專(zhuān)利名稱(chēng)：含有帕伐他汀鈉的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有帕伐他汀鈉(sodium pravastatin)的藥物組合物，更確切地說(shuō)，涉及進(jìn)而含有β-環(huán)糊精作為帕伐他汀鈉的穩(wěn)定劑的藥物組合物，從而提高在高濕度和高溫下不穩(wěn)定的帕伐他汀鈉的穩(wěn)定性。
相關(guān)領(lǐng)域的說(shuō)明血脂過(guò)多是一種以血漿中高水平脂類(lèi)(膽固醇、中性脂類(lèi)、磷脂、游離脂肪酸等)為特征的癥狀，與大量嚴(yán)重病癥有關(guān)，尤其是動(dòng)脈硬化、高血壓、缺血性心臟病、胰腺炎等。
為了降低血脂水平，迄今為止已經(jīng)開(kāi)發(fā)了各種不同的藥物。如下式所示，在這些藥物中，帕伐他汀鈉已知可用于血脂過(guò)多的治療，因?yàn)樗鸬揭种屏u甲基戊二酰CoA還原酶活性的作用，從而抑制膽固醇的合成。帕伐他汀鈉在高濕度和高溫下產(chǎn)生其內(nèi)酯和若干異構(gòu)體。 對(duì)于配制含有帕伐他汀鈉作為活性成分的藥物組合物來(lái)說(shuō)，常規(guī)方法在其制備過(guò)程中采用一些常見(jiàn)的賦形劑，例如乳糖、二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
例如，一般的藥物組合物含有帕伐他汀鈉、乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂(VIDAL,p.568(1997),ELISOR；VIDAL,pp.1750-1751(1997),VASTEN 20mg；ROTELISTE 58038(1996),PRAVASTIN 5mg/10mg/20mg)。不過(guò),由上述成分組成的藥物組合物在高濕度和高溫下快速降解。
發(fā)明概述為了克服常規(guī)方法所面臨的缺陷，本發(fā)明人想到β-環(huán)糊精可以包封低分子量的分子，可以封鎖周?chē)h(huán)境下的任意物質(zhì)，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的目的是提供包含帕伐他汀鈉、賦形劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和β-環(huán)糊精的藥物組合物，由此提高在高濕度和高溫下不穩(wěn)定的帕伐他汀鈉的穩(wěn)定性。
圖面說(shuō)明

圖1a顯示按照實(shí)施例1和比較例1制備的藥物組合物在40℃下的穩(wěn)定性。
圖1b顯示按照實(shí)施例1和比較例1制備的藥物組合物在50℃下的穩(wěn)定性。
圖1c顯示按照實(shí)施例1和比較例1制備的藥物組合物在60℃下的穩(wěn)定性。
圖1d顯示按照實(shí)施例1和比較例1制備的藥物組合物在70℃下的穩(wěn)定性。
圖2a顯示按照實(shí)施例2和比較例2制備的藥物組合物在40℃下的穩(wěn)定性。
圖2b顯示按照實(shí)施例2和比較例2制備的藥物組合物在50℃下的穩(wěn)定性。
圖2c顯示按照實(shí)施例2和比較例2制備的藥物組合物在60℃下的穩(wěn)定性。
圖2d顯示按照實(shí)施例2和比較例2制備的藥物組合物在70℃下的穩(wěn)定性。
圖3a顯示按照實(shí)施例3和比較例3制備的藥物組合物在40℃下的穩(wěn)定性。
圖3b顯示按照實(shí)施例3和比較例3制備的藥物組合物在50℃下的穩(wěn)定性。
圖3c顯示按照實(shí)施例3和比較例3制備的藥物組合物在60℃下的穩(wěn)定性。
圖3d顯示按照實(shí)施例3和比較例3制備的藥物組合物在70℃下的穩(wěn)定性。
圖4a顯示按照實(shí)施例4和比較例4制備的藥物組合物在40℃下的穩(wěn)定性。
圖4b顯示按照實(shí)施例4和比較例4制備的藥物組合物在50℃下的穩(wěn)定性。
圖4c顯示按照實(shí)施例4和比較例4制備的藥物組合物在60℃下的穩(wěn)定性。
圖4d顯示按照實(shí)施例4和比較例4制備的藥物組合物在70℃下的穩(wěn)定性。
