專利名稱：含有多奈哌齊化合物的透皮給藥系統(tǒng)及制劑和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有多奈哌齊化合物的透皮給藥系統(tǒng)、制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
老年癡呆癥，又稱阿爾茨海默病(Alzheimer' s disease，AD)是發(fā)生在老年期及老年前期的一種原發(fā)性退行性腦病，其特征性病理變化為大腦皮層萎縮，并伴有β -淀粉樣蛋白沉積，神經(jīng)原纖維纏結(jié)，大量記憶性神經(jīng)元數(shù)目減少，以及老年斑的形成。AD患者的日常生活能力下降，給自己和周圍的人帶來無盡的痛苦和煩惱。AD病人的平均生存期為 5. 5年，AD繼心血管病、腦血管病和癌癥之后，成了老人健康的“第四大殺手”。在不久的將來，我國將進(jìn)入老齡社會，同時伴隨著一個不可忽視的問題——AD的發(fā)病率在逐年增高，因此，人們越來越多地關(guān)注能有效治療和控制AD的藥物及其制劑。多奈哌齊(Don印ezil，E2020)是第二代治療AD的膽堿酯酶抑制劑，具有較強(qiáng)的乙酰膽堿酯酶抑制作用，能夠增加大腦乙酰膽堿含量，具有改善學(xué)習(xí)障礙、選擇性強(qiáng)、作用時間長、無肝臟毒性等特點(diǎn)，是治療早老型癡呆的有效藥物。由于AD患者群體的特殊性，大多記憶力減退，并伴隨行動不便、生活難以自理等困難，因此患者很難自行成功完成口服、注射等給藥，需要外界提供幫助進(jìn)行。中國專利CN1608623A公開了一種鹽酸多奈哌齊腸溶片及制法，與普通片劑相比， 對胃腸道刺激更小；中國專利CN1602867A公開了鹽酸多奈哌齊軟膠囊，能有效提高藥物穩(wěn)定性；中國專利CN1175813C授權(quán)了鹽酸多奈哌齊滴丸的制備方法，能適當(dāng)減小劑量，提高生物利用度。但以上專利均需要每日服用、長期服用，不能解決AD患者依從性差、臨床脫失率高的缺點(diǎn)。中國專利CN101167697A公開了一種多奈哌齊化合物長效緩控釋組合物及其制備方法，但均為注射劑或口服制劑，同樣存在上述的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是公開一種含有多奈哌齊化合物的透皮給藥系統(tǒng)及制劑和制備方法。本發(fā)明所述含有多奈哌齊化合物的透皮給藥系統(tǒng)，包括如下重量份數(shù)的組分
多奈哌齊或其酸根鹽0. 50%
骨架聚合物 95%
透皮促滲劑0. 60%
交聯(lián)劑0% 10%
保濕劑0. 5% 60%
抑菌劑0. 02% 10%
PH調(diào)節(jié)劑0. 02% 30%
溶劑0% 90%
以上組分的百分比之和為100%。
優(yōu)選為
多奈哌齊或其酉堯根鹽3% 30%
骨架聚合物4% 93%
透皮促滲劑 20%
交聯(lián)劑0% 5%
保濕劑 40%
抑菌劑0. 05% 2%
PH調(diào)節(jié)劑0. 5% 10%
溶劑0% 70%
以上組分的百分比之和為100%。
特別優(yōu)選的，包括如下重量份數(shù)的組分
多奈哌齊或其酉堯根鹽5% 10%
骨架聚合物6% 90%
透皮促滲劑2% 15%
交聯(lián)劑0% 0. 5%
保濕劑1% 15%
抑菌劑0. 05%
PH調(diào)節(jié)劑0. 9% 6%
溶劑0% 55%
以上組分的百分比之和為100%。
所述多奈派齊酉髮根鹽包括但不限于鹽酸i多奈派齊、硫酉堯多奈派齊、磷酸多奈派齊、
