專利名稱：用作藥物的順式單不飽和脂肪酸的α-衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的順式單不飽和的脂肪酸的藥學(xué)上可接受的α -衍生物、它們的鹽或衍生物(參見發(fā)明描述)，它們被用作藥物，優(yōu)選地用于預(yù)防和/或治療以下疾病，其中潛在的病因基于細(xì)胞膜中的脂質(zhì)的變化(由于任何原因)，例如，諸如脂質(zhì)的水平、組成或結(jié)構(gòu)的變化。本發(fā)明還涉及它們用于其中膜的脂質(zhì)組成和結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)引起病理狀態(tài)的逆轉(zhuǎn)的病變的用途。此外，在本發(fā)明中，不包括其中(X)由0札冊2或013取代且(R)由H取代的式I的化合物在人類中用于預(yù)防和治療心血管疾病和肥胖癥以及用于治療肺癌、腦癌或前列腺癌的用途。因此，由于本發(fā)明具有寬的應(yīng)用范圍，其可以被包括在藥物和藥學(xué)的一般領(lǐng)域中。
背景技術(shù)：
細(xì)胞膜是界定細(xì)胞實體和細(xì)胞包含的細(xì)胞器實體的結(jié)構(gòu)。大部分生物學(xué)過程在在膜中或在膜附近發(fā)生，且它們的組成脂質(zhì)不僅具有結(jié)構(gòu)作用而且調(diào)節(jié)重要過程的活性。此外，調(diào)節(jié)膜的脂質(zhì)組成還影響在控制細(xì)胞生理學(xué)中參與的重要蛋白諸如蛋白-G和PKC的位置和功能(Escriba等人，1995 ；1997 ；Yang等人；2005 ；Martinez等人，2005)。這些和其他研究證明了脂質(zhì)在控制重要的細(xì)胞功能上的重要性。實際上，包括癌癥、心血管病變、神經(jīng)變性過程、肥胖癥、代謝障礙、炎癥、傳染病和自身免疫病的許多人類疾病與存在于生物膜中的脂質(zhì)的水平的變化或脂質(zhì)的組成的變化有關(guān)。另外的證據(jù)由用脂肪酸治療的有益效果來提供，所述脂肪酸不同于調(diào)節(jié)膜脂質(zhì)的組成和結(jié)構(gòu)的本發(fā)明的脂肪酸，本發(fā)明中它們被用來使這些疾病逆轉(zhuǎn)(Escr讓0，2006)。在飲食中被攝取的脂質(zhì)調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的脂質(zhì)組成(Alemany等人，2007)。并且，各種生理和病理狀態(tài)可以改變存在于細(xì)胞膜中的脂質(zhì)(Buda等人，1994 ;ESCril3(5，2006)。膜的脂質(zhì)組成的變化影響細(xì)胞信號傳導(dǎo)，潛在地導(dǎo)致疾病發(fā)展或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展 scrib(5， 2006)。在食物中攝取的飽和脂肪酸對膜的組成和結(jié)構(gòu)具有一些負(fù)面效果，可以導(dǎo)致各種病變，例如癌癥、代謝病變(糖尿病、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥等)、肥胖癥、心臟病和血管疾病、炎癥、神經(jīng)變性過程等。該理論還將解釋由諸如變性菜籽油的其他脂肪引起的變化，變性菜籽油在許多病例中曾經(jīng)造成具有破壞性后果的中毒綜合征，導(dǎo)致永久的喪失工作能力和死亡。相反，具有有益健康效果的那些脂質(zhì)對所有細(xì)胞是有益的，且因此，可以作用于多個病理過程，這意味著本發(fā)明的脂肪酸具有寬的治療范圍。另外，包括調(diào)節(jié)膜脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)和/或功能的療法可以被應(yīng)用于其中這些脂質(zhì)并不顯示顯著變化但由于對它們進(jìn)行的干預(yù)(通過藥物或營養(yǎng)物方式)而調(diào)節(jié)細(xì)胞功能從而使病態(tài)過程逆轉(zhuǎn)的病變。近年來進(jìn)行的各種研究已經(jīng)表明，膜脂質(zhì)具有比迄今已經(jīng)知曉的重要得多的作用 (EscriM等人，2008)。該重要性的實例在溫度變化的江中生活的魚中示出，其中，當(dāng)溫度從20。C (夏天)下降到4°C (冬天)時，魚的脂質(zhì)經(jīng)歷顯著的變化(在膜組成方面和在脂質(zhì)類型方面)(Buda等人1994)。這些研究證明，膜脂質(zhì)的變化引起一連串細(xì)胞功能的協(xié)調(diào)
6變化以維持合適的細(xì)胞生理學(xué)。在可變溫度的水中生活的魚的情形中，調(diào)節(jié)膜脂質(zhì)允許維持完全不同的細(xì)胞類型的功能。因此，可以說，膜脂質(zhì)可以決定多種細(xì)胞信號傳導(dǎo)機(jī)制的或好或差的運行。假定患病的生物體由于其細(xì)胞患病而患病，那么膜脂質(zhì)的變化可以導(dǎo)致疾病的發(fā)生。類似地，涉及調(diào)節(jié)膜脂質(zhì)水平的治療的、營養(yǎng)的或局部的/化妝的干預(yù)可以預(yù)防或逆轉(zhuǎn)(治愈)病理過程。另外，許多研究已經(jīng)表明，飽和脂肪和反式-單不飽和脂肪的消耗與健康惡化有關(guān)。血管疾病和其他疾病以及腫瘤直接地與這些類型的脂質(zhì)有關(guān)(Stender和 Dyerberg，2004)。生物體的惡化表現(xiàn)在這些和其他類型的疾病的出現(xiàn)上。從這個意義上說，消耗具體類型的脂質(zhì)具有明顯地正面或負(fù)面效果。一方面，如上所述的，飽和脂肪酸或反式-不飽和脂肪酸對許多生理參數(shù)具有負(fù)面效果，牽連脂質(zhì)變化，導(dǎo)致許多病變，例如， 諸如代謝病變(高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、糖尿病、代謝綜合征等)、癌癥、心血管病變、炎癥等。相反，順式單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸與這些疾病的預(yù)防或從這些疾病恢復(fù)有關(guān)。所有這些結(jié)果清楚地表明，脂質(zhì)變化可以對細(xì)胞生理學(xué)造成有害的變化，且膜的組成和脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)可以通過某些細(xì)胞功能的協(xié)同調(diào)節(jié)來逆轉(zhuǎn)這些負(fù)面變化。因此，膜的組成和結(jié)構(gòu)的變化與許多病變的病因有關(guān)，且在許多情形中，特定疾病的表現(xiàn)是由于這些變化與影響特定蛋白的其他變化的組合，該特定蛋白對膜有影響并被包括在與它們相互作用的其他蛋白的信號序列中。因此，通過由本發(fā)明涵蓋的分子對生物膜的結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行干預(yù)，可以有效地改變某些細(xì)胞的功能，最終結(jié)果是逆轉(zhuǎn)具體病態(tài)過程。 考慮到存在于細(xì)胞膜中的脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)的和功能的變化兩者對各種類型的不同疾病的發(fā)展的已知關(guān)系，但與該病因單一地相關(guān)，本發(fā)明集中在用于治療和/或預(yù)防這些疾病的順式單不飽和脂肪酸的藥學(xué)上可接受的α-衍生物、它們的鹽和衍生物上。令人^C訝地是，本發(fā)明中顯示，順式單不飽和脂肪酸的α-衍生物可以成功地用于調(diào)節(jié)細(xì)胞信號傳導(dǎo)、預(yù)防重大疾病的出現(xiàn)或弓I起從重大疾病恢復(fù)。專利W02005041691和W02003030891基本上涉及預(yù)防和治療心血管疾病(例如，高血壓)和肥胖癥，且涉及借助于使用具有順式或反式構(gòu)型的式COOH-CHR-(CH2)m-CH =CH-(CH2)n-CH3的化合物來治療肺癌、腦癌或前列腺癌，其中R基團(tuán)可以由H、OH、NH2或 CH3或具有小于200Da的分子量的其他基團(tuán)取代，且其中羧基具有氫原子(H)。然而，專利 W02005041691和W02003030891的文件并不涉及這些相同的化合物在預(yù)防癌癥和/或在預(yù)防和/或治療皮膚病變、神經(jīng)變性病變、神經(jīng)纖維損傷、疼痛、炎癥過程、傳染性病變或諸如高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、糖尿病或代謝綜合征的代謝病變中的用途。