煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供包括含有游離堿煙堿和與粘合劑相容的液體成分的粘合劑層的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，其中粘合劑是交聯(lián)的，包含的液體成分的比例為占每100重量份的整個粘合劑層的20-75重量份。煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)具有良好的粘著性和內(nèi)聚性，同時實現(xiàn)了剝離過程中對皮膚的低刺激性和粘著期間的良好感覺。
【專利說明】煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)
[0001] 本申請是申請日為2006年6月20日、申請?zhí)枮?00610093874. 1的發(fā)明名稱為 《煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)》的發(fā)明專利申請的分案申請。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及粘附到外部皮膚使煙堿經(jīng)皮吸收進入體內(nèi)的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)。

【背景技術(shù)】
[0003] 眾所周知，包含在香煙中的煙堿與習慣性吸煙密切相關(guān)。作為減少吸煙的方法，已 經(jīng)提議給藥一定形式的煙堿而不是吸煙進入活體來抑制習慣性吸煙，全球已經(jīng)提出多種給 藥煙堿的方法來培養(yǎng)抗吸煙情緒。這些方法被稱為煙堿補充療法，其包括下述方法。
[0004] 它們中的一種是從口腔給藥人體包含在口香糖或藥物錠劑中的煙堿的方法。根據(jù) 該給藥方法，當患者在口腔中咀嚼口香糖或藥物錠劑時，煙堿從粘膜吸收入口腔。然而，實 際上，大量煙堿隨著唾液吞下，由于這點，如口服給藥常規(guī)藥物一樣，煙堿在通過肝期間大 部分被代謝和從血液中清除，無法得到高效果。而且，由于該方法是短期給藥方法，需要頻 繁應(yīng)用，并且由于煙堿直接接觸口腔和食道內(nèi)壁，會引起不舒服的副作用例如不好的味道、 胃灼熱、惡心、呃逆等。
[0005] 有一種方法，其中將包含煙堿的溶液置于塑料的一次性容器中或多次使用的容器 中，將其插入鼻孔從鼻腔粘膜直接給藥容器中的煙堿溶液。然而，從衛(wèi)生觀點來說，因為容 器直接接觸鼻孔粘膜，該方法不是優(yōu)選的。并且，處理和操作有困難。而且，因為如在上述 方法中僅得到短期效果，多次給藥是必要的。特別地，該方法存在問題，因為它包括將容器 插入鼻孔，使得在他人面前給藥使人尷尬等。
[0006] 作為一種解決了上述兩種給藥方法存在問題的方法，近年來實施了一種包括通過 煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)方法經(jīng)皮給藥煙堿的方法（例如US專利No. 4597961)。該使用煙堿經(jīng)皮 遞送系統(tǒng)的方法通過一次粘附可保持血藥濃度恒定水平較長時間，并且沒有與包括口腔給 藥的方法相關(guān)的不舒服的副作用。而且，由于其易于操作等及非常方便使用，主要應(yīng)用通過 經(jīng)皮吸收連續(xù)給藥煙堿的方法。
[0007] 為了使用這些煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，已經(jīng)開始戒煙計劃來戒煙，根據(jù)該計劃，其通常 需要每天一次粘附，使用幾周。雖然改變所述貼劑的尺寸以逐漸減少每天給藥煙堿的劑量， 在該計劃結(jié)束前，其通常最多花費8至10周。在這期間，患者需要每天更換煙堿經(jīng)皮遞送 系統(tǒng)。
[0008] 在如此使用煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)中，在粘合劑層中使用常規(guī)丙烯酸粘合劑或橡膠粘 合劑作為粘合劑將制劑固定到皮膚上的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)存在問題：在為了更換剝離制劑 過程中，存在皮膚刺激。而且，為了所述制劑的生產(chǎn)方法的方便，將非織造物或紙插入所述 制劑的粘合劑層，使整個制劑增厚，由于物理刺激，其又引起應(yīng)用中的粗糙感覺和粘附期間 并不一定好的感覺。
[0009] 如本文使用的，一般來說，粘附期間良好的感覺指粘附制劑在固定在皮膚上、柔軟 感覺等方面優(yōu)越，和患者沒有感覺到接近制劑粘附位點的異物感覺。粘附期間的不好感覺 通常指粘附制劑在固定在皮膚上、柔軟感覺等方面不好，和患者感覺到接近粘附位點的異 物感覺（粗糙感覺等）。
[0010] 雖然普通的橡膠粘合劑適宜粘附到干性皮膚，由于粘合劑具有低親水性，應(yīng)用期 間在皮膚和粘著表面之間汗水匯集，其可支起（lift)粘合劑，引起脫層，因而導(dǎo)致使用期 間脫落。而且，汗水致使悶熱而易于引起刺激，并且粘附期間感覺并不一定好。
[0011] 在使用代表性橡膠粘合劑聚異丁烯（PIB)粘合劑的情況下，可以利用一種技 術(shù)，其包括混合高分子量組分和低分子量組分以給予人類皮膚良好的粘著性和內(nèi)聚性 (cohesion)(例如JP-B-3035346)。然而，為了獲得良好的皮膚粘附，需要犧牲一些內(nèi)聚性， 當優(yōu)先考慮粘附性時，存在的問題是由于內(nèi)聚降低，在保存期間粘合劑從制劑邊緣流出，因 此，這樣引起冷流動性（低溫流動性）。由于包裝材料中粘合劑的附著，冷流動性引起制劑 從包裝材料中取出的困難。特別地，由于煙堿對粘合劑有強的塑化作用，在煙堿經(jīng)皮遞送系 統(tǒng)中上述的冷流動性現(xiàn)象會明顯表現(xiàn)出。
[0012] 如上所述的，還未知包含表現(xiàn)出良好的粘著性和內(nèi)聚性的粘合劑層的煙堿經(jīng)皮遞 送系統(tǒng)。
[0013] 鑒于上述的情況，對于使用煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，目前認為在更換制劑時期望每次 改變粘合位點，以此來防止敷用期間的皮膚刺激。然而，當更換為新的制劑時，剝離引起的 刺激是不容忽視的。
[0014] 因此，期望開發(fā)具有良好粘附性和內(nèi)聚性并同時在剝離期間表現(xiàn)出對皮膚低刺激 性和在粘附期間顯示良好感覺的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)。
[0015] 而且，由于煙堿是高揮發(fā)性的和高毒性的藥物，考慮到這種性質(zhì)的多種煙堿經(jīng)皮 遞送系統(tǒng)的制備方法是已知的。已知一種方法，其包含將高揮發(fā)性煙堿化合物浸入吸收性 材料例如非織造物中，和用粘合劑層夾層該材料（例如JP-B-2708391)。根據(jù)這種制備方 法，將非織造物置于粘合劑層之間。由于非織造物是用于步驟方便的元素，其并不作為制劑 起作用，制劑增加相當于夾在粘合劑層之間的非織造物的厚度，其又剝奪了得到的制劑的 柔軟感覺和在粘附期間引起了對感覺的不利影響。
