專利名稱：葡萄糖氨基衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及糖類氨基衍生物及其制備工藝。
葡萄糖氨基衍生物，廣泛存在于細(xì)胞表面，生物體膜結(jié)構(gòu)內(nèi)的糖蛋白以及各種體內(nèi)粘液組織中，在生物分子識別等生命過程中起重要作用。氨基糖苷類化合物作為一大類抗生素藥物，具有抗菌譜廣，抗菌性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，自六十年代以來一直在臨床上得到廣泛應(yīng)用，如鏈霉素、氯霉素、核糖霉素、巴龍霉素等。葡萄糖氨基衍生物作為該類藥物的有效結(jié)構(gòu)，通過影響細(xì)胞核蛋白的合成而對細(xì)菌發(fā)生作用。含有不同的葡萄糖氨基衍生物單元的氨基糖苷化合物抗菌活性差別較大，此前工業(yè)上多采用微生物發(fā)酵的方法生產(chǎn)該類化合物，大大限制了可得化合物的種類。而化學(xué)合成葡萄糖氨基衍生物的方法近年來也多有報(bào)導(dǎo)，或?qū)Π被穷惥植窟M(jìn)行修飾，或?qū)μ黔h(huán)個(gè)別位置羥基進(jìn)行活化，采用強(qiáng)親核試劑進(jìn)行取代得到。這些方法操作較為復(fù)雜，原料難以獲得，且可制得的葡萄糖氨基衍生物構(gòu)造單一，種類少。近年來，隨著糖蛋白與生命過程有密切關(guān)系的發(fā)現(xiàn)，非天然氨基糖的合成成為倍受關(guān)注的研究熱點(diǎn)。由此可見，提供新的葡萄糖氨基衍生物及其制備方法已成為開發(fā)新型氨基糖苷類抗生素的關(guān)鍵。我們在采用Tsuda的方法對葡萄糖進(jìn)行氧化后，對2-位氧化糖的反應(yīng)性質(zhì)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)了2-位氧化糖的氨基親核伴隨羰基轉(zhuǎn)位的新反應(yīng)，從而為合成新型葡萄糖氨基衍生物提供了新方法。
本發(fā)明的目的是通過在葡萄糖結(jié)構(gòu)中引入不同的取代氨基并對其個(gè)別位置進(jìn)行改造而提供一系列新型的葡萄糖氨基衍生物，同時(shí)提供該系列化合物的制備方法。
本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)方案如下葡萄糖氨基衍生物，其通式表示為 通式1 通式2 通式3 通式4通式5 通式6其中R為C1-C8的烷基或氨基取代烷基，或?yàn)楸交?，或取代苯基；R1、R2分別為H或C1-C3烷基，或R1＝R2＝苯環(huán)殘基，或取代苯環(huán)殘基，或六員環(huán)殘基；R3為氫、或C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基，或酯基，或鹵素，或羥基。
上述通式1所示化合物中的R還可以是氨基酸殘基。
制備上述通式1所示化合物的方法是將4，6-位羥基苯甲叉基保護(hù)的2-位氧化α-甲基-D-葡萄糖苷與胺類化合物溶于二氯甲烷中，在路易士酸(如氯化銨)存在下，氬氣保護(hù)室溫下反應(yīng)即可得到通式1所示2-位胺基取代的甘露糖構(gòu)型化合物。
制備上述通式2所示化合物的方法是將4，6-位羥基苯甲叉基保護(hù)的2-位氧化α-甲基-D-葡萄糖苷與具有鄰二氨基結(jié)構(gòu)的胺類化合物反應(yīng)生成的式1中所示類型化合物，在強(qiáng)堿(如碳酸鈉)和相轉(zhuǎn)移催化劑(如聚乙二醇)存在下，在甲苯中回流即得式2所示具有吡嗪結(jié)構(gòu)單元的葡萄糖氨基衍生物。
制備上述通式3所示化合物的方法是將4，6-位羥基苯甲叉基保護(hù)的2-位氧化α-甲基-D-葡萄糖苷與胺類化合物溶于二氯甲烷中，氬氣保護(hù)，分子篩脫水，加熱回流即得式3所示2-位胺基取代2-脫氧3-位氧化的葡萄糖氨基衍生物。
制備上述通式4所示化合物的方法是將式3所示化合物以THF和乙醇作溶劑，以硼氫化鈉還原，即得式4所示2-位胺類取代2-脫氧的阿洛糖構(gòu)型的化合物。
制備上述通式5所示化合物的方法是將4，6-位羥基苯甲叉基保護(hù)的2-位氧化α-甲基-D-葡萄糖苷與胺類化合物溶于氯仿中，氬氣保護(hù)，加熱回流，即得式5所示具有α，β-不飽和酮結(jié)構(gòu)的葡萄糖氨基衍生物。