此外，這些專利也沒有提及除了其中位置R(本發(fā)明中的X)可以由諸如F、F3C, HS或O-CH3的不同基團(tuán)取代的該式化合物之外的該式化合物在預(yù)防和/或治療癌癥、血管病變、皮膚病變、代謝病變、神經(jīng)變性病變、炎癥過程和傳染性病變中的用途。并且，這些專利也沒有披露除了其中位置 R (本發(fā)明中的 X)可以由例如諸如 0H、NH2、CH3、F、F3C、HS、0_CH3、P04 (CH2-CH3) 2 或 CH3COO 的不同基團(tuán)取代且羧基(本發(fā)明中的R)的位置H可以由例如諸如鈉(Na)、甲酯(OMe)、乙酯 (EE)或氨(NH3)的不同基團(tuán)取代的該式化合物之外的該式化合物在預(yù)防和/或治療癌癥、 血管病變、皮膚病變、代謝病變、神經(jīng)變性病變、炎癥過程和傳染性病變中的用途。并且，這些專利也沒有披露除了其中位置R (本發(fā)明中的X)可以由例如諸如PO4 (CH2-CH3) 2或CH3COO 的不同基團(tuán)取代且羧基(本發(fā)明中的R)的位置H被保持為H的該式化合物之外的該式化合物在預(yù)防和/或治療癌癥、血管病變、皮膚病變、代謝病變、神經(jīng)變性病變、炎癥過程和傳染性病變中的用途。最后，現(xiàn)有技術(shù)中找到的文件都沒有披露除了其中位置R(本發(fā)明中的 X)可以由例如諸如 OH、NH2、CH3、F、F3C、HS、0-CH3、PO4(CH2-CH3)2 或 CH3COO 的不同基團(tuán)取代且羧基(本發(fā)明中的R)的位置H可以由例如諸如H、鈉(Na)、甲酯(OMe)、乙酯(EE)或氨 (NH3)的不同基團(tuán)取代的該式化合物之外的該式化合物在誘導(dǎo)神經(jīng)再生、預(yù)防和/或治療神經(jīng)纖維損傷和/或預(yù)防和/或治療疼痛中的用途。因而，在本發(fā)明中證明了具有順式構(gòu)型的異構(gòu)體的更高效力，且已經(jīng)選擇新的基團(tuán)，以產(chǎn)生成功地用于預(yù)防和/或治療其中一般病因基于細(xì)胞膜中存在的脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)和/ 或功能變化的疾病的化合物，所述疾病例如癌癥、血管病變、皮膚病變、代謝病變、神經(jīng)變性病變、神經(jīng)纖維損傷、疼痛、炎癥過程、HIV和瘧疾。此外，如先前所提及的，本發(fā)明證明了專利W02005041691和W02003030891中披露的化合物的新用途，所述新用途是預(yù)防和治療各種類型的癌癥、皮膚病變、神經(jīng)變性病變、炎癥過程、傳染性病變、神經(jīng)纖維損傷和疼痛。 并且，新的衍生物、以及本發(fā)明分子與其他活性成分和賦形劑的組合已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，在兩種情形下，具有用于治療一些病變的更高的藥物效力。對于本發(fā)明中所要求保護(hù)的目的，現(xiàn)有技術(shù)中找到的文件都沒有涉及順式單不飽和脂肪酸的α-衍生物和它們的鹽與其他活性成分和賦形劑組合治療的具體用途。此外， 在本發(fā)明中證明了選擇具有順式單不飽和脂肪酸的α-衍生物的共有結(jié)構(gòu)特征(順式位置的雙鍵，以及在α-碳和羧基質(zhì)子以及藥學(xué)上可接受的相關(guān)結(jié)構(gòu)上的特定取代)的化合物的特別重要性，使得這些可以被有效地應(yīng)用于治療其中病因與膜脂質(zhì)中的結(jié)構(gòu)和/或功能變化有關(guān)的疾病。因此，本發(fā)明示出了比較實施例，其中證明了類似于本發(fā)明中使用的化合物但沒有共享這些結(jié)構(gòu)特征的其他化合物不如本發(fā)明的順式單不飽和脂肪酸的α-衍生物那么有效。發(fā)明描述本發(fā)明涉及順式單不飽和脂肪酸的α -衍生物和它們的鹽或藥學(xué)上可接受的形式，它們被用作藥物，優(yōu)選地用于治療和/或預(yù)防與涉及膜脂質(zhì)中的結(jié)構(gòu)或功能變化的病因有關(guān)的疾病。不包括其中⑴由0!1力《2或013取代且(R)由H取代的式I的化合物在人類中用于預(yù)防和治療心血管疾病和肥胖癥以及用于治療肺癌、腦癌或前列腺癌的用途。由它們的一般病因關(guān)聯(lián)且借助于使用本發(fā)明的順式單不飽和脂肪酸的α-衍生物來預(yù)防或治療的疾病或病變?yōu)?，例?癌癥(參見表2、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、白血病、子宮頸癌、結(jié)腸癌、腦癌、 肺癌。 血管病變動脈硬化、心肌病、血管生成、心肌增生和高血壓。 皮膚病變脂肪團(tuán)(cellulite)、白癜風(fēng)和銀屑病。 代謝病變高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、糖尿病、代謝綜合征和肥胖癥。 神經(jīng)變性病變阿爾茨海默病、帕金森病和硬化。 導(dǎo)致疼痛的炎癥過程、心血管疾病、全身性疾病、老化、呼吸疾病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。 傳染性病變AIDS和瘧疾。 神經(jīng)纖維損傷與神經(jīng)元損傷有關(guān)的病變、帶有或不帶有皮質(zhì)脊髓束功能障礙或錐體外系運動麻痹的隨意運動功能異常、由有或沒有中樞敏化組成部分的脊髓損傷引起的痙攣狀態(tài)等。因此本發(fā)明的化合物可有效誘導(dǎo)神經(jīng)再生。 由對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷引起的疼痛需要痛覺缺失的過程、神經(jīng)性疼痛、傷害性知覺的變化等。用于該目的的在本發(fā)明中使用的順式單不飽和脂肪酸的α -衍生物(下文稱為本發(fā)明的脂肪酸)屬于表1中示出的結(jié)構(gòu)基團(tuán)1，并屬于表5的化合物，且由以下通式(I)來表征順式-COOR-XCH-(CH2) a_CH = CH- (CH2) b_CH3式I其中(a)和(b)可以采用在0和14之間的任何值，鍵合至α-碳原子的⑴可以由具有在4和200Da之間的原子量/分子量的任何原子或原子團(tuán)取代，且(R)可以由具有在1和200Da之間的原子量/分子量的任何原子或原子團(tuán)取代，(X)和(R)兩者選自例如 醇、有機(jī)酸、烷基、氨基、鹵素、鹵代烷、烷氧基和巰基。在本發(fā)明的一個具體實施方式
中，基團(tuán)⑴可以由選自以下的基團(tuán)取代0H、NH2, CH3、F、F3C、HS、O-CH3、PO4 (CH2-CH3) 2 和 CH3COO。在本發(fā)明的另一個具體實施方式
中，基團(tuán)(R)可以由以下基團(tuán)取代H、鈉(Na)、甲酯(OMe)、乙酯(EE)、氨(NH3)和產(chǎn)生式I的化合物的鹽或藥學(xué)上可接受的形式的任何其他基團(tuán)。對于該結(jié)構(gòu)的有效功能，順式構(gòu)型中的雙鍵(=)和α -碳上的這些取代是必要的。用類似于式I中描述的那些分子但沒有α-碳原子上的取代(X為氫原子)、具有反式雙鍵或沒有雙鍵(飽和脂肪酸)的分子進(jìn)行的試驗，顯示出相對于由本發(fā)明的脂肪酸顯示的預(yù)防或治療活性的更低的預(yù)防或治療活性。已經(jīng)研究了本發(fā)明的分子的不同的鹽(表5)。它們的效力在一些情形中顯著超過游離脂肪酸的效力。該效果可能是由于化合物的吸收或分布方面的改善。因此，羧基(R) 的氫的取代在本發(fā)明中已經(jīng)被證明為產(chǎn)生顯示出比游離脂肪酸本身的活性更好的藥學(xué)上活性的某些鹽或衍生物。例如，R由Na取代的鈉鹽比R由H取代的形式誘導(dǎo)更大的腫瘤體積減少，使得鈉鹽將是用于制備用來預(yù)防或治療癌癥的藥物或營養(yǎng)物組合物的優(yōu)選選擇中的一種。在將信息傳播至細(xì)胞內(nèi)部中涉及的某些周圍信號傳導(dǎo)蛋白可以被錨定在表面的包裝是松散的區(qū)域中(圖1)。為順式構(gòu)型不飽和的且具有在α-碳上的不同于由H取代的脂肪酸，位于膜中(或以它們的游離形式或形成諸如磷脂的更大結(jié)構(gòu)的一部分)，造成存在于可以結(jié)合蛋白-G、PKC和Ras-型蛋白的細(xì)胞屏障的表面上的磷脂的極性頭部的包裝的不連續(xù)性。相反，飽和脂肪酸或反式-單不飽和脂肪酸阻止這些蛋白附接于膜，干擾細(xì)胞信號傳導(dǎo)。這并不意味著飽和脂肪酸必須從飲食中去除，除非在具有平均達(dá)到高發(fā)展水平的國家中存在于標(biāo)準(zhǔn)飲食中的這些脂質(zhì)的消耗水平高于細(xì)胞適當(dāng)?shù)貓?zhí)行它們的功能所需的水平。實際上，在膜中存在的各種脂微區(qū)(例如，脂筏(lipid raft))是時空平臺 (spaciotemporal platform)，其中對這些結(jié)構(gòu)域具有親和力的蛋白(基于蛋白-脂質(zhì)相互作用)可以聚集且可以具有使細(xì)胞信號傳播的生產(chǎn)性的相互作用。這些結(jié)構(gòu)域的密度或結(jié)構(gòu)的任何變化對細(xì)胞信號傳導(dǎo)具有影響，使得導(dǎo)致膜脂質(zhì)的調(diào)節(jié)的藥物和營養(yǎng)物干預(yù)相比