圖5a顯示按照實(shí)施例5和比較例5制備的藥物組合物在40℃下的穩(wěn)定性。
圖5b顯示按照實(shí)施例5和比較例5制備的藥物組合物在50℃下的穩(wěn)定性。
圖5c顯示按照實(shí)施例5和比較例5制備的藥物組合物在60℃下的穩(wěn)定性。
圖5d顯示按照實(shí)施例5和比較例5制備的藥物組合物在70℃下的穩(wěn)定性。
圖6a顯示按照實(shí)施例1和比較例1制備的藥物組合物在40℃加速條件(40℃/75％R.H.)下的穩(wěn)定性。
圖6b顯示按照實(shí)施例2和比較例2制備的藥物組合物在40℃加速條件(40℃/75％R.H.)下的穩(wěn)定性。
圖6c顯示按照實(shí)施例3和比較例3制備的藥物組合物在40℃加速條件(40℃/75％R.H.)下的穩(wěn)定性。
圖6d顯示按照實(shí)施例4和比較例4制備的藥物組合物在40℃加速條件(40℃/75％R.H.)下的穩(wěn)定性。
圖6e顯示按照實(shí)施例5和比較例5制備的藥物組合物在40℃加速條件(40℃/75％R.H.)下的穩(wěn)定性。
圖7a顯示按照實(shí)施例1和A片TM制備的藥物組合物在40℃下的穩(wěn)定性。
圖7b顯示按照實(shí)施例1和A片TM制備的藥物組合物在50℃下的穩(wěn)定性。
圖7c顯示按照實(shí)施例1和A片TM制備的藥物組合物在60℃下的穩(wěn)定性。
圖7d顯示按照實(shí)施例1和A片TM制備的藥物組合物在70℃下的穩(wěn)定性。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的藥物組合物，特征在于它包含帕伐他汀鈉作為活性成分和β-環(huán)糊精作為穩(wěn)定劑，以及賦形劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。
本發(fā)明詳細(xì)解釋如下本發(fā)明涉及藥物組合物，它含有具有更好穩(wěn)定性的帕伐他汀鈉作為活性成分，其機(jī)理是β-環(huán)糊精包封一些低分子量的分子，封鎖周?chē)h(huán)境下的任意物質(zhì)，從而防止藥物組合物在高溫和高濕度下的快速降解。
本發(fā)明的藥物組合物包含下列成分作為活性成分的帕伐他汀鈉；作為穩(wěn)定劑的β-環(huán)糊精；賦形劑，例如乳糖、淀粉和微晶纖維素；粘合劑，例如羥丙基纖維素、非結(jié)晶纖維素、羥丙基甲基纖維素和糊精；崩解劑，例如低取代的羥丙基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；和潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石和硬脂酸。
作為活性成分的帕伐他汀鈉的量有利地在總藥物組合物的2至50重量％范圍內(nèi)，優(yōu)選地在2至30重量％范圍內(nèi)，在該水平下，藥物組合物起到抑制羥甲基戊二酰CoA還原酶活性的作用，從而抑制膽固醇的合成。如果帕伐他汀鈉的量少于2重量％，那么藥物順應(yīng)性因片重增加而降低；不過(guò)，在超過(guò)50重量％的情況下，各患者的劑量調(diào)整就困難了。
由于帕伐他汀鈉在高濕度和高溫下易于生成其內(nèi)酯和若干種異構(gòu)體，為了防止這種結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化，向本發(fā)明的藥物組合物中加入β-環(huán)糊精作為穩(wěn)定劑。采用普通賦形劑的常規(guī)方法導(dǎo)致藥物組合物的快速降解，與此不同的是，按照本發(fā)明加入β-環(huán)糊精作為穩(wěn)定劑，有助于制備在高濕度和高溫下具有更好穩(wěn)定性的藥物組合物。
按照本發(fā)明，β-環(huán)糊精的量有利地在50至5000重量份范圍內(nèi)，以100重量份帕伐他汀鈉計(jì)，優(yōu)選地在100至3000重量份范圍內(nèi)。如果β-環(huán)糊精的量少于50重量份，帕伐他汀鈉沒(méi)有得以充分穩(wěn)定，在高濕度和高溫下降解；在超過(guò)5000重量份的情況下，配制就困難了。