制備上述通式6所示化合物的方法是將4，6-位羥基苯甲叉基保護(hù)的2-位氧化α-甲基-D-葡萄糖苷與兩個(gè)當(dāng)量的胺類化合物溶于無水乙醇中，氬氣保護(hù)，分子篩脫水，加熱回流，即得式6所示具有吲哚結(jié)構(gòu)的葡萄糖氨基衍生物。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于1、本發(fā)明所提供的化合物種類較多。
2、由4，6-位羥基苯甲叉基保護(hù)的2-位氧化α-甲基D-葡萄糖苷2-位羰基處引入胺類化合物的制備方法新穎，操作簡便，且可隨意選擇不同的胺類，適用面更廣；所用初始原料D-葡萄糖資源豐富，廉價(jià)易得。為研究糖與蛋白分子認(rèn)識過程提供了一個(gè)新探針的合成方法，并為進(jìn)一步開發(fā)利用糖類提供了一個(gè)新途徑。
3、用本發(fā)明所提供的化合物具有糖苷酶抑制活性和抗原蟲活性。
實(shí)施例實(shí)例1將2-位氧化糖1.0g(3.6mmol)，鄰苯二胺0.5g(3.6mmol)溶于30ml二氯甲烷中，加入催化量的氯化銨。氬氣球保護(hù)，電磁攪拌，室溫?cái)嚢?h，以飽和氯化鈉溶液(10mL×3次)洗去氯化銨，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥過夜，濾除干燥劑，有機(jī)相蒸干，用無水乙醇重結(jié)晶，得白色針狀晶體。產(chǎn)率41.8％。mp154.0～155.0℃(Dec)。
元素分析(％)C62.47(61.84)，H6.16(6.23)，N7.04(7.21)光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(δ/ppm)7.51～7.35(5H，m，ArH)，6.77～6.62(4H，m，ArH)，5.57(1H，s，ph-CH)，4.65(1H，s，H-1)，4.31(1H，dd，J＝9.6，4.0Hz，H-6)，4.07(1H，d，J＝9.6Hz，H-3)，3.89(1H，dt，J＝9.6，4.0Hz，H-5)，3.83(1H，t，J＝10.0Hz，H-6)，3.62(1H，t，J＝9.6Hz，H-4)，3.42(3H，s，-OCH3)。
IR(cm-1)3504，3479，3375，3290，1607，1496，1452，1386，1371，1208，1174，1123，1072，1030，1094，785，701，740。
實(shí)例2于50ml圓底燒瓶中加入化合物1100mg(0.257mmol)，加入無水甲苯20ml，聚乙二醇4滴，電磁攪拌，加熱回流4h。柱色譜分離(固定相硅膠；洗脫劑苯∶乙酸乙酯＝8∶1)，得黃色粉末狀固體。產(chǎn)率40％。mp121.0～123.0℃(Dec)。
1H-NMR(δ/ppm)7.49～7.19(9H，m，Ar-H)，5.95(1H，d，J＝1.6Hz，H-2)，5.85(1H，s，ph-H)，5.50(1-H，s，H-1)，4.62(1-H，dt，J＝10.0Hz，5.6Hz，H-5)，4.36(1H，dd，J＝10.8，5.2Hz，H-6)，3.90(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz，H-4)，3.78(1H，t，J＝10.8Hz，H-6)，3.59(3H，s，-OCH3)。
IR(cm-1)3440，1615，1523，1458，1341，1244，1156，1138，1100，1062，751，700。
實(shí)例3將2-位氧化糖1.0g(3.6mmol)，對氨基苯甲醚0.4g(3.3mmol)溶于30ml無水二氯甲烷中，加入催化量的氯化銨。氬氣球保護(hù)，電磁攪拌，加熱回流4h。飽和氯化鈉溶液(3×8ml)洗除氯化銨，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥過夜，濾除干燥劑，蒸干。用10ml無水乙醇重結(jié)晶，得白色固體。產(chǎn)率50.0％。mp164.0～165.0℃(Dec)。
元素分析(％)C65.70(65.44)，H6.11(6.02)，N3.65(3.63)1H-NMR(δ/ppm)7.45～7.28(5H，m，ArH)，6.71～6.57(4H，m，ArH)，5.52(1H，s，phCH)，5.15(1H，d，J＝4.0Hz，H-1)，4.36(1H，dd，J＝10.0，4.8Hz，H-6)，4.33(1H，d，J＝10.0Hz，H-4)，4.28(1H，d，J＝4.0Hz，H-2)，4.04(1H，dt，J＝10.0，4.8Hz，H-5)，3.90(1H，t，J＝10.0Hz，H-6)，3.67(3H，s，-och3)，3.33(1H，s，-och3)。
