專利名稱：煙堿性受體部分激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑的組合、含有所述組合的藥物組合物及其 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及α -7煙堿性受體部分激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑的組合、含有本 發(fā)明組合的藥物組合物及其在治療認(rèn)知障礙且更具體為與阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知障礙 中的用途。
背景技術(shù)：
術(shù)語"認(rèn)知障礙"意在表示高級智力功能缺陷，其尤其涉及短期和長期記憶障 礙、工作記憶障礙、注意力和警覺過程障礙、語義記憶障礙、空間記憶障礙和高級執(zhí)行功能 (抽象、規(guī)劃和判斷)障礙。患有與阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知障礙的患者目前通過給藥乙酰膽堿酯酶抑制劑 來治療。用乙酰膽堿酯酶抑制劑治療與阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知障礙的一個困難在于隨 著反復(fù)給藥，許多接受治療的患者逐漸產(chǎn)生不良的副作用。因此，接受治療的患者中的 10-15%由于胃腸副作用(惡心、嘔吐、腹瀉)而不得不中斷治療及接受治療的患者中的 40%因為這些副作用而不能接受最佳治療劑量。另外，接受治療的患者中僅30-50%將對 所述治療有響應(yīng)，及觀察到的治療效果通常僅為癥狀的簡單中度穩(wěn)定(參見Alzheimer’ s disease，Decision Resources，USA, June 2006)。因此，需要開發(fā)這樣的藥物，其在治療患有認(rèn)知障礙且更具體為與阿爾茨海默病 相關(guān)的認(rèn)知障礙的患者中是較有效的，且還呈現(xiàn)出較少的不良副作用。本發(fā)明通過提出α -7煙堿性受體部分激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑的組合而旨 在解決該技術(shù)問題。α -7煙堿性受體(α 7-nAChR)部分激動劑已經(jīng)在檢查各類記憶或認(rèn)知功能的幾 個動物模型中被描述為具有促進(jìn)認(rèn)知性質(zhì)(Biton等人，Neuropsychopharmacology，2007， 32 :1-16 禾口 Pichat 等人，Ncuropsychopharmacology，2007，32 :17-34)。使用部分激動劑而不是完全激動劑代表了顯著的技術(shù)進(jìn)步。這是因為已知α-7 煙堿性受體呈現(xiàn)出快速和顯著的脫敏現(xiàn)象。與完全激動劑不同，部分激動劑將僅非常輕微 地使受體脫敏，由此當(dāng)反復(fù)進(jìn)行治療時使治療效果得以持久。

發(fā)明內(nèi)容
與所述兩種活性成分當(dāng)單獨服用時的作用相比，本發(fā)明組合呈現(xiàn)出改善的作用。 具體地，與所述兩種活性成分當(dāng)單獨服用時產(chǎn)生的效果相比，觀察到所述組合對促進(jìn)認(rèn)知 藥理學(xué)效果程度具有較大影響。所述組合的該較大影響可允許-降低處方劑量，因此對所述治療具有較好的耐受性(降低胃腸副作用)；-患者治療期由于較好的耐受性而可以是較長的；
-與單獨用乙酰膽堿酯酶抑制劑進(jìn)行的治療相比，患者對所述組合治療的響應(yīng)百 分?jǐn)?shù)是提高的。本發(fā)明第一主題涉及α -7煙堿性受體部分激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑的組本發(fā)明第二主題涉及包含上述組合作為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明第三主題涉及上述組合在治療各種起源的認(rèn)知障礙且更具體為與阿爾茨 海默病相關(guān)的認(rèn)知障礙中的用途。因此，本發(fā)明第一主題涉及α -7煙堿性受體部分激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑 的組合。在本發(fā)明α-7煙堿性受體部分激動劑中，可提及的是呈堿、酸加成鹽、水合物或 溶劑化物形式的具有通式(I)的α-7煙堿性受體部分激動劑