除了作為活性成分的帕伐他汀鈉和作為穩(wěn)定劑的β-環(huán)糊精以外，本發(fā)明的藥物組合物還含有一些添加劑，例如賦形劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。
本發(fā)明的賦形劑是選自下組的至少一種玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、乳糖、白糖、葡萄糖、果糖、D-甘露糖醇、沉淀碳酸鈣、微晶纖維素、糊精和甲基纖維素；優(yōu)選的是賦形劑的量在總藥物組合物的5-90重量％范圍內(nèi)。
本發(fā)明的粘合劑是選自下組的至少一種明膠、甲基纖維素、非結(jié)晶纖維素、羥基纖維素、羥甲基纖維素、甘油、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、糊精和聚乙烯醇；優(yōu)選的是粘合劑的量在總藥物組合物的2.5-35重量％范圍內(nèi)。
本發(fā)明的崩解劑是選自下組的至少一種羥丙基甲基纖維素、羥丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素和低取代的羥丙基纖維素；優(yōu)選的是崩解劑的量在總藥物組合物的0.5-10重量％范圍內(nèi)。
本發(fā)明的潤(rùn)滑劑是選自下組的至少一種硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石、液體石蠟和硬質(zhì)無(wú)水硅酸；優(yōu)選的是潤(rùn)滑劑劑的量在總藥物組合物的0.25-5重量％范圍內(nèi)。還可以向藥物組合物中加入一些食用顏料，這因本發(fā)明目的而異。
包含上述成分的藥物組合物制備如下
首先，將帕伐他汀鈉和β-環(huán)糊精在適當(dāng)?shù)娜萜髦醒心?shù)十分鐘，隨后加入一種或多種賦形劑。然后，在含有一種或多種粘合劑和溶劑(水、異丙醇、二氯甲烷等)的溶液的存在下，將混合物按濕法造粒，干燥備用?？晒┨鎿Q的操作是，向帕伐他汀鈉和β-環(huán)糊精的混合物中加入一種或多種潤(rùn)滑劑和/或粘合劑，利用滾動(dòng)式壓縮機(jī)按干法造粒。
操作完成后，如果認(rèn)為必要的話(huà)，加入一種或多種崩解劑、潤(rùn)滑劑或粘合劑，制得本發(fā)明的藥物組合物。
照此，將如上所述制備的、包含帕伐他汀鈉作為活性成分和β-環(huán)糊精作為穩(wěn)定劑的本發(fā)明的藥物組合物與一些藥學(xué)上可接受的載體混合，配制成藥學(xué)領(lǐng)域中的多種劑型(例如片劑、膠囊、藥粉、顆粒和丸劑)。
根據(jù)本發(fā)明的載體實(shí)例包括一些藥學(xué)上可應(yīng)用的載體，例如粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、賦形劑、穩(wěn)定劑和分散(conspergative)劑。
為了進(jìn)一步防止藥物組合物在口服給藥過(guò)程中被胃酸降解，推薦同時(shí)使用抗酸劑和腸衣片與顆粒。本發(fā)明的藥物組合物推薦以一種可取的途徑口服給藥(ABPI Compendium of Data Sheets,VIDAL,ROTELISTE,Physicians’Desk Reference)。
按照本發(fā)明，活性成分的劑量因其吸收速率、失活速率和排泄速率而異，也取決于患者的年齡、性別與狀況、疾病的嚴(yán)重性等其他差異。藥物組合物的劑量制度推薦如下a)藥物組合物的成人常用量是10-40mg每天睡前，最初劑量是10-20mg每日一次(ABPI Compendium ofData Sheets,pp.1780-1782(1995-1996),LIPOSTAT TABLETS)。成人的常用量是10-40mg，在老年患者的情況下，常用量小于20mg(Physicians’Desk Reference,pp.732-735(1995),PRAVACHOL)。進(jìn)而，另一種最初劑量是10mg每日一次，最大劑量是在晚上40mg(VIDAL,p.568(1997),ELISOR；pp.1750-1751(1997)VASTEN),以及最初劑量是5-10mg每日一次，最大劑量是40mg(ROTE LISTE,58038(1996),PRAVASIN 5mg/10mg/20mg)。