醋酸多奈派齊、富馬酸多奈派齊物質(zhì)、酒石酸多奈哌齊或枸櫞酸多奈哌齊；所述骨架聚合物為透皮給藥系統(tǒng)的骨架，包括疏水性聚合物骨架基質(zhì)或親水性聚合物骨架基質(zhì)中的一種以上；所述疏水聚合物骨架基質(zhì)為疏水性壓敏膠材料中的一種或幾種，優(yōu)選的為聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚異丁烯、丁基橡膠、聚戊二烯、聚丙烯酸酯、硅酮共聚物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SIS)、乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SBS)、氫化SBS (SEBQ或聚氨酯等中的一種以上，最優(yōu)選的為溶液型聚丙烯酸酯或溶液型硅酮壓敏膠，如國民淀粉化學(xué)貿(mào)易(上海) 有限公司型號為87-2852、87-4098、87-2觀7的溶液型聚丙烯酸酯，如道康寧公司型號為 4302,4202,4102的溶液型硅酮壓敏膠；所述親水聚合物骨架基質(zhì)包括但不限于以下親水性高分子材料中的一種或幾種， 優(yōu)選的為明膠、桃膠、阿拉伯膠、海藻酸(鈉)、甲殼胺、瓊脂、淀粉、糊精、聚乙二醇、聚丙烯酸類、聚乙烯類化合物或纖維素衍生物中的一種以上；所述聚丙烯酸類化合物優(yōu)選聚丙烯酸鈉；所述聚乙烯類化合物選自聚羧乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；所述纖維素衍生物選自甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素(鈉)、醋酸纖維素或聚維酮，其中優(yōu)選的是聚羧乙烯或聚維酮；
所述透皮促滲劑選自亞砜類、吡咯酮類、醇類、萜烯類、胺類、磷酯類、月桂氮卓酮、 泊洛沙姆、月桂醇硫酸鈉、脂肪酸或脂肪酸酯；所述亞砜類選自二甲基亞砜或奎基甲基亞砜；所述吡咯酮類包括2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮、1，5_ 二甲基_2_吡咯酮、N-甲基吡烙烷酮；所述醇類包括異丙醇、乙醇、丙二醇、丙三醇、正辛醇或正十二醇；所述萜烯類包括桉樹腦，檸檬烯或橙花樹醇；所述胺類包括尿素、十二烷基-N或二甲氨基乙酯；所述磷酯類包括卵磷脂、豆磷脂或磷脂酰甘油；所述脂肪酸包括油酸或月桂酸；所述脂肪酸酯包括月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、丙二醇二壬酸酯或癸二酸二乙酯；透皮促滲劑優(yōu)選肉豆蔻酸異丙脂、氮酮、月桂醇乳酸酯或N-甲基吡咯烷酮；本發(fā)明所述交聯(lián)劑為高價金屬鹽，包括鋁鹽或鐵鹽，所述鋁鹽選自三氧化二鋁、硫酸鋁、明礬、甘氨酸鋁、甘羥鋁或氯化鋁；所述鐵鹽選自氧化鐵；所述交聯(lián)劑優(yōu)選三氧化二鋁或甘羥鋁；本發(fā)明所述保濕劑選自包括C3-C12的醇類或環(huán)氧乙烷聚合物；所述保濕劑的醇類如異丙醇、丙二醇、丙三醇(甘油)、正辛醇或正十二醇；所述環(huán)氧乙烷聚合物如聚乙二醇200、聚乙二醇300或聚乙二醇400，優(yōu)選丙二醇、 丙三醇(甘油)、聚乙二醇200或聚乙二醇400 ；所述抑菌劑選自苯酚、甲酚、尼泊金酯類、三氯叔丁醇、苯甲醇或苯扎氯銨；尼泊金酯類如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯，優(yōu)選的是尼泊金酯類； 所述pH調(diào)節(jié)劑包括酸性pH調(diào)節(jié)劑或堿性pH調(diào)節(jié)劑；所述酸性pH調(diào)節(jié)劑選自酒石酸、枸櫞酸、鹽酸或乳酸，用于溶解親水骨架聚合物凝膠中的Al3+Je3+或狗2+，調(diào)節(jié)pH值； 所述堿性PH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、三乙醇胺或三乙胺，用于調(diào)節(jié)透皮系統(tǒng)的pH值至弱堿性；所述溶劑選自水、乙醇、體積濃度大于0至小于100%的乙醇水溶液、丙酮、乙酸乙酯、冰醋酸、三氯甲烷或二氯甲烷中的一種以上；優(yōu)選的，所述聚合物骨架基質(zhì)為疏水性聚合物骨架基質(zhì)時，溶劑的重量含量為 0 0. 