專利名稱：口腔崩解固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含由包衣層包衣的微粒的口腔崩解固體制劑，所述包衣層包含提 供具有斷裂伸長率(elongation at break)為約100 約700%的流延膜(casting film)的聚合 物，以控制釋放藥物活性成分。此外，本發(fā)明涉及抑制顯示出藥物活性成分的控制釋放 的微粒破裂的方法，所述微粒包含在通過將所述微粒和添加劑進行壓片而獲得的口腔崩 解片劑中，該方法包含在片劑的制備中，用包含聚合物的包衣層包衣所述微粒，所述聚 合物提供具有斷裂時的伸長率為約100 約700%的流延膜。
背景技術(shù)：
隨著人口老齡化和他們在生活環(huán)境方面的變化，希望研發(fā)一種不需要水而可給 藥、保持使用方便的口腔崩解固體制劑，所述制劑的特征在于其為片劑，并可不需要水 而容易地、在任何時候和任何地方按需進行給藥。當(dāng)藥物活性成分具有苦味時，為了藥物順應(yīng)性(compliance)而優(yōu)選通過包衣來 掩蓋所述苦味。當(dāng)所述藥物活性成分容易被酸分解時，則需要對所述成分進行包衣以防 止胃酸導(dǎo)致的分解，并確保充分輸送到腸部。為了解決這些問題，通常使用包衣片劑、
膠囊等。為了滿足這些要求，傳統(tǒng)地研發(fā)了包含經(jīng)包衣的微粒的片劑。例如， JP-A-6-502194(USP 5,464,632)公開了包含藥物活性成分的快速崩解的復(fù)方片劑，所述 藥物活性成分為經(jīng)包衣的微粒等形式。此外，JP-A-2000-281564和JP-A-2000-103731 公開了包含經(jīng)包衣的微粒的口腔崩解片劑。然而，在包含經(jīng)包衣的包衣層微粒等的固體制劑如片劑的制備中，如微粒等的 包衣層等的部分破裂所證實的，微粒在壓片期間可能破裂，從而導(dǎo)致降低了對前述苦 味、耐酸性等的掩蓋效果這樣的問題。專利文獻1 JP-A-6-502194專利文獻2 JP-A-2000-281564專利文獻3 JP-A-2000-10373
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問題本發(fā)明旨在提供一種包含顯示出藥物活性成分的控制釋放的微粒的口腔崩解固 體制劑(片劑等)，其能夠在所述口腔崩解固體制劑制備中的壓片期間，通過抑制所述微 粒的破裂而容易地控制如微粒的崩解性能、藥物活性成分的溶解性能等性能。解決問題的方法 本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)在口腔崩解固體制劑如片劑等中，該口腔崩解固體制劑通過將 顯示出藥物活性成分的控制釋放的微粒和添加劑進行壓片而制得，可通過用包含聚合物 的包衣層包衣微粒來減少壓片期間的所述微粒的破裂，所述聚合物提供具有斷裂時的伸 長率為約100% 約700%的流延膜，從而完成了本發(fā)明。
因此，本 發(fā)明提供了如下。[1] 口腔崩解固體制劑，其包含顯示出藥物活性成分的控制釋放的微粒，其具有 包含聚合物的包衣層，所述聚合物提供具有斷裂時的伸長率為約100% 約700%的流延膜。[2][1]所述的制劑，其還包含增塑劑，其中所述聚合物為腸溶性聚合物。[3][1]所述的制劑，其中所述微粒由包含聚合物的包衣層包衣包含藥物活性成分 的微粒來獲得，所述聚合物提供了具有斷裂時的伸長率為約100% 約700%的流延膜。[4][3]所述的制劑，其中所述包含藥物活性成分的微粒為腸溶性微粒。[5][1]所述的制劑，其中所述聚合物為腸溶性聚合物。[6][3] [5]中任一項所述的制劑，其中所述聚合物的包衣量為所述包含藥物活 性成分的微粒的約5 約80wt%。[7][1]所述的制劑，其中所述微粒具有約500 μ m或更小的平均粒徑。[8][1]所述的制劑，其中所述包衣層形成在所述微粒的最外層。[9][1]所述的制劑，其在所述微粒的最外層上還包含包衣層，所述包衣層包含水