其中X表示氧原子或具有式NZ的基團(tuán)，其中Z表示氫原子或(C1-C6)烷基，η表示數(shù)字0、1或2，及R1, R2, R3, R4和&各自彼此獨立表示氫原子、鹵素原子、三氟甲基、三氟甲氧 基、氰基、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯氧基或苯基，所述基團(tuán)任選取代有鹵素 原子、三氟甲基、氰基、羥基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，或&和R3—起形成具有 式-OCH2O-或-CH2CH2CH2CH2-的基團(tuán)。通式(I)化合物描述在文獻(xiàn)WO 00/58311中。在本發(fā)明上下文中，-表達(dá)方式〃其中t和ζ可為1-6的Ct-Cz"意在表示可具有t-z個碳原子的碳 鏈；例如，術(shù)語"C1-C3"意在表示可具有1-3個碳原子的碳鏈；-術(shù)語"鹵素原子"意在表示氟、氯、溴或碘原子；-術(shù)語"烷基"意在表示直鏈或支鏈的飽和脂族基團(tuán)。例如，可提及的是甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基等基團(tuán)；-術(shù)語"烷氧基"意在表示-0-烷基，其中所述烷基如上所定義。上述通式(I)化合物已經(jīng)在文獻(xiàn)WO 00/58311中被描述為α-7煙堿性受體部分 激動劑。本發(fā)明可使用的通式(I)化合物的鹽可用可藥用酸制備，但其它酸的例如可用于 純化或分離式(I)化合物的鹽也是本發(fā)明一部分。通式(I)化合物可按水合物或溶劑化物形式存在，即按與一個或多個水分子或與 溶劑組合或締合的形式存在。上述水合物和溶劑化物也是本發(fā)明一部分。
通式(I)化合物可包含一個或多個不對稱碳原子。因此，它們可按對映異構(gòu)體或 非對映異構(gòu)體形式存在。這些對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體及其混合物(包括外消旋混合 物)是本發(fā)明一部分。本發(fā)明可使用的第一組式(I)化合物是其中X表示氧原子的式(I)化合物。本發(fā)明可使用的第二組式(I)化合物是其中η表示數(shù)字0的式(I)化合物。本發(fā)明可使用的第三組式⑴化合物是其中禮、1 2、1 3、1 4和1 5各自彼此獨立表示 氫原子或鹵素原子的式(I)化合物。本發(fā)明可使用的第四組式(I)化合物是其中RpI^R4和&各自表示氫原子及R3 表示鹵素原子的式(I)化合物。本發(fā)明可使用的第五組式(I)化合物是這樣的式(I)化合物，其中X表示氧原子；η表示數(shù)字0 ；禮、&、1 4和1 5各自表示氫原子，及R3表示鹵素原子。在本發(fā)明可使用的式(I)化合物中，可特別提及的是呈堿、酸加成鹽、水合物或溶 劑化物形式的1，4- 二氮雜二環(huán)[3. 2. 2]壬烷-4-甲酸4-溴苯基酯。本發(fā)明可使用的1，4_ 二氮雜二環(huán)[3. 2. 2]壬烷_4_甲酸4_溴苯基酯的鹽的實例 是富馬酸((2幻-丁-2-烯二酸)鹽。本發(fā)明通式(I)化合物可根據(jù)申請WO 00/58311中所述的方法來制備。實施例1,4- 二氮雜二環(huán)[3. 2. 2]壬烷_4_甲酸4_溴苯基酯QE) - 丁 _2_烯二 酸鹽的制備在6L夾套反應(yīng)器中將232.45g 1，4_ 二氮雜二環(huán)[3. 2. 2]壬烷_4_甲酸4_溴苯 基酯(W0 00/58311)置于2331ml乙醇中。使反應(yīng)介質(zhì)達(dá)到60°C。然后加入87. 17g富馬酸 在IOOOml乙醇和97ml水中的溶液(預(yù)加熱至60°C )。隨后蒸餾掉1900ml溶劑，然后歷時2.5小時將反應(yīng)介質(zhì)冷卻至20°C。在20°C接觸2. 5小時后，將1，4-二氮雜二環(huán)[3. 2. 2]壬 烷-4-甲酸4-溴苯基酯QE) - 丁 -2-烯二酸鹽過濾，用400ml乙醇洗滌兩次，然后在50°C 真空干燥。