5% ；優(yōu)選的，所述聚合物骨架基質(zhì)為親水性聚合物骨架基質(zhì)時，溶劑的重量含量為 20 70% ；優(yōu)選的，所述聚合物骨架基質(zhì)為疏水性聚合物骨架基質(zhì)和親水性聚合物骨架基質(zhì)時，溶劑的重量含量為0. 5 20% ；本發(fā)明還涉及一種透皮制劑，所述透皮制劑包括所述含有多奈哌齊化合物的透皮給藥系統(tǒng)；復(fù)合在所述含有多奈哌齊化合物的透皮給藥系統(tǒng)一面的背襯層；復(fù)合在所述含有多奈哌齊化合物的透皮給藥系統(tǒng)另一面的防粘層；
所述背襯層的材料為聚酯膜、含鋁聚乙烯復(fù)合膜、聚酯/聚乙烯復(fù)合膜、聚酯/聚丙烯復(fù)合膜、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物膜、醋酸纖維素膜、聚氨酯膜、無紡布或玻璃布；所述及的防粘層為表面經(jīng)有機(jī)硅聚合物或含全氟化烷基聚合物處理的聚碳酸酯膜；當(dāng)骨架聚合物為疏水聚合物骨架基質(zhì)時，所述透皮制劑的制備方法，包括以下步驟(1)將多奈哌齊或其酸根鹽溶解于或混懸于溶劑中，2000 IOOOOrpm攪拌0. 5 2小時，獲得藥物溶解或分散的液體；溶劑中，多奈哌齊或其酸根鹽的重量含量一般為5 30% ；所述溶劑選自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、冰醋酸、三氯甲烷或二氯甲烷中的一種以上；(2)向上述藥液中加入疏水聚合物骨架基質(zhì)和透皮促滲劑，混合，獲得含有透皮促滲劑的膠液；(3)向上述膠液中加入保濕劑，同時以2000 IOOOOrpm的速度攪拌，獲得含藥粘膠液；(4)向上述含藥膠液中加入堿性pH調(diào)節(jié)劑；將上述含藥粘膠液涂布于防粘層上，60 100°C干燥0. 5 1小時，再將背襯層復(fù)合于干燥后的含藥粘膠液的表面，即獲得產(chǎn)品。當(dāng)骨架聚合物為選用親水聚合物骨架基質(zhì)時，所述透皮制劑的制備方法，包括以下步驟(1)將多奈哌齊或其酸根鹽溶解或混懸于溶劑中，2000 IOOOOrpm攪拌0. 5 2 小時，再加入抑菌劑、酸性PH調(diào)節(jié)劑，獲得藥物溶解或分散的藥液；溶劑中，多奈哌齊或其酸根鹽的重量含量一般為10 40%;所述溶劑為水、乙醇或體積百分比大于0至小于100% 的乙醇水溶液；(2)將親水聚合物基質(zhì)、交聯(lián)劑置于保濕劑中，溶脹1 4小時，混勻，同時以 2000 IOOOOrpm的速度攪拌0. 5 2小時，混合分散，獲得溶解、溶脹或混懸的水凝膠液；(3)將步驟(1)的藥液加入至步驟(2)的水凝膠液中，同時以2000 IOOOOrpm的速度攪拌0. 5 2小時，混勻，獲得含藥物的水凝膠；(4)向上述含藥水凝膠中加入透皮促滲劑，然后加入堿性PH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)含藥膠液水凝膠的pH至6. 5 7. 5 ；將上述含藥水凝膠液涂布于防粘層上，25 35°C放置M 72小時，再將背襯層復(fù)合于含藥水凝膠液的另一面，即獲得產(chǎn)品；當(dāng)骨架聚合物選用混合的疏水聚合物骨架基質(zhì)和親水聚合物骨架基質(zhì)時，所述透皮制劑的制備方法，包括以下步驟(1)將多奈哌齊或酸根鹽和親水聚合物基質(zhì)溶解或混懸于溶劑中，同時加入抑菌劑；溶劑中，多奈哌齊或其酸根鹽的重量含量一般為20 70%，親水聚合物基質(zhì)的重量含量一般為2 50%;親水聚合物基質(zhì)所述溶劑為水、乙醇或體積百分比大于0至小于100% 的乙醇水溶液，以速度2000 IOOOOrpm攪拌0. 5 2小時，獲得以親水聚合物為載體的含藥微儲庫；
