專利名稱：D-核糖用于疲勞對(duì)象的用途的制作方法
D-核糖用于疲勞對(duì)象的用途相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求于2008年8月20日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/189，498以及于2009年 2月20日提交的61/208，122的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
在過去的二十年中，許多項(xiàng)研究已經(jīng)顯示了口服或靜脈給予D-核糖，一種天然的戊糖碳水化合物，在個(gè)體中恢復(fù)能量水平的益處；在這些個(gè)體中ATP水平由于心肌缺血、充血性心力衰竭、較弱的肺功能和其他這些病情降低。對(duì)能量有旺盛需求的健康個(gè)體，諸如劇烈運(yùn)動(dòng)的個(gè)體，也會(huì)從D-核糖供應(yīng)中受益。細(xì)胞的能量來源是三磷酸腺苷(ATP)。在合成代謝中，源自營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝的能量被轉(zhuǎn)化成ATP的高能磷酸鍵。這些鍵中的能量在能量消耗階段被打開。在能量消耗中，ATP失去一個(gè)高能磷酸鍵而形成ADP，ADP可被水解成AMP。AMP及其代謝產(chǎn)物腺嘌呤、次黃嘌呤、黃嘌呤和肌苷從肌肉細(xì)胞中自由擴(kuò)散出來并且不能用于經(jīng)由補(bǔ)救途徑的ATP再合成。該能量積累步驟在細(xì)胞中在兩個(gè)基本過程中發(fā)生。氧化磷酸化通過三羧酸循環(huán)，將氧分子作為最終電子受體，循環(huán)脂肪酸、葡萄糖和肌內(nèi)糖原和甘油三酯類的分解和磷酸化而再補(bǔ)充ATP。 無氧磷酸化經(jīng)由埃姆登-麥耶霍夫途徑的糖酵解而提供ATP，糖酵解源自經(jīng)由諸如肌激酶反應(yīng)的激酶反應(yīng)的循環(huán)葡萄糖和肌內(nèi)糖原。乳酸是無氧糖酵解的最終產(chǎn)物。無論ATP的高能磷酸鍵是需氧產(chǎn)生的還是無氧產(chǎn)生的，并且不論何種底物用于產(chǎn)生ATP，除非存在可用的ATP分子本身的前體，否則ATP無法被合成。ATP分子的再合成可以通過從頭途徑或補(bǔ)救途徑而發(fā)生。通過從頭途徑的合成是緩慢的。發(fā)現(xiàn)核糖在普通飲食中僅有很小的量，且可在體內(nèi)通過磷酸戊糖途徑從葡萄糖合成。在從頭合成途徑中，核糖被磷酸化到5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)上，并且用腺嘌呤濃縮以形成中間體單磷酸腺苷(AMP)。AMP通過高能鍵進(jìn)一步磷酸化以形成二磷酸腺苷(ADP)和ATP。通常，AMP合成被認(rèn)為是主要通過補(bǔ)救途徑發(fā)生，但是，隨著缺氧癥或缺血，其中分解產(chǎn)物從細(xì)胞中分散出來，從頭合成途徑的活性增加。在經(jīng)由核苷酸補(bǔ)救途徑的ATP合成中，可存在于組織內(nèi)的核苷酸前體被轉(zhuǎn)化成 AMP,并被進(jìn)一步磷酸化成ATP。腺苷被直接磷酸化成AMP，同時(shí)分解產(chǎn)物黃嘌呤和肌苷首先被PRPP核糖化并隨后被轉(zhuǎn)化成AMP。AMP進(jìn)一步通過高能鍵被磷酸化以形成二磷酸腺苷 (ADP)禾口 ATP0ATP對(duì)于所有身體功能來說都是必需的，這些身體功能例如肌肉收縮，大腦功能， 消化以及其他。ATP的缺乏能導(dǎo)致疲勞感，降低的心智能力，“干勁”(“get up and go”) 的缺乏以及生活質(zhì)量的下降。除了不健康或疾病以外，營(yíng)養(yǎng)充分的大多數(shù)人只有在過度或過久運(yùn)動(dòng)時(shí)才會(huì)經(jīng)歷疲勞。