專利名稱：結(jié)晶文拉法辛堿和新的文拉法辛鹽酸鹽多晶型物及其制備方法
相關(guān)申請(qǐng)的相互參照本申請(qǐng)要求臨時(shí)申請(qǐng)序號(hào)60/241,577(2000年10月19日提交)、60/258,861(2000年12月29日提交)、60/278,721(2001年3月26日提交)和60/292,469(2001年5月21日提交)的優(yōu)先權(quán)。上述申請(qǐng)的內(nèi)容通過引用將其全部在此并入本文。
背景技術(shù)：
具有下式I結(jié)構(gòu)的文拉法辛(Venlafaxine)，(±)-1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇，是第一類抗抑郁劑。文拉法辛通過抑制去甲腎上腺素和血清素的再攝取而發(fā)揮作用，并且是三環(huán)抗抑郁劑和選擇性再攝取抑制劑的替代物。
US專利4,535,186(′186專利)描述了經(jīng)文拉法辛堿中間體制備文拉法辛鹽酸鹽的方法?！?86專利通過引用將其全部在此并入本文。但是，′186專利沒有描述其所獲得的文拉法辛是否為固體。
在EP0797991 A1中提及，存在一些文拉法辛鹽酸鹽多晶型物。
在第20-151號(hào)(文拉法辛鹽酸鹽片劑)和第20-699號(hào)(文拉法辛緩釋膠囊)批準(zhǔn)新藥申請(qǐng)的概述性基準(zhǔn)(Summary Basis)中，提到了文拉法辛鹽酸鹽的三種多晶型物。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了一種分離文拉法辛固體的新方法。分離出的文拉法辛為白色結(jié)晶形式，經(jīng)高壓液相色譜法(HPLC)證實(shí)，其純度為99.3％或更高。
我們發(fā)現(xiàn)，采用一種新方法，由文拉法辛鹽酸鹽，通過N，N-二脫甲基文拉法辛的甲基化作用，可制得結(jié)晶文拉法辛。
我們發(fā)現(xiàn)了兩種新的文拉法辛鹽酸鹽多晶型物(命名為類型I和類型II)和兩種新的溶劑化物形式(命名為類型III和IV)。
我們發(fā)現(xiàn)了在丙酮中由文拉法辛堿和氫氯酸(HCl)氣體制備文拉法辛鹽酸鹽的方法。并發(fā)現(xiàn)了上述方法用于制備文拉法辛鹽酸鹽類型I和類型II的用途。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明涉及基本上純的文拉法辛。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及基本上純的文拉法辛鹽酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了由文拉法辛鹽酸鹽制備文拉法辛堿的方法。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了通過N，N-二脫甲基文拉法辛的烷基化作用制備文拉法辛堿的方法。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明涉及經(jīng)固體文拉法辛制備基本上純的文拉法辛鹽酸鹽的方法。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及兩種新的文拉法辛鹽酸鹽多晶型物，命名為類型I和類型II，和文拉法辛鹽酸鹽的溶劑化物形式，命名為類型III和類型IV。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了制備無水類型I的方法，該方法是將化合物溶解在水中，并通過加入DMF(二甲基甲酰胺)或MEK(甲基乙基酮)使其沉淀。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了一種制備溶劑化物類型III的方法，該方法是將化合物溶解在諸如水、乙醇或甲醇之類的質(zhì)子溶劑中，并通過加入諸如丙酮、乙酸乙酯、異丙醚或叔丁基甲基醚(MTBE)之類的非質(zhì)子溶劑使其沉淀。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了一種制備溶劑化物類型III的方法，該方法是將化合物溶解在氯仿中并通過加入己烷或甲苯使其沉淀。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了一種制備溶劑化物類型III的方法，該方法是在無水乙醇或異丙醇中結(jié)晶化合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了一種制備溶劑化物類型III的方法，該方法是通過在諸如乙酸乙酯、異丙醚或己烷之類的非質(zhì)子溶劑中研磨化合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了一種制備溶劑化物類型IV的方法，該方法是通過在DMF(二甲基甲酰胺)和DMSO(二甲亞砜)中結(jié)晶化合物，或者通過將化合物溶解在水中并通過加入DMSO使其沉淀。