專利名稱：一種含抗氣脹劑的氟伐他汀片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物制藥領(lǐng)域，具體涉及一種含抗氣脹劑的氟伐他汀片，本發(fā)明還涉及其制備方法。
背景技術(shù)：
他汀類藥物(即HMG-CoA還原酶抑制劑)是目前臨床用于降低膽固醇的主要藥物類別。目前應(yīng)用于臨床的他汀類藥物包括洛伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀。他汀類藥物最顯著和常見的副作用是腸胃氣脹，由于其癥狀與冠心病的某些癥狀類似，因此腸胃氣脹不但引起不適，還會(huì)引起癥狀的混亂。消泡劑可用于減少胃腸氣脹，如西甲硅油和二甲硅油，可用于治療腸胃氣脹和腹中積氣。如W095/01780中描述了包含H2拮抗劑例如法莫替丁、海藻酸鹽和任選的抗腸胃氣脹量的西甲硅油的藥物組合物。在EP1297825中描述了用于形成壓縮固體劑型的組合物， 其為西甲硅油，吸附劑和任選的活性劑的自由流動(dòng)的混合物。在CN200580005659. 5中，提及了包含他汀類和抗氣脹劑的降膽固醇組合物，但并未針對(duì)氟伐他汀提出適當(dāng)?shù)谋壤c應(yīng)用。氟伐他汀具有口感好，吸濕性高，在酸性介質(zhì)中溶解度低，對(duì)熱、潮濕、光照穩(wěn)定性低，在酸性含水介質(zhì)中不穩(wěn)定等特點(diǎn)。在制備氟伐他汀制劑時(shí)，需要避免氟伐他汀直接接觸空氣，例如通過使用薄膜包衣來避免，而且還需要采取穩(wěn)定措施以提高制劑的穩(wěn)定性。一般用堿性介質(zhì)將氟伐他汀制成適宜的制劑，使氟伐他汀水溶液或分散體的PH值至少為8。在現(xiàn)有技術(shù)中公知的是，他汀類藥物在PH小于8時(shí)極易降解，因此現(xiàn)有技術(shù)中的藥物組合物還包含堿化穩(wěn)定劑以保持PH并避免HMG-CoA還原酶抑制劑的降解。例如碳酸鈣、氫氧化鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂、氫氧化鋁鎂、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉等。此外，由于他汀類藥物在潮濕和光照條件下不穩(wěn)定，因此通常制造低含水量的制劑。在美國專利申請10/100656號(hào)和美國專利6242003中，報(bào)道到氟伐他汀鈉的控釋片劑制劑。據(jù)報(bào)道，所公開的片劑每天給藥一次，產(chǎn)生超過12小時(shí)的有效的血漿藥物濃度。美國專利申請公開2002/0169145A1號(hào)報(bào)道了包含HMG-CoA還原酶抑制劑化合物的商品制劑的劑型，所述劑型含有羥丙甲纖維素和非離子型親性聚合物以防止過早釋放大量活性成分。據(jù)報(bào)導(dǎo)所述非離子型親水性聚合物選自羥乙基纖維素(分子量約90000至 1300000)、羥丙基纖維素(分子量約370000至1500000)和聚環(huán)氧烷(分子量約100000 至500000)。美國專利6M2003報(bào)道了應(yīng)用具有確定的顆粒粒度的羥丙甲纖維素和氟伐他汀，得到顏色穩(wěn)定的延釋制劑。美國專利5356896、6531507和6558659和美國專利申請公開2003/0109584A1公開了多種用于使對(duì)酸敏感的他汀類化合物穩(wěn)定的方法。美國專利 5356896公開了穩(wěn)定的藥物組合物，所述組合物包含能夠給予所述化合物的水溶液或分散體至少為8的pH值的堿化穩(wěn)定介質(zhì)。美國專利6531507公開了用于穩(wěn)定他汀類藥物的替代方法，即通過將對(duì)酸敏感的活性成分與緩沖劑或堿化物質(zhì)共結(jié)晶或共沉淀，以保持他汀類