[0016] 此外，已知一種方法，其包括將硅酮粘合劑溶解在有低沸點的溶劑例如己 烷等中制備粘合劑涂層溶液，和低溫下應(yīng)用該溶液盡可能地降低煙堿的揮發(fā)（例如 JP-A-2002-531488)。然而，根據(jù)該方法的低溫涂層不能完全解決煙堿揮發(fā)的問題，并且需 要裝填另外的量的操作以得到想要量的煙堿。而且，由于該方法的特定組成，該制備方法是 高度復(fù)雜的，得到的經(jīng)皮吸收制劑的粘著性稍差。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明旨在提供有良好的粘著性和內(nèi)聚性，并同時在剝離期間符合對皮膚的低刺 激性和在粘著期間符合良好感覺的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)。
[0018] 本發(fā)明人已進行了深入研究，嘗試解決前述的問題，發(fā)現(xiàn)使用當作為煙堿經(jīng)皮遞 送系統(tǒng)時，使用包含下述特定比例的游離堿煙堿和與粘合劑相容的液體成分的交聯(lián)粘合劑 層獲得了良好的粘著性和內(nèi)聚性，同時取得了對皮膚的低刺激性和粘附期間的良好感覺， 其導(dǎo)致完成了本發(fā)明。
[0019] 因此，本發(fā)明提供下述各項。
[0020] (1)煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，包含含有游離堿煙堿和與粘合劑相容的液體成分的粘合 劑層，其中粘合劑是交聯(lián)的，包含的液體成分的比例為占每1〇〇重量份的整個粘合劑層的 20-75重量份。
[0021] (2)上述（1)的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，其中前述的液體成分為脂肪酸烷基酯和/或甘 油脂肪酸酯。
[0022] (3)上述⑴或⑵的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，其中包含的前述的液體成分的比例為占 每100重量份的整個粘合劑層的20-60重量份。
[0023] (4)上述（1)或（3)的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，其中前述的液體成分為肉豆蘧酸異丙酯 和/或辛酸?癸酸甘油三酯。
[0024] (5)上述（1)-(4)中任一項的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，其中包含在粘合劑層中的粘合 劑為丙烯酸粘合劑。
[0025] (6)上述（5)的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，其中丙烯酸粘合劑包含重量比例為 40-99.9 : 0.1-10的（甲基）丙烯酸烷基酯和具有能夠參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團的乙烯基單 體。
[0026] (7)上述（6)的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，其中（甲基）丙烯酸烷基酯為丙烯酸2-乙基 己酯，具有能夠參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團的乙烯基單體為丙烯酸和/或丙烯酸2-羥基乙酯。
[0027] (8)上述（1)-(7)中任一項的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，其中粘合劑層包含l-40wt%比 例的游離堿煙堿。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0028] 圖1為顯示在使用實施例1-5的制劑和對照的實驗實施例3中脫落蛇皮滲透試驗 (流量，F(xiàn)lux)結(jié)果的曲線圖。
[0029] 圖2為顯示在使用實施例6-10的制劑和對照的實驗實施例3中脫落蛇皮滲透試 驗（流量）結(jié)果的曲線圖。
[0030] 圖3為顯示在使用實施例1-5的制劑和對照的實驗實施例3中脫落蛇皮滲透試驗 (藥物的累積滲透量）結(jié)果的曲線圖。
[0031] 圖4為顯示在使用實施例6-10的制劑和對照的實驗實施例3中脫落蛇皮滲透試 驗（藥物的累積滲透量）結(jié)果的曲線圖。
[0032] 圖5為顯示在使用實施例11-14的制劑和對照的實驗實施例4中無毛小鼠皮膚滲 透試驗（流量）結(jié)果的曲線圖。
[0033] 圖6為顯示在使用實施例11-14的制劑和對照的實驗實施例4中無毛小鼠皮膚滲 透試驗（藥物的累積滲透量）結(jié)果的曲線圖。
[0034] 圖7為顯示在使用實施例15-17的制劑和對照的實驗實施例5中無毛小鼠皮膚滲 透試驗（流量）結(jié)果的曲線圖。
[0035] 圖8為顯示在使用實施例15-17的制劑和對照的實驗實施例5中無毛小鼠皮膚滲 透試驗（藥物的累積滲透量）結(jié)果的曲線圖。
[0036] 圖9為顯示在使用實施例18的制劑和對照的實驗實施例6中無毛小鼠皮膚滲透 試驗（流量）結(jié)果的曲線圖。
[0037] 圖10為顯示在使用實施例19-22的制劑和對照的實驗實施例6中無毛小鼠皮膚 滲透試驗（流量）結(jié)果的曲線圖。
[0038] 圖11為顯示在使用實施例19-22的制劑和對照的實驗實施例6中無毛小鼠皮膚 滲透試驗（藥物的累積滲透量）結(jié)果的曲線圖
[0039] 發(fā)明效果
[0040] 由于本發(fā)明的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)在粘合劑層中包含游離堿煙堿和特定范圍濃度 的、與粘合劑相容的液體成分，粘合劑層經(jīng)過交聯(lián)處理，其顯示出良好的粘著性和內(nèi)聚性及 敷用期間優(yōu)良的固定性和柔軟的感覺，以及剝離制劑期間的較小的皮膚刺激性。因此，該制 劑可舒適地長時間使用，并且伴隨制劑的每日更換而使用。

【具體實施方式】
[0041] 本發(fā)明的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)特征性地在粘合劑層中包含游離堿煙堿和與粘合劑 層中的粘合劑相容的液體成分，其中粘合劑層為交聯(lián)的，包含的液體成分的比例為占每100 重量份的整個粘合劑層的20-75重量份。
[0042] 在本發(fā)明中，使用游離堿煙堿（即煙堿的游離形式，不形成鹽酸）是因為其透皮吸 收性高、在室溫下是液體和可直接應(yīng)用。盡管游離堿煙堿的含量可以根據(jù)給藥目標適當?shù)?確定，通常包含在粘合劑層中的比例為約l -40wt%，優(yōu)選5-30wt%。當含量低于lwt%時， 預(yù)期不能釋放用于治療的有效量，當其超過40wt%時，限制了治療效果，并可導(dǎo)致經(jīng)濟缺 點。