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了一種由文拉法辛堿制備文拉法辛鹽酸鹽的方法。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了一種制備文拉法辛鹽酸鹽的方法，包括下述步驟形成文拉法辛，優(yōu)選文拉法辛堿，在丙酮中的混合物，并將混合物暴露在氣體氫氯酸(HCl)中。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了一種制備文拉法辛鹽酸鹽的方法，包括將文拉法辛/丙酮的均勻溶液暴露在氣體氫氯酸(HCl)中。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了制備文拉法辛在文拉法辛基本上不溶或有限溶解的溶液優(yōu)選丙酮中的均勻溶液的方法。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了一種制備文拉法辛類型I和類型II的方法。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了一種制備文拉法辛鹽酸鹽的方法，包括步驟1)制備文拉法辛，優(yōu)選文拉法辛堿，和丙酮的混合物(或均勻溶液)；和2)將混合物暴露在氣體氫氯酸(HCl)中。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了文拉法辛鹽酸鹽，所述文拉法辛鹽酸鹽是純度為大約99.92％的白色晶體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了制備文拉法辛鹽酸鹽類型I的方法，包括用丙酮研磨文拉法辛鹽酸鹽，然后，在減壓攪拌條件下進(jìn)行干燥，并結(jié)晶出文拉法辛鹽酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了按下述方法制得的文拉法辛鹽酸鹽類型I，所述方法包括用丙酮研磨文拉法辛鹽酸鹽，然后，在減壓攪拌條件下進(jìn)行干燥，并結(jié)晶出文拉法辛鹽酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了文拉法辛鹽酸鹽類型I，所述文拉法辛鹽酸鹽類型I是純度大約99.95％的白色晶體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了制備文拉法辛鹽酸鹽類型II的方法，包括用丙酮研磨文拉法辛鹽酸鹽，然后，在盤架干燥器(tray)中減壓干燥，并結(jié)晶出文拉法辛鹽酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了按下述方法制得的文拉法辛鹽酸鹽類型II，所述方法包括用丙酮研磨文拉法辛鹽酸鹽，然后，在盤架干燥器中減壓干燥，并結(jié)晶出文拉法辛鹽酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了文拉法辛鹽酸鹽類型II，所述文拉法辛鹽酸鹽類型II是純度大約99.95％的白色晶體。
附圖簡(jiǎn)述

圖1表示文拉法辛鹽酸鹽類型I的差示掃描量熱(DSC)曲線。
圖2表示文拉法辛鹽酸鹽類型I的粉末X-射線衍射圖(PXRD)。
圖3表示文拉法辛鹽酸鹽類型II的DSC曲線。
圖4表示文拉法辛鹽酸鹽類型II的PXRD。
圖5表示文拉法辛鹽酸鹽類型III的DSC曲線。
圖6表示文拉法辛鹽酸鹽類型III的PXRD。
圖7表示文拉法辛鹽酸鹽類型IV的DSC曲線。
圖8表示文拉法辛鹽酸鹽類型IV的PXRD。
圖9表示結(jié)晶文拉法辛堿的PXRD。
圖10表示在氫氯酸(HCl)氣體和丙酮存在下由文拉法辛堿制備文拉法辛鹽酸鹽的圖解方法。
發(fā)明詳述本文使用下列縮寫術(shù)語“DMF”指二甲基甲酰胺；“MEK”指甲基乙基酮；“MTBE”指叔丁基甲基醚；“DMSO”指二甲亞砜；“DSC”指差示掃描量熱法；“PXRD”指粉末X-射線衍射圖；“IPA”指異丙醇；“HCl”指氫氯酸。
I)文拉法辛游離堿本發(fā)明涉及基本上純的文拉法辛，令人吃驚的是，其可以游離堿的形式獲得。該文拉法辛堿以固體結(jié)晶形式存在。
基本上純的文拉法辛制備如下將氫氧化鈉加入文拉法辛鹽酸鹽水溶液中，用有機(jī)溶劑萃取得到的混合物?？梢允褂靡宜嵋阴ァ⒏?、己烷及其混合物進(jìn)行萃取。萃取溶劑優(yōu)選為乙酸乙酯。干燥合并的有機(jī)層，優(yōu)選用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，并蒸發(fā)。然后從己烷或庚烷中結(jié)晶出殘余物。
濾出得到的晶體，用冷己烷或庚烷洗滌，干燥，得到固體文拉法辛，純度為99.3％或更高。固體文拉法辛的純度一般大于約97％，優(yōu)選大于約98％，最優(yōu)選大于約99％。
該固體文拉法辛進(jìn)一步與氫氯酸反應(yīng)并結(jié)晶，得到基本上純的文拉法辛鹽酸鹽。
通過下述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，這些實(shí)施例決不是用來限制本發(fā)明范圍。
