專利名稱：吉西他濱堿的結(jié)晶多晶型物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及吉西他濱的結(jié)晶形式，及其制備方法。
背景技術(shù)：
吉西他濱是一種用于化學(xué)療法的核苷類似物。吉西他濱具有以下結(jié)構(gòu)其化學(xué)名稱為4-氨基-l-[3，3- 二氟-4-羥基_5_(羥甲基)四氫呋喃-2-基]-IH-嘧啶-2-酮，化學(xué)式為C9H11F2N3O4 ；分子量為沈3. 198g/mol。藥學(xué)上有用的化合物的新晶型的發(fā)現(xiàn)為提高藥物產(chǎn)品的性能特性提供了新的機(jī)遇。其擴(kuò)展了可供藥物制劑科學(xué)家用于設(shè)計(jì)，例如，具有目標(biāo)釋放曲線或其它期望性能的藥物的藥物劑型的材料的選擇范圍。本領(lǐng)域中希望有吉西他濱的各種多晶型。

發(fā)明內(nèi)容
本申請(qǐng)?zhí)峁┝思魉麨I堿的多個(gè)結(jié)晶形式，即晶型A-F。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，吉西他濱堿的晶型A的特征是其粉末X-射線衍射圖在大約 27. 6和9. 4士 0. 2度2 θ處具有峰；優(yōu)選的，晶型A還具有特征在粉末X-射線衍射圖在大約16. 1和20. 7士0. 2度2 θ處具有峰；更優(yōu)選的，晶型A還具有特征在大約6. 8、15. 7、 16. 7和對(duì).3士0.2度2 θ處有峰。作為一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，晶型A還具有特征其粉末 X-射線衍射圖如圖1(a)所示。優(yōu)選的，權(quán)利要求1所述的晶型A還具有特征其DSC熱譜如圖1(b)所示。優(yōu)選的，晶型A還具有特征其紅外圖譜在大約781、1094、1523、1660、1696和 3404(^1)處有譜帶。更優(yōu)選的，晶型A還具有特征紅外譜圖如圖1(c)所示。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，吉西他濱堿的晶型B的特征是其粉末X-射線衍射圖在大約 20. 8和23. 5士0. 2度2 θ處具有峰；優(yōu)選的，晶型B還具有特征其粉末X-射線衍射圖在大約11. 8、27. 8和30. 1 士0. 2度2 θ處具有峰；更優(yōu)選的，晶型B還具有特征其粉末X-射線衍射圖在大約10. 5、15. 8、22.0和33.0士0.2度2 θ處有峰。作為一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式， 晶型B還具有特征其X-射線衍射圖如圖2(a)所示。優(yōu)選的，晶型B還具有特征其DSC熱譜如圖2(b)所示。優(yōu)選的，晶型B還具有特征其紅外圖譜在大約Μ7、661、715、781、1065、1196、 1296、1514、1656和3217(側(cè)-1)處有譜帶。更優(yōu)選的，晶型B還具有特征紅外譜圖如圖2(c) 所示。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，吉西他濱堿的晶型C的特征是其粉末X-射線衍射圖在大約 15. 6和22. 3士0. 2度2 θ處具有峰；優(yōu)選的，晶型C還具有特征其粉末X-射線衍射圖在大約14. 4,23. 6和4士0. 2度2 θ處具有峰；更優(yōu)選的，晶型C還具有特征其粉末X-射線衍射圖在大約12. 1,18. 8,23. 0,29. 1,34. 5和34. 8士0. 2度2 θ處有峰。作為一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，晶型C還具有特征其X-射線衍射圖如圖3 (a)所示。優(yōu)選的，晶型C的特征是其DSC熱譜在大約221. 61-223. 73°C具有急劇的吸熱峰。 更優(yōu)選的，晶型C的特征是其DSC熱譜如圖3 (b)所示。優(yōu)選的，晶型C還具有特征其紅外圖譜在大約523、781、1086、1199、1297、1492、 1656和3199(0!^1)處有譜帶。更優(yōu)選的，晶型C還具有特征紅外譜圖如圖3(c)所示。