有用于插入治療光系統(tǒng)的柔性光導(dǎo)管的操作通道的柔性變換器，和任選地，藥物遞送模塊的柔性藥物遞送導(dǎo)管。該EIPS可以用于需要組織切除且可以應(yīng)用光動力學(xué)治療的多種醫(yī)學(xué)用途，具體地，用于治療宮外孕(EUP)。
文檔編號A61B18/20GK101925382SQ200980103365
公開日2010年12月22日 申請日期2009年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月28日
發(fā)明者A·謝爾茲, E·格瓦, I·格利納特, Y·薩洛蒙 申請人:耶達研究及發(fā)展有限公司