熔點(DSC):175°Co1H NMR (400MHz, DMS0_d6) δ (ppm) : 1· 80 (bs(a)，2Η)，2· 10(bs，2H)，3. 10(bs，6H)，3.71 (bs, 1H)，3· 84 (bs, 1H)，4. 25(bs，0. 5H)，4· 40(bs，0. 5H)，6· 58(s，2H ),7. 14(m，2H)， 7. 57(m，2H)，ll(bs，2H)。(a)bs =寬單峰。出于本發(fā)明目的，所述乙酰膽堿酯酶抑制劑可選自文獻(xiàn)中已知的所有乙酰膽堿 酯酶抑制劑。例如，可特別提及的是利凡斯的明(rivastigmine) (Exelon )和多奈哌齊 (donepezil) (Aricept )。因此，本發(fā)明組合的實例是由1，4_ 二氮雜二環(huán)[3.2.2]壬烷_4_甲酸4_溴苯基 酯OE)-丁-2-烯二酸鹽和利凡斯的明構(gòu)成的組合。本發(fā)明組合的另一實例是由1，4_ 二氮雜二環(huán)[3. 2. 2]壬烷_4_甲酸4_溴苯基酯 OE)- 丁 -2-烯二酸鹽和多奈哌齊構(gòu)成的組合。本發(fā)明第二主題涉及包含上述組合作為活性成分和一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。所述藥物組合物含有最小活性劑量的存在于本發(fā)明組合中的每一活性成分。本發(fā)明還涉及含有亞活性劑量的存在于本發(fā)明組合中的每一活性成分的藥物組 合物。使用上述亞活性劑量可避免存在于本發(fā)明組合中的一種或多種活性成分的副作用。賦形劑根據(jù)藥物形式和所需給藥模式而選自本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的普通賦形劑。所述組合物可口服給藥、胃腸外給藥或直腸給藥。適合的單位給藥形式包括口服給藥形式(例如片劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、粉末 劑、顆粒劑和口服溶液劑或混懸劑)、舌下給藥形式、含服給藥形式、氣管內(nèi)給藥形式、眼內(nèi) 給藥形式、鼻內(nèi)給藥形式、吸入給藥形式、局部給藥形式、經(jīng)皮給藥形式、皮下給藥形式、肌 內(nèi)給藥形式、靜脈內(nèi)給藥形式、直腸給藥形式和植入劑。對于局部施用，本發(fā)明活性成分可 按乳膏劑、凝膠劑、軟膏劑或洗劑形式來使用。根據(jù)本發(fā)明，所述兩種活性成分以相同途徑(例如口服途徑)來給藥，或一種活性 成分以第一途徑(例如口服途徑)來給藥，而另一種活性成分以不同途徑(例如胃腸外途 徑)來給藥。當(dāng)制備片劑形式的組合物時，將所述活性成分與一種或多種藥物賦形劑混合，所 述藥物賦形劑為例如明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、二氧化硅、阿拉伯樹膠、甘露醇、微 晶纖維素、羥丙基甲基纖維素等。片劑可包覆有蔗糖、纖維素衍生物或適于包覆的其它物質(zhì)。片劑可通過各種技術(shù) (例如直接壓片、干法制粒、濕法制?；驘崛廴?來制備。膠囊形式的藥物組合物可如下得到將所述活性成分與稀釋劑混合并將所得混合 物倒入軟膠囊或硬膠囊中。對于胃腸外給藥，使用含水混懸液、等滲鹽水溶液或無菌注射溶液，其含有藥理學(xué) 上可相容的物質(zhì)，例如丙二醇或丁二醇。根據(jù)常規(guī)實踐，適于每位患者的劑量由醫(yī)師根據(jù)給藥模式及所述患者的年齡、體 重和響應(yīng)來確定。劑量取決于所需效果、治療持續(xù)時間和所用給藥途徑。例如，對于口服給藥，本發(fā)明組合中每種活性成分的日劑量如下-α-7煙堿性受體部分激動劑每人每天0. 5_500mg，特別是每人每天I-IOOmg ；-乙酰膽堿酯酶抑制劑每人每天3_200mg，特別是每人每天5_100mg?？纱嬖谛枰^高或較低劑量的特殊情況。這些劑量不偏離本發(fā)明。α -7煙堿性受體部分激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑的各自劑量通常是彼此近似 相同的，或可以是彼此不同的。例如，呈片劑形式的化合物甘露醇交聯(lián)羧甲基纖維素鈉玉米淀粉羥丙基甲基纖維素硬脂酸鎂 α -7煙堿性受體部分激動劑的單位給藥形式包含下列成分 4mg 174mg 6mg 15mg 2mg 3mg