沒有已知心血管、肺或代謝疾病的疲勞對(duì)象將被認(rèn)為是具有足夠的用于正常功能的ATP水平?！皨雰撼睍r(shí)期出生的人”(“Baby Boomers")被定義為在 1946年-1964年之間出生的那些人，并且現(xiàn)在的數(shù)量大約是8000萬。該人群的美國(guó)人中大約20%抱怨有疲勞感，這種疲勞感會(huì)干擾他們的日常生活方式，特別是當(dāng)許多人在其職業(yè)中取得成功并有了成功所需要的更高需求時(shí)。疲勞感是不明確的，包括例如疲倦、嗜睡、昏睡、全身乏力、虛弱或缺乏活力等癥狀。許多嬰兒潮時(shí)期出生的人嘗試著恢復(fù)一種更有活力的狀態(tài)以保持他們的事業(yè)生涯在一個(gè)高的水平，并使他們擁有具有高生活質(zhì)量的未來真實(shí)的“黃金生涯”。推定更老的、健康但是久坐的人，例如正在衰老的嬰兒潮時(shí)期出生的人，將會(huì)受益于膳食補(bǔ)充是沒有理論基礎(chǔ)的。發(fā)明概述口服給予沒有已知的心血管、肺或代謝疾病或已知的由于運(yùn)動(dòng)或體力勞動(dòng)而產(chǎn)生的更高能量消耗的疲勞的衰老對(duì)象1.5或3.0克的D-核糖，一天兩次(bid)并持續(xù)兩周。 那些給予6克D-核糖的更高劑量的對(duì)象顯示出心血管參數(shù)的顯著改善；也就是，具有健康水平的改善，其通過在適當(dāng)運(yùn)動(dòng)時(shí)的心臟做功的減少，改善的需氧量、呼吸效率和O2吸收效率來評(píng)估。他們的自身疲勞感知水平下降了平均50%。給予一天兩次1. 5克劑量或一天3. 0克D-核糖的對(duì)象在兩周后顯示出更少的改善，但是當(dāng)給予持續(xù)另外兩周的時(shí)間時(shí)，在客觀和主觀評(píng)價(jià)中都發(fā)現(xiàn)積極趨勢(shì)。D-核糖，一種白色粉末，在少量水中來給予，但是可以被摻入錠劑、片劑或緩釋片劑或噴灑在食物上。除了以單一產(chǎn)品給予以外，D-核糖也可與其他膳食補(bǔ)充品、藥物、食品或飲料組合給予。由于低劑量對(duì)象中的所測(cè)量的參數(shù)的改善水平從第一周到第二周再到第四周后提高，這表明改善將會(huì)提高并且D-核糖添加應(yīng)緩慢地或長(zhǎng)期給予。每天要攝入的D-核糖的劑量的次數(shù)和用量以及總量都是很重要的。每一次劑量可從0. 100克到3. 0克，一天重復(fù)至少兩次。如果給予低劑量，則所攝入的D-核糖的每日總量應(yīng)是從1. 0到6. 0克。


圖1表示無氧閾值測(cè)定的典型實(shí)例。圖2表示在口服D-核糖兩周后無氧閾值改變。圖3表示在無氧閾值下的心率與METS的比值。圖4表示在無氧閾值下的凈能量消耗。圖5圖示了 SF-36調(diào)查問卷的摘要信息。圖6顯示疲勞感調(diào)查問卷的摘要信息。圖7表示降低疲勞感的趨勢(shì)。發(fā)明詳述許多個(gè)體隨著他們的年齡會(huì)行動(dòng)變慢、減少鍛煉、吃相同量的食物而增長(zhǎng)體重。這個(gè)周期能夠自給自足并且會(huì)導(dǎo)致諸如心臟病和糖尿病的健康問題。在工作日的最后階段， 其對(duì)于許多人是靜態(tài)作業(yè)，很少人會(huì)積極追求定期運(yùn)動(dòng)，許多人會(huì)抱怨由于有限能量和不想或不愿運(yùn)動(dòng)所帶來的疲勞感和疲勞。理論上，這些個(gè)體可能健康狀況惡化，其具有不良基本代謝指數(shù)(BMI)值和能量產(chǎn)生的“下調(diào)”路徑，進(jìn)入周期并永久化他們的不活躍狀態(tài)。這些在45周歲后在嬰兒潮時(shí)期出生的人中的衰老消極效應(yīng)會(huì)發(fā)生在當(dāng)對(duì)象已經(jīng)達(dá)到職業(yè)成功并期望能找到一種提高活力和生活質(zhì)量而不帶副作用的天然方法時(shí)。下面的研究被設(shè)計(jì)成檢測(cè)補(bǔ)充D-核糖是否能幫助打破久坐不動(dòng)的周期以改善疲勞狀態(tài)并且甚至促進(jìn)更多的伴有其所有益處的體育活動(dòng)。