[0043] 在本發(fā)明中，粘合劑層包含與粘合劑層中的粘合劑相容的液體成分，加入液體成 分旨在通過塑化粘合劑給予柔軟的感覺和降低疼痛和當從皮膚上剝離煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng) 時對皮膚的粘附引起的皮膚刺激。因此，只要所述液體成分與粘合劑相容和具有塑化作用， 其不受特別的限制，優(yōu)選使用具有改善游離堿煙堿的透皮吸收性的吸收促進作用的液體成 分。作為液體成分，可以提及例如脂肪類或油類例如橄欖油、蓖麻油、角鯊烯、羊毛脂等；有 機溶劑例如二甲基癸基亞砜、甲基辛基亞砜、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲 基月桂酰胺、甲基吡咯烷酮、十二烷基吡咯烷酮等；液體表面活性劑；己二酸二異丙酯、鄰 苯二甲酸（二）酯（例如二異壬基鄰苯二甲酸酯、二（2-乙基己基）鄰苯二甲酸酯等）、增 塑劑例如癸二酸二乙酯等；烴類例如例如液體石蠟；脂肪酸酯例如脂肪酸烷基酯（例如其 中烷基部分是具有1至13個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)烷基的醇，具有8至18個碳原子的 飽和的或不飽和的脂肪酸的酯等，特別地，油酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸辛酯、肉豆蘧酸 異丙酯、肉豆蘧酸異三癸酯、月桂酸乙酯等），甘油脂肪酸酯（例如甘油和具有8至16個碳 原子的飽和的或不飽和的脂肪酸的酯等，特別地，辛酸?癸酸甘油三酯等），丙二醇脂肪酸 酯（例如丙二醇和具有8至16個碳原子的飽和的或不飽和的脂肪酸的酯等，特別地，二辛 酸丙二酯等），吡咯烷酮羧酸烷基酯等；脂族二羧酸烷基酯（例如其中烷基部分是具有1至 4個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)烷基的醇和具有6至16個碳原子的飽和的或不飽和的脂族二 羧酸的酯，特別地，己二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯等）；硅油；乙氧基化硬脂醇等。當然，可 使用一種或多種的組合。特別根據(jù)低皮膚刺激性、安全和容易得到的觀點，上述的的液體 成分中，優(yōu)選上述舉例說明的脂肪酸烷基酯、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和脂族二羧酸 烷基酯，特別優(yōu)選脂肪酸烷基酯和甘油脂肪酸酯。特別地，特別優(yōu)選肉豆蘧酸二異丙酯、辛 酸?癸酸甘油三酯、棕櫚酸異丙酯、癸二酸二乙酯和二辛酸丙二酯，更優(yōu)選肉豆蘧酸異丙酯 和辛酸?癸酸甘油三酯。
[0044] 辛酸·癸酸甘油三酯是辛酸和癸酸與甘油的三酯。在本發(fā)明中，雖然不特別限定 辛酸與癸酸的比例，辛酸：癸酸通常為約5 : 5-約9 : 1(重量比）。辛酸·癸酸甘油三酯 可以是市售得到的產(chǎn)品（例如Coconad MT(Kao Corporation制備）等）。
[0045] 對于液體成分，特別地根據(jù)良好透皮吸收性方面，優(yōu)選脂肪酸烷基酯，尤其是肉豆 蘧酸異丙酯。特別地，根據(jù)良好粘附性方面，優(yōu)選甘油脂肪酸酯，尤其是辛酸?癸酸甘油三 酯。特別地，可得到良好的粘合性，也可得到不是太高也不是太低的適宜的透皮吸收性，例 如在前述的戒煙方案中（特別地，一次/天的粘附方案），結(jié)果是每次粘附后煙堿的血液濃 度可以長期保持在恒定的水平。從這一方面來說，優(yōu)選包含肉豆蘧酸異丙酯和辛酸?癸酸 甘油三酯共存的系統(tǒng)。
[0046] 盡管當包含肉豆蘧酸異丙酯和辛酸?癸酸甘油三酯共存時它們的含量比不受限 制，但為了得到適宜的透皮吸收性和良好的粘附，優(yōu)選肉豆蘧酸異丙酯：辛酸?癸酸甘油三 酯=約1 : 8-2 : 1(重量比）。
[0047] 液體成分的混合比例（含量比）為占每100重量份的整個粘合劑層的20-75重量 份，優(yōu)選20-60重量份，從低皮膚刺激性來說，特別優(yōu)選為占每100重量份的整個粘合劑層 25-55重量份，更優(yōu)選30-50重量份。當液體成分的含量比低于20重量份時，粘合力太強， 當從皮膚表面剝離制劑時，容易產(chǎn)生皮膚刺激。當其超過75重量份時，粘合力太弱，非?？?能導(dǎo)致敷用期間制劑從皮膚表面脫落。
[0048] 在本發(fā)明中使用的形成粘合劑層的粘合劑不受特別的限制，只要其是交聯(lián)的，例 如橡膠聚合物材料，例如硅氧烷橡膠、聚異戊二烯橡膠、聚異丁烯橡膠、苯乙烯-丁二烯橡 膠、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡膠、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡膠 等，乙烯基聚合物材料例如聚乙烯醇、聚乙烯烷基醚、聚醋酸乙烯等，和下述的包含（甲基） 丙烯酸烷基酯為主要成分的丙烯酸粘合劑也可提及。當作為本發(fā)明中使用的粘合劑時，優(yōu) 選丙烯酸粘合劑（特別地，包含（甲基）丙烯酸烷基酯作為主要成分的丙烯酸粘合劑）。
[0049] 交聯(lián)處理是通過化學(xué)交聯(lián)處理、物理交聯(lián)處理等進行的。在這些中，用電子束照射 或UV照射作為物理交聯(lián)處理或通過加入化學(xué)交聯(lián)劑交聯(lián)處理的交聯(lián)處理是優(yōu)選的。而且， 上述的粘合劑優(yōu)選包含能夠參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團，例如羥基、羧基、乙烯基等。
[0050] 包含能參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團的粘合劑的具體實例在下文列出。例如通過常規(guī)方 法交聯(lián)的粘合劑，所述方法包括，在合成為粘合劑的聚合物期間，共聚化具有羥基的單體例 如（甲基）丙烯酸羥乙酯等，或具有羧基的單體例如丙烯酸、馬來酸等，與交聯(lián)劑反應(yīng)，或通 過照射產(chǎn)生交聯(lián)的反應(yīng)點，或加入具有兩個或多個乙烯基的單體例如二乙烯基苯、乙二醇 二甲基丙烯酸酯等，和共聚化單體或其它的單體，因而在共聚反應(yīng)期間形成分子之間與分 子內(nèi)部的交聯(lián)。
[0051] 作為包含能參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團的粘合劑，優(yōu)選包含能參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團 的丙烯酸粘合劑，因為可易于進行交聯(lián)處理。
[0052] 作為包含能參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團的粘合劑的具體實例，包含能參與交聯(lián)反應(yīng)的 官能團的丙烯酸粘合劑在下文中將詳細描述。
[0053] 作為這樣的丙烯酸粘合劑，共聚物組合物包含作為主要成分的（甲基）丙烯酸烷 基酯共聚物、具有作為另第二種單體成分的能參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團的乙烯基單體，必要 時，從易于交聯(lián)處理的方面來說，優(yōu)選還包含第三單體組分。
