專利名稱：用于治療脫髓鞘性周圍神經(jīng)病的氨基醇衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及免疫抑制劑化合物及其在治療中的用途。
背景技術(shù)：
炎性或免疫介導(dǎo)的神經(jīng)病是包括類似下列周圍神經(jīng)病的多種疾病格林巴利 綜合征(GBS)、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(chronicinflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy) (CIDP)、傳導(dǎo)阻滯多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病(multifocal motor neuropathy with conduction block) (MMN)和副蛋白血癥脫髓鞘性周圍神經(jīng)病 (paraproteinaemicdemyelinating peripheral neuropathy) (PDN)。炎個(gè)生神經(jīng)病白勺致病原 因仍然在研究中。多種脫髓鞘性周圍神經(jīng)病在下面討論。因此，周圍神經(jīng)病包括格林巴利綜合征，它是一種急性、自身免疫性多神經(jīng)病，影 響周圍神經(jīng)系統(tǒng)，通常由急性感染性疾病所引發(fā)?，F(xiàn)有多種類型的GBS，最常見的形式為急 性炎性脫髓鞘多神經(jīng)病(AIDP)。GBS經(jīng)常較為嚴(yán)重，通常表現(xiàn)為上行性麻痹，特征在于腿部 無力，然后傳播到上肢和臉部，最后深腱反射完全喪失。抑制性T細(xì)胞響應(yīng)降低，表明細(xì)胞 介導(dǎo)的免疫反應(yīng)涉及周圍神經(jīng)。多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病為進(jìn)行性肌肉疾病，其特征在于手部肌肉無力，在所涉及的肌 肉中身體一側(cè)與另一側(cè)的無力程度不同。癥狀也包括肌肉消瘦、痙攣和不自主收縮或腿部 肌肉抽搐。多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病被認(rèn)為是免疫介導(dǎo)的疾病。副蛋白血癥(Paraproteinaemic)脫髓鞘神經(jīng)病是脫髓鞘神經(jīng)病晚期發(fā)作的主要 原因，與CIDP非常相似，但是更為緩慢。它主要影響60歲以上的人群?；颊咴馐芏喾N癥狀 折磨，它可能成為長(zhǎng)期性疾病。慢性炎性脫髓鞘多神經(jīng)病(CIDP)的特征在于腿部和手臂的進(jìn)行性無力和感覺功 能受損。這些癥狀是由于周圍神經(jīng)的髓磷脂鞘受損而導(dǎo)致的。它通常存在包括下列癥狀在 內(nèi)的癥狀刺痛或麻木(從腳趾和手指開始)、手臂和腿部無力、深腱反射喪失、疲勞和感覺 異常。CIDP的發(fā)病率約為每100，000人中有2-4人。致病原因尚未明確，但是可能涉及T 和B細(xì)胞介導(dǎo)的機(jī)制。該神經(jīng)病的進(jìn)程個(gè)體差異非常大。有些人有一次CIDP發(fā)作，最后自發(fā)恢復(fù)，而其 他人可能多次發(fā)作，在復(fù)發(fā)之間存在部分恢復(fù)。CIDP在相當(dāng)多的患者中導(dǎo)致嚴(yán)重的勞動(dòng)能 力喪失?，F(xiàn)有治療的目標(biāo)在于調(diào)節(jié)免疫響應(yīng)從而獲得緩解并維持正常功能狀態(tài)。WO 03/029184 (對(duì)應(yīng)于 US 和 EP 公開為 EP 1431275 和 US2004/0242654)和 WO 03/029205 (對(duì)應(yīng)于 US 和 EP 公開為 EP 1431284 和 US 2004/0254222)描述了用作免 疫抑制劑的化合物。前述公開以其全部?jī)?nèi)容引入本文作為所有目的的參考，特別是US 2004/0254222 的下列部分段落
至
和
、
至
、
至W159]以及表1至10 ；還包括US 2004/0242654的下列部分段落W009]至
、
至
,
至
以及表 1 至 21。特別需要提及的是 US 2004/0254222的實(shí)施例46以及該實(shí)施例直接和間接參考的段落。WO 2004/026817 (對(duì)應(yīng)于 US 和 EP 公開為 EP 1548003 和 US2006/0135622)也描述 了用作免疫抑制劑的化合物。US 2006/0135622以其全部?jī)?nèi)容引入本文作為所有目的的參 考，段落W009]至W497]以及表1至15，特別是實(shí)施例194以及該實(shí)施例直接和間接參考 的段落。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供了下面所述的用于治療周圍神經(jīng)病例如CIDP的化合物。另一 方面，本發(fā)明涉及治療周圍神經(jīng)病例如CIDP患者的方法，該方法包括給予患者有效量的下 述的化合物。另一方面，本發(fā)明涉及下述化合物在生產(chǎn)用于治療周圍神經(jīng)病例如CIDP的藥 物中的用途。本申請(qǐng)所涉及的化合物包括公開于WO 03/029184、WO 03/029205及其相對(duì)應(yīng)的
公開中的化合物，例如式V的氨基醇化合物
權(quán)利要求
1.用于治療脫髓鞘周圍神經(jīng)病的式V或式VI化合物，式V如下
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述神經(jīng)病為格林巴利綜合征。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述神經(jīng)病為慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述神經(jīng)病為傳導(dǎo)阻滯多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病。
5. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述神經(jīng)病為副蛋白血癥脫髓鞘性周圍神經(jīng)病
6. 任何前述權(quán)利要求的化合物，所述化合物為式V化合物。
7. 權(quán)利要求6的化合物，所述化合物為式Va化合物