9于直接靶向蛋白或核酸的那些藥物和營養(yǎng)物干預(yù)，可以更有效或更低效。由本發(fā)明的脂肪酸提供的廣譜的治療應(yīng)用通過各種現(xiàn)象來證明。首先，攝取具有負(fù)面效果的脂質(zhì)(飽和的和反式-單不飽和的脂肪)或具有正面效果的脂質(zhì)(順式-單不飽和的脂肪)以相似的方式影響生物體中所有的細(xì)胞，使得它們的負(fù)面效果和正面效果以許多方式示出誘導(dǎo)或減少肥胖癥、高血壓、癌癥等。當(dāng)攝取特定類型的脂質(zhì)時，該脂質(zhì)被分布遍及生物體并引起所有器官的細(xì)胞膜中的脂質(zhì)物質(zhì)的調(diào)節(jié)。由于特定的生理學(xué)過程或病理過程(例如，變溫魚對冷水環(huán)境的適應(yīng))的脂質(zhì)水平的變化實際上影響生物體的所有細(xì)胞(Buda等人，1994)。最后，脂肪酸可以被儲存或降解以產(chǎn)生能量。實際上，這些分子是優(yōu)越的細(xì)胞燃料，使得未改性的脂肪酸的直接使用對健康具有適度的影響。然而，通過引入對 α-碳原子的改性來阻礙這些分子的降解，使這些分子在細(xì)胞質(zhì)中和在膜中都存留長時間， 從而使它們具有治療作用。從這個意義上說，已經(jīng)表明，順式單不飽和脂肪酸的α-衍生物在被注入后一小時的血漿水平被維持在高水平(初始水平的50-60% )，然而，天然脂肪酸在該期間之后實際上已經(jīng)消失的水平)。因此，本發(fā)明中使用的順式單不飽和脂肪酸的α-衍生物引起寬范圍的正面效果而沒有可觀察到的副作用。為了證明僅僅處于順式構(gòu)象的不飽和的并在α-碳上用不同于H的原子取代且沒有其他相似結(jié)構(gòu)的脂肪酸，以各種水平具有治療性質(zhì)，在本發(fā)明中測試了屬于不同的結(jié)構(gòu)基團(tuán)(1-4)的不同類型的脂肪酸 (參見表1)順式單不飽和脂肪酸的α-衍生物(本發(fā)明的脂肪酸)(1)，具有順式構(gòu)型的雙鍵但在α-碳上沒有不同于H的改性的脂肪酸0)，具有由不同于H的基團(tuán)取代的α-碳但沒有順式構(gòu)型的雙鍵的脂肪酸(3)，沒有順式構(gòu)型的雙鍵且在α -碳上沒有不同于H的取代的脂肪酸⑷。這些分子的作用機(jī)理(基于生物膜的組成和結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié))不同于用于治療人類病變的大部分藥物(基于與蛋白的相互作用(在大部分情形下)，或基于核酸的相互作用)。 因此，它們可以用于組合療法，在組合療法中除了至少另一種分子(活性成分和/或賦形劑)之外還使用本發(fā)明的化合物中的一種，且組合療法可以比僅使用化合物中的一種的單一療法有效得多。在本發(fā)明中，證明了例如，與所研究的抗腫瘤藥物(替莫唑胺、厄洛替尼、 吉西他濱、順鉬)中的任一種組合的OHOD比單獨使用的化合物中的任一種具有更好的治療效果。由本發(fā)明的脂肪酸提供的廣譜治療應(yīng)用允許一般的假設(shè)具有順式單不飽和的結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)賦予特定的結(jié)構(gòu)性能，允許在這些膜中進(jìn)行的和由這些膜進(jìn)行的過程的適當(dāng)活性。換句話說，本發(fā)明的脂肪酸可以有效地用于預(yù)防和/或治療任何疾病，其中病因與生物膜脂質(zhì)的水平、組成、結(jié)構(gòu)的變化或任何其他類型變化有關(guān)或與由于存在于生物膜中的脂質(zhì)的這些變化引起的細(xì)胞信號傳導(dǎo)的改變調(diào)節(jié)有關(guān)。因此，本發(fā)明涉及獨立地或與其他化合物組合地用作人類和動物的藥物的式I 的化合物藥學(xué)上可接受的順式COOR-XCH-(CH2)a-CH = CH-(CH2) b_CH3、其鹽和其衍生物，其中(a)和(b)可以采用在0和14之間的任何值，⑴可以由具有在4和200Da之間的原子量/分子量的任何原子或原子團(tuán)取代，且(R)可以由具有在1和200Da之間的原子量/分子量的任何原子或原子團(tuán)取代，⑴和(R)兩者選自醇、有機(jī)酸、烷基、氨基、鹵素、鹵代烷、 烷氧基和巰基；不包括用于預(yù)防和治療心血管疾病和肥胖癥以及用于治療肺癌、腦癌和前列腺癌的其中㈨為H且⑴由OH、NH2或CH3取代的式I的化合物。
在一個優(yōu)選的實施方式中，在式I中⑴由選自以下的基團(tuán)取代0札冊2和013，且 (R)由H取代，產(chǎn)生了用于預(yù)防癌癥和/或用于預(yù)防和/或治療皮膚病變、神經(jīng)變性病變、炎癥過程、傳染性病變或諸如高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、糖尿病或代謝綜合征的代謝病變的化合物。在另一個優(yōu)選的實施方式中，在式I中⑴由選自以下的基團(tuán)取代F、F3C, HS和 O-CH3,且(R)由H取代，產(chǎn)生了用于預(yù)防和/或治療癌癥、血管病變、皮膚病變、代謝病變、 神經(jīng)變性病變、炎癥過程和傳染性病變的化合物。在另一個優(yōu)選的實施方式中，在式I中⑴由選自以下的基團(tuán)取代0H、NH2, CH3、 F、F3C、HS、O-CH3、PO4 (CH2-CH3) 2 和 CH3COO,且(R)可以由鈉(Na)、甲酯(OMe)、乙酯(EE)或氨(NH3)取代，產(chǎn)生了用于預(yù)防和/或治療癌癥、血管病變、皮膚病變、代謝病變、神經(jīng)變性病變、炎癥過程和傳染性病變的化合物。在另一個優(yōu)選的實施方式中，在式I中⑴由選自以下的基團(tuán)取代=PO4(CH2-CH3)2 和CH3COO且(R)由H取代，產(chǎn)生了用于預(yù)防和/或治療癌癥、血管病變、皮膚病變、代謝病變、神經(jīng)變性病變、炎癥過程和傳染性病變的化合物。在另一個優(yōu)選的實施方式中，在式I中⑴由選自以下的基團(tuán)取代0H、NH2, CH3、 F、F3C, HS、O-CH3> PO4(CH2-CH3)2 和 CH3COO,且(R)由選自以下的基團(tuán)取代H、鈉(Na)、甲酯 (OMe)、乙酯(EE)或氨(NH3),用于誘導(dǎo)神經(jīng)再生、預(yù)防和/或治療神經(jīng)纖維損傷和/或預(yù)防和/或治療疼痛。在另一個優(yōu)選的實施方式中，式I的化合物為OHHD、OHOD、MOD、AOD、FOD、TFMOD、 MOOD、SHOD、MODlU 0H0D11、OHEE、OHDE、Na-OHOD, OMe-OHOD, EE-0H0D、NH3-0H0D、ACOD、 Na-ACOD、OMe-ACOD、EE-ACOD、Na-MOOD、OMe-MOOD、EE-MOOD、DEPOD、Na-DEPOD、OMe-DEPOD 和 EE-DEPOD。如前所述，化合物可與其他活性成分或賦形劑組合使用以產(chǎn)生可用于預(yù)防和/或治療癌癥、血管病變、皮膚病變、代謝病變、神經(jīng)變性病變、炎癥過程或傳染性病變和/或用于誘導(dǎo)神經(jīng)再生、預(yù)防和/或治療神經(jīng)纖維損傷和/或預(yù)防和/或治療疼痛的藥物和/或營養(yǎng)物組合物。因此，本發(fā)明的脂肪酸可以被獨立地施用或被配制在它們與賦形劑組合的藥物或營養(yǎng)物組合物中，賦形劑例如，諸如粘合劑、填料、崩解劑、潤滑劑、包被劑(coater)、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、載體等及其組合。并且，本發(fā)明的脂肪酸可以與其他活性成分組合形成藥物或營養(yǎng)物組合物的一部分。