[0054] 可提及的（甲基）丙烯酸烷基酯的實例為其中烷基是包含1至18個碳原子的直 鏈、支鏈或環(huán)烷基（例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)己基、庚基、辛基、2-乙基己 基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等）的（甲基）丙烯酸烷基酯，優(yōu)選為其中烷 基是包含4至18個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)烷基（例如丁基、戊基、己基、環(huán)己基、庚基、辛 基、乙基己基、壬基、癸基、十一燒基、十_燒基、十二燒基等）的（甲基）丙稀酸燒基醋。 這些（甲基）丙烯酸烷基酯可以以一種或其多種形式組合使用。
[0055] 為了賦予環(huán)境溫度下的粘附性，更優(yōu)選降低聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度的單體。因此， 更優(yōu)選其中烷基是包含4至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)烷基（例如丁基、戊基、己基、環(huán)己 基、庚基、辛基、2-乙基己基等，優(yōu)選丁基、2-乙基己基、環(huán)己基，特別優(yōu)選2-乙基己基）的 (甲基）丙烯酸烷基酯。特別地，更優(yōu)選丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙 基己酯、丙烯酸環(huán)己基酯、甲基丙烯酸環(huán)己基酯等，最優(yōu)選丙烯酸2-乙基己酯。
[0056] 作為第二種單體組分，使用具有能參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團的乙烯基單體。作為能 參與交聯(lián)反應(yīng)的官能團的實例，可提及羥基、羧基、乙烯基等，優(yōu)選羥基和羧基。對于具有能 參交聯(lián)反應(yīng)的官能團的乙烯基單體，特別地，可提及（甲基）丙烯酸羥基乙酯、（甲基）丙 烯酸輕丙酯、（甲基）丙烯酸、衣康酸、馬來酸、甲基阿康酸（methaconic acid)、朽1康酸、戊 烯二酸等。當然，從易于獲得這一方面來說，優(yōu)選丙烯酸、甲基丙烯酸和丙烯酸羥基乙基酯 (特別是丙烯酸2-羥基乙酯）。這些第二種單體成分可以以一種或其多種的組合使用。
[0057] 可以使用第三種單體組分用于調(diào)節(jié)粘合劑層內(nèi)聚作用、調(diào)節(jié)游離堿煙堿的溶解 度-釋放性。對于第三種單體組分，可提及例如乙烯基酯類例如醋酸乙烯、丙酸乙烯等；乙 烯基醚類例如甲基乙烯醚、乙基乙烯醚等；乙烯酰胺類例如N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙 烯己內(nèi)酰胺等；含烷氧基的單體例如（甲基）丙烯酸甲氧基乙基酯、（甲基）丙烯酸乙氧基 乙基酯等；含羥基單體例如（甲基）丙烯酸羥丙酯、丙烯酸α -羥基甲酯等（由于用作第三 種單體組分而不作為交聯(lián)點）；含酰氨基單體例如（甲基）丙烯酰胺、二甲基（甲基）丙烯 酰胺等；乙烯基單體例如苯乙烯、乙烯批陡、乙烯咪唑、乙烯嗎啉等；等。這些第三種單體成 分可以以一種或其多種的組合使用。
[0058] 丙烯酸粘合劑優(yōu)選通過（甲基）丙烯酸烷基酯和第二種單體（具有能參與交聯(lián)反 應(yīng)的官能團的乙烯基單體）以（甲基）丙烯酸烷基酯：第二種單體=40-99. 9 : 0· 1-10的 重量比例共聚反應(yīng)得到。
[0059] 當必要時包含第三種單體組分時，丙烯酸粘合劑優(yōu)選通過加入（甲基）丙烯酸烷 基酯共聚得到，第二種單體與和第三種單體的重量比例為（甲基）丙烯酸烷基酯：第二種單 體：第三種單體= 40-99. 9 : 0.1-10 : 0-50,更優(yōu)選重量比例為60-95 : 3-5 : 15-30。
[0060] 聚合反應(yīng)不受特別限制，可以根據(jù)本身已知的方法進行。例如，可提及在50-70°C 通過加入聚合引發(fā)劑（例如過氧化苯甲酰、偶氮二異丁腈等）使上述的單體反應(yīng)5-48小時 的的方法。
[0061] 在本發(fā)明中，優(yōu)選使用作為（甲基）丙烯酸烷基酯的丙烯酸2-乙基己酯和作為第 二種單體的丙烯酸和/或丙烯酸2-羥基乙酯的組合。
[0062] 在本發(fā)明中，上述的粘合劑和和液體成分的混合物經(jīng)過交聯(lián)處理得到適宜敷用于 人類皮膚的內(nèi)聚性。交聯(lián)處理可通過使用交聯(lián)劑的化學(xué)交聯(lián)處理、使用電子束（例如Y射 線）照射、UV照射等的物理交聯(lián)處理等進行。交聯(lián)處理可根據(jù)相關(guān)領(lǐng)域通常應(yīng)用的方法進 行。
[0063] 對于使用化學(xué)交聯(lián)處理的交聯(lián)劑而言，優(yōu)選異氰酸鹽化合物（例如Coronate HL(產(chǎn)品名，由 Nippon Polyurethane Industry Co.，Ltd.生產(chǎn)）等）、金屬螯合化合 物（例如由鈦，鋯，鋅或鋁制備的金屬螯合化合物，特別地，乙基乙酰乙酸·二異丙醇合鋁 (aluminum ethylacetoacetate · diisopropylate)(例如 ALCH(產(chǎn)品名，由 Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.制備）等））、有機過氧化物、環(huán)氧化合物、三聚氰胺樹脂、金屬醇化 物等。從反應(yīng)性和處理性方面來說，優(yōu)選異氰酸鹽化合物（例如Coronate HL(產(chǎn)品名， 由Nippon Polyurethane Industry Co.，Ltd.制備）等）；由鈦、锫、鋅或錯制備的金屬螯 合化合物，特別地，乙基乙酰乙酸·二異丙醇合鋁（例如ALCH(產(chǎn)品名，由Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.制備）等）。這些交聯(lián)劑沒有引起增厚涂層的溶液和干燥，在可使用 性上是非常優(yōu)良的。
[0064] 交聯(lián)劑的含量為每100重量份粘合劑的約0. 01-5重量份。當其低于0. 01重量份 時，交聯(lián)點可能太少，不能給予粘合劑層足夠的內(nèi)聚性，由于剝離時內(nèi)聚不足，可導(dǎo)致粘合 劑殘留和強的皮膚刺激。當其高于5重量份時，內(nèi)聚性變高，但是由于殘留未反應(yīng)的引發(fā) 齊U，不能得到足夠的皮膚粘附，可能引起皮膚刺激和游離堿煙堿的分解。
[0065] 化學(xué)交聯(lián)處理可通過在加入交聯(lián)劑后，加熱至不超過交聯(lián)反應(yīng)溫度的溫度下進 行。加熱溫度可根據(jù)交聯(lián)劑的種類來適當?shù)卮_定。由于合成步驟可以簡單化，當交聯(lián)反應(yīng)與 干燥步驟中的加熱干燥一起發(fā)生時，加熱溫度為優(yōu)選50°C至140°C，更優(yōu)選60°C至KKTC。 加熱時間為優(yōu)選一天至一周，更優(yōu)選一天至三天。