實(shí)施例1將32％氫氧化鈉水溶液(10.0克，80.0mmol)加入冰-水浴中的攪拌的文拉法辛鹽酸鹽(20.0克，63.7mmol)水(100ml)溶液中。在冰/水浴中攪拌混合物大約30分鐘，用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。用無水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾并在大約50-60℃下(水浴)減壓蒸發(fā)。將殘余物溶解在沸騰己烷(50ml)中，在冰箱(-18℃)中冷卻。
濾出得到的晶體，用冷己烷(20ml)洗滌，減壓干燥，得到15.5克(87.7％)白色文拉法辛晶體，用HPLC檢測(cè)其純度為大約99.3％，mp 78.3-79.5℃。
實(shí)施例2由N，N-二脫甲基文拉法辛鹽酸鹽制備結(jié)晶文拉法辛游離堿 在室溫，將32％氫氧化鈉水溶液(2.75克，0.022mol)加入攪拌的N，N-二脫甲基文拉法辛鹽酸鹽(5.72克，0.02mol)水(13ml)溶液中。將88.5％甲酸水溶液(4.16克，0.08mol)和35.8％甲醛水溶液(3.7克，0.044mol)加入該乳狀液中。將得到的混合物回流攪拌8小時(shí)，冷卻至室溫，用32％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH～11，用庚烷(100ml)萃取。
用水(20ml)洗滌有機(jī)萃取液，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)兩個(gè)體積，過濾得到結(jié)晶文拉法辛堿。
II)文拉法辛鹽酸鹽本發(fā)明提供了一種純化文拉法辛鹽酸鹽的方法，包括將文拉法辛鹽酸鹽堿化。
本發(fā)明提供了一種純化文拉法辛鹽酸鹽的方法，進(jìn)一步包括結(jié)晶文拉法辛。
本發(fā)明提供了一種純化文拉法辛鹽酸鹽的方法，進(jìn)一步包括將上文制得的文拉法辛與氫氯酸反應(yīng)，并結(jié)晶，使文拉法辛鹽酸鹽以更高的純度再生。文拉法辛鹽酸鹽的純度一般大于約97％，優(yōu)選大于98％，最優(yōu)選大于約99％。
根據(jù)US專利4,535,186描述的方法獲得文拉法辛鹽酸鹽，該美國(guó)專利通過引用并入本文。
III)文拉法辛鹽酸鹽新的溶劑化物和多晶型物文拉法辛鹽酸鹽類型I根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明涉及文拉法辛鹽酸鹽的新的多晶型物，其命名為類型I。該晶型的特征在于在2θ＝大約10.2、15.5、20.3、21.7±0.2°出現(xiàn)X-射線強(qiáng)特征峰，在2θ＝6.7、13.5、18.2、19.8、22.6、25.6、28.1、35.1±0.2°出現(xiàn)中強(qiáng)峰。
類型I的DSC熱分析圖包括由于熔化，在大約210-213℃的吸熱峰。
文拉法辛鹽酸鹽類型II根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明涉及文拉法辛鹽酸鹽的新的多晶型物，其命名為類型II。該晶型的特征在于在2θ＝大約12.8、20.5、21.3±0.2 °出現(xiàn)X-射線強(qiáng)特征峰，在2θ＝6.8、8.5、10.3、13.6、15.6、16.5、19.8、19.9、21.9、25.2、28.7、31.2、31.7、35.3±0.2°出現(xiàn)中強(qiáng)峰。
類型II的DSC熱分析圖包括由于熔化，在大約210-213℃的吸熱峰；通常觀察到相變，由此在大約219-222℃產(chǎn)生一個(gè)峰。相變可以不同程度地發(fā)生并可能伴隨升華現(xiàn)象。
文拉法辛鹽酸鹽類型III根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及文拉法辛鹽酸鹽的新的溶劑化晶型，其命名為類型III。該晶型的特征在于在2θ＝大約7.4、14.9、26.5±0.2°出現(xiàn)X-射線強(qiáng)特征峰，在2θ＝大約12.9、16.4、17.5、18.6、18.9、20.5、21.4、38.2±0.2°出現(xiàn)中強(qiáng)峰。
類型III的DSC熱分析圖包括由于去溶劑化作用的寬吸熱峰，在大約180-200℃范圍內(nèi)的小吸熱峰，和由于熔化，在大約212℃的吸熱峰。
該溶劑化形式可以含有水、甲醇、乙醇或己烷。對(duì)于含有甲醇或乙醇的化合物，干燥損失值為大約5.6％-6.0％，對(duì)于含有異丙醇的化合物，干燥損失值為大約4.6％，對(duì)于含有己烷的化合物，干燥損失值為大約5.5％。
這些數(shù)值顯示每分子文拉法辛鹽酸鹽大約1/2分子甲醇或乙醇和1/4分子異丙醇的化學(xué)計(jì)量組成。這些數(shù)據(jù)指出，存在乙醇或甲醇的半溶劑化物和異丙醇的1/4溶劑化物。