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語營養(yǎng)物被定義為在給食期間或作為食物補(bǔ)充物定期攝取的且用來預(yù)防或逆轉(zhuǎn)疾病的化合物，在該情形中疾病的病因與細(xì)胞膜的脂質(zhì)的變化有關(guān)聯(lián)。本發(fā)明的脂肪酸的施用可以以上面指出的形式或以例如諸如甲基、乙基、磷酸鹽、 其他酯類型基團(tuán)、醚、烷基等的任何藥學(xué)上可接受的形式通過任何途徑來進(jìn)行，所述途徑例如諸如經(jīng)腸的(通過消化道)、口服的(丸劑、膠囊劑、粉劑、乳劑、片劑或糖漿)、直腸的(栓劑或灌腸劑)、局部的(乳膏或貼片)、吸入、腸胃外注射、靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射或皮下注射。因此，本發(fā)明還涉及藥物和/或營養(yǎng)物組合物，該組合物包含式I的化合物，其中 (a)和(b)可以采用在0和14之間的任何值，⑴可以由具有在4和200Da之間的原子量/分子量的任何原子或原子團(tuán)取代，且(R)可以由具有在1和200Da之間的原子量/分子量的任何原子或原子團(tuán)取代；和具有治療或賦形劑活性的至少一種第二化合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方式中，與本發(fā)明的化合物組合配制的賦形劑為白蛋白，例如卵白蛋白；乳白蛋白；人類、牛、鼠科動物或兔源的天然的或重組白蛋白，更優(yōu)選地人血清白蛋白或牛血清白蛋白。因此，包含本發(fā)明的脂肪酸和白蛋白的組合物有效預(yù)防和治療上面列出的適應(yīng)癥，優(yōu)選地有效誘導(dǎo)神經(jīng)再生、預(yù)防和/或治療神經(jīng)纖維損傷和/或預(yù)防和/或治療疼痛。在一個優(yōu)選的實施方式中，組合物包含OHOD或其衍生物中的任一種以及白蛋白，衍生物例如諸如Na-OHOD。包含本發(fā)明的脂肪酸和其他活性成分的組合物能有效預(yù)防和治療上面列出的適應(yīng)癥，優(yōu)選地當(dāng)活性成分為抗癌化合物時有效預(yù)防和/或治療癌癥。在一個優(yōu)選的實施方式中，組合物包含OHOD和/或Na-OHOD以及選自諸如以下的抗癌化合物替莫唑胺、厄洛替尼、吉西他濱和順鉬。本發(fā)明的另一個方面涉及用于改進(jìn)皮膚外觀的非治療的化妝方法，所述方法包括將有效量的至少一種藥學(xué)上或化妝上可接受的式I的化合物和/或其鹽或衍生物施用在皮膚上，其中(a)和(b)可以采用在0和14之間的任何值，⑴可以由具有在4和200Da之間的原子量/分子量的任何原子或原子團(tuán)取代，且(R)可以由具有在1和200Da之間的原子量/分子量的任何原子或原子團(tuán)取代，選自醇、有機(jī)酸、烷基、氨基、鹵素、鹵代烷、烷氧基和巰基。最后，本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防和/或治療處理人類和動物中的疾病的方法，其中一般病因與細(xì)胞膜的脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)和/或功能變化有關(guān)，所述方法包括向患者獨立地或與其他化合物組合地施用治療有效量的至少一種藥學(xué)上可接受的式I的化合物、治療有效量的其鹽或衍生物，其中(a)和(b)可以采用在0和14之間的任何值，⑴可以由具有在4 和200Da之間的原子量/分子量的任何原子或原子團(tuán)取代，且(R)可以由具有在1和200Da 之間的原子量/分子量的任何原子或原子團(tuán)取代，(X)和(R)兩者選自醇、有機(jī)酸、烷基、 氨基、鹵素、鹵代烷、烷氧基和巰基；不包括施用用于預(yù)防和治療心血管疾病和肥胖癥以及用于治療肺癌、腦癌和前列腺癌的其中00為H且⑴由OH、NH2或CH3取代的式I的化合物。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語“治療有效量”被理解為逆轉(zhuǎn)疾病或預(yù)防疾病而不顯示出不利的副作用的用量，或根據(jù)由藥物管理機(jī)構(gòu)定義的標(biāo)準(zhǔn)在引起的這樣的效果的情形時它們是可接受的量(基本上其中益處大于造成的損害；例如，惡心事件在患有嚴(yán)重預(yù)后的癌癥的患者中是可接受的)。


圖1.細(xì)胞信號傳導(dǎo)蛋白與細(xì)胞膜結(jié)合。周圍信號蛋白(A、B和C)通過一種或若干種機(jī)理結(jié)合至膜，所述機(jī)理例如與膜脂質(zhì)的特定相互作用、靜電相互作用和/或?qū)⑹杷畢^(qū)域插入高的非層狀特性的區(qū)、由順式單不飽和的脂質(zhì)介導(dǎo)。因此，順式單不飽和脂肪酸的 α_衍生物可以調(diào)節(jié)某些膜和細(xì)胞信號傳導(dǎo)蛋白的相互作用。圖2.各種脂肪酸對抗腫瘤發(fā)展的預(yù)防性效果。橫軸示出用于預(yù)防癌癥發(fā)展的脂肪酸的類型，且縱軸示出腫瘤體積。動物在注射腫瘤細(xì)胞之前接受治療且隨后維持治療。對
12照組的動物未被治療且它們的腫瘤體積被視為參考值(100% )。本發(fā)明的脂肪酸(0HHD、 0H0D、MOD、A0D、F0D、TFM0D、MOOD、SHOD、MODl 1、0H0D11、OHEE 和 OHDE)比沒有在 α -位置處衍生化的順式單不飽和脂肪酸(EE、DE、HOD、0D0)，比具有相同長度的飽和脂肪酸(HD、0D、 E0)和不是順式單不飽和的脂肪酸的α-衍生物(0HS、t0H0D)具有更顯著的效果(在所有的情形下P < 0. 05)(參見表1)。圖 3.A.癌細(xì)胞(AM9)用各種濃度的0H0D和M0D11來處理以確定效果是否取決于濃度。橫軸示出所使用的脂肪酸的μ M濃度，且縱軸示出未處理的A549細(xì)胞的生活力(％對照)。這些細(xì)胞用不同的濃度(0-400 μ Μ)的0H0D和M0D11來處理，且細(xì)胞的數(shù)量通過流式細(xì)胞計來確定。兩種化合物減少腫瘤細(xì)胞的生長，在溫育48小時之后顯示出在50到100 μ M 范圍內(nèi)的IC5tl值(將活細(xì)胞的數(shù)量減少至50%的濃度)。在所有情形中，200至400μ M的劑量導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的全部消除。B.癌細(xì)胞(ΑΜ9)用在橫軸上指出的化合物以150 μ M處理48小時。然后，對細(xì)胞進(jìn)行計數(shù)，且細(xì)胞的數(shù)量和未處理的(對照)百分?jǐn)?shù)在縱軸上呈現(xiàn)。在這些培養(yǎng)物中，用 150 μ M的本發(fā)明脂肪酸溫育導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長受到抑制(在所有的情形下P < 0. 05)，表明這些是用于治療癌癥的有效分子。圖4.將癌細(xì)胞(Α549)在不存在(左邊)和存在(右邊)0H0D (100 μ Μ, 48h)的情況下溫育。然后，它們在對抗鈣粘蛋白的抗體的存在下被固定、溫育并通過共聚焦顯微鏡觀察。用50μΜ 0H0D治療(48h)誘導(dǎo)該蛋白的水平增加73. 6 士 5. 4%。在用本發(fā)明的脂肪酸治療中，觀察到鈣粘蛋白水平的顯著增加。圖5.肺癌細(xì)胞(AM9)在培養(yǎng)物中在不存在(對照，C)或存在50μΜ(Μ50)和 100 μ M(MlOO)的0H0D (2-羥基-9-順式-十八碳烯酸)下和在不同的時間下的侵襲能力。 在0H0D存在下培養(yǎng)的肺癌細(xì)胞比由未處理的細(xì)胞(C)顯示的侵襲能力低(ρ < 0. 05)。這些結(jié)果表明本發(fā)明的脂肪酸可以用于預(yù)防或治療腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)展。在這些結(jié)果的右邊的圖在縱軸上表示侵襲細(xì)胞的數(shù)量，并在橫軸上表示以小時計的時間。圖6. 0H0D的不同的鹽對動物癌癥模型中的人類肺癌的效果。Α.接受各種治療的受SF767人類腦癌細(xì)胞感染的裸鼠中的腫瘤的體積(表示為與對照相比的百分?jǐn)?shù))。動物每天接受媒介物(水對照)、600mg/kg的以游離脂肪酸形式的 0H0D (0H0D)、600mg/kg 的 0H0D 的鈉鹽(Na-OHOD)或 600mg/kg 的 0H0D 的銨鹽(NH3OHOD)， 持續(xù)50天。所有的治療導(dǎo)致受治療的動物中的腫瘤的大小顯著減小(***p<0. 001)，且用 Na-OHOD治療比用游離脂肪酸0H0D治療顯著更有效(#p < 0. 