因此，根據(jù)所引用的參考文獻(xiàn)，優(yōu)選的本發(fā)明的藥物組合物的給藥劑量是5-40mg，每日一次在晚上或睡前。
如上所述，包含帕伐他汀鈉作為活性成分和β-環(huán)糊精作為穩(wěn)定劑的藥物組合物被賦予一定的物理強(qiáng)度，所配制的β-環(huán)糊精用于包封活性成分。其結(jié)果是，含有β-環(huán)糊精的藥物組合物在高溫和高濕度下顯示出優(yōu)異的穩(wěn)定性(圖1a-7d)。
本發(fā)明的藥物組合物與不含β-環(huán)糊精的比較例和A片相比，如圖1a-5d和圖7a-7d所示，本發(fā)明的藥物組合物對(duì)溫度的穩(wěn)定性明顯比常規(guī)的藥物組合物更好。關(guān)于對(duì)濕度的穩(wěn)定性，圖6a-6e也揭示了相同結(jié)果。而且，制備本發(fā)明的藥物組合物的方法可以利用現(xiàn)有機(jī)械，例如制備團(tuán)塊的滾動(dòng)式壓縮機(jī)，從而在經(jīng)濟(jì)方面得以改善，例如生產(chǎn)的附加成本。
下列具體實(shí)施例將用于闡述本發(fā)明，不應(yīng)當(dāng)被解釋為限制發(fā)明的范圍，后者是由所附權(quán)利要求來(lái)定義的。
實(shí)施例1帕伐他汀鈉 5mgβ-環(huán)糊精 120.09mg羥丙基纖維素5mg低取代的羥丙基纖維素13.5mg乳糖48.51mg硬脂酸鎂0.9mg將帕伐他汀鈉與β-環(huán)糊精的混合物在反應(yīng)器中研磨20分鐘。加入乳糖，將反應(yīng)溶液在粘合劑溶液(羥丙基纖維素溶液)的水溶液中充分混合，形成團(tuán)塊。將該溶液在30-40℃烘箱中干燥，通過(guò)20號(hào)篩。加入低取代的羥丙基纖維素和硬脂酸鎂，將混合物充分混合，用于壓片。
實(shí)施例2帕伐他汀鈉 5mgβ-環(huán)糊精 127.09mg羥丙基纖維素5mg低取代的羥丙基纖維素13.5mg乳糖30.0mg玉米淀粉18.51mg硬脂酸鎂0.9mg將帕伐他汀鈉與β-環(huán)糊精的混合物在反應(yīng)器中研磨20分鐘。加入乳糖和玉米淀粉，將反應(yīng)溶液在粘合劑溶液(羥丙基纖維素溶液)的水溶液中充分混合，形成團(tuán)塊。將該溶液在30-40℃烘箱中干燥，通過(guò)20號(hào)篩。加入低取代的羥丙基纖維素和硬脂酸鎂，將混合物充分混合，用于壓片。
實(shí)施例3帕伐他汀鈉 5mgβ-環(huán)糊精 127.09mg硬質(zhì)無(wú)水硅酸1.75mg低取代的羥丙基纖維素10.0mg乳糖30.0mg硬脂酸鎂1.6mg將帕伐他汀鈉與β-環(huán)糊精的混合物在反應(yīng)器中研磨20分鐘。加入乳糖、硬質(zhì)無(wú)水硅酸和硬脂酸鎂(0.8mg)，將反應(yīng)溶液充分混合，進(jìn)行滾動(dòng)式壓縮，最后制備干顆粒。加入低取代的羥丙基纖維素和硬脂酸鎂，將混合物充分混合，用于壓片。
實(shí)施例4帕伐他汀鈉 5mg3-環(huán)糊精127.09mg低取代的羥丙基纖維素10.0mg乳糖20.07mg玉米淀粉28.0mg糊精7.8mg紅顏料#30.12mg藍(lán)顏料#1鋁色淀 0.12mg硬脂酸鎂1.6mg
將帕伐他汀鈉與β-環(huán)糊精的混合物在反應(yīng)器中研磨20分鐘。加入乳糖和玉米淀粉(14.0mg)，將反應(yīng)溶液在含有顏料(紅顏料#3和藍(lán)顏料#1鋁色淀)的粘合劑溶液(糊精)的水溶液中充分混合，形成團(tuán)塊，隨后在30-40℃烘箱中干燥。加入其余玉米淀粉(14.0mg)、低取代的羥丙基纖維素和硬脂酸鎂，將混合物充分混合，用于壓片。
實(shí)施例5帕伐他汀鈉5mgβ-環(huán)糊精 127.09mg乳糖 30.31mg馬鈴薯淀粉30.0mg聚乙烯醇 7.8mg硬脂酸鎂 1.6mg將帕伐他汀鈉與β-環(huán)糊精的混合物在反應(yīng)器中研磨20分鐘。加入乳糖和馬鈴薯淀粉，將反應(yīng)溶液在粘合劑溶液(聚乙烯醇)的水溶液中充分混合，形成團(tuán)塊，隨后在30-40烘箱中干燥。加入硬脂酸鎂，將混合物充分混合，用于壓片。