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，吉西他濱堿的晶型D的特征是其粉末X-射線衍射圖在大約14. 1和20. 7士0. 2度2 θ處具有峰；優(yōu)選的，晶型D還具有特征其粉末X-射線衍射圖在大約10. 6、14. 9,24. 4,27. 8和30. 3士0. 2度2 θ處具有峰；更優(yōu)選的，晶型D還具有特征其粉末 Χ-射線衍射圖在大約 10. 1、17. 3、19. 0、19. 7、22. 2、23. 0、12. 1、18. 8、23. 0、和 32. 2士0.2度2 θ處有峰。作為一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，晶型D還具有特征其粉末X-射線衍射圖如圖4(a)所示。優(yōu)選的，晶型D還具有特征其DSC熱譜如圖4(b)所示。優(yōu)選的，晶型D還具有特征其紅外圖譜在大約598、784、1097、1523、16Μ和 3407(^1)處有譜帶。更優(yōu)選的，晶型D還具有特征紅外譜圖如圖4(c)所示。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，吉西他濱堿的晶型E的特征是其粉末X-射線衍射圖在大約 20. 8和23. 5士0. 2度2 θ處具有峰；優(yōu)選的，晶型E還具有特征其粉末X-射線衍射圖在大約10. 3、11. 8、27. 5和30. 0士0. 2度2 θ處具有峰；更優(yōu)選的，晶型E還具有特征其粉末 X-射線衍射圖在大約10. 5、15. 8、22. 0、23. 0、24. 7、28. 1和33. 0 士0. 2度2 θ處有峰。作為一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，晶型E還具有特征其粉末X-射線衍射圖如圖5(a)所示。優(yōu)選的，晶型E還具有特征如圖5(b)所示。優(yōu)選的，晶型E還具有特征其紅外圖譜在大約577、782、1096、1523、1662和 3406(^1)處有譜帶。更優(yōu)選的，晶型E還具有特征紅外圖譜如圖5(c)所示。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，吉西他濱堿的晶型F的特征是其粉末X-射線衍射圖在大約 20. 8和27. 6士0. 2度2 θ處具有峰；優(yōu)選的，晶型F還具有特征其粉末X-射線衍射圖在大約9. 4、11. 8、15. 8、3和30. 1 士0. 2度2 θ處具有峰；更優(yōu)選的，晶型F還具有特征其粉末乂_射線衍射圖在大約16.1、16.8、22.0、28.2和33.0士0.2度2 0處有峰。作為一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，晶型F還具有特征其X-射線衍射圖如圖6 (a)所示。優(yōu)選的，晶型F還具有特征其DSC熱譜如圖6(b)所示。優(yōu)選的，晶型F還具有特征其紅外圖譜在大約781、1059、1094、1523、1660和3404(^1)處有譜帶。更優(yōu)選的，晶型F還具有特征紅外圖譜如圖6 (c)所示。表征本發(fā)明新穎性的各種特征在所附的權(quán)利要求中被特別指出并成為本公開(kāi)的一部分。為了更好的理解本發(fā)明、其操作優(yōu)勢(shì)和通過(guò)對(duì)其應(yīng)用而獲得的特定的目標(biāo)，應(yīng)當(dāng)參考附圖及其描述性內(nèi)容，在其中闡述和描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式。


附圖中圖1是吉西他濱堿的晶型A的X射線粉末衍射圖(a)、DSC圖(b)和紅外圖譜(C)。圖2是吉西他濱堿的晶型B的X射線粉末衍射圖(a)、DSC圖(b)和紅外圖譜(C)。圖3是吉西他濱堿的晶型C的X射線粉末衍射圖(a)、DSC圖(b)和紅外圖譜(C)。圖4是吉西他濱堿的晶型D的X射線粉末衍射圖(a)、DSC圖(b)和紅外圖譜(C)。圖5是吉西他濱堿的晶型E的X射線粉末衍射圖(a)、DSC圖(b)和紅外圖譜(C)。圖6是吉西他濱堿的晶型F的X射線粉末衍射圖(a)、DSC圖(b)和紅外圖譜(C)。