05)。B.示出了不同劑量的0H0D的鈉鹽(Na-OHOD)對受SF767細(xì)胞感染并用媒介物(對照，0mg/kg)、100mg/kg(100)、200mg/kg (200)、400mg/kg (400)和 600mg/kg (600)治療 50 天的小鼠中的腫瘤的體積的影響。*P < 0. 05 ；***p < 0. 001。圖7. 0H0D的鈉鹽(Na-OHOD)對動物模型中的各種類型的人類腫瘤的效果。A. Na-OHOD (每天600mg/kg，持續(xù)50天)對缺乏免疫的小鼠(“裸的，，)和受人類白血病細(xì)胞(Jurkat細(xì)胞)感染的缺乏免疫的小鼠中的腫瘤的體積的影響。B. Na-OHOD (每天600mg/kg，持續(xù)50天)對用人類前列腺癌細(xì)胞(PC3細(xì)胞)接種的裸鼠中的腫瘤的體積的影響。C. Na-OHOD (每天600mg/kg，持續(xù)50天)對用人類乳腺癌細(xì)胞(MDA-MB-231細(xì)胞) 接種的裸鼠中的腫瘤的體積的影響。D.同上，用人類結(jié)腸癌細(xì)胞(HD9細(xì)胞)接種。所有的治療連續(xù)50天，且對照動物用媒介物(水)來治療。**P < 0.01 ；***p < 0. 001。該圖證明了，Na-OHOD形式(0H0D的鈉鹽)在治療被異體移植入缺乏免疫的小鼠中的以下各種類型的人類癌癥中比相應(yīng)的游離脂肪酸顯示出更高的效力白血病、前列腺癌、 乳腺癌和結(jié)腸癌。圖8. Na-OHOD (0H0D的鈉鹽)和與以下各種藥物的組合對模型中的各種類型的人類癌癥的效果替莫唑胺(TMZ)、厄洛替尼、吉西他濱和順鉬(順式-Pt)。A.在受人類腦癌癥(SF767)感染的缺乏免疫的小鼠中用媒介物(對照)、替莫唑胺(TMZ，80mg/kg)、Na-OHOD (0H0D, 600mg/kg)和 TMZ 加上 Na-OHOD (同時地，以相同劑量) 治療60天的效果。B.同上，在受人類肺癌細(xì)胞(AM9)感染的裸鼠中用Na-OHOD(0H0D，600mg/kg)、 厄洛替尼(Erlotinib，40mg/kg)、順鉬(順式-Pt，100mg/kg)加上厄洛替尼(0H0 Er)或 Na-OHOD加上順鉬(0H0 Pt)治療60天的效果。C.同上，在受人類胰腺癌細(xì)胞(BXPC3)感染的裸鼠中用Na-OHOD (0H0D，600mg/ kg)、吉西他濱(Gemc i tab，40mg/kg)或使用相同劑量的Na-OHOD加上吉西他濱(OHO Gem) 治療60天的效果。Na-OHOD與這些藥物中的任一種的組合顯示出產(chǎn)生腫瘤體積的顯著減小和比單獨給予Na-OHOD或單獨給予上面指出的抗腫瘤藥物中的任一種之后的那些腫瘤顯著更小的腫瘤。此外，在用Na-OHOD治療的大部分動物中和在同時地用兩種分子治療的幾乎所有的動物中觀察到的殘余腫瘤由沒有再生腫瘤的能力的死細(xì)胞組成。因此，可以認(rèn)為，這些組合療法能有效治療被植入到動物中的人類腫瘤。圖9.在200 μ M的濃度下溫育48小時之后各種分子對AlO主動脈細(xì)胞的增殖的效果。所使用的脂肪酸在橫軸上顯示，且細(xì)胞(％對照)的數(shù)量在縱軸上顯示。所有的細(xì)胞在相同的溫度、PH和培養(yǎng)基條件下生長，除了其中的一個燒瓶(不含血清)除去了血清。 本發(fā)明的脂肪酸在200 μ M的濃度下誘導(dǎo)細(xì)胞增殖的停止(在所有的情形下ρ < 0. 05)，該細(xì)胞增殖的停止類似于通過除去胎牛血清(其包含許多細(xì)胞生長因子)引起的細(xì)胞增殖的停止。該結(jié)果表明，這些分子中止了心血管細(xì)胞的增殖，而不具有毒性效果(細(xì)胞數(shù)量與不含血清的樣品中的細(xì)胞數(shù)量相同或比其高)。圖10.各種脂肪酸在預(yù)防和治療SHR大鼠中的高血壓發(fā)展的效果。所使用的脂肪酸在橫軸上顯示，且動脈壓(Hg)在縱軸上顯示。用本發(fā)明的脂肪酸處理的動物未被觀察到發(fā)展高血壓(在所有的情形下P < 0. 05)，而未處理的動物或用不具有式I中顯示的結(jié)構(gòu)的脂肪酸處理的動物發(fā)展高血壓。圖11. OHOD對在SHR大鼠的主動脈中由去甲腎上腺素(NA)誘導(dǎo)的收縮響應(yīng)的影響。NA的對數(shù)在橫軸上顯示，且濃度(g)在縱軸上顯示。主動脈用OHOD(實心圓)或媒介物(空心圓)在37°C器官浴中在具有氧氣的格林介質(zhì)中處理60分鐘。該圖表明，由去甲腎上腺素(NA)誘導(dǎo)的收縮響應(yīng)比用該脂肪酸預(yù)處理的大鼠主動脈中的收縮響應(yīng)大得多(P <0.05)。該結(jié)果清楚地表明，血管組織的柔性在本發(fā)明的脂肪酸存在下顯著增加(P < 0. 05)。圖12.本發(fā)明的脂肪酸(在橫軸上顯示)對小鼠黑色素細(xì)胞(B16細(xì)胞，較淺的左邊條)中的黑色素的產(chǎn)生和對脂肪細(xì)胞(3T3-L1細(xì)胞，較深的右邊條)的增殖的影響。該結(jié)果是三個獨立實驗的平均值。從這個意義上說，100 μ M濃度的這些化合物處理48小時導(dǎo)致Β16細(xì)胞的黑色素含量降低(在所有的情形下ρ <0.05)。并且，具有式I結(jié)構(gòu)的分子抑制3T3-L1細(xì)胞的生長(脂細(xì)胞或脂肪細(xì)胞，在所有的情形下ρ < 0. 05)，而不具有式I 結(jié)構(gòu)的分子對脂肪細(xì)胞的增殖不具有顯著效果。圖13.從左邊到右邊的四個條分別顯示，用媒介物(對照，第一條)、200mg/kg的 OHOD (第二條)、400mg/kg的OHOD (第三條)和600mg/kg的OHOD (第四條)治療對膽固醇水平(四條組中的左邊)、甘油三酯(四條組中的中間)和葡萄糖(四條組中的右邊)的影響。在所有的情形下治療是口服的并被維持30天。所示出的值是在每組6個動物中獲得的平均值。用OHOD治療被觀察到已經(jīng)造成膽固醇、甘油三酯和葡萄糖的水平的顯著降低 (在所有的情形下P <0. 05)。圖14.用媒介物(對照)或用本發(fā)明的脂肪酸(600mg/kg)治療對膽固醇、甘油三酯和葡萄糖的水平的影響。所示出的值是在6個動物中獲得的值的平均值。三條每組表示用不同的脂肪酸治療，且左邊條對應(yīng)于膽固醇，中間條對應(yīng)于甘油三酯，且右邊條對應(yīng)于葡萄糖。具有式I結(jié)構(gòu)的脂肪酸被觀察到造成三個參數(shù)的顯著降低(P < 0. 05)，而不具有式 I結(jié)構(gòu)的相似分子并不具有有效治療諸如高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、糖尿病和代謝綜合征的代謝病變的效果。圖15.具有阿爾茨海默病的小鼠的認(rèn)知指數(shù)。對于該研究，使用具有與造成人類中的阿爾茨海默病的突變相同的一系列突變并顯示出該疾病的神經(jīng)學(xué)和認(rèn)知病癥的六個月大的小鼠(Jackson Laboratories-Charles River)。條對應(yīng)于認(rèn)知指數(shù)值，認(rèn)知指數(shù)值被確定為在米勒旋臂迷宮測試中獲得的結(jié)果的平均值。在米勒測試中，在學(xué)習(xí)之前用于找到平臺的時間除以在學(xué)習(xí)之后用于找到平臺的時間被測量并被表示為100%。在該測試中， 用媒介物(水，對照)治療的動物花費的時間被視為100%。該參數(shù)的值越高對應(yīng)于在學(xué)習(xí)之后找到平臺的時間越少，這是由動物的記憶力方面的改進(jìn)引起的。在旋臂迷宮中，獲得了在訓(xùn)練之前直到用刺激物(食物)找到迷宮中的平臺的嘗試的平均次數(shù)除以在訓(xùn)練之后嘗試的次數(shù)。對照動物的該平均系數(shù)被視為100%，且該參數(shù)的增加是由于與動物的記憶容量有關(guān)的較少的嘗試次數(shù)。所使用的脂肪酸在橫軸上顯示。每組動物(n = 8)用媒介物(對照)或本發(fā)明的脂肪酸(100mg/kg)治療。在該研究之后，觀察到，基于認(rèn)知參數(shù)的改進(jìn)，本發(fā)明的脂肪酸在預(yù)防神經(jīng)變性過程(阿爾茨海默病)的發(fā)展方面是高度有效的(在所有的情形下P < 0. 05)。圖 16.A.在由于挫傷的神經(jīng)纖維損傷之后(對照)隨在轉(zhuǎn)棒(Rotarod)上隨意運動(Y 軸)而變的在神經(jīng)纖維損傷之后4到觀天的運動恢復(fù)的變化(X軸)，被表示為相比于在挫傷之前獲得的每組的對照(100% )在設(shè)備上花費的時間的百分?jǐn)?shù)。