例如，呈片劑形式的乙酰膽堿酯酶抑制劑的單位給藥形式可包含IOmg乙酰膽堿 酯酶抑制劑和可能的賦形劑(例如微晶纖維素、膠體二氧化硅、滑石、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 和硬脂酸鎂)。每種活性成分的給藥也可同時進(jìn)行、單獨進(jìn)行或隨時間分開進(jìn)行(相繼給藥)。當(dāng)同時給藥時，可將所述兩種活性成分組合在包含所述兩種活性成分的單一藥物 組合物(例如片劑或膠囊劑)中。無論所述兩種活性成分是否同時給藥，所述兩種活性成分也可存在于分開的藥物 組合物中。因此，本發(fā)明組合可呈試劑盒形式，所述試劑盒首先包含至少一種上述α-7煙 堿性受體部分激動劑，及其次包含至少一種上述乙酰膽堿酯酶抑制劑，所述α -7煙堿性受 體部分激動劑和所述乙酰膽堿酯酶抑制劑處于分開的隔室中，及旨在同時給藥、單獨給藥 或隨時間分開給藥(相繼給藥)。本發(fā)明另一主題涉及上述組合在制備旨在用于治療認(rèn)知障礙且更具體為與阿爾 茨海默病相關(guān)的認(rèn)知障礙的藥物中的用途。本發(fā)明另一主題為治療認(rèn)知障礙且更具體為與阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知障礙的 方法，所述方法包括向患者給藥活性最小劑量或亞活性最小劑量的上述α "7煙堿性受體 部分激動劑和活性最小劑量或亞活性最小劑量的上述乙酰膽堿酯酶抑制劑，所述兩種活性 成分的所述劑量如上所述來同時給藥、單獨給藥或相繼給藥。所述組合對認(rèn)知障礙的影響通過嚙齒類動物(大鼠和小鼠)中的兩種行為精神藥 理學(xué)測試來評價。這些測試的目的在于一種主要類型的認(rèn)知障礙即記憶障礙，且更具體為視覺情景 記憶障礙。目的是證實在治療這些認(rèn)知障礙中，與所述兩種活性成分當(dāng)單獨服用時產(chǎn)生的效 果相比，所述組合對促進(jìn)認(rèn)知藥理學(xué)效果程度具有較大影響。1.測試無缺陷大鼠中的自發(fā)忘記第一研究目的在于證實就成年大鼠而言本發(fā)明組合在物體識別測試中在使用自 發(fā)忘記規(guī)程的視覺情景記憶任務(wù)中的促進(jìn)認(rèn)知協(xié)同作用。1.)適應(yīng)階段在該規(guī)程中，首先使動物適應(yīng)環(huán)境(65 X 45 X 45cm的木室)2分鐘。 有效運動所花費的時間使用計時器來測量。2.)學(xué)習(xí)階段24小時后，將兩個完全相同的物體(金屬三角體或由Lego制成的 椎體)置于實驗裝置中。將每只大鼠置于室的中央，使鼻部朝向與物體/刺激物所處室壁 相反的室壁。使所提供的物體對在每組大鼠中均勻改變。將動物留在室中，直到它們在3 分鐘的最大時限內(nèi)達(dá)到對兩個物體的20秒探索時限。一旦達(dá)到20秒的探索時限，就將大 鼠放回到其居住籠中。該程序可均化動物對熟悉的物體的灌輸程度，因此可在動物之間得 到相當(dāng)?shù)膶W(xué)習(xí)程度。3.)回憶階段對于所有組，回憶階段在M小時的忘記時限后進(jìn)行。使大鼠面對 由在學(xué)習(xí)階段遇到的物體和未知的物體構(gòu)成的物體對。大鼠以與學(xué)習(xí)階段相同的方式來放置。該測試持續(xù)3分鐘，在此期間測量探索2個物體中的每個所花費的時間。如果動物明顯回憶起先前記憶的物體，則它將主要探索新的物體。相反地，如果動物已經(jīng)忘記熟悉的物體，則探索新的物體和熟悉的物體所花費的時間將是相似的。對于學(xué)習(xí)階段和回憶階段，如果動物使其鼻部朝向物體即在所述物體周圍2厘米 的范圍內(nèi)，或如果它用其鼻部或足部接觸物體，則計數(shù)為對物體的探索。如果大鼠圍繞物體 移動或伏在物體上，則不認(rèn)為這些行為是探索性的。原始數(shù)據(jù)以秒表示。測試化合物在規(guī)程的三個階段中的每個階段前60分鐘(大鼠研究)來口服給藥。建立四個實驗組，所述組分別接受1-媒介物(僅為甲基纖維素+Tween)2- α -7煙堿性受體部分激動劑(無活性劑量)3-乙酰膽堿酯酶抑制劑(無活性劑量)4-α -7煙堿性受體部分激動劑(無活性劑量)+乙酰膽堿酯酶抑制劑(無活性劑量)O在回憶階段即在學(xué)習(xí)階段后M小時，測量探索兩個物體所花費的時間(以秒表 示)和識別指數(shù)(探索新的物體所花費的時間/探索新的物體和熟悉的物體所花費的總時 間)。