文拉法辛鹽酸鹽類型IV根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及文拉法辛鹽酸鹽的新的溶劑化物晶型，其命名為類型IV。該晶型的特征在于在2θ＝大約10.3、20.3±0.2°存在X-射線強(qiáng)特征峰，在2θ＝大約6.8、13.5、15.6、21.8、27.2、35.2±0.2°存在中強(qiáng)峰。
類型IV的DSC熱分析圖包括由于去溶劑化作用的寬吸熱峰，和由于熔化，在大約212℃的吸熱峰。
該溶劑化晶型可以包含DMSO或DMF。根據(jù)熱重量法(TGA)的測(cè)定，對(duì)于在DMSO中結(jié)晶的化合物，其干燥損失值為大約41％，對(duì)于在DMF中結(jié)晶的化合物，其干燥損失值為大約33％。這些數(shù)值(即，約41％和33％)對(duì)應(yīng)于化學(xué)計(jì)量值-每分子文拉法辛鹽酸鹽，3分子DMSO和2分子DMF。據(jù)此，我們推斷，溶劑化的類型IV可以是DMSO的三溶劑化物和DMF的二溶劑化物。
IV)制備結(jié)晶文拉法辛鹽酸鹽多晶型物本發(fā)明公開了制備文拉法辛鹽酸鹽的不同多晶型物的方法。
可以看出，新的多晶型物(命名為類型I和類型II)通過溶劑化物形式在干燥處理中轉(zhuǎn)變獲得。
可以看出，通過結(jié)晶形成了新的溶劑化的形式(命名為類型III和類型IV)。
可以看出，通過干燥處理溶劑化物類型III和IV可以得到類型I、類型II或它們的混合物。通過使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(rotavapor)，其中，干燥條件包括減壓、連續(xù)旋轉(zhuǎn)粉末和在大約60℃進(jìn)行適度加熱，主要得到類型I；但是，在少數(shù)情況下，也會(huì)得到類型I或類型I和II的混合物。通過在靜態(tài)烘箱中干燥溶劑化物形式(在大約160℃，干燥1/2小時(shí))，類型III轉(zhuǎn)變?yōu)轭愋虸I，類型IV轉(zhuǎn)變?yōu)轭愋虸。
可以看出，類型III可以用不同溶劑，如乙醇、甲醇或異丙醇形成溶劑化物。
可以看出，類型IV可以用DMF和DMSO形成溶劑化物。
已發(fā)現(xiàn)一種可制備新的溶劑化物類型III的方法。在該方法中，將文拉法辛鹽酸鹽溶解在諸如水、乙醇或甲醇的質(zhì)子溶劑(即，具有羥基[-OH]的溶劑)中，加入諸如丙酮、乙酸乙酯、異丙醚或叔丁基甲基醚的非質(zhì)子溶劑(即，無羥基[-OH]的溶劑)，制得溶劑化物類型III。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，在大約60℃，進(jìn)一步于減壓(～10毫巴)干燥樣品約45分鐘(或以上)，得到新的多晶型物I。
已發(fā)現(xiàn)一種方法，其中，將文拉法辛鹽酸鹽溶解在氯仿中，向該溶液中加入DMF或DMSO，制得新的溶劑化物類型III。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，在大約60℃，進(jìn)一步于減壓(～10毫巴)干燥樣品約45分鐘(或以上)，得到新的多晶型物I。
在乙醇、異丙醇、氯仿中直接結(jié)晶，也可制得類型III，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，在大約60℃，進(jìn)一步于減壓(～10毫巴)干燥樣品約45分鐘(或以上)，得到新的多晶型物I或多晶型物類型I和II的混合物。
從DMF和DMSO中直接結(jié)晶，制得新的溶劑化物類型IV，在大約60℃，進(jìn)一步于減壓(～10毫巴)干燥樣品約45分鐘(或以上)，得到新的多晶型物II或多晶型物類型I和II的混合物。
已發(fā)現(xiàn)一種方法，其中，將文拉法辛鹽酸鹽溶解在水中，向該溶液中加入MEK或DMF，制得新的多晶型物I。
已發(fā)現(xiàn)一種方法，其中，將文拉法辛鹽酸鹽溶解在甲醇中，按溶劑∶抗溶劑為大約3∶30的比例，向溶液中加入乙酸乙酯，制得新的多晶型物II。
方法PXRDX-射線衍射儀，Philips Generator TW1830測(cè)角儀PW3020MPD控制PW3710帶有Cu靶陽極的X-射線管單色器正比計(jì)數(shù)器發(fā)散狹縫1°，接收狹縫0.2mm，散射狹縫1°電源40KV，30mA掃描速度2°/分鐘，階寬0.05°TGADTG-50，Shimadzu樣品重量7-15mg溫度范圍達(dá)到185℃加熱速度10℃/minDSCDSC821e，Mettler Toledo樣品重量3-5mg溫度范圍30-250℃加熱速度10℃/min坩堝孔數(shù)3實(shí)施例3用溶劑/抗溶劑制備類型III和類型I比例0.7ml水∶9.7ml丙酮∶3克文拉法辛鹽酸鹽在回流條件下，將文拉法辛鹽酸鹽溶解在水中，加入丙酮。將形成的懸浮液再回流10分鐘，在室溫下露置過夜。之后，過濾懸浮液，用大約2ml相同的溶劑混合物洗滌。得到的固體是以類型III結(jié)晶出來。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，在約60℃，進(jìn)一步于減壓(～10毫巴)干燥約45分鐘(或以上)，得到類型I。