[0066] 本發(fā)明的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)中粘合劑層的厚度不受特別地限制，但通常為 40-300 μ m，優(yōu)選 50-200 μ m。
[0067] 本發(fā)明的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)通常有支持層、粘合劑層和釋放襯墊。也就是說，本發(fā) 明的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)具有的結(jié)構(gòu)為，其中前述的粘合劑層層壓在支持層上，粘合劑層的 粘合劑表面（正對著被層壓的支持層的粘合劑層的表面）優(yōu)選用釋放襯墊覆蓋而受到保 護，直至立即使用前。而且，也可將背面涂層劑例如硅氧烷、氟、蠟等涂敷到支持層上以得到 卷形物（roll),而不使用釋放襯墊。
[0068] 雖然支持層不受特別地限制，可使用任意已知的支持層，但是優(yōu)選在粘合劑層中 包含的游離堿煙堿不從背部通過支持層損失而導(dǎo)致低含量。因此，支持層優(yōu)選由對游離堿 煙堿非滲透性材料制備。特別地，可使用以下各項的單膜：聚酯、尼龍、莎綸、聚乙烯、聚丙 烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金屬箔、聚對 苯二甲酸乙二酯等，它們中的一種或多種被層壓的層壓膜。為了改善支持層和粘合劑層之 間的粘附力（固定性質(zhì)），支持層優(yōu)選選自由上述材料制備的層壓層或非多孔層和下述的 多孔層，粘合劑層優(yōu)選形成于多孔層側(cè)面。
[0069] 多孔層不受特別的限制，只要能改善粘合劑層的固定性質(zhì)（anchor property)就 行，可提及的例如紙、機織織物、非織造物（例如聚酯非織造物、聚對苯二甲酸乙二酯非織 造物等）、通過機械穿孔處理上述的薄膜（例如單膜聚酯、尼龍、莎綸、聚乙烯、聚丙烯、乙 烯-醋酸乙烯共聚物、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金屬箔、聚對苯二 甲酸乙二酯等，其中一種或多種被層壓的層壓膜等）得到的薄片等。特別地，優(yōu)選紙、機織 織物、非織造物（例如聚酯非織造物、聚對苯二甲酸乙二酯非織造物等）?？紤]到改善粘合 劑層的固定性質(zhì)和彈性，多孔薄片的厚度通常在10-500ym厚度內(nèi)。當使用機織織物或非 織造物作為多孔薄片時，為了改善固定性質(zhì)，織物重量的含量為優(yōu)選5-50g/m 2,優(yōu)選8-40g/ m2。對于非多孔薄片和多孔薄片的層壓薄片而言，可提及聚對苯二甲酸乙二酯膜和聚酯非 織造物或聚對苯二甲酸乙二酯非織造物的層壓薄片等。
[0070] 雖然本發(fā)明的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)的支持層的厚度不受特別地限制，其通常為 10-500 μ m，優(yōu)選 10-200 μ m。
[0071] 釋放襯墊不受特別地限制，可使用任意已知的釋放襯墊。具體地，作為釋放襯墊， 可提及其中包含形成于釋放襯墊襯底表面的釋放劑和本身具有高釋放性質(zhì)的塑料膜的釋 放襯墊、具有其中有高釋放性能的前述塑料膜材料形成于釋放襯墊襯底表面的釋放襯墊 等。釋放襯墊的釋放表面可以是襯底的僅一個表面或兩個表面。
[0072] 在這樣的釋放襯墊中，剝離處理劑不受特別地限制，可提及例如釋放劑例如含長 鏈烷基的聚合物、硅氧烷聚合物（硅氧烷釋放劑）、氟聚合物（氟釋放劑）等。
[0073] 對于用于釋放襯墊的襯底，可提及例如塑料膜例如聚對苯二甲酸乙二酯膜、聚酰 亞胺膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜、聚碳酸酯膜、聚酯膜等和其中金屬是被汽相淀積到這樣的膜 上的金屬汽相淀積塑料膜；紙例如日本產(chǎn)紙、外國產(chǎn)紙、牛皮紙、薄玻璃紙、高級報紙等；由 纖維材料例如非織造物、織物等制備的襯底；金屬箔等。
[0074] 作為本身具有釋放性質(zhì)的塑料膜，可使用例如乙烯-a -烯烴共聚物（嵌段共聚物 或無規(guī)共聚物）例如聚乙烯（低密度聚乙烯，直鏈低密度聚乙烯等）、聚丙烯、乙烯-丙烯共 聚物等，由聚烯烴樹脂其混合物制備的聚烯烴膜；特氟綸（商標）膜等。
[0075] 用于前述的釋放襯墊的襯底表面形成的釋放層可在用于前述的釋放襯墊的襯底 上層壓或涂布具有高釋放性質(zhì)的前述的塑料膜物質(zhì)制備。
[0076] 釋放襯墊的厚度（全部厚度）不受特別地限制，例如選自小于15μπι(優(yōu)選 25-500 μ m)的范圍。
[0077] 本發(fā)明的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)可例如通過下述的方法制備，該方法特征在于包含的 游離堿煙堿是通過將游離堿煙堿直接與粘合劑層接觸來將游離堿煙堿包含在先前形成的、 交聯(lián)的粘合劑層（交聯(lián)的粘合劑層）之中。
[0078] 游離堿煙堿是高毒性和高揮發(fā)性藥物，加熱很難干燥。根據(jù)本方法，由于在需要 加熱的粘合劑層制備步驟之后游離堿煙堿單獨應(yīng)用到粘合劑層，涂層后加熱干燥不是必需 的，不必擔心游離堿煙堿的揮發(fā)。
[0079] 加入粘合劑、與粘合劑相容的液體成分和交聯(lián)劑（當應(yīng)用化學(xué)交聯(lián)處理時），充分 攪拌混合的溶液，涂敷到支持層和/或釋放襯墊上，干燥得到具有支持層的粘合劑層或具 有釋放襯墊的粘合劑層。干燥溫度通常為40°C至120°C，優(yōu)選60°C至100°C，干燥時間通常 為3-30分鐘，優(yōu)選10-15分鐘。
[0080] 此處，通過將上述混合溶液涂敷到釋放襯墊上，干燥溶液，將支持層和/或釋放襯 墊粘合到如此形成的粘合劑層的粘合劑表面而制備具有支持層的粘合劑層和/或具有釋 放襯墊的粘合劑層。
[0081] 因此，進行電子束照射、UV照射，或?qū)⒔宦?lián)劑加入到前述的混合溶液中、加熱等的 交聯(lián)處理得到交聯(lián)的粘合劑層。當交聯(lián)是用化學(xué)交聯(lián)處理進行時，交聯(lián)劑需要有不高于干 燥溫度的交聯(lián)反應(yīng)的溫度，在干燥步驟中可同時進行交聯(lián)處理和干燥。在這種情形下，干燥 后，可進一步加熱增加交聯(lián)度。進一步加熱的溫度通常為50-140°C，加熱時間通常為一天至 一周。
[0082] 形成交聯(lián)的粘合劑層后，用涂布或浸漬等使游離堿煙堿（液體）與交聯(lián)的粘合劑 層直接接觸。優(yōu)選的實施方案是用游離堿煙堿（液體）直接涂布交聯(lián)的粘合劑層。
[0083] 對于涂層而言，由于游離堿煙堿與水具有相同的粘度，可使用用液體進行薄膜涂 層的已知技術(shù)。作為用液體進行薄膜涂層的已知技術(shù)，可提及印刷領(lǐng)域使用的特定方法。在 應(yīng)用印刷領(lǐng)域的方法時，在需要調(diào)節(jié)粘度的情況下，可使用添加劑至透皮吸收性和粘合性 能不受影響的程度。