示出了用單獨的10 μ 1 鹽水(Ml)、白蛋白-油酸(Alb-OA 4mM)、白蛋白-0H0D(Alb_20H0D 4mM)治療的組的結(jié)果。B.人類膠質(zhì)瘤細(xì)胞(U118)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CMS)的已經(jīng)失去了它們的分化的星形膠質(zhì)細(xì)胞(對照)。在Na-OHOD QOO μ M)存在下，膠質(zhì)瘤細(xì)胞分化并向神經(jīng)膠質(zhì)表型發(fā)展，生出星形膠質(zhì)細(xì)胞典型的突起(projection)。該分化行為可以涉及恢復(fù)運動行為所需的神經(jīng)再生過程。這些結(jié)果表明，OHOD和衍生物(例如，Na-OHOD)在治療神經(jīng)纖維損傷所需的神經(jīng)再生治療中是有效的。圖17. 10 μ 1的鈉鹽水、白蛋白-油酸(Alb-0A-4mM)和白蛋白_2_羥基-油酸 (Alb-20H0A-4mM)對在中等水平T8挫傷下方呈現(xiàn)的脛骨前肌足跖反射(TA)的時間總和的影響被表示為初始響應(yīng)的百分?jǐn)?shù)。該圖的χ-軸表示刺激的次數(shù)，且Y-軸表示脛骨前肌反射的整體的增加(以初始響應(yīng)的％計)。相比于用鹽水或用白蛋白-油酸治療的大鼠，用白蛋白-0H0D(4mM，10y 1，通過鞘內(nèi)途徑)治療的大鼠顯示出對在神經(jīng)纖維損傷之后觀天的脛骨前肌的足跖逃避反射的時間總和的更大的抑制。這些結(jié)果表明白蛋白-OHOD復(fù)合物在治療急性疼痛和慢性疼痛方面是高度有效的。圖18.在不存在(對照)或存在細(xì)菌脂多糖(LPQ時進(jìn)行促炎癥處理時人類單核細(xì)胞中的白介素6IL-6(左邊條)和轉(zhuǎn)錄因子TNF-α (右邊條)的水平。用LPS處理的細(xì)胞在不存在(對照+LPQ或存在橫軸上示出的各種脂肪酸下被培養(yǎng)。在細(xì)胞炎癥模型(在用細(xì)菌脂多糖LPS刺激的培養(yǎng)物中的U937單核細(xì)胞)中，本發(fā)明的脂肪酸O50yM，72h) 顯著地抑制大部分重要的促炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)(IL-6和TNF-α，ρ < 0. 05)。圖 19.Α.各種脂肪酸抑制環(huán)加氧酶-1 (C0X-1) (Cayman C0X-1抑制劑篩分系統(tǒng))的活性的效果。橫軸示出所使用的脂肪酸的類型，且縱軸示出COX-I活性(對照的％)。細(xì)胞培養(yǎng)物(U937分化的單核細(xì)胞)用本發(fā)明的脂肪酸處理θ50μΜ，6小時)?？v軸示出治療之后的 C0X-1 活性。觀察到本發(fā)明的脂肪酸(OHHD、OHOD, MOD、AOD、FOD、TFMOD, MOOD、SHOD、 MODI 1、0H0D11、OHEE和0HDE)比在α -位置處沒有衍生化的順式單不飽和脂肪酸(EE、DE、 HOD、0D0)、比具有相同長度的飽和脂肪酸(HD、0D、E0)和不是順式單不飽和的脂肪酸的 α -衍生物(0HS、tOHOD)具有更顯著的效果(在所有的情形下ρ < 0. 05)。.B.各種脂肪酸抑制環(huán)加氧酶-2(C0X_2的免疫印跡)的(蛋白的濃度)的效果。 橫軸示出所使用的脂肪酸的類型，且縱軸示出C0X-2的細(xì)胞濃度(對照的％ )。細(xì)胞培養(yǎng)物 (U937分化的單核細(xì)胞)用本發(fā)明的脂肪酸處理θ50μΜ，6小時)。觀察到本發(fā)明的脂肪酸 (OHHD、0H0D、MOD、AOD、FOD、TFMOD、MOOD、SHOD、MODI 1、OHODll、OHEE 禾口 0HDE)比在 α -位置處沒有衍生化的順式單不飽和脂肪酸(EE、DE、HOD、0D0)、比具有相同長度的飽和脂肪酸 (HD、0D、E0)和不是順式單不飽和的脂肪酸的α-衍生物(0HS、tOHOD)具有更顯著的效果 (在所有的情形下P <0. 05)。圖20.通過差示掃描量熱法測量的二反油?；字Ｒ掖及?dielaidoyl phosphatidylethanolamine) (DEPE)的模型膜中的片狀六角相變溫度。所使用的脂肪酸在橫軸上顯示，且溫度在縱軸上顯示。該轉(zhuǎn)變溫度的變化越大，調(diào)節(jié)諸如圍繞人類細(xì)胞或 AIDS病毒的膜的膜的結(jié)構(gòu)的能力越高。本發(fā)明的脂肪酸(脂肪酸DEPE的比例為1 20， mol mol)引起片狀六角轉(zhuǎn)變溫度顯著降低(在所有的情形下ρ < 0. 05)。圖 21.Α.表示本發(fā)明的脂肪酸對“膜筏”的效果的實例。在不存在(左邊)或存在(右邊)OHOD下的鞘磷脂/磷脂酰膽堿/膽固醇(膜筏模型)的模型膜。該脂肪酸的存在引起由膜筏占據(jù)的表面和它們的平均大小減小。B.該圖示出在鞘磷脂/磷脂酰膽堿/膽固醇膜中，相比于Ld區(qū)域(膜的無序片狀區(qū)域；100%的值被指派給對照膜)的各種脂肪酸對膜筏(或膜的有序片狀區(qū)域，Lo，左列) 的總表面積的影響的定量以及膜筏的平均大小(平均直徑)(右列)。本發(fā)明的脂肪酸通過干預(yù)引起和放大病毒感染所需的病毒-細(xì)胞相互作用來調(diào)節(jié)“脂筏”的結(jié)構(gòu)。圖22.用在100 μ M濃度的各種脂肪酸(橫軸)處理48小時之后Α549細(xì)胞中的 DHFR(二氫葉酸還原酶)的水平。本發(fā)明的脂肪酸引起該酶非常顯著地減少，所以它們在預(yù)防和/或治療瘧疾和其他傳染性過程方面具有顯著的活性。表 權(quán)利要求
1.式I的化合物順式COOR-XCH-(CH2)a-CH= CH-(CH2)b-CH3，其鹽和其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中(a)和(b)可以具有在0和14之間的任何值，⑴可以由具有在4和200Da 之間的原子量/分子量的任何原子或原子團(tuán)取代，且(R)可以由具有在1和200Da之間的重量的任何原子或原子團(tuán)取代，⑴和(R)兩者選自醇、有機(jī)酸、烷基、氨基、鹵素、鹵代烷、 烷氧基和巰基，獨立地或與其他化合物組合用作人類和動物的藥物；不包括用于預(yù)防和治療心血管疾病和肥胖癥以及用于治療肺癌、腦癌和前列腺癌的其中(R)為H且(X)由0H、 NH2或CH3取代的式I的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中⑴由選自以下的基團(tuán)取代0H、NH2和 CH3,且(R)由H取代，所述式I的化合物用于預(yù)防癌癥和/或預(yù)防和/或治療皮膚病變、神經(jīng)變性病變、炎癥過程、傳染性病變或代謝病變，例如高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、糖尿病或代謝綜合征。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中⑴由選自以下的基團(tuán)取代F、F3C,HS 和0-013，且(R)由H取代，所述式I的化合物用于預(yù)防和/或治療癌癥、血管病變、肥胖癥、 皮膚病變、代謝病變、神經(jīng)變性病變、炎癥過程或傳染性病變。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中⑴由選自以下的基團(tuán)取代0H、NH2、CH3、 F、F3C、HS、O-CH3、PO4 (CH2-CH3) 2 或 CH3COO,且(R)可由鈉(Na)、甲酯(OMe)、乙酯(EE)或氨 (NH3)取代，所述式I的化合物用于預(yù)防和/或治療癌癥、血管病變、肥胖癥、皮膚病變、代謝病變、神經(jīng)變性病變、炎癥過程或傳染性病變。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中(X)由選自以下的基團(tuán)取代 PO4 (CH2-CH3)JnCH3COO且(R)為H，所述式I的化合物用于預(yù)防和/或治療癌癥、血管病變、 肥胖癥、皮膚病變、代謝病變、神經(jīng)變性病變、炎癥過程或傳染性病變。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中⑴由選自以下的基團(tuán)取代0H、NH2、CH3、 F、F3C, HS、O-CH3> PO4(CH2-CH3)2 和 CH3COO,且(R)由選自以下的基團(tuán)取代H、鈉(Na)、甲酯 (OMe)、乙酯(EE)或氨(NH3)，所述式I的化合物誘導(dǎo)神經(jīng)再生、預(yù)防和/或治療神經(jīng)纖維損傷和/或預(yù)防和/或治療疼痛。