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(2)向上述含藥儲庫中加入堿性pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)藥物儲庫的pH至6. 5 7. 5 ；(3)向上述已調(diào)節(jié)好pH的含藥微儲庫中加入疏水聚合物基質(zhì)，然后加入保濕劑、 透皮促滲劑，同時以2000 IOOOOrpm的速度攪拌0. 5 2小時，混合分散，獲得微儲庫型結(jié)構(gòu)的混合膠液；將上述混合膠液涂布于防粘層上，60 100°C干燥0. 5 1小時，再將背襯層復(fù)合于粘膠表面，即可獲得產(chǎn)品。本發(fā)明的透皮貼劑使用時，可將其貼附于人體的完整皮膚上，劑量為三天1次，每次1片，以面積為5 SOcm2的為適宜；動物試驗正證明，本發(fā)明的含有多奈派齊化合物的聚合物骨架型的透皮給藥系統(tǒng)，能夠持續(xù)1 3天的藥物釋放和透皮，通過加入交聯(lián)劑增強(qiáng)膠黏性，提供加入抑菌劑有效抑制使用過程中細(xì)菌的生長，提供加入PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)系統(tǒng)的pH至弱堿性，有利于藥物以堿基形式透皮；加入透皮促滲劑能夠顯著增加藥物的透皮轉(zhuǎn)運(yùn)速率。本發(fā)明采用透皮吸收技術(shù)制備含有多奈派齊化合物的聚合物骨架型透皮給藥系統(tǒng)，包括分散在聚合物骨架基質(zhì)中的有效量的活性成分為多奈派齊及其酸根鹽，還包括增進(jìn)藥物透皮的促滲劑，以及交聯(lián)劑、PH調(diào)節(jié)劑、抑菌劑。在該給藥系統(tǒng)中藥物通過皮膚釋放入人體內(nèi)發(fā)揮藥效，同時能夠維持穩(wěn)定的血藥濃度，減少服用頻率，增加患者的依從性和順應(yīng)性。本發(fā)明直接選取具有生物活性的多奈哌齊或其鹽，采用透皮給藥技術(shù)，制備含有多奈哌齊的透皮給藥系統(tǒng)，用于治療輕、中、重度的老年癡呆癥，能夠維持至少3天的長時間穩(wěn)定給藥，不僅具有的更好效能性，而且給藥方便，能減少服藥頻率，增加患者的順應(yīng)性； 同時透皮途徑避免了藥物口服經(jīng)胃腸道及肝的首過效應(yīng)，具有更高的生物利用度，在醫(yī)療應(yīng)用上具有明顯優(yōu)勢。


圖1為疏水性骨架基質(zhì)的透皮貼劑結(jié)構(gòu)示意圖。圖2為實施例1 3制劑中的藥物在3天內(nèi)的累積體外透皮速率圖。圖3為實施例1 3制劑中的藥物在家兔體內(nèi)的藥時曲線圖。
具體實施例方式參見圖1，本發(fā)明的透皮制劑包括含有多奈派齊化合物的透皮給藥系統(tǒng)1 ；復(fù)合在所述透皮給藥系統(tǒng)一面的背襯層2和復(fù)合在所述透皮給藥系統(tǒng)另一面的防粘層3。實施例1[處方](以2000片計)多奈哌齊55g，疏水性骨架基質(zhì)丙烯酸壓敏膠895. 5g，保濕劑丙二醇20g，透皮促滲劑肉豆蔻酸異丙脂20g，pH調(diào)節(jié)劑三乙醇胺9g，抑菌劑尼泊金甲酯0. 5g ；合計1000g制備方法將多奈哌齊、尼泊金甲酯分別加至400g冰醋酸與二氯甲烷的混合溶液(冰醋酸二氯甲烷=1 2，體積比)中溶解，以5000rpm速度攪拌0.5小時，獲得藥液；向上述藥液中加入丙烯酸壓敏膠和肉豆蔻酸異丙脂，混勻，再加入丙二醇，同時以 IOOOOrpm的速度攪拌1小時，混勻分散，獲得含藥膠液。最后，向上述含藥膠液中加入三乙醇胺，混勻、分散，脫氣，獲得含藥膠體。將上述配好料的含藥粘膠體涂布于防粘層上，80°C干燥0.5小時，最后在膠粘面覆蓋上背襯層，即得。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)如圖1。上述背襯層材料采用3M公司1109背襯膜，厚度為30. 0 μ m ；防粘層材料采用采用3M公司經(jīng)氟處理的1020離型膜，厚度為74.0μπι。