溶性糖醇。[10][2]所述的制劑，其中所述增塑劑的含量為所述聚合物固體成分重量的約1 約 20wt%。[11][2]所述的制劑，其中所述增塑劑為檸檬酸三乙酯。[12][4]所述的制劑，其中所述包含藥物活性成分的腸溶性微粒為pH依賴型控制 釋放微粒。[13][12]所述的制劑，其中所述pH依賴型控制釋放微粒由控制釋放膜包衣包含 藥物活性成分的核粒來獲得。[14][13]所述的制劑，其中所述控制釋放膜包含在pH 6.0以上且pH7.5以下溶解 的聚合物物質(zhì)。[15][13]所述的制劑，其中所述核粒還包含堿性無機鹽。[16][13]或[14]所述的制劑，其中隔著(via)在所述核粒上形成的中間包衣層而 形成所述控制釋放膜。[17][14]所述的制劑，其中所述聚合物物質(zhì)包含選自羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸 酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚 物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚 物、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯和蟲膠中的一種或多種 的混合物。[18][16]所述的制劑，其中所述控制釋放膜具有的聚合物物質(zhì)含量為所述微粒的 約30 約100wt%o[19][16]所述的制劑，其中所述控制釋放膜具有的聚合物物質(zhì)含量為所述微粒的 約50 約100wt%o[20][1]所述的制劑，其中所述藥物活性成分對酸不穩(wěn)定。[21][20]所述的制劑，其中所述對酸不穩(wěn)定的藥物活性成分為質(zhì)子泵抑制劑 (PPI)。
[22][21]所述的制劑，其中所述PPI為蘭索拉唑或其旋光體或它們的鹽。[23] 口腔崩解固體制劑，其包含(1)顯示出藥物活性成分的控制釋放的微粒A，和(2)具有與(1)所述的微粒的藥物活性成分釋放速度不同的藥物活性成分釋放速 度的微粒B，所述口腔崩解固體制劑具有包含聚合物的包衣層，所述聚合物提供具有斷裂時 的伸長率為約100% 約700%的流延膜。[24][23]所述的制劑，其中所述微粒A的藥物活性成分與所述微粒B的藥物活性 成分是相同的。[25][23]所述的制劑，其中所述微粒B具有約500 μ m或更小的平均粒徑。[26][23]所述的制劑，其中所述微粒B為在pH 5.0以上且pH 6.0以下溶解的腸溶
性微粒。[27][23]所述的制劑，其中所述微粒B由包含腸溶性聚合物的包衣層包衣，所述 腸溶性聚合物在pH 5.0以上且pH 6.0以下溶解。[28][26]所述的制劑，其中所述腸溶性微粒包含選自羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸 酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙 酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧甲基乙基纖維素和蟲膠 中的一種或多種含水腸溶性聚合物基料(base)。[29][24]所述的制劑，其中所述微粒B為pH依賴型控制釋放微粒，其由包含聚 合物物質(zhì)的控制釋放膜包衣所述包含藥物活性成分的核粒來獲得，所述聚合物物質(zhì)在pH 6.0以上且pH 7.5以下溶解，其中隔著在所述核粒上形成的中間包衣層而形成所述控制釋 放膜，以及所述控制釋放膜具有的聚合物物質(zhì)含量為所述微粒的約10 約70wt%。