8.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物為式VI化合物。
9.權(quán)利要求8的化合物，所述化合物為式VIa化合物
10.權(quán)利要求8或權(quán)利要求9的化合物，其中R2a為H或鹵素；R3a為H或鹵素；R4a為H R5a為CV4烷基；R6a為H ；R7a為H ；且na為2。
11.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)
12.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)
13.治療患有脫髓鞘周圍神經(jīng)病的患者的方法，該方法包括給予患者有效量的具有權(quán) 利要求1和6-12任一項(xiàng)中所定義結(jié)構(gòu)的化合物。
14.緩解脫髓鞘周圍神經(jīng)病的癥狀、延遲脫髓鞘周圍神經(jīng)病的發(fā)展或者延長(zhǎng)脫髓鞘周 圍神經(jīng)病復(fù)發(fā)時(shí)間的方法，該方法包括給予患者有效量的具有權(quán)利要求1和6-12任一項(xiàng)中 所定義結(jié)構(gòu)的化合物。
15.改善或維持脫髓鞘周圍神經(jīng)病患者的狀況或者延緩脫髓鞘周圍神經(jīng)病患者的惡化 的方法，該方法包括給予患者有效量的具有權(quán)利要求1和6-12任一項(xiàng)中所定義結(jié)構(gòu)的化合 物。
16.權(quán)利要求13、14或15的方法，其中所述神經(jīng)病為格林巴利綜合征。
17.權(quán)利要求13、14或15的方法，其中所述神經(jīng)病為慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病。
18.權(quán)利要求13、14或15的方法，其中所述神經(jīng)病為傳導(dǎo)阻滯多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病。
19.權(quán)利要求13、14或15的方法，其中所述神經(jīng)病為副蛋白血癥脫髓鞘性周圍神經(jīng)病。
20.藥物制劑，該藥物制劑含有具有權(quán)利要求1和6-12任一項(xiàng)中所定義結(jié)構(gòu)的化合物 以及與之組合的至少一種用于治療脫髓鞘周圍神經(jīng)病患者的其它治療藥物。
21.權(quán)利要求20的制劑，其中所述至少一種其它治療藥物選自免疫抑制劑(例如，環(huán) 孢菌素Α、環(huán)孢菌素G、FK-506, 481~-觀1、4311981、雷帕霉素、40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉 素、皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、來氟米特、咪唑立賓、霉酚酸酯或15-脫氧精 胍菌素、類固醇(例如，潑尼松或氫化可的松)、免疫球蛋白或1型干擾素。
22.具有權(quán)利要求1和6-12任一項(xiàng)中所定義結(jié)構(gòu)的化合物，與權(quán)利要求20或21所定 義的至少一種其它藥物同時(shí)、分別或者順序聯(lián)合給藥。
全文摘要
本發(fā)明公開用于治療脫髓鞘周圍神經(jīng)病的式V或式VI化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或其水合物，在式V中，X為O、S、SO或SO2；R1為鹵素、三鹵代甲基、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、環(huán)己基甲基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH2-OH、CH2-CH2-OH、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、芐硫基、乙?；⑾趸蚯杌虮交?、苯基C1-4烷基或苯基-C1-4烷氧基，每個(gè)苯基任選被下列基團(tuán)取代鹵素、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R2為H、鹵素、三鹵代甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或芐基氧基；R3為H、鹵素、CF3、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、芐基氧基、苯基或C1-4烷氧基甲基；每個(gè)R4和R5獨(dú)立為H或?yàn)槭?a)基團(tuán)，在式(a)中，每個(gè)R8和R9獨(dú)立為H或任選被鹵素取代的C1-4烷基；并且n為1-4的整數(shù)；及其N-氧化物衍生物或其前藥；在式VI中，R1a為鹵素、三鹵代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基-磺?；?、芳烷基、任選取代的苯氧基或芳烷基氧基；R2a為H、鹵素、三鹵代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳烷基或芳烷基氧基；R3a為H、鹵素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或芐基氧基；R4a為H、C1-4烷基、苯基、任選取代的芐基或苯甲酰基或低級(jí)脂肪族C1-5?；籖5a為H、單鹵代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-甲基、C1-4烷基-硫代甲基、羥基乙基、羥基丙基、苯基、芳烷基、C2-4鏈烯基或-炔基；R6a為H或C1-4烷基；R7a為H、C1-4烷基或如上文所定義的式(a)基團(tuán)，Xa為O、S、SO或SO2；na為1-4的整數(shù)；并且＊代表(R)或(S)構(gòu)型的手性中心，該結(jié)構(gòu)式包括(R)和(S)構(gòu)型分子的外消旋和其它混合物；及其N-氧化物衍生物或其前藥。
文檔編號(hào)A61K38/21GK102119028SQ200980131100
公開日2011年7月6日 申請(qǐng)日期2009年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月18日
發(fā)明者B·尼斯萊因-希爾德斯海姆, D·萊普派爾特, E·沃爾斯特羅姆 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司