實(shí)施例4用溶劑/抗溶劑制備溶劑化物III和多晶型物I比例3ml甲醇∶9.5ml乙酸乙酯∶2.5克文拉法辛鹽酸鹽比例3.8ml甲醇∶2ml異丙醚∶3克文拉法辛鹽酸鹽比例3.5ml甲醇∶2ml MTBE∶3.1克文拉法辛鹽酸鹽在回流條件下，將文拉法辛鹽酸鹽溶解在甲醇中，加入乙酸乙酯或異丙醚或MTBE。將形成的懸浮液再回流10分鐘，在室溫下露置過夜。之后，過濾懸浮液，用大約2ml相同的溶劑混合物洗滌。得到的固體是以類型III結(jié)晶出來。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，在約60℃，進(jìn)一步于成壓(～10毫巴)干燥約45分鐘(或以上)，得到類型I。
實(shí)施例5用溶劑/抗溶劑制備類型III和類型I/II比例12ml氯仿∶5ml己烷∶2.5克文拉法辛鹽酸鹽比例6ml乙醇∶9ml乙酸乙酯∶3克文拉法辛鹽酸鹽比例12ml氯仿∶5ml甲苯∶2.6克文拉法辛鹽酸鹽在回流條件下，將文拉法辛鹽酸鹽溶解在溶劑中，加入抗溶劑。將形成的懸浮液再回流10分鐘，在室溫下露置過夜。之后，過濾懸浮液，用大約2ml相同的溶劑混合物洗滌。得到的固體是以類型III結(jié)晶出來。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，在約60℃，進(jìn)一步于減壓(～10毫巴)干燥約45分鐘(或以上)，得到類型II或類型I或它們的混合物。
實(shí)施例6通過直接結(jié)晶制備類型III和類型I/類型II在回流條件下，將文拉法辛鹽酸鹽(2克)溶解在乙醇(8ml)或異丙醇(10ml)中。將溶液在室溫下放置過夜。濾出結(jié)晶物，用2ml相同溶劑洗滌。得到的固體是以類型III結(jié)晶出來。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，在約60℃，進(jìn)一步于減壓(～10毫巴)干燥約45分鐘(或以上)，得到類型II或類型I或它們的混合物。
實(shí)施例7通過直接結(jié)晶制備類型IV和類型I/II在回流條件下，將文拉法辛鹽酸鹽(2克)溶解在DMF或DMSO(8ml)中。將溶液在室溫下放置過夜。濾出結(jié)晶物，用2ml相同溶劑洗滌。得到的固體是以類型III結(jié)晶出來。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，在約60℃，進(jìn)一步于減壓(～10毫巴)干燥約45分鐘(或以上)，得到類型II或類型I或它們的混合物。
實(shí)施例8用溶劑/抗溶劑制備類型I比例0.5ml水∶13ml DMF∶3克文拉法辛鹽酸鹽比例0.5ml水∶13ml DMSO∶3.1克文拉法辛鹽酸鹽在回流條件下，將文拉法辛鹽酸鹽溶解在水中，加入抗溶劑。將形成的懸浮液再回流10分鐘，在室溫下露置過夜。之后，過濾懸浮液，用大約2ml相同的溶劑混合物洗滌。得到的固體是以類型I結(jié)晶出來。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，在約60℃，進(jìn)一步于減壓(～10毫巴)干燥約45分鐘(或以上)，得到類型I。
實(shí)施例9用溶劑/抗溶劑制備類型II比例10ml甲醇∶30ml乙酸乙酯∶3克文拉法辛鹽酸鹽在大約0-5℃，將文拉法辛鹽酸鹽溶解在甲醇中，加入抗溶劑。將形成的懸浮液攪拌30分鐘。之后，過濾懸浮液，用2ml相同的溶劑混合物洗滌。得到的固體是以類型II結(jié)晶出來。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，在約60℃，進(jìn)一步于減壓(～10毫巴)干燥約45分鐘(或以上)，得到類型II。
實(shí)施例10通過在靜態(tài)烘箱中加熱類型III制備類型II將類型III樣品放置在大約160℃的靜態(tài)烘箱中大約1/2小時(shí)。得到的多晶型物是類型II。
實(shí)施例11通過在靜態(tài)烘箱中加熱類型IV制備類型I將類型IV樣品放置在大約160℃的靜態(tài)烘箱中大約1/2小時(shí)。得到的多晶型物是類型I。
實(shí)施例12通過研磨類型I制備類型III在異丙醚、己烷或乙酸乙酯(8ml)中，將文拉法辛鹽酸鹽類型I(2g)的樣品在回流條件下研磨大約1小時(shí)或在室溫下研磨過夜。所得固體含有溶劑化的類型III。
V)由文拉法辛堿和HCl氣體在丙酮中制備文拉法辛鹽酸鹽本發(fā)明提供了一種制備文拉法辛鹽酸鹽的方法。該方法包括使文拉法辛堿暴露于氣態(tài)氫氯酸(HCl)中。
由文拉法辛堿制備文拉法辛鹽酸鹽的圖解反應(yīng)式列于圖10。
實(shí)施例13制備文拉法辛鹽酸鹽粗品由文拉法辛堿制備文拉法辛鹽酸鹽所需的試劑和溶劑總結(jié)于表1中。
表1試劑和溶劑1.文拉法辛堿 27.7克 100mmol 1.0當(dāng)量2.HCl，氣體3.丙酮 846克產(chǎn)物(即，文拉法辛鹽酸鹽)的理論收率是大約31.34克(即，100mmol)。
在帶有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、pH-電極和PTFE深管的1升雙夾套反應(yīng)器中裝入文拉法辛堿(約27.7克)和丙酮(約526克)。在室溫?cái)嚢杌旌衔锎蠹s20分鐘，直至形成均勻溶液。