[30][24]所述的制劑，其中所述微粒A和所述微粒B包含的藥物活性成分的重量 比為1 10 10 1。[31][23]所述的制劑，其還包含添加劑。[32][31]所述的制劑，其中所述添加劑包含水溶性糖醇。[33][31]所述的制劑，其中所述添加劑包含崩解劑。[34][31]所述的制劑，其中相對于整個制劑，其分別包含10 所述微 粒A，10 30wt%的所述微粒B和20 80wt%的添加劑。[35][1]或[23]所述的制劑，其中所述制劑的總重量為約IOOOmg或更低。[36][1]或[23]所述的制劑，其中口腔崩解時間為約90秒或更等。[37][23]所述的制劑，其口服0.5小時后在胃中能達到的平均pH為4以上，并且 保持所述pH以上14小時或更長。[38][23]所述的制劑，其中所述藥物活性成分為R-蘭索拉唑或其鹽，當(dāng)口服 30mg該藥物活性成分時，其能在約5小時以內(nèi)達到最高血液藥物濃度，并且維持所述最 高血液藥物濃度為lOOng/mL以上約4小時或更長。 [39]抑制顯示出藥物活性成分的控制釋放的微粒破裂的方法，其包括在將所述 微粒與添加劑進行壓片而獲得的口腔崩解片劑的過程中，所述方法包含在制備所述片劑 期間，用包含聚合物的包衣層包衣所述微粒，所述聚合物提供具有斷裂時的伸長率為約100 約700%的 流延膜。發(fā)明的效果本發(fā)明的口腔崩解固體制劑顯示出在壓片期間微粒的破裂減少。因此，通過所 述包含微粒的口腔崩解固體制劑，能夠控制在酸的存在下例如在胃中使所述藥物活性成 分的釋放達到期望的洗脫曲線(elutionprofile)，其中所述微粒包含藥物活性成分，特別地 包含對酸不穩(wěn)定的藥物活性成分。此外，還可改善針對制劑或批次(lot)(洗脫變化)的 洗脫曲線的變化。因為本發(fā)明的口腔崩解固體制劑抑制微粒的破裂，其可以按照所期望的長時間 地控制藥物活性成分的釋放。因此，可保持更長時間的治療有效濃度，減少給藥次數(shù)， 且可實現(xiàn)小劑量的有效治療。此外，可獲得例如降低由血藥濃度的緩慢升高而引起的副 作用這樣的效果。因為本發(fā)明的口腔崩解固體制劑在口腔中顯示出了優(yōu)異的崩解性能或溶解性 能，其可以作為即使在無水的情況下高齡者和兒童也可方便服用的制劑，用來治療或預(yù) 防多種疾病。此外，因為摻合了包含所述藥物活性成分的且防止出現(xiàn)粉末質(zhì)地的大小的 所述微粒，所述制劑在口中是順滑的。發(fā)明的
具體實施例方式本發(fā)明涉及包含由包衣層包衣的微粒的口腔崩解固體制劑，其包含提供具有斷 裂時的伸長率為約100% 約700%的流延膜的聚合物，以控制釋放藥物活性成分(以下 也稱為本發(fā)明的制劑)。所述用于本發(fā)明的聚合物為能提供如下流延膜的聚合物，所述流延膜斷裂時具 有約100 約700%的伸長率。當(dāng)所述斷裂時的伸長率小于約100%時，則壓片期間對微粒破裂的抑制效果變得 不夠充分，以及當(dāng)其大于約700%時，則在施用包含所述聚合物的包衣層的步驟中，出現(xiàn) 了容易堵塞噴嘴、微粒容易凝聚等問題。根據(jù)JIS-K7127來測量斷裂時的伸長率。S卩，在拉力試驗機中拉伸(速度為 200mm/分鐘)測試片(寬10mm，長150mm，厚lmm)，確定所述測試片斷裂時的長度， 并通過如下公式來計算所述斷裂時的伸長率斷裂時的伸長率(％ ) = (L-LO)/LOX 100L0測試前的測試片長度，L:斷裂時的測試片長度。在聚合物的拉伸試驗中，在破裂后流延膜的伸長可部分地作為彈性應(yīng)變而恢 復(fù)，之后其作為永久應(yīng)變或殘余應(yīng)變而殘留在物質(zhì)中。