[0084] 印刷領(lǐng)域使用的方法的實例包括包含直接滴加的方法、使用凹版印刷涂布機、多 功能涂布機、日歷涂布機、噴霧涂布機、簾幕涂布機、噴射涂布機、壓模涂布機或帶槽模涂布 機（slit die coater)、噴墨的方法等。這些方法可適于通常需要精密度的薄膜涂層，當如 本發(fā)明需要藥物的含量均一時，應(yīng)用具有高涂層精密度的涂層方法是有利地。而且，由于使 用同時作為涂層溶液的游離堿煙堿，優(yōu)選其中即使是具有低粘度的涂層溶液也可得到高精 密度涂層的方法。從這一點來說，優(yōu)選使用凹版印刷涂布機或多功能涂布機的方法。印刷 方法可易于在粘合劑層表面實施圖案涂層（pattern coating),并且是經(jīng)濟有利的。
[0085] 在涂布后，當涂布游離堿煙堿的交聯(lián)的粘合劑層具有支持層時，交聯(lián)的粘合劑層 的粘著表面粘附到具有釋放襯墊的交聯(lián)粘合劑層的表面或釋放襯墊上，得到本發(fā)明的煙堿 經(jīng)皮遞送系統(tǒng)。當涂布游離堿煙堿的交聯(lián)的粘合劑層具有釋放襯墊時，交聯(lián)的粘合劑層的 粘合劑表面和支持層或具有支持層交聯(lián)的粘合劑層的粘合劑表面粘附得到本發(fā)明的煙堿 經(jīng)皮遞送系統(tǒng)。本發(fā)明的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)也可通過將涂布游離堿煙堿的交聯(lián)粘合劑層的 粘合劑表面粘著到具有釋放襯墊的涂布游離堿煙堿的交聯(lián)粘合劑層的粘合劑表面而制備。 [0086] 在這些方法中，優(yōu)選包括將游離堿煙堿應(yīng)用到在支持層上形成的交聯(lián)粘合劑層的 粘合劑表面和將釋放襯墊粘合到粘合劑表面的方法，或者包括將游離堿煙堿應(yīng)用到在釋放 襯墊上形成的交聯(lián)粘合劑層的粘合劑表面的一個或兩個面上和將這些粘合劑表面互相粘 著的方法。
[0087] 由于粘合劑層預(yù)先經(jīng)過交聯(lián)處理，其顯示出對支持層低的粘著性。因此，考慮到明 顯影響粘合劑層和支持層之間的固定性質(zhì)的可能性，不優(yōu)選將游離堿煙堿應(yīng)用到在釋放襯 墊上形成的交聯(lián)的粘合劑層的粘合劑表面，然后再粘著到支持層上。
[0088] 本發(fā)明的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)的形狀和大小不受特別地限制，可應(yīng)用符合粘著位點 等的任意尺寸和形狀等。所述形狀包括例如窄帶狀、薄片等。尺寸的大小為例如5-30cm2。
[0089] 優(yōu)選用釋放襯墊覆蓋粘合劑層的粘合劑表面來保護本發(fā)明的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)， 直至立即粘附到皮膚之前。當使用時，剝離釋放襯墊暴露出粘合劑表面，然后將其粘附到給 藥游離堿煙堿的粘附位點。
[0090] 本發(fā)明的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)可以用于吸煙者（尤其是那些想要戒煙的）的煙堿補 充治療等，根據(jù)常規(guī)實施的或未來將要實施的戒煙計劃，本發(fā)明旨在抑制習慣性吸煙。
[0091] 雖然根據(jù)本發(fā)明的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)給藥的游離堿煙堿劑量取決于患者的年齡 和體重、疾病的嚴重程度等，通常大約每〇. 5至2天將包含5-120mg的游離堿煙堿的經(jīng)皮吸 收制劑粘附至成人皮膚（5-30cm2) -次左右。
[0092] 實施例
[0093] 下面將參考實施例詳細闡述本發(fā)明，其不應(yīng)當解釋為限制本發(fā)明。除非另有說明， 在下文中，份和％分別指重量份和wt %。
[0094] (實施例 1-5)
[0095] 在氮氣氣氛下，于60°C在裝有回流冷凝器、攪拌器、溫度計和滴液漏斗和氮氣插入 管的可分離燒瓶中聚合丙烯酸2-乙基己酯（95份）、丙烯酸（5份）、乙酸乙酯（100份）和 過氧化苯甲醜（benzoyl peroxide) (0.2 份，BPO，NOF Corporation 制備，產(chǎn)品名為 Nyper BW) 15小時，得到粘合劑溶液（下文稱之為粘合劑溶液A)。取相對于粘合劑固體含量為 49. 93、54. 923、59. 916、64. 909和69. 902份的得到的粘合劑溶液A，分別放置于反應(yīng)容器。 給每個反應(yīng)容器中分別加入相對于粘合劑固體含量的50、45、40、35和30份的肉豆蘧酸異 丙酯，再分別加入作為交聯(lián)劑的〇· 07、0· 077、0· 084、0· 091和0· 098份（粘合劑的0· 14% ) 的 Coronate HL(Nippon Polyurethane Industry Co.，Ltd.制備），充分攬拌混合物。使 用各個得到的溶液制備下述的實施例1-5的交聯(lián)的粘合劑層。
[0096] 將得到的溶液應(yīng)用到具有一側(cè)剝皮處理表面的聚酯膜釋放襯墊的剝皮處理的表 面，至在干燥后的厚度為120 μ m，在100°C干燥3分鐘得到粘合劑層。如此形成的粘合劑 層的粘合劑表面粘附到支持層的非織造物側(cè)的表面得到層壓品（下文稱為層壓品1)，所述 支持層通過擠壓成型將2 μ m厚聚對苯二甲酸乙二酯膜層壓在聚酯非織造物（織物重量為 12g/m2)上制備。如上述相同的方式單獨得將剝皮處理的紙釋放襯墊的剝皮處理表面粘合 到上述釋放襯墊上形成的粘合劑層的粘合劑表面得到層壓品（下文稱為層壓品2)。緊密密 封得到的層壓品1和層壓品2,靜置于60°C下48小時形成交聯(lián)的粘合劑層。此后，剝離層 壓品2(紙釋放襯墊）來暴露粘合劑，設(shè)置多功能印刷涂布器（RK Print Coat Instruments Ltd.制備，產(chǎn)品名：K-Lox Proofer)中的壓花棍筒（engraving roller)(涂布量：理論值 1. 8mg/cm2)，直接將游離堿煙堿（Sigma制造）應(yīng)用至層壓品2的交聯(lián)的粘合劑層的粘合劑 表面。涂層速率為恒量〇.lm/分鐘。然后，剝離層壓品1(驟酯薄膜釋放襯墊）以暴露粘合 劑表面，將其粘附到上述層壓品2的交聯(lián)的粘合劑層的粘合劑表面，用游離堿煙堿涂布，得 到實施例1-5的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)。
[0097] (實施例 6_10)
[0098] 按照如實施例1的相同方式得到實施例6-10的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，不同在于使用 Coconad MT(Kao Corporation制備，辛酸?癸酸甘油三酯）代替肉豆蘧酸異丙酯，分別使 用相對于粘合劑固體含量為49. 93、54. 923、59. 916、64. 909、69. 902份的粘合劑溶液A，和 使用相對于粘合劑固體含量為50、45、40、35和30份的Coconad MT和0. 07、0. 077、0. 084、 0· 〇91 和 0· 〇98 份（0· 粘合劑）的 Coronate HL(由 Nippon Polyurethane Industry Co.，Ltd.制備）。
