專利名稱：吲哚乙酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吲哚-3-乙酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用，并通過與腫瘤細(xì)胞DNA相 互作用產(chǎn)生的抑制腫瘤細(xì)胞增殖的體外活性，證明了本發(fā)明吲哚衍生物的抗腫瘤作用，具 有作為抗腫瘤劑的臨床應(yīng)用前景。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，人類因惡性腫瘤而引起的 死亡率是所有疾病死亡率的第二位，僅次于心腦血管疾病。腫瘤的治療方法有手術(shù)治療、放 射治療和藥物治療(化學(xué)治療)。目前，化學(xué)治療仍然是臨床治療腫瘤的主要手段。尋找抗 腫瘤藥物是新藥研究的熱點之一。在最近幾年中，抗腫瘤藥物開發(fā)已經(jīng)從常規(guī)的細(xì)胞毒性 化療劑轉(zhuǎn)移至更為基于機(jī)理的靶向阻止腫瘤生長的共同目標(biāo)方案。腫瘤細(xì)胞的DNA是抗腫 瘤藥物最重要的作用靶點之一。作用于腫瘤細(xì)胞DNA的抗腫瘤藥物既可以通過直接作用于 DNA來破壞腫瘤細(xì)胞DNA的結(jié)構(gòu)和功能，也可以通過與DNA相互作用抑制DNA的合成。藥 物嵌入DNA的溝區(qū)，是一種重要的抗腫瘤機(jī)制。根據(jù)DNA嵌入劑的結(jié)構(gòu)要求，本發(fā)明對吲 哚-3-乙酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到本發(fā)明的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于以下通式I的吲哚乙酸衍生物
權(quán)利要求
1.一種通式I的吲哚乙酸衍生物
2.按照權(quán)利要求1所述的吲哚乙酸衍生物，其特征在于，所述R’為CV4的烷基；所述烷 氧基是Cy的烷氧基。
3.按照權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述R’為甲基，所述烷氧基是甲氧基。
4.按照權(quán)利要求1所述的吲哚乙酸衍生物，其特征在于，當(dāng)R1中的R3是烷氧基時，R’\ 和R’’ 2各自獨立地是H或甲基，并且R’’ jPR’’ 2可以相同或不同。
5.按照權(quán)利要求1-4中任一項所述吲哚乙酸衍生物，其為 1-甲氧甲基吲哚-3-乙酸甲酯；1-(3-甲氧羰基甲基吲哚-1-基甲基)_吲哚-3-乙酸甲酯；2-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基甲基)-吲哚-3-乙酸甲酯； (1，1，3_三甲基-lH-3a-氮雜環(huán)戊烯[α]并茚_8_基)-乙酸甲酯； [2-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基)丙-2-基]-吲哚-3-乙酸甲酯； 1-甲氧甲基吲哚-3-乙酰胺；1-(3-氨基甲?；谆胚?1-基甲基)Π引哚-3-乙酰胺；2-(3-氨基甲?；谆胚?2-基甲基)吲哚-3-乙酰胺； (1，1，3_三甲基-lH-3a-氮雜環(huán)戊烯[α]并茚_8_基)-乙酰胺； 1-甲氧甲基吲哚-3-乙酸；1-(3-羧基甲基吲哚-1-基甲基)_吲哚-3-乙酸；2-(3-羧基甲基吲哚-2-基甲基)-吲哚-3-乙酸；(1，1，3_三甲基-lH-3a-氮雜環(huán)戊烯[α ]并茚_8_基)-乙酸； [2- (3-羧基甲基吲哚-2-基)丙-2-基]-吲哚-3-乙酸； 2-[1-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基)乙-1-基]-吲哚-3-乙酸甲酯。
6.一種制備權(quán)利要求1-5中任一項所述吲哚乙酸衍生物的方法，其特征在于，包括如 下步驟(1)將吲哚乙酸在氯化亞砜存在下酯化；(2)將酯化的吲哚乙酸進(jìn)行Pictet-Spengler縮合反應(yīng)。
7.按照權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，當(dāng)R3為OH時，步驟(2)之后還包括堿性條件下酯水解反應(yīng)；或 當(dāng)R3為NH2時，步驟(2)之后還包括濃氨水存在下的胺基化；或 當(dāng)Rl是CH20R，，R3是NH2時，步驟(1)之后還包括濃氨水存在下的氨解以及與甲醛的 Pictet-Spengler 縮合反應(yīng)。
8.按照權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，當(dāng)Rl與R2共同構(gòu)成1-甲基-3，3- 二甲基丙烯基時，步驟(1)之后還包括濃硫酸存在 下與丙酮的反應(yīng)。
9.按照權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，當(dāng)R3為NH2時，還包括濃氨水存在下的氨解反應(yīng)；或 當(dāng)R3為OH時，還包括堿性條件下的酯水解反應(yīng)。
10.權(quán)利要求1-5所述吲哚乙酸衍生物，在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了通式I的吲哚-3-乙酸衍生物及其合成方法，還公開了它們通過與腫瘤細(xì)胞DNA相互作用而產(chǎn)生的抑制腫瘤細(xì)胞增殖的體外活性、進(jìn)一步公開了它們在小鼠移植性腫瘤模型上的抗腫瘤作用。因而本發(fā)明闡明了吲哚-3-乙酸衍生物作為抗腫瘤劑的臨床應(yīng)用前景。通式Ⅰ。
文檔編號A61P35/00GK102146081SQ20101010733
公開日2011年8月10日 申請日期2010年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月9日
發(fā)明者張建偉, 彭師奇, 王文敬, 趙明 申請人:首都醫(yī)科大學(xué)