專利名稱：活性劑的聚合物遞送系統(tǒng)的制作方法
活性劑的聚合物遞送系統(tǒng)本發(fā)明涉及包含活性化合物特別是疏水性活性化合物，以及促進(jìn)這些化合物溶解的遞送系統(tǒng)的組合物和制劑。很多最強(qiáng)效藥物和候選藥物都不溶于水。溶解性差的藥物例如具有約lyg/ HiL的水溶解度的紫杉醇(PTX)的制劑在藥物遞送中依然是一個(gè)主要的挑戰(zhàn)(Huh， K. Μ.，等人.J. Controlled Release 126，122-129 (2008) ；Dabholkar, R. D.，等人.Int. J. Pharm. 315,148-157 (2006) ；Yang, Τ.，等人，Int. J. Pharm. 338，317-326 (2007)； Torchilin, V. P.，Cell. Mol. Life. Sci 61，2549-2559 (2004) ；Haag, R.，Angew. Chem. Int. Ed. 43，278-282 (2004))。目前PTX的臨床制劑Taxol⑧包含小于1 % w/w的活性藥物，但包含99% w/w已知會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生相當(dāng)大的副作用的賦形劑。其他技術(shù)領(lǐng)域例如植物保護(hù)等中的活性劑遇到類似問題。已開發(fā)出增溶或分散活性劑的多種方法。傳統(tǒng)的方法通常基于溶劑、表面活性劑或者螯合劑的使用。這些方法具有一種或多種缺點(diǎn)，涉及賦形劑毒性、制劑在水介質(zhì)中特別是稀釋時(shí)的有限穩(wěn)定性，或者困難的配制程序。最近，已集中研究了作為溶解/藥物遞送系統(tǒng)的脂質(zhì)體(Wu，J.等人.，Int. J. Pharm. 316，148-153 (2006)),微顆粒和納米顆粒(Desai，N. P.等人，Anti-Cancer Drugs 19,899-909(2008))和聚合物膠束(Huh, K. Μ.，等人，J. Controlled Release 126， 122-129(2008) ；Konno, Τ.，等人，J. Biomed. Mat. Res.，A 部分，65Α，210-215 (2002) ；Kim, S. C.等人，J. Controlled Release 72，191-202 (2001))，每種方法都有優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。聚合物膠束的一個(gè)主要限制是負(fù)載容量和能夠溶解的藥物的總量。美國(guó)專利申請(qǐng)20040185101公開了具有使疏水性藥物溶解在水介質(zhì)中的能力的聚合物組合物。但是，這些組合物的負(fù)載容量被限定為例如對(duì)于紫杉醇是< 10% (w/w)的負(fù)載容量，或者對(duì)于環(huán)孢霉素A小于 (w/w)的負(fù)載容量。聚(2-噁唑啉)最近在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用上吸引了相當(dāng)大的關(guān)注。特別受關(guān)注的是親水性聚(2-甲基-2-噁唑啉)(PMeOx)和聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEtOx)因?yàn)樗鼈冋宫F(xiàn)了與聚(乙二醇)相似的秘密(Zalipsky, S.，等人，J. Pharm. Sci. 85，133-137(1996) ；ffoodle, M. C.，等人，Bioconjugate Chem. 5,494-496(1994))和蛋白排斥效應(yīng)(Konradi, R.，等人， Langmuir 24,613-616(2008))并經(jīng)歷快速的腎清除(Gaertner，F(xiàn). C.，等人，J. Controlled Release 119，219-30(^2007))，聚(乙二醇)是一種用于可注射藥物遞送系統(tǒng)的常用聚合物。本發(fā)明的目的是提供包含遞送系統(tǒng)的組合物，所述遞送系統(tǒng)使得活性劑特別是疏水性活性劑能被有效地溶解和/或配制。特別地，所述組合物應(yīng)該易于制備并提供對(duì)目標(biāo)活性劑的高的負(fù)載容量。為了解決此問題，本發(fā)明提供組合物，包括(a)至少一種共聚物，包括式(I)的重復(fù)單元
權(quán)利要求
1. 一種組合物，包括(a)至少一種共聚物，其包括式(I)的重復(fù)單元