具體實(shí)施例方式提供下列實(shí)施例是為了闡述本發(fā)明，而非用于限制本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1在室溫O0-30°C )下將Ig吉西他濱溶解在5ml MeOH中，向反應(yīng)混合物中加入 IOml甲苯，并開(kāi)始沉淀出固體。冷卻反應(yīng)混合物至0-10°C并過(guò)濾，該固體即為吉西他濱晶型A。實(shí)施例2在室溫O0-30°C )下將Ig吉西他濱溶解在5ml MeOH中，向反應(yīng)混合物中加入 IOml EA，并開(kāi)始沉淀出固體。冷卻反應(yīng)混合物至0-10°C并過(guò)濾，該固體即為吉西他濱晶型 A0實(shí)施例3在40°C下將Ig吉西他濱溶解在5ml水和5ml EtOH中，向反應(yīng)混合物中加入IOml MTBE，固體開(kāi)始沉淀出來(lái)。冷卻反應(yīng)混合物至0-10°C并過(guò)濾，該固體即為吉西他濱晶型B。實(shí)施例4在室溫O0-30°C )下將Ig吉西他濱溶解在5ml MeOH中，向反應(yīng)混合物中加入 IOml CH2Cl2,固體開(kāi)始沉淀出來(lái)。冷卻反應(yīng)混合物至0-10°C并過(guò)濾，該固體即為吉西他濱晶型A。實(shí)施例5在回流溫度下將Ig吉西他濱溶解在IOml的KOH中，冷卻反應(yīng)混合物至0_10°C并過(guò)濾，該固體為吉西他濱晶型A。實(shí)施例6在70°C下將Ig吉西他濱溶解在18ml MeOH和Iml水中，向反應(yīng)混合物中加入Mml EA，固體開(kāi)始沉淀出來(lái)。冷卻反應(yīng)混合物至0-10°C并過(guò)濾，該固體即為吉西他濱晶型A。實(shí)施例7
在室溫Q0-30°C )下將Ig吉西他濱溶解在5ml MeOH和25ml的ACN中，向反應(yīng)混合物中加入25ml正庚烷，固體開(kāi)始沉淀出來(lái)。冷卻反應(yīng)混合物至0-10°C并過(guò)濾，該固體即為吉西他濱晶型A。實(shí)施例8將Ig吉西他濱溶解在30ml丙酮中，向反應(yīng)混合物中加入30ml CH2C12，固體開(kāi)始沉淀出來(lái)。冷卻反應(yīng)混合物至0-10°C并過(guò)濾，該固體即為吉西他濱晶型E。實(shí)施例9在50-60°C下將Ig吉西他濱溶解在30ml的THF和30ml的水中，冷卻反應(yīng)混合物至0-10°C并過(guò)濾，該固體為吉西他濱晶型B。實(shí)施例10在70°C下將Ig吉西他濱溶解在aiil的水和36ml IPA中，冷卻反應(yīng)混合物至 0-10°C并過(guò)濾，該固體為吉西他濱晶型A。實(shí)施例11在70°C下將Ig吉西他濱溶解在6ml的水和60ml ACN中，冷卻反應(yīng)混合物至 0-10°C并過(guò)濾，該固體為吉西他濱晶型F。實(shí)施例12在50_60°C下將Ig吉西他濱溶解在16ml的水中，冷卻反應(yīng)混合物至0_10°C并過(guò)濾，該固體為吉西他濱晶型B。實(shí)施例13在室溫O0-30°C )下將Ig吉西他濱溶解在5ml MeOH中，向反應(yīng)混合物中加入 15ml MIBK,固體開(kāi)始沉淀出來(lái)。冷卻反應(yīng)混合物至0_10°C并過(guò)濾，該固體即為吉西他濱晶型A。實(shí)施例14在70°C下將Ig吉西他濱溶解在2ml的水和20ml正丁醇中，冷卻反應(yīng)混合物至 0-10°C并過(guò)濾，該固體為吉西他濱晶型A。實(shí)施例15在70°C下將Ig吉西他濱溶解在aiil的水和20ml IPA中，冷卻反應(yīng)混合物至 0-10°C并過(guò)濾，該固體為吉西他濱晶型B。實(shí)施例16在70°C下將Ig吉西他濱溶解在水/IPA = 95/5,90/10中，冷卻反應(yīng)混合物至 0-10°C并過(guò)濾，60°C下真空干燥吉西他濱2小時(shí)，獲得吉西他濱的晶型D。實(shí)施例17在70°C下將Ig吉西他濱溶解在水/IPA = 95/5或90/10中，冷卻反應(yīng)混合物至 0-10°C并過(guò)濾，該固體為吉西他濱晶型B。在60°C下真空干燥2小時(shí)后，吉西他濱晶型B轉(zhuǎn)換成晶型A。實(shí)施例18在70°C下將Ig吉西他濱溶解在水/IPA = 85/15中，冷卻反應(yīng)混合物至0_10°C并過(guò)濾，該固體為吉西他濱晶型A+B。在60°C下真空干燥2小時(shí)后，吉西他濱晶型B轉(zhuǎn)換成晶型A。