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其選自0HHD、OHOD,MOD、AOD, FOD, TFMOD, MOOD、SHOD、MOD 11、0H0D11、OHEE 和 OHDE。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其選自0H0D、Na-0H0D、OMe-OHOD、EE-0H0D、 NH3-0H0D、ACOD、Na-ACOD, OMe-ACOD、EE-ACOD, MOOD、Na-MOOD, OMe-MOOD, EE-M00D、DEPOD、 Na-DEPOD、OMe-DEPOD 和 EE-DEP0D。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物0H0D或其藥學(xué)上可接受的衍生物，獨立地或與至少另一種化合物組合用于誘導(dǎo)神經(jīng)再生、預(yù)防和/或治療神經(jīng)纖維損傷和/或預(yù)防和/或治療疼痛。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物0H0D或Na-OHOD，獨立地或與白蛋白組合用于誘導(dǎo)神經(jīng)再生、預(yù)防和/或治療神經(jīng)纖維損傷和預(yù)防和/或治療疼痛。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物0H0D或其藥學(xué)上可接受的衍生物，獨立地用于預(yù)防癌癥或與至少另一種化合物組合用于預(yù)防和/或治療癌癥。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物Na-OHOD，獨立地或與至少一種其他化合物組合用于預(yù)防和/或治療癌癥、肥胖癥或高血壓。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12中任一項所述的化合物OHOD或Na-OHOD，其與選自以下的至少另一種化合物組合用于預(yù)防和/或治療癌癥替莫唑胺、厄洛替尼、吉西他濱和順鉬。
14.至少一種式I的化合物、獨立地或與至少另一種化合物、藥學(xué)上可接受的其鹽和其衍生物組合在用于制備用來預(yù)防和/或治療人類和動物中的疾病的藥物和/或營養(yǎng)物組合物中的用途，其中(a)和(b)可以采用在0和14之間的任何值，⑴可以由具有在4和 200Da之間的重量的任何原子或原子團(tuán)取代，且(R)可以由具有在1和200Da之間的重量的任何原子或原子團(tuán)取代，(X)和(R)兩者選自醇、有機(jī)酸、烷基、氨基、鹵素、鹵代烷、烷氧基和巰基，其中所述疾病常見的病因涉及位于細(xì)胞膜中的脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)和/或功能改變；不包括其中(R)為H且(X)由(^力壓或CH3取代的式I的化合物用于預(yù)防和治療心血管疾病和肥胖癥以及用于治療肺癌、腦癌或前列腺癌的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的式I的化合物的用途，其中⑴由選自以下的基團(tuán)取代 0H、NH2*CH3，且(R)由H取代，用于制備用來預(yù)防癌癥和/或用來預(yù)防和/或治療皮膚病變、神經(jīng)變性病變、炎癥過程、傳染性病變或代謝病變的藥物和/或營養(yǎng)物組合物，所述代謝病變例如高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、糖尿病或代謝綜合征。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的式I的化合物的用途，其中⑴由選自以下的基團(tuán)取代 F、F3C、HS和O-CH3,且(R)為H，用于制備用來預(yù)防和/或治療癌癥、血管病變、肥胖癥、皮膚病變、代謝病變、神經(jīng)變性病變、炎癥過程或傳染性病變的藥物和/或營養(yǎng)物組合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的式I的化合物的用途，其中⑴由選自以下的基團(tuán)取代 OH、NH2, CH3> F、F3C, HS、O-CH3> PO4 (CH2-CH3) 2 或 CH3COO,且(R)可以是鈉(Na)、甲酯(OMe)、 乙酯(EE)或氨(NH3),用于制備用來預(yù)防和/或治療癌癥、血管病變、肥胖癥、皮膚病變、代謝病變、神經(jīng)變性病變、炎癥過程和傳染性病變的藥物和/或營養(yǎng)物組合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的式I的化合物的用途，其中⑴由選自以下的基團(tuán)取代 PO4 (CH2-CH3)2和CH3COO,且(R)為H，用于制備用來預(yù)防和/或治療癌癥、血管病變、肥胖癥、 皮膚病變、代謝病變、神經(jīng)變性病變、炎癥過程或傳染性病變的藥物和/或營養(yǎng)物組合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求14所述的式I的化合物的用途，其中⑴由選自以下的基團(tuán)取代 OH、NH2、CH3、F、F3C、HS、0-CH3、PO4 (CH2-CH3)2 和 CH3COO,且(R)由選自以下的基團(tuán)取代H、鈉 (Na)、甲酯(OMe)、乙酯(EE)或氨(NH3)，用于制備用來神經(jīng)再生、預(yù)防和/或治療神經(jīng)纖維損傷和/或預(yù)防和/或治療疼痛的藥物和/或營養(yǎng)物組合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求14所述的式I的化合物的用途，所述式I的化合物選自0HHD、0H0D、 MOD、AOD、FOD、TFMOD、MOOD、SHOD、MOD 11、0H0D11、OHEE 和 OHDE。
21.根據(jù)權(quán)利要求14所述的式I的化合物的用途，所述式I的化合物選自0H0D、 Na-OHOD、OMe-OHOD、EE-0H0D、NH3-0H0D、ACOD、Na-ACOD、OMe-ACOD、EE-ACOD、M00D、Na-MOOD、 OMe-MOOD、EE-M00D、DEPOD、Na-DEPOD, OMe-DEPOD 和 EE-DEP0D。
22.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物0H0D或其藥學(xué)上可接收的衍生物的用途，獨立地或與至少另一種化合物組合用于制備用來誘導(dǎo)神經(jīng)再生、預(yù)防和/或治療神經(jīng)纖維損傷以及預(yù)防和/或治療疼痛的藥物和/或營養(yǎng)物組合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物0H0D或Na-OHOD的用途，獨立地或與白蛋白組合用于制備用來誘導(dǎo)神經(jīng)再生、預(yù)防和/或治療神經(jīng)纖維損傷以及預(yù)防和/或治療疼痛的藥物和/或營養(yǎng)物組合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物OHOD或其藥學(xué)上可接受的衍生物的用途，獨立地用于制備用來預(yù)防癌癥的藥物和/或營養(yǎng)物組合物或與至少另一種化合物組合用于制備用來預(yù)防和/或治療癌癥的藥物和/或營養(yǎng)物組合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物Na-OHOD的用途，獨立地或與至少另一種化合物組合用于制備用來預(yù)防和/或治療癌癥、肥胖癥或高血壓的藥物和/或營養(yǎng)物組合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求M或25所述的化合物OHOD或Na-OHOD的用途，與選自替莫唑胺、厄洛替尼、吉西他濱和順鉬的至少另一種化合物組合用于制備用來預(yù)防和/或治療癌癥的藥物和/或營養(yǎng)物組合物。
27.藥物和/或營養(yǎng)物組合物，其包含式I的化合物，其中(a)和(b)可以采用在0和 14之間的任何值，(X)可以由具有在4和200Da之間的重量的任何原子或原子團(tuán)取代，且 (R)可以由具有在1和200Da之間的重量的任何原子或原子團(tuán)取代，(X)和(R)兩者選自 醇、有機(jī)酸、烷基、氨基、鹵素、鹵代烷、烷氧基和巰基；和至少一種具有治療活性的第二化合物或賦形劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物和/或營養(yǎng)物組合物，其包含OHOD和/或Na-OHOD和白蛋白。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物和/或營養(yǎng)物組合物，其包含Na-OHOD和/或OHOD和選自以下的至少另一種具有治療活性的化合物替莫唑胺、厄洛替尼、吉西他濱和順鉬。