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中Ra每一次出現(xiàn)都獨(dú)立地選自由-0H、-SH、-C00H、 -NR2' ,-COOR' ,-CONR'、-CHO任選地取代的甲基和乙基，R’代表H或C^3烷基并且其中Rb選I=I 13-20 烴基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中Ra每一次出現(xiàn)都獨(dú)立地選自甲基和乙基，并且Rb選自 C4-6焼基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述共聚物是嵌段共聚物，所述嵌段共聚物包括由權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)所定義的式(I)的重復(fù)單元組成的至少一種聚 (2-噁唑啉)嵌段A和由權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)所定義的式(II)的重復(fù)單元組成的至少一種聚(2-噁唑啉)嵌段B。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中至少一種嵌段A是聚O-甲基-2-噁唑啉)嵌段或聚O-乙基-2-噁唑啉)嵌段，并且至少一種嵌段B是聚(2- 丁基-2-噁唑啉)嵌段。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的組合物，其中所述嵌段共聚物是AB或者BA二嵌段共聚物或者ABA或BAB三嵌段共聚物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)所述的組合物，其中至少一種活性劑是疏水性活性劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述至少一種共聚物形成摻入所述活性劑的膠束。
9.根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)所述的組合物，其中活性劑與共聚物的重量比的范圍是 1 10 至 Ij 1 1。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述膠束具有5nm到500nm的尺寸。
11.根據(jù)權(quán)利要求1到10中任一項(xiàng)所述的組合物，其中活性負(fù)載被表達(dá)為所述活性劑或者藥物的重量與所述活性劑和所述嵌段共聚物總重量的比，所述活性負(fù)載為10%或更多。
12.根據(jù)權(quán)利要求1到11中任一項(xiàng)所述的組合物，其是包含作為活性劑的藥物的藥物組合物或診斷組合物。
13.—種共聚物，包括如上所定義的式(I)的重復(fù)單元，其中Ra選自甲基和乙基；以及所述式(II)的重復(fù)單元，其中Rb是丁基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的共聚物，其是一種嵌段共聚物，包括選自聚O-甲基-2-噁唑啉)和聚O-乙基-2-噁唑啉)的至少一種嵌段A和選自聚(2-(C4_6)烷基-2-噁唑啉) 的至少一種嵌段B。
15.根據(jù)權(quán)利要求1到11中任一項(xiàng)所述的組合物作為植物保護(hù)組合物的用途。
16.權(quán)利要求1到6、13或14中任一項(xiàng)所定義的共聚物用于將活性劑溶解在水或水溶液中的用途。
17.一種用于檢測(cè)在篩選測(cè)試中與所關(guān)注的靶標(biāo)相互作用的活性化合物的方法，包括將活性化合物摻入到權(quán)利要求1到11中任一項(xiàng)所定義的組合物中并且使所述組合物經(jīng)受所述篩選測(cè)試的步驟。
18.一種用于治療或預(yù)防病癥或疾病的方法，所述方法包括向需要這種治療或預(yù)防的受試者施用權(quán)利要求12所述的藥物組合物。
全文摘要
一種組合物，包括(a)包括式(I)的重復(fù)單元的至少一種共聚物，其中RA是由-OH、-SH、-COOH、-NR’2、-COOR’、-CONR’、-CHO任選地取代的烴基，且R’代表H或C1-3烷基，并且選擇RA使得式(I)的重復(fù)單元具有親水性；以及式(II)的重復(fù)單元，其中RB由鹵素、-OH、-SH、-COOH、-NR”2、-COOR”、-CONR”、-CHO任選地取代的烴基，且R”代表H、烷基或烯基，并且選擇RB使得式(II)的重復(fù)單元比式(I)的重復(fù)單元的疏水性更強(qiáng)；以及(b)一種或多種活性劑。
文檔編號(hào)A61K47/34GK102215874SQ200980123536
公開日2011年10月12日 申請(qǐng)日期2009年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月26日
發(fā)明者亞歷山大·V·卡巴諾夫, 瑞納·喬丹, 羅伯特·拉克森霍夫 申請(qǐng)人:內(nèi)布拉斯加州立大學(xué)醫(yī)學(xué)中心, 慕尼黑工業(yè)大學(xué)