在大約10℃，于劇烈攪拌條件下，用氣體氯化氫酸化溶液，使pH為大約2.0。將得到的懸浮液在約10℃攪拌約2小時(shí)。
濾出沉淀的晶體，用冷丙酮(約120克)在過濾器上洗滌，并在約50℃(水浴)減壓干燥至恒重，得到約29.57克(約94.4％)文拉法辛鹽酸鹽白色晶體，經(jīng)HPLC分析，其純度為大約99.92％。
實(shí)施例14制備文拉法辛鹽酸鹽(類型I)將粗文拉法辛鹽酸鹽(約15.0克)用丙酮(約60.0克)在約60℃研磨約1小時(shí)并在約0℃研磨約1小時(shí)，過濾，用冷丙酮(約120克)在過濾器上洗滌，并在約50℃(水浴)，于攪拌條件下，減壓干燥至恒重，得到約14.8克(約93.2％)文拉法辛鹽酸鹽白色晶體，經(jīng)HPLC分析，其純度為大約99.95％。
實(shí)施例15制備文拉法辛鹽酸鹽(類型II)將粗文拉法辛鹽酸鹽(約15.0克)用丙酮(約60.0克)在約60℃研磨約1小時(shí)并在約0℃研磨約1小時(shí)，過濾，用冷丙酮(約120克)在過濾器上洗滌，并在約50℃(水浴)，在盤架干燥器(tray)中減壓干燥至恒重，得到約14.8克(約93.2％)文拉法辛鹽酸鹽白色晶體，經(jīng)HPLC分析，其純度為大約99.95％。
實(shí)施例16制備文拉法辛鹽酸鹽類型I將文拉法辛堿(1Kg)溶解在異丙醇(6L)中。在～20℃，使氫氯酸(氣體)鼓泡通過，直至pH＝7。加熱反應(yīng)混合物得到澄清溶液，逐漸冷卻至10℃。濾出沉淀物，用異丙醇洗滌并真空干燥。
本發(fā)明不限于本文描述的具體實(shí)施方案范圍內(nèi)。事實(shí)上，根據(jù)上述說明書和附圖，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解基于本發(fā)明作出的各種變化方案。這樣的變化方案將落入權(quán)利要求的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.結(jié)晶文拉法辛堿，其中文拉法辛堿為白色晶體形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)晶文拉法辛堿，其中文拉法辛堿純度大于約99.3％。
3.一種制備純度大于約99.3％并且為白色晶體形式的結(jié)晶文拉法辛堿的方法，包括將氫氧化鈉加入文拉法辛鹽酸鹽水溶液中的步驟。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，還包括用有機(jī)溶劑萃取水溶液，形成有機(jī)溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、庚烷、己烷和其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，還包括用無水硫酸鈉干燥有機(jī)溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，還包括過濾有機(jī)溶液，以除去殘余物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中殘余物溶解在沸騰己烷或庚烷中并進(jìn)行冷卻。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，還包括將氫氯酸加入文拉法辛堿中并結(jié)晶出文拉法辛鹽酸鹽。
10.按照權(quán)利要求9制得的純度大于約99.3％的結(jié)晶文拉法辛鹽酸鹽。
11.一種制備純度大于約99.3％并且為白色晶體形式的結(jié)晶文拉法辛堿的方法，包括將氫氧化鈉加入到N，N-二脫甲基文拉法辛鹽酸鹽水溶液中的步驟。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，還包括加入甲酸和甲醛溶液。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，還包括用有機(jī)溶劑萃取水溶液，形成有機(jī)溶液。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、庚烷、己烷和其混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中有機(jī)溶劑是庚烷。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，還包括用無水硫酸鈉干燥有機(jī)溶液。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，還包括過濾有機(jī)溶液，以除去殘余物。
18.文拉法辛鹽酸鹽類型I，其特征在于，粉末x-射線衍射峰出現(xiàn)在2θ＝10.2、15.5、20.3、21.7±0.2°。
19.文拉法辛鹽酸鹽類型I，其特征在于，粉末x-射線衍射峰出現(xiàn)在2θ＝6.7、10.2、13.5、15.5、18.2、19.8、20.3、21.7、22.6、25.6、28.1、35.1±0.2°。