3活性成分的穩(wěn)定。W02004/071402公開了一種包含一種以上對(duì)pH敏感的活性成分和一種以上藥用賦形劑，其中含水量小于約3. 5%，并且不含穩(wěn)定劑或緩沖劑或其組合。中國專利申請 CN200510080626. 9、CN01807914. 8、CN93100650. 3、CN200480017403. UCN200780014499. X公開了氟伐他汀的制劑。上述公開文獻(xiàn)均未提及氟伐他汀與抗氣脹劑的適當(dāng)比例與應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種含抗脹氣劑的氟伐他汀片劑。本發(fā)明片劑可有效消除口服氟伐他汀所導(dǎo)致的氣脹和癥狀混亂。本發(fā)明氟伐他汀制劑通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)氟伐他汀通過分散于一定的高分子載體達(dá)到穩(wěn)定化目的。適用于本發(fā)明的載體材料可分為水溶性、難溶性和腸溶性三大類，可單獨(dú)或聯(lián)合使用。優(yōu)先選用以下幾類聚乙二醇類、聚維酮類、含有聚氧乙烯基的表面活性劑類、水溶性纖維素衍生物、有機(jī)酸類和糖類及醇類，這幾類載體可單獨(dú)或聯(lián)合使用。 抗脹氣劑首先分散于具有吸收作用的稀釋劑上。氟伐他汀在單位制劑中的用量為20或40mg;抗氣脹劑在單位制劑中的用量為 20-100mg.聚乙二醇類(PEG)具有良好的水溶性，亦能溶于多種有機(jī)溶劑，常用有PEG2000、 PEG4000, PEG6000, PEG10000, PEG12000, PEG20000 中一種或幾種之組合，聚氧乙烯 00)單
硬脂酸酯、硬脂酸、或泊洛沙姆類表面活性劑常與PEG類聯(lián)合使用以調(diào)節(jié)藥物的分散和釋放。聚維酮又稱聚乙烯吡咯烷酮，聚-N-乙烯基丁內(nèi)酰(Polyvinylpyrrolidone ； Povidone ；Plasdone ；Kollidone ；簡稱PVP)。PVP對(duì)許多藥物有較強(qiáng)的抑晶作用，根據(jù)其分子量以及表現(xiàn)出來的粘性的不同，規(guī)格有PVPkl5、PVPk25、PVPk30、PVPk60, PVPk90等。水溶性的纖維素類衍生物如羥丙基甲基纖維素(HPMC)，可與聚氧乙烯聚氧丙烯二醇配合作為載體材料?？蛇x用的糖類與醇類有右旋糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等。如上述所制得的含有氟伐他汀和抗氣脹劑的載體可作為制劑的中間體，添加藥學(xué)上可接受的載體制成其他固體制劑，如散劑、顆粒劑、微丸劑、片劑、膠囊劑、錠劑等。這些藥學(xué)上可接受的載體包括前面提及的賦形劑，如可作為填充劑的淀粉及其衍生物、纖維素類衍生物、蔗糖、甘露醇、硅酸和磷酸氫鈣；作為粘合劑的MC、HPC、明膠、PVP，崩解劑可選自交聯(lián)CMC-Na，PVPP, L-HPC，潤滑劑可選自硬脂酸鎂和滑石粉；矯味劑可選自甜葉菊甙、阿司巴甜和其它香精，但不限于此。本發(fā)明也適應(yīng)于其他他汀類藥物，包括洛伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀。術(shù)語說明本發(fā)明中所述“穩(wěn)定劑”指常規(guī)添加在他汀類藥物制劑中用以提升pH值的堿化劑，例如碳酸鈣、氫氧化鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂、氫氧化鋁鎂、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉。其用量一般為藥物組合物的5% -60%，以獲得理想的堿性環(huán)境。本發(fā)明中所述“抗氣脹劑”指西甲硅油和二甲硅油，可用于治療腸胃氣脹和腹中積氣。以下通過具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
具體實(shí)施方式
不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的任何限制。在以下實(shí)施例中，氟伐他汀的用量以氟伐他汀鈉的實(shí)際用量表示。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1顆粒處方氟伐他汀鈉 84g泊洛沙姆188 20gPEG6000 60g制備按處方量稱取氟伐他汀鈉、泊洛沙姆和PEG6000，將氟伐他汀鈉粉碎過80目篩備用；將泊洛沙姆和PEG6000粉碎過40篩，在80-90°C水浴加熱融熔，將氟伐他汀鈉緩緩加入，攪拌至藥物粉末完全消失，將熔融的含藥液體置于冷凍機(jī)中4°C放置M小時(shí)，粉碎即得氟伐他汀鈉顆粒。