實施例2[處方](以2000片計)鹽酸多奈哌齊80g，親水聚合物基質(zhì)聚丙烯酸鈉60g，透皮促滲劑氮酮96g，保濕劑甘油150g，交聯(lián)劑三氧化二鋁5g，酸性pH調(diào)節(jié)劑酒石酸2g，堿性pH調(diào)節(jié)劑三乙醇胺Mg， 抑菌劑苯甲醇3g ；溶劑水550g ；合計IOOOg制備方法將鹽酸多奈哌齊、苯甲醇及酒石酸加至水中溶解，獲得藥液A ；將聚丙烯酸鈉、三氧化二鋁一同置于甘油中混懸溶脹2小時，獲得聚丙烯酸鈉的混懸液B ；向上述聚丙烯酸鈉的混懸液B中緩慢加入藥液A，同時以IOOOOrpm的速度攪拌1小時，混勻分散， 獲得水凝膠液。再向上述水凝膠液中加入氮酮，混勻、分散，最后加入三乙醇胺，調(diào)節(jié)膠體的 PH至7. 5混勻、分散，脫氣，獲得含藥膠體。將上述配好料的含藥粘膠體涂布于防粘層上，30°C放置48小時，最后在膠粘面覆蓋上背襯層，即得。上述背襯層材料采用3M公司9700背襯膜，厚度為2 μ m ；防粘層材料采用上海紫江彩印有限公司的涂硅油防粘膜，厚度為60μπι。實施例3[處方](以2000片計)鹽酸多奈哌齊100g，溶劑水醇溶液(水乙醇=6 4，體積比)200g，，聚乙烯吡咯烷酮(K_30)70g，丙烯酸壓敏膠400g，月桂醇乳酸酯150g，丙二醇10g，pH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉60g，苯扎氯銨10g，合計1000g。制備方法將鹽酸多奈哌齊、苯扎氯銨和聚乙烯吡咯烷酮(K-30)共同加至150g乙醇溶液 (水乙醇=6 4，體積比)中溶脹4小時后，再加入氫氧化鈉溶液(將氫氧化鈉加至50g 乙醇溶液(水乙醇=6 4，體積比)中溶解)，混合，調(diào)節(jié)pH至7.5，得到藥物儲庫A;向上述藥物儲庫A中加入丙烯酸壓敏膠、丙二醇和月桂醇乳酸酯，同時以 IOOOOrpm的速度攪拌1小時，混勻分散，獲得包含有藥物儲庫的粘膠液B。將上述配好料的含藥粘膠體B涂布于防粘層上，80°C干燥1小時，最后在膠粘面覆蓋上背襯層，即得。上述背襯層材料采用3M公司9701背襯膜，厚度為51. 8 μ m ；防粘層材料采用上海人民衛(wèi)生材料有限公司的涂硅油PET防粘膜，厚度為75 μ m。實施例4多奈哌齊化合物為第二代特異的可逆性中樞乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑，通過抑制AChE活性，使突觸間隙乙酰膽堿的分解減慢，從而提高乙酰膽堿的含量，改善AD患者的認(rèn)知功能。根據(jù)參考文獻(xiàn)“何玲，李海濤，郭勝偉.芥子堿對大鼠腦勻漿和血清中乙酰膽堿酯酶的抑制作用[J].中國中藥雜志，2008，33 (7) :813-815”中提供的試驗方法，取實施例1 3的透皮制劑進(jìn)行藥物對AChE體內(nèi)外活性抑制的研究，方法與結(jié)果如下1.試驗方法雄性大鼠背部脫毛，平均分組，每組3只，每只大鼠給藥1片。第1組為賦型劑空白對照組，第2、3、4組為實施例1制劑組，分別在》i、6h、24h眼眶取血測定血液中藥物的濃度；第5、6、7組為實施例2制劑組，也分別在2hjh、24h眼眶取血測定血液中藥物的濃度；第8、9、10組為實施例3制劑組，同樣也分別在ai、6h、24h眼眶取血測定血液中藥物的濃度。以上各組在取血完畢后立即將大鼠深度麻醉，并斷頭取腦組織，分別測定腦組織中藥物的濃度和AChE的活力，同時計算藥物對AChE活力的抑制率。AChE活力的抑制率(空白對照組AChE活力-給藥組平均AChE活力)/空白對照組 AChE 活力〕X 100%2.試驗結(jié)果(1)大鼠透皮給藥不同時間后藥物分別在血液及腦組織中的濃度給予實施例1 3的制劑后，不同時間大鼠血液及腦組織中的藥物濃度見表1。表1大鼠透皮給藥后藥物分別在血液及腦組織中的濃度
權(quán)利要求