20.文拉法辛鹽酸鹽類型II，其特征在于，粉末x-射線衍射峰出現(xiàn)在2θ＝12.8、20.5、21.3±0.2°。
21.文拉法辛鹽酸鹽類型II，其特征在于，粉末x-射線衍射峰出現(xiàn)在2θ＝6.8、8.5、10.3、12.8、13.6、15.6、16.5、19.1、19.9、20.5、21.3、21.9、25.2、28.7、31.2、31.7、35.3±0.2°。
22.文拉法辛鹽酸鹽類型III，其特征在于，粉末x-射線衍射峰出現(xiàn)在2θ＝7.4、14.9、26.5±0.2°。
23.文拉法辛鹽酸鹽類型III，其特征在于，粉末x-射線衍射峰出現(xiàn)在2θ＝7.4、12.9、14.9、16.4、17.5、18.6、18.9、20.5、21.4、26.5、38.2±0.2°。
24.文拉法辛鹽酸鹽溶劑化物，其特征在于，粉末x-射線衍射峰出現(xiàn)在2θ＝7.4、14.9、26.5±0.2°。
25.文拉法辛鹽酸鹽溶劑化物，其特征在于，粉末x-射線衍射峰出現(xiàn)在2θ＝7.4、12.9、14.9、16.4、17.5、18.6、18.9、20.5、21.4、26.5、38.2±0.2°。
26.權(quán)利要求24-25任一權(quán)利要求的文拉法辛鹽酸鹽，其中溶劑化物選自乙醇化物、甲醇化物和異丙醇化物。
27.文拉法辛鹽酸鹽類型IV，其特征在于，粉末x-射線衍射峰出現(xiàn)在2θ＝10.3、13.5、15.6、20.3±0.2°。
28.文拉法辛鹽酸鹽類型IV，其特征在于，粉末x-射線衍射峰出現(xiàn)在2θ＝6.8、10.3、13.5、15.6、20.3、21.8、27.2、35.2±0.2°。
29.文拉法辛鹽酸鹽溶劑化物，其特征在于，粉末x-射線衍射峰出現(xiàn)在2θ＝10.3、13.5、15.6、20.3±0.2°。
30.文拉法辛鹽酸鹽溶劑化物，其特征在于，粉末x-射線衍射峰出現(xiàn)在2θ＝6.8、10.3、13.5、15.6、20.3、21.8、27.2、35.2±0.2°。
31.權(quán)利要求29-30任一權(quán)利要求的文拉法辛鹽酸鹽，其中溶劑化物含有選自DMSO和DMF的溶劑。
32.一種制備權(quán)利要求22-25中任一權(quán)利要求的產(chǎn)物的方法，該方法包括將文拉法辛鹽酸鹽溶解在質(zhì)子溶劑中，并通過加入非質(zhì)子溶劑使其結(jié)晶。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中質(zhì)子溶劑選自水、甲醇和乙醇。
34.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中非質(zhì)子溶劑選自丙酮、乙酸乙酯、異丙醚和MTBE。
35.一種制備權(quán)利要求22-25中任一權(quán)利要求的產(chǎn)物的方法，該方法包括在質(zhì)子溶劑中結(jié)晶文拉法辛鹽酸鹽。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中質(zhì)子溶劑選自乙醇和異丙醇。
37.一種制備權(quán)利要求27-30中任一權(quán)利要求的產(chǎn)物的方法，該方法包括在非質(zhì)子溶劑中結(jié)晶文拉法辛鹽酸鹽。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中非質(zhì)子溶劑選自DMF和DMSO。
39.一種制備文拉法辛鹽酸鹽類型I的方法，包括將文拉法辛鹽酸鹽溶解在水中，并通過加入非質(zhì)子溶劑使其結(jié)晶。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中非質(zhì)子溶劑選自MEK和DMF。
41.一種制備文拉法辛鹽酸鹽類型II的方法，包括將文拉法辛鹽酸鹽溶解在質(zhì)子溶劑和非質(zhì)子溶劑的混合物中。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中質(zhì)子溶劑是甲醇。
43.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中非質(zhì)子溶劑是乙酸乙酯。
44.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中溶劑∶抗溶劑∶文拉法辛鹽酸鹽為10ml∶30ml∶3克。
45.一種方法，其中干燥權(quán)利要求22-25中任一權(quán)利要求的產(chǎn)物，以得到文拉法辛鹽酸鹽類型I、文拉法辛鹽酸鹽類型II或其混合物。
46.一種方法，其中干燥權(quán)利要求27-30中任一權(quán)利要求的產(chǎn)物，以得到文拉法辛鹽酸鹽類型III、文拉法辛鹽酸鹽類型IV或其混合物。
47.一種制備權(quán)利要求22-25中任一權(quán)利要求的產(chǎn)物的方法，該方法包括將文拉法辛鹽酸鹽溶解在氯仿中，通過加入己烷或甲苯使其結(jié)晶。