通過施加負荷來拉伸聚合物膜， 直至所述膜由于該負荷的作用而最終破裂，從而獲得了斷裂時的伸長率，并將伸長的長 度表示為殘余應(yīng)變并以數(shù)值形式表示，其中單位為％。例如，當(dāng)將負荷施加到IOOcm膜 并且所述膜在130cm時破裂，則該膜斷裂時的伸長率為30%。在發(fā)明中，提供具有斷裂時的伸長率為約100 約700%的流延膜的聚合物實例 包括羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、甲基丙 烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲 酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基銨乙酯氯 化物共聚物、甲基丙烯酸丁酯_甲基丙烯酸2- 二甲基氨基乙基酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、聚乙酸乙 烯鄰苯二甲酸酯、蟲膠等。其更具的實例包括商業(yè)可購產(chǎn)品如Eudragit FS30D(甲基丙 烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物斷裂時的伸長率300% (當(dāng)包含 檬酸三乙酯時))、Eudragit RS100 (丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基銨 乙酯氯化物共聚物、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS:斷裂時的伸長率250% (當(dāng)包 含20_%檸檬酸三乙酯時))、Eudragit ElOO (甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基 丙烯酸二甲基氨基乙基酯共聚物、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E 斷裂時的伸長率 200%)、Eudragit NE30D(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物斷裂時的伸長率 600% )等。在上述的這些物質(zhì)中，優(yōu)選腸溶性聚合物，和特別優(yōu)選甲基丙烯酸_丙烯酸甲 酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。上述聚合物可為兩種或多種(優(yōu)選2 3種)的組合。當(dāng)多種聚合物進行混合用于本發(fā)明時，所述斷裂時的伸長率是指混合聚合物的 斷裂時的伸長率。包含聚合物的層可包含增塑劑。所述增塑劑的實例包括檸檬酸三乙酯、聚乙二 醇、鄰苯二甲酸二乙酯、三乙酸甘油酯、甘油、甘油脂肪酸酯、芝麻油、蓖麻油等。相對于所述聚合物固體成分的重量，所述增塑劑在上述包含聚合物的膜層中的 含量為約1 約20wt%，優(yōu)選約3 約15wt%，更優(yōu)選約5 約12wt%。在本發(fā)明中，當(dāng)將增塑劑加入到聚合物中時，所述斷裂時的伸長率是指包含增 塑劑的聚合物的斷裂時的伸長率。用于本發(fā)明的活性的藥物活性成分可為固體、粉末、晶體、油、溶液等的任何 形式。對其藥效并沒有特別地限制。活性的藥物活性成分的實例包括滋補劑、解熱鎮(zhèn) 痛消炎劑、精神調(diào)節(jié)劑、抗焦慮劑、抗抑郁劑、催眠鎮(zhèn)靜劑、抗驚厥劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng) 藥劑、腦代謝改善劑、腦循環(huán)改善劑、抗癲癇劑、擬交感神經(jīng)興奮劑、腸胃病劑、抗酸 齊 、抗?jié)儎?