1.含有多奈哌齊化合物的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于，包括如下重量份數(shù)的組分 多奈哌齊或其酸根鹽 0. 1% 50%骨架聚合物1% 95%透皮促滲劑0.1% 60%交聯(lián)劑0% 10%保濕劑0.5% 60%抑菌劑0.02% 10%pH.,_0.02% 30%溶劑0% 90%以上組分的百分比之和為100%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有多奈哌齊化合物的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于，包括如 下重量份數(shù)的組分多奈哌齊或其酸根鹽 3% 30% 骨架聚合物4% 93%透皮促滲劑1% 20%交聯(lián)劑0% 5%保濕劑1% 40%抑菌劑0.05% 2%pH.,_0.5% 10%溶劑0% 70%以上組分的百分比之和為100%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有多奈哌齊化合物的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于，包括如 下重量份數(shù)的組分多奈哌齊或其酸根鹽 5% 10% 骨架聚合物6% 90%透皮促滲劑2% 15%交聯(lián)劑0% 0.5%保濕劑1% 15%抑菌劑0.05% 1%pH.,_0.9% 6%溶劑0% 55%以上組分的百分比之和為100%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3任ー項所述的含有多奈哌齊化合物的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在 于，所述多奈派齊酸根鹽包括但不限于鹽酸多奈派齊、硫酸多奈派齊、磷酸多奈派齊、醋酸 多奈派齊、富馬酸多奈派齊物質(zhì)、酒石酸多奈哌齊或枸櫞酸多奈哌齊。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 3任ー項所述的含有多奈哌齊化合物的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在 于，所述骨架聚合物為疏水性聚合物骨架基質(zhì)或親水性聚合物骨架基質(zhì)中的ー種以上。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 3任ー項所述的含有多奈哌齊化合物的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在 干，所述疏水聚合物骨架基質(zhì)為聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚異丁烯、丁基橡膠、聚戊二烯、聚丙烯酸酯、硅酮共聚物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SIS)、乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SBS)、 氫化SBS(SEBQ或聚氨酯中的一種以上；所述親水聚合物骨架基質(zhì)包括但不限于以下親水性高分子材料中的一種或幾種，優(yōu)選的為明膠、桃膠、阿拉伯膠、海藻酸(鈉)、甲殼胺、瓊脂、淀粉、糊精、聚乙二醇、聚丙烯酸類、 聚乙烯類化合物或纖維素衍生物中的一種以上。