實(shí)施例19晶型C為在200°C下加熱晶型A獲得的無(wú)水形式。表1匯總了根據(jù)上述實(shí)施方式的吉西他濱的各種晶型的制備。表權(quán)利要求
1.吉西他濱堿的晶型A，其特征在于，其粉末X射線衍射圖在大約27.6和9. 4士0. 2度 2 θ處有峰。
2.如權(quán)利要求1所述的晶型Α，其特征在于，其粉末X射線衍射圖在大約16.1和 20. 7士0.2度2 θ處有峰。
3.如權(quán)利要求1所述的晶型Α，其特征在于，其粉末X射線衍射圖在大約6.8、15. 7、 16. 7和24. 3士0. 2度2 θ處有峰。
4.如權(quán)利要求1所述的晶型Α，其特征在于，其粉末X射線衍射圖如圖1(a)所示。
5.吉西他濱堿的晶型B，其特征在于，其粉末X射線衍射圖在大約20.8和23. 5士0. 2 度2 θ處有峰。
6.如權(quán)利要求5所述的晶型B，其特征在于，其粉末X射線衍射圖在大約11.8,27. 8和 30. 1 士0. 2度2 θ處有峰。
7.如權(quán)利要求5所述的晶型B，其特征在于，其粉末X射線衍射圖在大約10.5、15. 8、22.0和33. 0士0. 2度2 θ處有峰。
8.如權(quán)利要求5所述的晶型B，其特征在于，其粉末X射線衍射圖如圖2(a)所示。
9.吉西他濱堿的晶型C，其特征在于，其粉末X射線衍射圖在大約15.6和22. 3士0. 2 度2 θ處有峰。
10.如權(quán)利要求9所述的晶型C，其特征在于，其粉末X射線衍射圖在大約14.4,23. 6 和24. 4士0.2度2 θ處有峰。
11.如權(quán)利要求9所述的晶型C，其特征在于，其粉末X射線衍射圖在大約12.1、18.8、23.0,29. 1,34. 5 和 34. 8士0. 2 度 2 θ 處有峰。
12.如權(quán)利要求9所述的晶型C，其特征在于，其粉末X射線衍射圖如圖3(a)所示。
13.吉西他濱堿的晶型D，其特征在于，其粉末X射線衍射圖在大約14.1和20. 7士0. 2 度2 θ處有峰。
14.如權(quán)利要求13所述的晶型D，其特征在于，其粉末X射線衍射圖在大約10.6、14. 9、24.4,27. 8 和 30. 3士0. 2 度 2 θ 處有峰。
15.如權(quán)利要求13所述的晶型D，其特征在于，其粉末X射線衍射圖在大約10.1、17.3、 19. 0,19. 7,22. 2,23. 0,12. 1,18. 8,23. 0 和 32. 2士0. 2 度 2 θ 處有峰。
16.如權(quán)利要求13所述的晶型D，其特征在于，其粉末X射線衍射圖如圖4(a)所示。
17.吉西他濱堿的晶型Ε，其特征在于，其粉末X射線衍射圖在大約20.8和23. 5士0. 2 度2 θ處有峰。
18.如權(quán)利要求17所述的晶型Ε，其特征在于，其粉末X射線衍射圖在大約10.3、11. 8、 27. 5和30. 0士0. 2度2 θ處有峰。
19.如權(quán)利要求17所述的晶型Ε，其特征在于，其粉末X射線衍射圖在大約10.5、15. 8、 22. 0,23. 0,24. 7,28. 1 和 33. 0士0. 2 度 2 θ 處有峰。
20.如權(quán)利要求17所述的晶型Ε，其特征在于，其粉末X射線衍射圖如圖5(a)所示。
21.吉西他濱堿的晶型F，其特征在于，其粉末X射線衍射圖在大約20.8和27. 6士0. 2 度2 θ處有峰。
22.如權(quán)利要求21所述的晶型F，其特征在于，其粉末X射線衍射圖在大約9.4、11. 8、 15. 8、24. 3 和 30. 1 士0. 2 度 2 θ 處有峰。
23.如權(quán)利要求21所述的晶型F，其特征在于，其粉末X射線衍射圖在大約化.1、16.8、 22. 0,28. 2 和 33. 0士0. 2 度 2 θ 處有峰。
24.如權(quán)利要求21所述的晶型F，其特征在于，其粉末X射線衍射圖如圖6(a)所示。
全文摘要
本發(fā)明提供了吉西他濱堿的多個(gè)結(jié)晶形式及其制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/522GK102216314SQ200980131290
公開(kāi)日2011年10月12日 申請(qǐng)日期2009年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月12日
發(fā)明者謝佳玲, 陳淑萍 申請(qǐng)人:臺(tái)灣神隆股份有限公司