、止咳祛痰劑、止嘔劑、呼吸促進劑、支氣管擴張劑、抗過敏劑、口腔用 牙齒藥劑、抗組胺劑、強心藥、心律不齊用藥劑、利尿劑、降血壓劑、血管收縮藥、冠 狀血管擴張藥、外周血管擴張藥、高脂血癥用藥劑、利膽劑、抗生素、化學(xué)治療劑、 糖尿病用藥劑、骨質(zhì)疏松癥用藥劑、抗風(fēng)濕藥、骨骼肌松弛藥、激素藥劑、生物堿麻 醉劑、磺胺劑、通風(fēng)治療藥、血液凝固抑制劑、抗惡性腫瘤劑、阿爾茨海默氏病治療藥 等，以及可以使用選自上述成分中的一種或多種。所述滋補劑的實例包括維生素如維生素Α、維生素D、維生素E(d_a-生育酚乙 酸酯等)、維生素Bl ( 二苯甲酰硫胺、鹽酸呋喃硫胺(forsultiamine hydrochloride)等)、 維生素B2(核黃素丁酸酯等)、維生素B6(鹽酸吡哆醇等)、維生素C (抗壞血酸、L-抗 壞血酸鈉等)和維生素B12 (羥鈷胺醋酸鹽(hydroxocobalamin acetate)、氰鈷胺素等)，礦
物質(zhì)如鈣、鎂和鐵，蛋白質(zhì)，氨基酸，低聚糖，植物制劑等。 所述解熱鎮(zhèn)痛消炎劑的實例包括阿斯匹林、撲熱息痛、乙水楊胺、布洛芬、鹽 酸苯海拉明、dl-順丁烯二酸氯苯胺(chlorphenylamine maleate)、磷酸二氫可待因、那可 丁、鹽酸甲基麻黃堿、鹽酸苯丙醇胺、咖啡因、咖啡因酐、沙雷肽酶(serrapeptase)、溶 菌酶氯化物、托芬那酸、甲芬那酸、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、氟芬那酸、水楊酰胺、氨基比林、酮洛芬、吲哚美辛、布可隆、噴他佐辛等。所述精神調(diào)節(jié)劑的實例包括氯丙嗪、利血平等。所述抗焦慮劑的實例包括阿普唑侖、利眠寧、地西泮等。所述抗抑郁劑的實例包括丙咪嗪、鹽酸馬普替林、苯丙胺等。所述催眠鎮(zhèn)靜劑的實例包括艾司唑侖、硝基安定、地西泮、哌拉平、苯巴比妥鈉等。所述抗驚厥劑的實例包括氫溴酸東莨菪堿、鹽酸苯海拉明、鹽酸罌栗堿、鹽酸 美克洛嗪(meclizine hydrochloride)、茶苯海明等。所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥劑的實例包括胞磷膽堿等。所述腦代謝改善劑的實例包括鹽酸甲氯芬酯等。所述腦循環(huán)改善劑的實例包括長春西丁等。所述抗癲癇劑的實例包括苯妥英、卡馬西平等。所述擬交感神經(jīng)興奮劑的實例包括鹽酸異丙腎上腺素等。所述腸胃病劑的實例包括健胃消化劑如淀粉酶、含糖胃液素、東莨菪屬提取 物、纖維素酶AP3、脂肪酶AP和桂皮油(cinnamicoil)，以及用于控制腸功能的藥劑如鹽 酸黃連素(berberine chloride)、抗性乳桿菌屬、雙歧桿菌等。所述抗酸劑的實例包括碳酸鎂、碳酸氫鈉、硅酸鋁鎂(magnesium aluminate metasilicate) >合成鋁碳酸鎂、沉淀碳酸鈣、氧化鎂等。所述抗?jié)儎┑膶嵗ㄌm索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑、艾普拉 唑(ilaprazole)、替那拉唑、法莫替丁、西米替丁、鹽酸雷尼替丁等。所述止咳祛痰劑的實例包括鹽酸氯派斯汀(cloperastine hydrochloride)、氫溴酸 右美沙芬、茶堿、愈創(chuàng)木酚磺酸鉀、愈創(chuàng)甘油醚、磷酸可待因等。所述止嘔劑的實例包括地鹽酸地芬尼多、甲氧氯普胺等。所述呼吸促進劑的實例包括酒石酸左洛啡烷(Ievallorphantartrate)等。所述支氣管擴張劑的實例包括茶堿、硫酸沙丁胺醇等。所述抗過敏劑的實例包括氨來咕諾、賽曲司特等。所述口腔用牙齒藥劑的實例包括土霉素、曲安奈德、鹽酸氯己定、利多卡因寸。所述抗組胺劑的實例包括鹽酸苯海拉明、異丙嗪、鹽酸異西噴地、dl_順丁烯二 酸氯苯胺等。所述強心藥的實例包括咖啡因、地高辛等。所述心律不齊用藥劑的實例包括鹽酸普魯卡因胺、鹽酸普萘洛爾、吲哚洛爾等。所述利尿劑的實例包括異山梨醇、呋賽米、噻嗪化物藥劑如HCTZ等。所述降血壓劑的實例包括鹽酸地拉普利、卡托普利、六甲溴銨、鹽酸胼屈嗪、 鹽酸拉貝洛爾、鹽酸馬尼地平(manidipine hydrochloride)、坎地沙坦西酯、甲基多巴、氯