48.一種制備權(quán)利要求22-25中任一權(quán)利要求的產(chǎn)物的方法，該方法包括在回流條件下，在非質(zhì)子溶劑中研磨文拉法辛鹽酸鹽至少1小時(shí)。
49.一種制備權(quán)利要求22-25中任一權(quán)利要求的產(chǎn)物的方法，該方法包括在室溫下，在非質(zhì)子溶劑中研磨文拉法辛鹽酸鹽至少約20小時(shí)。
50.一種制備文拉法辛鹽酸鹽的方法，包括步驟1)制備文拉法辛在丙酮中的混合物；和2)將混合物暴露在氣體氫氯酸中。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中文拉法辛是文拉法辛堿。
52.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中混合物是文拉法辛的均勻溶液。
53.由權(quán)利要求50的方法制得的文拉法辛鹽酸鹽。
54.根據(jù)權(quán)利要求53的文拉法辛鹽酸鹽，其中文拉法辛鹽酸鹽是純度為大約99.92％的白色晶體。
55.一種制備文拉法辛鹽酸鹽類型I的方法，包括用丙酮研磨文拉法辛鹽酸鹽，然后在攪拌條件下進(jìn)行減壓干燥。
56.根據(jù)權(quán)利要求55的方法制得的文拉法辛鹽酸鹽類型I。
57.根據(jù)權(quán)利要求56的文拉法辛鹽酸鹽類型I，其中文拉法辛鹽酸鹽類型I是純度為大約99.95％的白色晶體。
58.一種制備文拉法辛鹽酸鹽類型II的方法，包括用丙酮研磨文拉法辛鹽酸鹽，然后在盤架干燥器中減壓干燥。
59.根據(jù)權(quán)利要求58的方法制得的文拉法辛鹽酸鹽類型II，其中文拉法辛鹽酸鹽類型II是純度為大約99.95％的白色晶體。
60.結(jié)晶文拉法辛鹽酸鹽溶劑化物，其中文拉法辛鹽酸鹽溶劑化物含有溶劑。
61.根據(jù)權(quán)利要求60的結(jié)晶文拉法辛鹽酸鹽溶劑化物，其中文拉法辛鹽酸鹽溶劑化物晶形是類型III。
62.根據(jù)權(quán)利要求60的結(jié)晶文拉法辛鹽酸鹽溶劑化物，其中文拉法辛鹽酸鹽溶劑化物晶形是類型IV。
63.根據(jù)權(quán)利要求61的結(jié)晶文拉法辛鹽酸鹽溶劑化物類型III，其中溶劑選自水、乙醇、甲醇和異丙醇。
64.根據(jù)權(quán)利要求61的結(jié)晶文拉法辛鹽酸鹽溶劑化物類型III，其中溶劑化物晶形含有約5.6％-約6.0％甲醇溶劑。
65.根據(jù)權(quán)利要求61的結(jié)晶文拉法辛鹽酸鹽溶劑化物類型III，其中溶劑化物晶形含有約5.6％-約6.0％乙醇溶劑。
66.根據(jù)權(quán)利要求61的結(jié)晶文拉法辛鹽酸鹽溶劑化物類型III，其中溶劑化物晶形含有約4.6％異丙醇。
67.根據(jù)權(quán)利要求61的結(jié)晶文拉法辛鹽酸鹽溶劑化物類型III，其中溶劑化物晶形含有約5.5％己烷溶劑。
68.根據(jù)權(quán)利要求62的結(jié)晶文拉法辛鹽酸鹽溶劑化物類型IV，其中溶劑選自DMSO和DMF。
69.根據(jù)權(quán)利要求68的結(jié)晶文拉法辛鹽酸鹽溶劑化物類型IV，其中溶劑化物晶形含有約41％DMSO溶劑。
70.根據(jù)權(quán)利要求68的結(jié)晶文拉法辛鹽酸鹽溶劑化物類型IV，其中溶劑化物晶形含有約33％DMF溶劑。
71.結(jié)晶文拉法辛鹽酸鹽溶劑化物類型III，其中該類型III含有選自甲醇和乙醇的溶劑。
72.根據(jù)權(quán)利要求71的結(jié)晶文拉法辛鹽酸鹽溶劑化物類型III，其中溶劑的量滿足下述化學(xué)計(jì)量比每分子文拉法辛鹽酸鹽1/2分子溶劑。
73.結(jié)晶文拉法辛鹽酸鹽溶劑化物類型III，其中該類型III含有異丙醇溶劑，并且溶劑的量滿足下述化學(xué)計(jì)量比每分子文拉法辛鹽酸鹽1/4分子溶劑。
74.結(jié)晶文拉法辛鹽酸鹽溶劑化物類型IV，其中該類型IV含有溶劑DMSO，并且溶劑的量滿足下述化學(xué)計(jì)量比每分子文拉法辛鹽酸鹽3分子溶劑。
75.結(jié)晶文拉法辛鹽酸鹽溶劑化物類型IV，其中該類型IV含有溶劑DMF，并且溶劑的量滿足下述化學(xué)計(jì)量比每分子文拉法辛鹽酸鹽2分子溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的基本上純的文拉法辛及其制備方法。本發(fā)明還涉及新的文拉法辛鹽酸鹽溶劑化物形式及其制備方法。而且，本發(fā)明提供了由文拉法辛制備文拉法辛鹽酸鹽的新方法；該方法包括步驟i)制備文拉法辛和丙酮的混合物；和ii)將混合物暴露在氣體氫氯酸中。
文檔編號(hào)C07C209/84GK1620420SQ01820818
公開日2005年5月25日 申請(qǐng)日期2001年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月19日
發(fā)明者B·-Z·多利茨基, J·阿倫希梅, S·維策爾, G·尼斯內(nèi)維斯 申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司