IR(cm-1)3404，1742，1620，1516，1452，1303，1216，1126，1113，1083，1055，999，975，821，752，699。
實(shí)例4將化合物3100mg(0.43mmol)溶于5ml四氫呋喃中，加入5ml無水乙醇及硼氫化鈉17mg(0.43mmol)。室溫下電磁攪拌2h。加少量水終止反應(yīng)，蒸干。加20ml乙酸乙酯及10ml水溶解，分出有機(jī)相。水層再用10ml乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(2×8ml)洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑，蒸干。用2ml無水乙醇重結(jié)晶，得白色針狀晶體。產(chǎn)率90.0％。mp145.0～146.0℃。
元素分析(％)C65.11(65.10)，H6.37(6.50)，N3.71(3.62)光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(δ/ppm)7.50～7.35(5H，m，ArH)，6.80～6.69(4H，m，ArH)，5.61(1H，s，phCH)，4.83(1H，d，J＝3.2Hz，H-1)，4,39(1H，dd，J＝10.0，5.2Hz，H-6)，4.32(1H，m，H-3)，4.17(1H，dt，J＝10.0，5.2Hz，H-5)，3.79(1H，t，J＝10.0Hz，H-6)，3.75(3H，s，-OCH3)，3.63(1H，dd，J＝10.0，3.2Hz，H-4)，3.59(1H，t，J＝3.2Hz，H-2)，3.44(3H，s，-OCH3)。
IR(cm-1)3558，3383，1512，1453，1278，1214，1143，1121，1102，1059，1040，1005，996，824，755，699。
實(shí)例5將2-位氧化糖0.8g(2.86mmol)，對氨基苯甲酸乙酯0.47g(2.84mmol)溶于40ml無水氯仿中，加入催化量的氯化銨。氬氣球保護(hù)，電磁攪拌，加熱回流3h。飽和氯化鈉溶液(2×5ml)洗除氯化銨，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥過夜，濾除干燥劑，蒸干。用10ml無水乙醇重結(jié)晶，得黃色針狀晶體。產(chǎn)率28.0％。mp183.0～184.0℃(Dec)。
元素分析(％)C66.73(66.83)，H5.33(5.35)，N3.45(3.54)。
光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(δ/ppm)7.88(2H，d，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.61(1H，s，H-1)，7.54～7.37(5H，m，Ar-H)，6.75(2H，d，J＝8.8Hz，Ar-H)，5.61(1H，s，ph-H)，4.62～4.52(3H，m，H-4，5，6)，4.32(2H，m，J＝7.2Hz，-CH2-)，4.12(1H，t，J＝10.8Hz，H-6)，1.36(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)。
IR(cm-1)3352，1716，1692，1606，1510，1452，1381，1222，1177，1162，1143，1128，1110，1077，838，745，695。
實(shí)例6將2-位氧化糖0.5g(1.2mmol)，對氨基苯甲醚0.8g(4.8mmol)，加入到50ml圓底燒瓶內(nèi)，加入30ml無水乙醇。氬氣球保護(hù)，分子篩脫水，電磁攪拌，加熱回流4h。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上將反應(yīng)液蒸至有混濁物出現(xiàn)，加熱至澄清，冷卻結(jié)晶得到銀灰色針狀晶體。產(chǎn)率35.0％。mp190.2～190.4℃。