片劑處方二甲硅油 20g微晶纖維素20g氟伐他汀鈉顆粒(相當(dāng)于氟伐他汀鈉84g)微晶纖維紗 145g羥乙基纖維素50g硬脂酸鎂 4g制備將二甲硅油分散于微晶纖維素中，與處方中其他物料混合均勻，加硬脂酸鎂，壓片。實(shí)施例2顆粒處方氟伐他汀鈉 84g甘露醇80g制備按處方量稱取氟伐他汀鈉和甘露醇，將氟伐他汀鈉粉碎過80目篩，溶解于甘露醇乙醇溶液中，冷凍噴霧，得氟伐他汀鈉顆粒。片劑處方氟伐他汀鈉顆粒(相當(dāng)于氟伐他汀鈉84g)二甲硅油40g微晶纖維素 145g羧甲基淀粉鈉50g硬脂酸鎂 4g制備將二甲硅油分散于微晶纖維素中，與處方中其他物料混合均勻，加硬脂酸鎂，壓片。實(shí)施例3顆粒處方氟伐他汀鈉 84gPVP k30 60gPVPP xl 20g制備按處方量稱取氟伐他汀鈉、PVP k30和PVPI^xl，將氟伐他汀鈉粉碎過80目篩，溶解于PVP k30和PVPPxl的丙酮乙醇(1 2)溶液中，冷凍噴霧，得氟伐他汀鈉顆粒。片劑處方氟伐他汀鈉顆粒(相當(dāng)于氟伐他汀鈉84g)二甲硅油60g微晶纖維紗145g低取代羥丙甲纖維素30g硬脂酸鎂4g制備將二甲硅油分散于微晶纖維素中，與處方中其他物料混合均勻，加硬脂酸鎂，壓片。實(shí)施例4顆粒處方氟伐他汀鈉 84gPEG4000 30gPEG6000 50g制備按處方量稱取氟伐他汀鈉、PEG4000和PEG6000，將氟伐他汀鈉粉碎過80目篩，溶解于熔融的PEG液體中，將熔融的含藥液體置于冷凍機(jī)中4°C放置M小時(shí)，粉碎即得氟伐他汀鈉顆粒。片劑處方氟伐他汀鈉顆粒(相當(dāng)于氟伐他汀鈉84g)二甲硅油80g微晶纖維素 145g羧甲基淀粉鈉50g硬脂酸鎂4g制備將二甲硅油分散于微晶纖維素中，與處方中其他物料混合均勻，加硬脂酸鎂，壓片。
權(quán)利要求
1.含抗氣脹劑的氟伐他汀片，其特征在于，含有抗氣脹劑。
2.如權(quán)利要求1所述的含抗氣脹劑的氟伐他汀片，其特征在于，所述抗氣脹劑選自二甲硅油和西甲硅油。
3.如權(quán)利要求1所述的含抗氣脹劑的氟伐他汀片，其特征在于，氟伐他汀分散于藥學(xué)上適用的高分子載體達(dá)到穩(wěn)定化目的。
4.如權(quán)利要求3所述的含抗氣脹劑的氟伐他汀片，其特征在于，所述高分子載體為水溶性、難溶性和腸溶性。
5.如權(quán)利要求3所述的含抗氣脹劑的氟伐他汀片，其特征在于，所述高分子載體選自聚乙二醇類、聚維酮類、含有聚氧乙烯基的表面活性劑類、水溶性纖維素衍生物、有機(jī)酸類和糖類及醇類中之一種或幾種。
6.如權(quán)利要求3所述的含抗氣脹劑的氟伐他汀片，其特征在于，所述高分子載體選自 PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000、PEG12000、PEG20000 中一種或幾種之組合。
7.如權(quán)利要求3所述的含抗氣脹劑的氟伐他汀片，其特征在于，所述高分子載體選自 PVPkl5, PVPk25、PVPk30、PVPk60、PVPk90 中之一種或幾種。
8.如權(quán)利要求3所述的含抗氣脹劑的氟伐他汀片，其特征在于，所述高分子載體選自水溶性的纖維素類衍生物。
9.如權(quán)利要求3所述的含抗氣脹劑的氟伐他汀片，其特征在于，所述高分子載體選自右旋糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等。
10.如權(quán)利要求1所述的含抗氣脹劑的氟伐他汀片，其特征在于，所述抗氣脹劑的用量為 20-80mg。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含抗氣脹劑的氟伐他汀片，含有選自二甲硅油和西甲硅油的抗氣脹劑。氟伐他汀分散于藥學(xué)上適用的高分子載體達(dá)到穩(wěn)定化目的。所述高分子載體選自聚乙二醇類、聚維酮類、含有聚氧乙烯基的表面活性劑類、水溶性纖維素衍生物、有機(jī)酸類和糖類及醇類中之一種或幾種。本發(fā)明氟伐他汀片劑可有效消除口服氟伐他汀所導(dǎo)致的氣脹和癥狀混亂。
文檔編號(hào)A61P3/06GK102188706SQ20101012351
公開日2011年9月21日 申請日期2010年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月12日
發(fā)明者張相革 申請人:上海天龍藥業(yè)有限公司