[0099] (實施例 11-14)
[0100] 取相對于粘合劑固體量為79. 68、69. 72、59. 76和49. 80份的丙烯酸2-乙基 己酯/醋酸乙烯/丙烯酸2-羥基乙酯=78/16/6(重量比例，DUR0-TAK2196, National Starch&Chemical Company制備），分別放置于反應(yīng)容器中。給每個反應(yīng)容器中加入相對 于粘合劑固體量為20、30、40和50份的Coconad MT (Kao Corporation制備，辛酸?癸酸 甘油三酯），再加入比例為0. 32、0. 28、0. 24和0. 20份（0. 4%的粘合劑的）作為粘合劑的 ALCH(由Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.制備，乙基乙醜乙酸?二異丙醇合錯），充分 攪拌混合物。使用各個得到的溶液制備下述的實施例11-14的交聯(lián)的粘合劑層。
[0101] 將得到的溶液應(yīng)用到具有一側(cè)剝皮處理表面的聚酯膜釋放襯墊的剝皮處理的表 面，至干燥后厚度為80 μ m，在100°C干燥3分鐘后得到粘合劑層。將如此形成的粘合劑層 的粘合劑表面粘附到支持層的非織造物側(cè)的表面得到層壓品，所述支持層通過擠壓成型將 2μπι厚聚對苯二甲酸乙二酯膜層壓在聚酯非織造物（織物重量為12g/m 2)制備。緊密密 封得到的層壓品，靜置于60°C下48小時形成交聯(lián)的粘合劑層。此后，剝離層壓的釋放襯墊 來暴露粘合劑，設(shè)置多功能印刷涂布器（RK Print Coat Instruments Ltd.制備，產(chǎn)品名： K-Lox Proofer)中的壓花棍筒（涂布量：理論值1. 75mg/cm2)，直接將游離堿煙堿（Sigma制 造）應(yīng)用至交聯(lián)的粘合劑層的粘合劑表面。涂層速率為恒量0. lm/分鐘。用游離堿煙堿浸 漬粘合劑層，用聚酯膜釋放襯墊涂層包被粘合劑表面得到實施例11-14的煙堿經(jīng)皮遞送系 統(tǒng)。
[0102] (實施例 I5)
[0103] 在氮氣氣氛下，將丙烯酸2-乙基己酯（72份）、N-乙烯基-2-吡咯烷酮（25份） 和丙烯酸（3份）裝入燒瓶中，加入作為聚合引發(fā)劑的偶氮二異丁腈（0.3份）使開始聚合。 調(diào)整攪拌速率和外水浴溫度，滴加乙酸乙酯，調(diào)節(jié)內(nèi)水浴溫度為58-62°C，進行聚合得到粘 合劑溶液。
[0104] 取含量相對于59. 82份的粘合劑固體含量的得到的粘合劑溶液，放置在各個反應(yīng) 容器中。加入以相對于粘合劑固體含量為40份的Coconad MT (Kao Corporation制備，辛 酸·癸酸甘油三酯），加入以〇. 18份（0. 3%的粘合劑）的作為交聯(lián)劑的ALCH(由Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.制備，乙基乙酰乙酸·二異丙醇合錯），充分攪拌混合物。得到 的溶液用于制備下述的實施例15的交聯(lián)的粘合劑層制劑。
[0105] 將得到的溶液應(yīng)用到具有一側(cè)剝皮處理的表面的聚酯膜釋放襯墊的剝皮處理的 表面，至干燥后厚度為40 μ m，在100°C干燥3分鐘后得到粘合劑層。如此形成的粘合劑層 的粘合劑表面粘附到支持層的非織造物側(cè)的表面得到層壓品，所述支持層通過擠壓成型將 2μπι厚聚對苯二甲酸乙二酯膜層壓在聚酯非織造物（織物重量為12g/m 2)制備。緊密密 封得到的層壓品，靜置于60°C下48小時形成交聯(lián)的粘合劑層。此后，剝離層壓的釋放襯 墊來暴露粘合劑，設(shè)置多功能印刷涂布器（RK Print Coat Instruments Ltd.制備，產(chǎn)品 名：K-Lox Proofer)中的刮條涂布機No. 10 (膜厚度：約22. 9 μ m)，使用刮條涂布機均勻地 將游離堿煙堿應(yīng)用至不銹板上。向其上粘附交聯(lián)的粘合劑層的粘合劑表面，用游離堿煙堿 (1.75mg/ Cm2，Sigma制備）浸漬。然后，將聚酯膜釋放襯墊粘附到交聯(lián)的粘合劑層的粘合劑 表面得到實施例15的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，所述粘合劑層已經(jīng)用上述層壓的游離堿煙堿涂 層。
[0106] (實施例 I6)
[0107] 按照如實施例15相同的方式制備實施例16的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，不同在于干燥 后粘合劑層厚度為80 μ m而不是40 μ m，使用的刮條涂布機為No. 10 (膜厚度：約22. 9 μ m) 和No. 3 (膜厚度：約6. 87 μ m)，首先使用No. 10 (膜厚度：約22. 9 μ m)刮條涂布機浸漬含有 游離堿煙堿（Sigma制備）的交聯(lián)的粘合劑層，然后使用No. 3 (膜厚度：約6. 87 μ m)刮條涂 布機浸漬含有游離堿煙堿（3. 93mg/cm2, Sigma制備）的交聯(lián)的粘合劑層，得到實施例16的 煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)。
[0108] (實施例 I7)
[0109] 按照如實施例16的相同方式制備實施例17的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，不同在于干燥 后粘合劑層的厚度為40 μ m,而不是80 μ m。
[0110] (實施例 18)
[0111] 在氮氣氣氛下，將丙烯酸2-乙基己酯（72份）、N-乙烯基-2-吡咯烷酮（25份） 和丙烯酸（3份）裝入燒瓶中，加入作為聚合引發(fā)劑的偶氮二異丁腈（0.3份）使開始聚合。 調(diào)整攪拌速率和外水浴溫度，滴加乙酸乙酯，調(diào)節(jié)內(nèi)水浴溫度為58-62°C，進行聚合得到粘 合劑溶液。
[0112] 取含量相當于59. 82份的粘合劑固體含量的得到的粘合劑溶液，加入以相對于粘 合劑固體含量為20份比例的肉豆蘧酸異丙酯，加入以相對于粘合劑固體含量為20份比例 的Coconad MT (Kao Corporation制備，辛酸?癸酸甘油三酯），再加入0.18份（0.3 %的 粘合劑）的作為交聯(lián)劑的ALCH(由Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.制備，乙基乙酰乙 酸·二異丙醇合鋁），充分攪拌混合物。
[0113] 將得到的溶液應(yīng)用到具有一側(cè)剝皮處理表面的聚對苯二甲酸乙二酯膜釋放襯墊 的剝皮處理的表面，至在干燥后厚度為60 μ m,在70°C干燥2分鐘和然后90°C干燥2分鐘后 得到粘合劑層。將粘合劑表面粘附到支持層的非織造物側(cè)面表面得到層壓品，所述支持層 通過擠壓成型將2 μ m厚聚對苯二甲酸乙二酯膜層壓在聚對苯二甲酸乙二酯非織造物（織 物重量為12g/m2)制備。緊密密封得到的層壓品，靜置于60°C下48小時，形成粘合劑層。