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 3任一項所述的含有多奈哌齊化合物的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述透皮促滲劑選自亞砜類、吡咯酮類、醇類、萜烯類、胺類、磷酯類、月桂氮卓酮、泊洛沙姆、月桂醇硫酸鈉、脂肪酸或脂肪酸酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的含有多奈哌齊化合物的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述亞砜類選自二甲基亞砜或奎基甲基亞砜；所述吡咯酮類包括2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮、1，5_ 二甲基-2-吡咯酮、N-甲基吡烙烷酮；所述醇類包括異丙醇、乙醇、丙二醇、丙三醇、正辛醇或正十二醇； 所述萜烯類包括桉樹腦，檸檬烯或橙花樹醇； 所述胺類包括尿素、十二烷基-N或二甲氨基乙酯； 所述磷酯類包括卵磷脂、豆磷脂或磷脂酰甘油； 所述脂肪酸包括油酸或月桂酸；所述脂肪酸酯包括月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、丙二醇二壬酸酯或癸二酸二乙酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1 3任一項所述的含有多奈哌齊化合物的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述交聯(lián)劑為高價金屬鹽，包括鋁鹽或鐵鹽，所述鋁鹽選自三氧化二鋁、硫酸鋁、明礬、 甘氨酸鋁、甘羥鋁或氯化鋁。
10.根據(jù)權(quán)利要求1 3任一項所述的含有多奈哌齊化合物的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述保濕劑選自包括C3-C 12的醇類或環(huán)氧乙烷聚合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1 3任一項所述的含有多奈哌齊化合物的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述抑菌劑選自苯酚、甲酚、尼泊金酯類、三氯叔丁醇、苯甲醇或苯扎氯銨；尼泊金酯類如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求1 3任一項所述的含有多奈哌齊化合物的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述PH調(diào)節(jié)劑包括酸性pH調(diào)節(jié)劑或堿性pH調(diào)節(jié)劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1 3任一項所述的含有多奈哌齊化合物的透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述溶劑選自水、乙醇、體積百分比濃度大于0至小于100%的乙醇水溶液、丙酮、乙酸乙酯、冰醋酸、三氯甲烷或二氯甲烷中的一種以上。
14.一種透皮制劑，所述透皮制劑包括權(quán)利要求1 13任一項所述的含有多奈派齊化合物的透皮給藥系統(tǒng)； 復(fù)合在所述含有多奈哌齊化合物的透皮給藥系統(tǒng)一面的背襯層； 復(fù)合在所述含有多奈哌齊化合物的透皮給藥系統(tǒng)另一面的防粘層。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的透皮制劑的制備方法，其特征在于當(dāng)骨架聚合物為疏水聚合物骨架基質(zhì)時，所述透皮制劑的制備方法，包括以下步驟 (1)將多奈哌齊或其酸根鹽溶解于或混懸于溶劑中，2000 IOOOOrpm攪拌0. 5 2小時，獲得藥物溶解或分散的液體；溶劑中，多奈哌齊或其酸根鹽的重量含量一般為5 30% ；所述溶劑選自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、冰醋酸、三氯甲烷或二氯甲烷中的一種以上；(2)向上述藥液中加入疏水聚合物骨架基質(zhì)和透皮促滲劑，混合，獲得含有透皮促滲劑的膠液；(3)向上述膠液中加入保濕劑，同時以2000 IOOOOrpm的速度攪拌，獲得含藥粘膠液；(4)向上述含藥膠液中加入堿性pH調(diào)節(jié)劑；將上述含藥粘膠液涂布于防粘層上，60 100°C干燥0. 