沙坦、纈沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦、替米沙坦等。所述血管收縮藥的實例包括鹽酸去氧腎上腺素等。所述冠狀血管擴張藥的實例包括鹽酸卡波羅孟(carbochromen hydrochloride)、嗎多明、鹽酸維拉帕米等。

所述外周血管擴張藥的實例包括桂利嗪等。所述高脂血癥用藥劑包括西立伐他汀鈉、辛伐他汀、普伐他汀鈉等。所述利膽劑的實例包括去氫膽酸、曲匹布通等。所述抗生素的實例包括頭孢菌素類抗生素如頭孢氨芐、頭孢克洛、阿莫西林、 鹽酸匹美西林(pivmecillinam hydrochloride)、鹽酸?？宋魈骖^孢替安(cefotiam hexetil hydrochloride) >頭孢羥氨芐、頭孢克肟、頭孢托侖匹伏酯、頭孢特侖匹伏酯、頭孢泊 肟普賽酯、鹽酸頭孢替安、鹽酸頭孢唑蘭(cefozopran hydrochloride)、鹽酸頭孢甲肟和 頭孢磺啶鈉，合成抗菌劑如氨芐西林、環(huán)己西林、磺芐西林鈉、萘啶酸和依諾沙星，單 環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素如卡蘆莫南鈉、青霉烯抗生素、碳青霉烯抗生素等。所述化學(xué)治療劑的實例包括磺胺甲二唑、鹽酸磺胺甲二唑(sulfamethizole hydrochloride)、噻唑砜等。所述糖尿病用藥劑的實例包括甲苯磺丁脲、鹽酸吡格列酮(pioglitazone hydrochloride) >伏格列波糖、格列本脲、曲格列酮、馬來酸羅格列酮、阿卡波糖、米格
列醇、乙格列酯等。所述骨質(zhì)疏松癥用藥劑的實例包括依普黃酮等。所述骨骼肌松弛藥的實例包括美索巴莫等。所述抗風(fēng)濕藥的實例包括氨甲喋呤、布西拉明等。所述激素藥劑的實例包括碘塞羅寧鈉、地塞米松磷酸鈉、潑尼松龍、奧生多 龍、乙酸亮丙瑞林等。所述生物堿麻醉劑的實例包括阿片、鹽酸嗎啡、吐根、鹽酸羥考酮、鹽酸阿片 生物堿(opium alkaloid hydrochloride)、鹽酸可卡因等。所述磺胺劑的實例包括磺酰胺、磺胺索嘧啶、磺胺甲二唑等。所述通風(fēng)治療藥的實例包括別嘌醇、秋水仙堿等。所述血液凝固抑制劑的實例包括雙香豆素等。所述抗惡性腫瘤劑的實例包括5_氟尿嘧啶、尿嘧啶、絲裂霉素等。所述阿爾茨海默氏病治療藥的實例包括地艾地苯醌、長春西丁等。在上述活性藥物成分中，優(yōu)選使用抗?jié)儎?。可以特別地享有本發(fā)明效果的藥物活性成分為對酸不穩(wěn)定的藥物活性成分。所述“對酸不穩(wěn)定的藥物活性成分”的實例包括在酸性范圍內(nèi)不穩(wěn)定和/或被 酸鈍化的化合物，和其具體實例包括維生素化合物(維生素B12、呋喃硫胺、葉酸、維生 素A、維生素D等)、質(zhì)子泵抑制劑(PPI)等。特別優(yōu)選為PPI，和可以列舉式⑴表示 的并具有已知抗?jié)兓钚缘谋讲⑦溥蚧衔铩⑵湫怏w和它們的鹽等。所述式⑴表示的化合物，或其旋光體或它們的鹽，
權(quán)利要求
1.口腔崩解固體制劑，其包含控制釋放藥物活性成分的微粒，具有包含聚合物的包 衣層，所述聚合物為流延膜的斷裂伸長率為約100%至約700%的聚合物。
2.權(quán)利要求1所述的制劑，其還包含增塑劑，且所述聚合物為腸溶性聚合物。