-就熟悉的物體和新的物體而言，相似的探索時間反映熟悉的物體已經(jīng)被忘記，因 此存在視覺情景記憶缺陷。相反地，與熟悉的物體相比，對新的物體的較長探索時間反映明顯回憶起熟悉的 物體，因此表明視覺情景記憶的改善。-相對低的識別指數(shù)反映熟悉的物體已經(jīng)被忘記，因此存在視覺情景記憶缺陷。相反地，高的識別指數(shù)反映明顯回憶起熟悉的物體，因此表明視覺情景記憶的改業(yè)口 ο以下結(jié)果通過建立下列四個實驗組來得到，所述組分別接受-組1媒介物(僅為甲基纖維素+Tween)-組2 1，4- 二氮雜二環(huán)[3. 2. 2]壬烷-4-甲酸4-溴苯基酯(2Ε) -丁 _2_烯二酸 鹽
-組3利凡斯的明
-組4 1，4- 二氮雜二環(huán)[3. 2. 2]壬烷-4-甲酸4-溴苯基酯QE) -丁 _2_烯二酸 鹽
+利凡斯的明
。以上劑量以堿等價物表示。

圖1和表1顯示了每個實驗組在最初適應(yīng)階段運動所花費的時間。表權(quán)利要求
1.α -7煙堿性受體部分激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑的組合。
2.權(quán)利要求1的組合，其特征在于所述α-7煙堿性受體部分激動劑為呈堿、酸加成鹽、 水合物或溶劑化物形式的通式(I)化合物
3.權(quán)利要求2的組合，其特征在于X表示氧原子；η表示數(shù)字0 ；R1^ R2> R4和&各自表示氫原子，及R3表示鹵素原子。
4.權(quán)利要求2或3的組合，其特征在于所述α-7煙堿性受體部分激動劑為呈堿、酸加 成鹽、水合物或溶劑化物形式的1，4_ 二氮雜二環(huán)[3. 2. 2]壬烷-4-甲酸4-溴苯基酯。
5.權(quán)利要求5的組合，其特征在于所述1，4_二氮雜二環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴 苯基酯呈OE)-丁-2-烯二酸鹽形式。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的組合，其特征在于所述乙酰膽堿酯酶抑制劑選自利凡斯的 明和多奈哌齊。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的組合，其特征在于所述α-7煙堿性受體部分激動劑為1， 4- 二氮雜二環(huán)[3. 2. 2]壬烷-4-甲酸4-溴苯基酯QE) - 丁 -2-烯二酸鹽，及所述乙酰膽堿 酯酶抑制劑為利凡斯的明。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的組合，其特征在于所述α-7煙堿性受體部分激動劑為1， 4- 二氮雜二環(huán)[3. 2. 2]壬烷-4-甲酸4-溴苯基酯QE) - 丁 -2-烯二酸鹽，及所述乙酰膽堿 酯酶抑制劑為多奈哌齊。
9.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-8中任一項的組合作為活性成分及至少一種可 藥用賦形劑。
10.一種試劑盒，其首先包含權(quán)利要求1-5中任一項的α-7煙堿性受體部分激動劑，及 其次包含乙酰膽堿酯酶抑制劑，所述α "7煙堿性受體部分激動劑和所述乙酰膽堿酯酶抑 制劑處于分開的隔室中，及旨在同時給藥、單獨給藥或隨時間分開給藥(相繼給藥)。
11.權(quán)利要求1-8中任一項的組合在制備旨在用于治療認(rèn)知障礙的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求11的用途，其特征在于所述認(rèn)知障礙與阿爾茨海默病相關(guān)。
全文摘要
本發(fā)明涉及α-7煙堿性受體部分激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑的組合。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明組合的藥物組合物及其在治療認(rèn)知障礙中的用途。
文檔編號A61K45/06GK102046164SQ200980120474
公開日2011年5月4日 申請日期2009年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月2日
發(fā)明者亞歷山大·烏拉尼, 奧利維爾·伯吉斯, 菲利普·皮查特 申請人:賽諾菲-安萬特