[0114] 然后，剝離釋放襯墊，同時用沖模涂布器（die coater)將游離堿煙堿以1.8g/cm2 應(yīng)用到粘合劑層。將聚對苯二甲酸乙二酯釋放襯墊粘合到煙堿涂層的表面得到煙堿經(jīng)皮遞 送系統(tǒng)（寬度100mm，長度l〇m)。
[0115] (實施例 19-22)
[0116] 在氮氣氣氛下，將丙烯酸2-乙基己酯（72份）、N-乙烯基-2-吡咯烷酮（25份） 和丙烯酸（3份）裝入燒瓶中，加入作為聚合引發(fā)劑的偶氮二異丁腈（0.3份）使開始聚合。 調(diào)整攪拌速率和外水浴溫度，滴加乙酸乙酯，調(diào)節(jié)內(nèi)水浴溫度為58-62°C，進行聚合得到粘 合劑溶液。
[0117] 取含量相當于59. 82份的粘合劑固體含量的得到的粘合劑溶液，放置在各個反應(yīng) 容器中。以相對于粘合劑固體含量分別為肉豆蘧酸異丙酯（40份，實施例19)、肉豆蘧酸 異丙酯（20份）和Coconad MT(20份，實施例20)、肉豆蘧酸異丙酯（10份）和Coconad MT(30份，實施例21)與Coconad MT(40份，實施例22)加入肉豆蘧酸異丙酯和/或Coconad MT (Kao Corporation制備，辛酸?癸酸甘油三酯），加入以0· 18份（0· 3%的粘合劑）的作 為交聯(lián)劑的ALCH(由Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.制備，乙基乙酰乙酸?二異丙醇 合鋁），充分攪拌混合物。得到的溶液用于制備下述的實施例19-22的交聯(lián)的粘合劑層制 劑。
[0118] 將得到的溶液應(yīng)用到具有一側(cè)剝皮處理表面的聚酯膜釋放襯墊的剝皮處理的表 面，至干燥后的厚度為80 μ m，在100°C干燥3分鐘后得到粘合劑層。如此形成的粘合劑層 的粘合劑表面粘附到支持層的非織造物側(cè)的表面得到層壓品，所述支持層通過擠壓成型將 2μπι厚聚對苯二甲酸乙二酯膜層壓在聚酯非織造物（織物重量為12g/m2)制備。緊密密 封得到的層壓品，靜置于60°C下48小時形成交聯(lián)的粘合劑層。此后，剝離層壓的釋放襯墊 來暴露粘合劑，設(shè)置多功能印刷涂布器（RK Print Coat Instruments Ltd.制備，產(chǎn)品名： K-Lox Proofer)中的刮條涂布機No. 10 (膜厚度：約22.9μπι)，用刮條涂布機均勻地將游離 堿煙堿應(yīng)用至不銹板上。向其上粘附交聯(lián)的粘合劑層的粘合劑表面，用游離堿煙堿（1. 8mg/ cm2，Sigma制備）浸漬。然后，將聚酯膜釋放襯墊粘附到上述層壓品的交聯(lián)的粘合劑層的粘 合劑表面得到實施例19-22的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，所述粘合劑層已經(jīng)用游離堿煙堿涂布。
[0119] (比較例1)
[0120] 按照與實施例1中同樣的方式制備煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，不同在于基于粘合劑固體 含量的粘合劑溶液A的量采用89. 874份，肉豆蘧酸異丙酯采用10份，Coronate HL采用 0· 126 份。
[0121] (比較例2)
[0122] 按照與比較例1中同樣的方式制備煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，不同在于采用Coconad MT(Kao Corporation制備，辛酸?癸酸甘油三酯）代替肉豆蘧酸異丙酯。
[0123] (比較例3)
[0124] 按照與比較例1中同樣的方式制備煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，不同在于肉豆蘧酸異丙酯 采用80份而不是10份，基于粘合劑固體含量的粘合劑溶液A的量采用19. 97份代替89. 874 份，Coronate HL采用0· 03份代替0· 126份。
[0125] (實驗實施例1)[制劑的評價]
[0126] 下述的評價有關(guān)在實施例1-10中和比較例1和2中得到的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)（樣 品）。
[0127] 粘附性、粘附力的評價
[0128] 將樣品切成24mm寬和80mm長，快速粘附到30mm寬、150mm長和2mm厚的酚醛樹脂 測試板上，樣品的一端與板的一端相配。稱量850g的橡膠滾筒，立即每分鐘以300mm通過 樣品兩次。將樣品放置在23±2°C 30分鐘。分離樣品約5mm的粘附一端，往回折疊180°。 粘附附加紙延長長度，使用張力試驗儀（EZTest，由Shimadzu Corporation制備），用試驗 儀上部的扣鎖器（catch)緊扣附加紙的一端，用試驗儀底部的扣鎖器緊扣測試板，以300mm 每分鐘將樣品連續(xù)剝離（peel off)，測量重量。
[0129] 剝離時的疼痛的評價
[0130] 將形成為10cm2的樣品粘附到六個健康志愿受試者的上臂24小時，根據(jù)5個水平 的評價分數(shù)評價樣品從皮膚上剝離時的疼痛。
[0131] 1 :沒有疼痛 2 :僅有輕微疼痛
[0132] 3 :輕微疼痛 4 :稍微疼痛
[0133] 5 :非常疼痛
[0134] 從包裝中取出的容易性的評價
[0135] 將樣品以20cm2穿孔輸出，并緊密密封在袋囊（5cmX5cm)中，該袋囊由聚乙烯/鋁 /聚丙烯腈樹脂的層壓膜制備。然后，將樣品保存在室溫和40°C下，觀察從包裝中取出的容 易性。
[0136] 為了評價從包裝中取出的容易性，當樣品可以從包裝中取出沒有任何問題時，用 "沒有問題"表示，當粘合劑從樣品的邊緣滲出引起樣品附著袋囊的內(nèi)部時，難于實現(xiàn)樣品 從包裝中取出的容易性，描述這種情形。
[0137] 在表1中顯示了粘附性評價、剝離時的疼痛的評價和從包裝中取出的容易性的結(jié) 果。表1的結(jié)果顯示出實施例1-10的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)在應(yīng)用時的固定性和柔軟感覺性 方面是優(yōu)良的，因為加入了特定范圍含量比例的與粘合劑相容的液體成分。
[0138] 表 1
[0139]

【權(quán)利要求】
1. 一種煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，其包括粘合劑層，該粘合劑層包含游離堿煙堿和與所述粘 合劑相容的液體成分，其中所述粘合劑層是交聯(lián)的，并且每100重量份的整個所述粘合劑 層，含有的所述液體成分的比例為20-75重量份。
2. 權(quán)利要求1所述的煙堿經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，其中上述液體成分是脂肪酸烷基酯和/或甘 油脂肪酸酯。
【文檔編號】A61K9/70GK104083344SQ201410235752
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2006年6月20日 優(yōu)先權(quán)日:2005年6月21日
【發(fā)明者】里田史朗, 黑田英利, 齋藤純一, 二宮和久 申請人:日東電工株式會社