試驗(yàn)性研究(pilot study)聚焦于年齡在45周歲到65周歲之間的老年健康成人。 盡管參與的對(duì)象是65周歲或更小的，該補(bǔ)充也被推薦給任何大于45周歲直至并包括特別大年齡的老年人。實(shí)施例1對(duì)象的詵擇和評(píng)估試驗(yàn)性研究在20位大于45周歲的老年對(duì)象中進(jìn)行，這些對(duì)象是自身感覺到疲勞和疲倦成為了他們的每日習(xí)慣性狀態(tài)并持續(xù)了至少一個(gè)月，并且他們沒有進(jìn)行可以解釋這種疲勞感的劇烈運(yùn)動(dòng)或體力勞動(dòng)。沒有對(duì)象有心臟/肺或代謝/內(nèi)分泌疾病的歷史記錄， 其選擇標(biāo)準(zhǔn)在下面會(huì)更全面地說明。老年對(duì)象中的疲勞感的原因是未知的。可以假設(shè)這些原因是精神的，因?yàn)榻档偷恼J(rèn)知能力和良好感覺在老年人中是常見的。上述提到的對(duì)于不健康人群或過度運(yùn)動(dòng)人群的研究發(fā)現(xiàn)，為了提高或維持ATP水平，5到8克劑量的D-核糖， 每天服用兩到四次是被推薦的。發(fā)現(xiàn)更少量，例如在該研究中，不適于那些對(duì)象。對(duì)于該研究中健康但久坐不動(dòng)并且老年的對(duì)象來說，期望他們已經(jīng)處于最適宜的ATP水平。選擇1. 5 克或3. 0克每日兩次口服D-核糖的劑量以驗(yàn)證用D-核糖升高ATP水平會(huì)在改善疲勞感方面具有某種益處的假設(shè)。每一位對(duì)象消耗了溶解在少量水中的口服D-核糖兩周。研究評(píng)估在基線上以及在試驗(yàn)的一和兩周時(shí)進(jìn)行。較低劑量研究持續(xù)額外的兩周。主觀和客觀評(píng)估參數(shù)包括亞極量運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)，休息和亞極量能量消耗，SF-36生活質(zhì)量評(píng)估以及評(píng)價(jià)疲勞感的主觀調(diào)查問卷。A.入選標(biāo)準(zhǔn)。年齡介于45-65周歲的任意性別的對(duì)象，其沒有肺、心臟或代謝疾病的先前臨床診斷，是適于被包括在研究中的。這些對(duì)象必須能夠進(jìn)行使用心肺分析方法的亞極量增加的踏車運(yùn)動(dòng)。可以接受溫和的、未被治療的前期高血壓(per-hypertension) (> 120/70但 < 140/90)。對(duì)象同意配合給予方案，重復(fù)的臨床訪問和研究調(diào)查問卷的完成。對(duì)象在參加研究以前至少一個(gè)月內(nèi)和在研究階段中間不應(yīng)攝取過其他腺嘌呤核苷酸增強(qiáng)補(bǔ)充劑，例如肌氨酸、肉堿等。先前研究中的不配合性或懷孕是進(jìn)一步的淘汰標(biāo)準(zhǔn)。B.評(píng)估。在基線和在兩周的處理階段中監(jiān)測(cè)對(duì)象所感知的疲勞作用水平。要求對(duì)象在十點(diǎn)量表(1 =近死至10 =極好)上評(píng)出以下問題的等級(jí)你的活力如何？(1 =無活力，10 = 極好)；你睡眠如何？(1 =無睡眠，10 = 8小時(shí)不醒的睡眠)；你的精神清醒度如何？(1 =“迷糊”，10 =好的清醒度)；你的疼痛如何糟糕？你的整體舒適感如何？在一周和兩周時(shí)，還要求對(duì)象描述他們疲勞癥狀的整體等級(jí)，以與在基線時(shí)他們的癥狀相比較。