5 1小時，再將背襯層復(fù)合于干燥后的含藥粘膠液的表面，即獲得產(chǎn)品；當(dāng)骨架聚合物為選用親水聚合物骨架基質(zhì)時，所述透皮制劑的制備方法，包括以下步驟(1)將多奈哌齊或其酸根鹽溶解或混懸于溶劑中，2000 IOOOOrpm攪拌0.5 2小時， 再加入抑菌劑、酸性PH調(diào)節(jié)劑，獲得藥物溶解或分散的藥液；溶劑中，多奈哌齊或其酸根鹽的重量含量一般為10 40% ；所述溶劑為水、乙醇或體積百分比大于0至小于100%的乙醇水溶液；(2)將親水聚合物基質(zhì)、交聯(lián)劑置于保濕劑中，溶脹1 4小時，混勻，同時以2000 IOOOOrpm的速度攪拌0. 5 2小時，混合分散，獲得溶解或溶脹、混懸的水凝膠液；(3)將步驟(1)的藥液加入至步驟(2)的水凝膠液中，同時以2000 IOOOOrpm的速度攪拌0. 5 2小時，混勻，獲得含藥物的水凝膠；(4)向上述含藥水凝膠中加入透皮促滲劑，然后加入堿性pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)含藥膠液水凝膠的pH至6. 5 7. 5 ；將上述含藥水凝膠液涂布于防粘層上，25 35°C放置M 72小時，再將背襯層復(fù)合于含藥水凝膠液的另一面，即獲得產(chǎn)品；當(dāng)骨架聚合物選用混合的疏水聚合物骨架基質(zhì)和親水聚合物骨架基質(zhì)時，所述透皮制劑的制備方法，包括以下步驟(1)將多奈哌齊或酸根鹽和親水聚合物基質(zhì)溶解或混懸于溶劑中，同時加入抑菌劑； 溶劑中，多奈哌齊或其酸根鹽的重量含量一般為20 70%，親水聚合物基質(zhì)的重量含量一般為2 50%;親水聚合物基質(zhì)所述溶劑為水、乙醇或體積百分比大于0至小于100%的乙醇水溶液，以速度2000 IOOOOrpm攪拌0. 5 2小時，獲得以親水聚合物為載體的含藥微儲庫；(2)向上述含藥儲庫中加入堿性pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)藥物儲庫的pH至6.5 7. 5 ；(3)向上述已調(diào)節(jié)好pH的含藥微儲庫中加入疏水聚合物基質(zhì)，然后加入保濕劑、透皮促滲劑，同時以2000 IOOOOrpm的速度攪拌0. 5 2小時，混合分散，獲得微儲庫型結(jié)構(gòu)的混合膠液；將上述混合膠液涂布于防粘層上，60 100°C干燥0. 5 1小時，再將背襯層復(fù)合于粘膠表面，即可獲得產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有多奈哌齊化合物的透皮給藥系統(tǒng)及制劑和制備方法，透皮給藥系統(tǒng)包括如下重量份數(shù)的組分多奈哌齊或其酸根鹽0.1％～50％，骨架聚合物1％～95％，透皮促滲劑0.1％～60％，交聯(lián)劑0％～10％，保濕劑0.5％～60％，抑菌劑0.02％～10％，pH調(diào)節(jié)劑0.02％～30％，溶劑0％～90％。本發(fā)明用于治療輕、中、重度的老年癡呆癥，能夠維持至少3天的長時間穩(wěn)定給藥，不僅具有的更好效能性，而且給藥方便，能減少服藥頻率，增加患者的順應(yīng)性；同時透皮途徑避免了藥物口服經(jīng)胃腸道及肝的首過效應(yīng)，具有更高的生物利用度，在醫(yī)療應(yīng)用上具有明顯優(yōu)勢。
文檔編號A61K31/445GK102188363SQ20101012057
公開日2011年9月21日 申請日期2010年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月9日
發(fā)明者侯惠民, 王浩, 羅華菲, 胡婧 申請人:上?，F(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司