3.權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述微粒通過包含聚合物的包衣層包衣包含藥物活性 成分的微粒來獲得，所述聚合物為流延膜的斷裂伸長率為約100%至約700%的聚合物。
4.權(quán)利要求3所述的制劑，其中所述包含藥物活性成分的微粒為腸溶性微粒。
5.權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述聚合物為腸溶性聚合物。
6.權(quán)利要求3 5中任一項所述的制劑，其中聚合物的包衣量為所述包含藥物活性成 分的微粒的約5至約80wt%。
7.權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述微粒具有約500μ m或更小的平均粒徑。
8.權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述包衣層形成在所述微粒的最外層。
9.權(quán)利要求1所述的制劑，其在所述微粒的最外層上進一步包含下述包衣層，該包衣 層包含水溶性的糖醇。
10.權(quán)利要求2所述的制劑，其中所述增塑劑的含量為所述聚合物固體成分重量的約 1 至約 20wt%o
11.權(quán)利要求2所述的制劑，其中所述增塑劑為檸檬酸三乙酯。
12.權(quán)利要求4所述的制劑，其中所述包含藥物活性成分的腸溶性微粒為pH依賴型控 制釋放微粒。
13.權(quán)利要求12所述的制劑，其中所述pH依賴型控制釋放微粒通過由控制釋放膜包 衣包含藥物活性成分的核粒來獲得。
14.權(quán)利要求13所述的制劑，其中所述控制釋放膜包含在pH6.0以上且pH 7.5以下 溶解的聚合物物質(zhì)。
15.權(quán)利要求13所述的制劑，其中所述核粒還包含堿性無機鹽。
16.權(quán)利要求13或14所述的制劑，其中隔著在所述核粒上形成的中間包衣層形成所 述控制釋放膜。
17.權(quán)利要求14所述的制劑，其中所述聚合物物質(zhì)包含選自羥丙甲纖維素鄰苯二甲 酸酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚 物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚 物、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯和蟲膠中的一種或多種 的混合物。
18.權(quán)利要求16所述的制劑，其中所述控制釋放膜具有的聚合物物質(zhì)含量為所述微粒 的約30至約100wt%o
19.權(quán)利要求16所述的制劑，其中所述控制釋放膜具有的聚合物物質(zhì)含量為所述微粒 的約50至約100wt%o
20.權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述藥物活性成分對酸不穩(wěn)定。
21.權(quán)利要求20所述的制劑，其中所述對酸不穩(wěn)定的藥物活性成分為質(zhì)子泵抑制劑。
22.權(quán)利要求21所述的制劑，其中所述質(zhì)子泵抑制劑為蘭索拉唑或其旋光體或它們的鹽。
23.口腔崩解固體制劑，其包含(1)微粒A，其控制釋放藥物活性成分，以及(2)微粒B，其具有與(1)所述的微粒的藥物活性成分釋放速度不同的藥物活性成分 釋放速度，該制劑具有包含聚合物的包衣層，所述聚合物為流延膜的斷裂伸長率為約100%至約 700%的聚合物。
24.權(quán)利要求23所述的制劑，其中所述微粒A的藥物活性成分與所述微粒B的藥物 活性成分是相同的。
25.權(quán)利要求23所述的制劑，其中所述微粒B具有約500μ m或更小的平均粒徑。