30.用于改善皮膚外觀的非治療性的化妝方法，包括在皮膚上施用有效量的藥學(xué)上或化妝上可接受的至少一種式I的化合物和/或其鹽或衍生物，其中(a)和(b)可以采用在 0和14之間的任何值，(X)可以由具有在4和200Da之間的重量的任何原子或原子團(tuán)取代， 且(R)可以由具有在1和200Da之間的重量的任何原子或原子團(tuán)取代，(X)和(R)兩者選自醇、有機(jī)酸、烷基、氨基、鹵素、鹵代烷、烷氧基和巰基。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中⑴可以由選自以下的基團(tuán)取代0H、NH2、CH3、 F、F3C, O-CH3 和 HS，且(R)由 H 取代。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中(X)可以由PO4(CH2-CH3)2或CH3COO取代，且(R) 可以由選自以下的基團(tuán)取代鈉(Na)、甲酯(OMe)、乙酯(EE)和氨(NH3)。
33.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述式I的化合物選自以下組0HHD、0H0D、 MOD、AOD、FOD、TFMOD、MOOD、SHOD、MOD 11、0H0D11、OHEE 禾口 OHDE。
34.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述式I的化合物選自以下組0H0D、Na-0H0D、 OMe-OHOD、EE-0H0D、NH3-0H0D、ACOD、Na-ACOD、OMe-ACOD、EE-ACOD、MOOD、Na-MOOD、 OMe-MOOD、EE-M00D、DEPOD、Na-DEPOD, OMe-DEPOD 和 EE-DEP0D。
35.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述式I的化合物經(jīng)由局部途徑來施用。
36.用于預(yù)防和/或治療處理人類和動物中的疾病的方法，其中常見的病因涉及位于細(xì)胞膜中的脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)和/或功能改變，所述方法包括向患者獨立地或與至少另一種化合物組合地施用治療有效量的至少一種藥學(xué)上可接受的式I的化合物、其鹽或衍生物，其中 (a)和(b)可以采用在0和14之間的任何值，⑴可以由具有在4和200Da之間的重量的任何原子或原子團(tuán)取代，且(R)可以由具有在1和200Da之間的重量的任何原子或原子團(tuán)取代，(X)和(R)兩者選自醇、有機(jī)酸、烷基、氨基、鹵素、鹵代烷、烷氧基和巰基；不包括施用用于預(yù)防和治療心血管疾病和肥胖癥以及用于治療肺癌、腦癌和前列腺癌的其中(R)為H且(X)由OH、NH2或CH3取代的式I的化合物。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，用于預(yù)防癌癥和/或預(yù)防和/或治療皮膚病變、神經(jīng)變性病變、炎癥過程、傳染性病變或代謝病變，所述代謝病變例如高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、糖尿病或代謝綜合征，所述方法包括向患者施用治療有效量的至少一種式I的化合物，其中⑴由選自O(shè)H、NHjPCH3的基團(tuán)取代，且(R)由H取代。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，用于預(yù)防和/或治療癌癥、血管病變、肥胖癥、皮膚病變、代謝病變、神經(jīng)變性病變、炎癥過程或傳染性病變，所述方法包括向患者施用治療有效量的至少一種式I的化合物，其中⑴由選自F、F3C、HS和O-CH3的基團(tuán)取代，且(R)為H。
39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，用于預(yù)防和/或治療癌癥、血管病變、肥胖癥、皮膚病變、代謝病變、神經(jīng)變性病變、炎癥過程或傳染性病變，所述方法包括向患者施用治療有效量的至少一種式I的化合物，其中⑴由選自以下的基團(tuán)取代0H、NH2, CH3、F、F3C, HS、 0-CH3、PO4 (CH2-CH3)2 禾口 CH3COO,且(R)可為鈉(Na)、甲酯(OMe)、乙酯(EE)或氨(NH3)。
40.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，用于預(yù)防和/或治療癌癥、血管病變、肥胖癥、皮膚病變、代謝病變、神經(jīng)變性病變、炎癥過程或傳染性病變，所述方法包括向患者施用治療有效量的至少一種式I的化合物，其中⑴由選自以下的基團(tuán)取代PO4(CH2-CH3)2和CH3COO,且 (R)由H取代。
41.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，用于誘導(dǎo)神經(jīng)再生、預(yù)防和/或治療神經(jīng)纖維損傷和 /或預(yù)防和/或治療疼痛，所述方法包括向患者施用治療有效量的至少一種式I的化合物， 其中(X)由選自以下的基團(tuán)取代0H、NH2、CH3、F、F3C、HS、O-CHyPO4(CH2-CH3)2 和 CH3COO,且 (R)由選自以下的基團(tuán)取代H、鈉(Na)、甲酯(OMe)、乙酯(EE)和氨(NH3)。
42.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，用于誘導(dǎo)神經(jīng)再生、預(yù)防和/或治療神經(jīng)纖維損傷和/或預(yù)防和/或治療疼痛，所述方法包括向患者獨立地或與至少一種其他化合物組合地施用治療有效量的化合物OHOD或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，用于誘導(dǎo)神經(jīng)再生、預(yù)防和/或治療神經(jīng)纖維損傷和/或預(yù)防和/或治療疼痛，所述方法包括向患者獨立地或與白蛋白組合地施用治療有效量的化合物OHOD或Na-OHOD。
44.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，用于預(yù)防癌癥，所述方法包括向患者獨立地施用治療有效量的化合物0H0D，或用于預(yù)防和/或治療癌癥，所述方法包括向患者施用與至少一種其他化合物組合的治療有效量的化合物0H0D。
45.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，用于預(yù)防和/或治療癌癥、肥胖癥或高血壓，所述方法包括向患者獨立地或與至少一種其他化合物組合地施用治療有效量的化合物Na-OHOD。
46.根據(jù)權(quán)利要求44或45所述的方法，用于預(yù)防和/或治療癌癥，所述方法包括向患者施用與選自以下的至少一種化合物組合的治療有效量的化合物OHOD或Na-OHOD 替莫唑胺、厄洛替尼、吉西他濱和順鉬。
全文摘要
本發(fā)明涉及預(yù)期用作藥物的順式單不飽和脂肪酸的α-衍生物。更具體地，本發(fā)明涉及預(yù)期用作藥物的具有式I的化合物和其藥學(xué)上可接受的衍生物和鹽，其中(a)和(b)可以具有在0和14之間的任何值，(X)可以由具有在4和200Da之間的重量的任何原子或原子團(tuán)取代，且(R)可以由具有在1和200Da之間的重量的任何原子或原子團(tuán)取代。
文檔編號A61K31/201GK102355897SQ200980156029
公開日2012年2月15日 申請日期2009年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月9日
發(fā)明者丹尼爾·洛佩茲, 喬安娜·巴塞羅埃斯塔瑞拉斯, 吉爾拉多·艾維拉馬汀, 帕布洛·維森特·埃斯克里巴魯伊斯, 拉斐爾·阿爾瓦萊斯馬蒂內(nèi)絲, 朱利安·泰勒格林, 格溫多琳·巴塞羅科比利基, 維多利亞·拉都卡內(nèi)拉斯, 西爾維婭·泰瑞斯吉梅奈茲, 賽維爾·巴斯奎特斯鄒貝特 申請人:巴利阿里群島大學(xué)