五點(diǎn)量表是；非常好，有一點(diǎn)好；無改變；有一點(diǎn)差以及非常差。研究人員選擇一些評(píng)估的終點(diǎn)以確定對(duì)象在一周和兩周時(shí)是否依舊如故或者改善了。結(jié)果在疲勞感的直觀類比量表(VAS)中表不。也可使用SF-36生活質(zhì)量調(diào)查問卷。要求對(duì)象填寫關(guān)于他們參與的日?；顒?dòng)的調(diào)查問卷。這些活動(dòng)包括家務(wù)、散步、庭院工作以及對(duì)象是否常規(guī)地爬樓梯。另外，詢問對(duì)象過去一周中他們感到愉快、由于疲勞而不做工作或日常瑣事的天數(shù)；他們感到有多累以及早晨醒來時(shí)他們的狀態(tài)。C.心肺運(yùn)動(dòng)測(cè)試。使用并入基于CPX的軟件的標(biāo)準(zhǔn)公式，在休息時(shí)(BMR)和在無氧閾(AT)時(shí)均計(jì)算能量消耗。凈能量消耗通過從對(duì)象在AT時(shí)計(jì)算的那些值中扣除休息值來確定。另外，所完成的活動(dòng)記錄(activity log)用于確定在當(dāng)給予D-核糖時(shí)的貫穿第一和第二周的累積能量(每日和每周)消耗中的潛在改變。進(jìn)一步地，通過計(jì)算需氧代謝能力的倒數(shù)或在無氧閾值計(jì)算得到的與WR的比率，來確定工作效率。圖1表示運(yùn)動(dòng)計(jì)劃和AT點(diǎn)的實(shí)例。無氧閾值能量消耗的計(jì)算公式部分地是基于實(shí)際測(cè)量的靜息能量消耗(RER)和在運(yùn)動(dòng)水平時(shí)的VO2,已知對(duì)象可以在AT的起始期維持穩(wěn)定狀態(tài)，其代表運(yùn)動(dòng)的特別階段， 其中由于氧氣消耗的升高導(dǎo)致組織氧氣灌注降低，能量代謝轉(zhuǎn)變?yōu)闊o氧磷酸化而非氧化磷酸化。AT間隔期在每個(gè)人之間是不同的，其取決于身體狀況或訓(xùn)練。相比于具有高AT的精英耐力運(yùn)動(dòng)員，未經(jīng)訓(xùn)練并且健康狀況相對(duì)較差(deconditioned)的個(gè)體具有低AT。在 AT時(shí)，骨骼肌代謝的燃料混合物是幾乎平衡的。該點(diǎn)發(fā)生在介于所獲得最大量的40% 到60%的范圍內(nèi)。例如，假設(shè)等量的脂肪和碳水化合物在0.85的PER并僅僅早于AT啟動(dòng)時(shí)被氧化，可以使用公式分鐘)x 4. 862千卡/分鐘來計(jì)算每升所消耗的氧氣的能量消耗。同樣地，如果個(gè)體在穩(wěn)定狀態(tài)情況下是處于0. 89的RER，則其以L/分鐘為單位的絕對(duì)VO2將乘以4. 911的因子。凈能量消耗將會(huì)通過扣除對(duì)象的靜息能量消耗(REE)或BMR 來計(jì)算。也使用METS或凈代謝當(dāng)量來表示對(duì)象在其AT時(shí)的活動(dòng)水平。D.亞極量踏車運(yùn)動(dòng)方案。為了該研究，進(jìn)行斜坡增加的踏車運(yùn)動(dòng)方案。踏車速度以0. 3mph每分鐘而逐漸升高并且級(jí)別以每分鐘2%升高，直到患者記錄下他或她發(fā)揮的水平在博格6-20等級(jí)中是大于14的。在六分鐘的測(cè)試時(shí)間內(nèi)，踏車運(yùn)動(dòng)從Omph升高到3. Omph,并且級(jí)別提升從0升高到12%。博格感知發(fā)揮指數(shù)等級(jí)從7 (非常非常輕松)升到13 (有點(diǎn)困難)，再升到19 (非常非常困難)。沒有患者被要求根據(jù)博格等級(jí)的14以后運(yùn)動(dòng)。在該點(diǎn)停止運(yùn)動(dòng)并且記錄下到達(dá)博格等級(jí)14的時(shí)間。