元素分析(％)C70.93(70.73)，H5.80(5.72)，N6.11(6.11)光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(δ/ppm)7.77(1H，d，J＝8.8Hz，H-1′)，7.51(1H，s，H-1)，7.56～7.40(5H，m，Ar-H)，7.09(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz，H-2′)，7.02～6.88(4H，m，Ar-H)，6.79(1H，d，J＝2.4Hz，H-3′)，5.85(1H，s，ph-CH)，5.04(1H，d，J＝8.8Hz，H-4)，4.72(1H，dt，J＝9.6，5.2Hz，H-5)，4.55(1H，dd，J＝10.8，5.2Hz，H-6)，3.97(1H，t，J＝10.4Hz，H-6)，3.84(3H，s，-OCH3)，3.80(3H，s，-OCH3)IR(cm-1)3391，1622，1511，1459，1383，1182，1157，1129，1082，872，805，746，69權(quán)利要求
1.葡萄糖氨基衍生物，其特征用下面通式表示 通式1 通式2 通式3 通式4 通式5 通式6其中R為C1-C8的烷基或氨基取代烷基，或?yàn)楸交蛉〈交鵕1、R2分別為H或C1-C3烷基，或R1＝R2＝苯環(huán)殘基，或取代苯環(huán)殘基，或六員環(huán)殘基；R3為氫、或C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基，或酯基，或鹵素，或羥基。
2.依照權(quán)利要求1所述的葡萄糖氨基衍生物，其特征在于通式1所示化合物中的R還可以是氨基酸殘基。
3.一種制備權(quán)利要求1中通式1所示化合物的方法，其特征在于將4，6-位羥基苯甲叉基保護(hù)的2-位氧化α-甲基-D-葡萄糖苷與胺類化合物溶于二氯甲烷中，在路易士酸(如氯化銨)存在下，氬氣保護(hù)室溫下反應(yīng)即可得到通式1所示2-位胺基取代的甘露糖構(gòu)型化合物。
4.一種制備權(quán)利要求1中通式2所示化合物的方法，其特征在于將4，6-位羥基苯甲叉基保護(hù)的2-位氧化α-甲基-D-葡萄糖苷與具有鄰二氨基結(jié)構(gòu)的胺類化合物反應(yīng)生成的式1中所示類型化合物，在強(qiáng)堿(如碳酸鈉)和相轉(zhuǎn)移催化劑(如聚乙二醇)存在下，在甲苯中回流即得式2所示具有吡嗪結(jié)構(gòu)單元的葡萄糖氨基衍生物。
5.一種制備權(quán)利要求1中通式3所示化合物的方法，其特征在于將4，6-位羥基苯甲叉基保護(hù)的2-位氧化α-甲基-D-葡萄糖苷與胺類化合物溶于二氯甲烷中，氬氣保護(hù)，分子篩脫水，加熱回流即得式3所示2-位胺基取代2-脫氧3-位氧化的葡萄糖氨基衍生物。
6.一種制備權(quán)利要求1中通式4所示化合物的方法，其特征在于將式3所示化合物以THF和乙醇作溶劑，以硼氫化鈉還原，即得式4所示2-位胺類取代2-脫氧的阿洛糖構(gòu)型的化合物。
7.一種制備權(quán)利要求1中通式5所示化合物的方法，其特征在于將4，6-位羥基苯甲叉基保護(hù)的2-位氧化α-甲基-D-葡萄糖苷與胺類化合物溶于氯仿中，氬氣保護(hù)，加熱回流，即得式5所示具有α，β-不飽和酮結(jié)構(gòu)的葡萄糖氨基衍生物。
8.一種制備權(quán)利要求1中通式6所示化合物的方法，其特征在于將4，6-位羥基苯甲叉基保護(hù)的2-位氧化α-甲基-D-葡萄糖苷與兩個(gè)當(dāng)量的胺類化合物溶于無水乙醇中，氬氣保護(hù)，分子篩脫水，加熱回流，即得式6所示具有吲哚結(jié)構(gòu)的葡萄糖氨基衍生物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一系列新型的葡萄糖氨基衍生物,同時(shí)提供了該系列化合物的制備方法,即以α－甲基－D－葡萄糖苷為原料,對其2－位羥基選擇性氧化,然后運(yùn)用所發(fā)現(xiàn)的氨基親核加成伴隨羰基轉(zhuǎn)位新反應(yīng),進(jìn)行立體專一性還原而得到一系列具有不同2－位氨基取代和不同構(gòu)造的葡萄糖或阿洛糖氨基衍生物。制備方法新穎,操作簡便,且可隨意選擇不同的胺類,適用面更廣;所用初始原料D－葡萄糖資源豐富,廉價(jià)易得。
文檔編號C07H5/06GK1320604SQ0110156
公開日2001年11月7日 申請日期2001年1月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月2日
發(fā)明者劉宏民, 劉振中, 徐汶, 張富義, 張建業(yè) 申請人:鄭州大學(xué)