26.權(quán)利要求23所述的制劑，其中所述微粒B為在pH5.0以上且pH 6.0以下溶解的 腸溶性微粒。
27.權(quán)利要求23所述的制劑，其中所述微粒B由包含腸溶性聚合物的包衣層包衣，所 述腸溶性聚合物在pH 5.0以上且pH 6.0以下溶解。
28.權(quán)利要求26所述的制劑，其中所述腸溶性微粒包含選自羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸 酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙 酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧甲基乙基纖維素和蟲膠 中的一種或多種含水腸溶性聚合物基料。
29.權(quán)利要求24所述的制劑，其中所述微粒B為pH依賴型控制釋放微粒，其通過 由包含聚合物物質(zhì)的控制釋放膜包衣所述包含藥物活性成分的核粒來獲得，所述聚合物 物質(zhì)在pH 6.0以上且pH 7.5以下溶解，其中隔著在所述核粒上形成的中間包衣層而形成 所述控制釋放膜，以及所述控制釋放膜具有的聚合物物質(zhì)含量為所述微粒的約10至約 70wt%。
30.權(quán)利要求24所述的制劑，其中所述微粒A和所述微粒B包含的藥物活性成分的 重量比為1 10至10 1。
31.權(quán)利要求23所述的制劑，其還包含添加劑。
32.權(quán)利要求31所述的制劑，其中所述添加劑包含水溶性糖醇。
33.權(quán)利要求31所述的制劑，其中所述添加劑包含崩解劑。
34.權(quán)利要求31所述的制劑，其中相對于整個制劑，分別包含10至所述微 粒A，10至30wt%的所述微粒B和20至80wt%的添加劑。
35.權(quán)利要求1或23所述的制劑，其中所述制劑的總重量為約IOOOmg或更低。
36.權(quán)利要求1或23所述的制劑，其中口腔崩解時間為約90秒或更短。
37.權(quán)利要求23所述的制劑，其口服0.5小時后在胃中能達到的平均pH為4以上， 并且保持所述pH以上14小時或更長。
38.權(quán)利要求23所述的制劑，其中所述藥物活性成分為R-蘭索拉唑或其鹽，當(dāng)口服 30mg該藥物活性成分時，其能在約5小時以內(nèi)達到最高血液藥物濃度，并且維持所述最 高血液藥物濃度為lOOng/mL以上約4小時或更長。
39.抑制控制釋放藥物活性成分的微粒破裂的方法，其包括在將所述微粒與添加劑進 行壓片而獲得的口腔崩解片劑的過程中，所述方法包含在制備所述片劑期間，用包含聚 合物的包衣層包衣所述微粒，所述聚合物為流延膜的斷裂伸長率為約100至約700%的聚 合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了口腔崩解固體制劑如片劑，其通過將顯示出藥物活性成分控制釋放的微粒和添加劑等進行壓片而制得，本發(fā)明提供了包含由包衣層包衣的微粒的口腔崩解固體制劑包衣層，所述包衣層包含提供具有斷裂時的伸長率為約100～約700％的流延膜的聚合物。利用所述制劑，在口腔崩解固體制劑的制備中可抑制壓片期間的微粒的破裂，所述口腔崩解固體制劑包含藥物活性成分的釋放得到控制的微粒。
文檔編號A61K9/20GK102026627SQ20098011697
公開日2011年4月20日 申請日期2009年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月11日
發(fā)明者倉澤卓, 大町佳宏, 渡部康子 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社