對(duì)本申請(qǐng)中評(píng)估的多種參數(shù)的更詳細(xì)的說明在美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)11/118,613 中可以獲得，其教導(dǎo)通過參考引入本文。實(shí)施例2試驗(yàn)性研究進(jìn)行研究以測(cè)試計(jì)劃的評(píng)估方案?？诜o予二十位對(duì)象1. 5克或3. 0克的D-核糖，每日兩次持續(xù)兩周。下面的結(jié)果顯示在獲得了每日兩次3.0克D-核糖或每天總計(jì)6克的對(duì)象中，在兩周末所測(cè)量的參數(shù)的升高或降低。1)在AT開始時(shí)的凈能量消耗升高了 32%，ρ < 0. 0005。2)在AT開始時(shí)的靜息能量消耗升高了 8. 2%。3)在 AT 開始時(shí)的升高了 18%，ρ < 0. 001。4)在AT開始時(shí)的心率升高了 9.2%,ρ = 0.012。圖2顯示了在兩周D-核糖補(bǔ)充后，在AT開始時(shí)的改變以及參數(shù)改善。表1概括了參數(shù)的變化。表 1亞極量CPX測(cè)試
權(quán)利要求
1.一種包括將有效量D-核糖口服給予經(jīng)歷疲勞的老年對(duì)象的方法，其中疲勞癥狀得到緩解。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中D-核糖的有效量是0.1-3克，至少一天兩次給予。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中D-核糖的有效量是每天0.2-6克。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述疲勞癥狀包括疲倦、嗜睡、昏睡、全身乏力和/或虛弱。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中有效量的D-核糖是作為單一產(chǎn)品或與其他膳食補(bǔ)充品、藥物或食品組合給予。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中有效量的D-核糖被摻入錠劑、片劑或緩釋片劑或溶入水中。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中有效量的D-核糖被噴灑在食品上。
8.一種包括將有效量D-核糖口服給予經(jīng)歷生活質(zhì)量下降的老年對(duì)象的方法，其中生活質(zhì)量下降的癥狀得到緩解。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中D-核糖的有效量是0.1-3克，至少一天兩次給予。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中D-核糖的有效量是每天1-6克。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述生活質(zhì)量下降包括降低的活力、社交功能、情感舒適度和/或心理素質(zhì)。
全文摘要
低劑量的D-核糖提高了自身感覺疲勞、嬰兒潮時(shí)期出生的45-65周歲人的健康水平并降低疲勞感。劑量范圍是0.100克到3.0克，一天兩次，總量為每天0.200到6.0克。心血管參數(shù)的客觀測(cè)量證實(shí)通過給予D-核糖改善健康，并且調(diào)查問卷證實(shí)通過給予D-核糖改善生活質(zhì)量和精神狀態(tài)。
文檔編號(hào)A61P3/00GK102215846SQ200980132450
公開日2011年10月12日 申請(qǐng)日期2009年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月20日
發(fā)明者D·J·麥卡特, J·A·圣塞爾 申請(qǐng)人:生物能公司