比較例1帕伐他汀鈉 5mg羥丙基纖維素127.09mg低取代的羥丙基纖維素10.0mg乳糖175.6mg硬脂酸鎂0.9mg將帕伐他汀鈉與乳糖的混合物在粘合劑溶液(羥丙基纖維素)的水溶液中充分混合，形成團(tuán)塊，隨后在30-40℃烘箱中干燥。然后，將干燥后的制劑通過(guò)20號(hào)篩。加入低取代的羥丙基纖維素和硬脂酸鎂，將混合物充分混合，用于壓片。
比較例2帕伐他汀鈉 5mg羥丙基纖維素5mg低取代的羥丙基纖維素13.5mg乳糖157.09mg玉米淀粉18.51mg硬脂酸鎂0.9mg將帕伐他汀鈉、乳糖與玉米淀粉的混合物在粘合劑溶液(羥丙基纖維素)的水溶液中充分混合，形成團(tuán)塊，隨后在30-40℃烘箱中干燥。加入低取代的羥丙基纖維素和硬脂酸鎂，將混合物充分混合，用于壓片。
比較例3帕伐他汀鈉 5mg硬質(zhì)無(wú)水硅酸1.75mg低取代的羥丙基纖維素10.0mg乳糖181.65mg硬脂酸鎂1.6mg加入帕伐他汀鈉、硬質(zhì)無(wú)水硅酸和硬脂酸鎂(0.8mg)，將反應(yīng)溶液充分混合，進(jìn)行滾動(dòng)式壓縮，最后制備干顆粒。加入低取代的羥丙基纖維素和硬脂酸鎂(0.8mg)，將混合物充分混合，用于壓片。
比較例4帕伐他汀鈉 5mg低取代的羥丙基纖維素10.0mg乳糖120.27mg玉米淀粉55.09mg糊精7.8mg紅顏料#30.12mg藍(lán)顏料#1鋁色淀 0.12mg硬脂酸鎂1.6mg加入帕伐他汀鈉、乳糖和玉米淀粉(含量的一半)，將反應(yīng)溶液在含有顏料(紅顏料#3和藍(lán)顏料#1鋁色淀)的粘合劑溶液(糊精)的水溶液中充分混合，形成團(tuán)塊，隨后在30-40℃烘箱中干燥。加入其余玉米淀粉、低取代的羥丙基纖維素和硬脂酸鎂，將混合物充分混合，用于壓片。
比較例5帕伐他汀鈉5mg乳糖 130.31mg馬鈴薯淀粉57.09mg聚乙烯醇 5.7mg硬脂酸鎂 1.9mg加入帕伐他汀鈉、乳糖和馬鈴薯淀粉，將反應(yīng)溶液在粘合劑溶液(聚乙烯醇)的水溶液中充分混合，形成團(tuán)塊，隨后在30-40℃烘箱中干燥。加入硬脂酸鎂，將混合物充分混合，用于壓片。
試驗(yàn)1為了確認(rèn)本發(fā)明的效果，在嚴(yán)格的溫度條件(40、50、60和70℃)下利用下列機(jī)械試驗(yàn)最終制劑的含量和降解產(chǎn)物的變化，結(jié)果如表1a-1e和圖1a-5d所示1)高效液相色譜法Waters 510檢測(cè)器紫外吸收分光光度計(jì)(238nm)柱子Cosmosil C18移動(dòng)相甲醇/H2O/TEA/乙酸(500∶500∶1∶1)流速1.5ml/min注射量5μl2)自動(dòng)取樣器Waters 7173)積分儀Waters 7404)檢測(cè)器Waters 4865)烘箱在40℃下處理SY-IN.G(SUN YOUNG Co.,Korea)在50℃和60℃下處理VO-C-2(Space Science Co.,Korea)在70℃下處理NDO-600-ND(EYELA Co.,Korea)6)壽命測(cè)試儀JEIO TECH.Co.,Ltd.,TH-10
表1a
*藥物組合物中帕伐他汀鈉的殘留量表1b
*藥物組合物中帕伐他汀鈉的殘留量表1c
*藥物組合物中帕伐他汀鈉的殘留量表1d
*藥物組合物中帕伐他汀鈉的殘留量表1e
*藥物組合物中帕伐他汀鈉的殘留量試驗(yàn)2為了確認(rèn)本發(fā)明的效果，在加速條件(40℃/75％R.H.)下試驗(yàn)最終制劑的含量和分解產(chǎn)物的變化，結(jié)果如表2和圖6a-6e所示
表2
*藥物組合物中帕伐他汀鈉的殘留量試驗(yàn)3為了確認(rèn)本發(fā)明的效果，在嚴(yán)格的溫度條件(40、50、60和70℃)下試驗(yàn)最終制劑(按實(shí)施例1制備)和A片TM(韓國(guó)商品)的含量和分解產(chǎn)物的變化，結(jié)果如表3和圖7a-7d所示表3
*藥物組合物中帕伐他汀鈉的殘留量如上所討論的，包含帕伐他汀鈉作為活性成分和β-環(huán)糊精作為穩(wěn)定劑的本發(fā)明的藥物組合物在高濕度和高溫下具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，因此阻止了帕伐他汀鈉快速分解，可以利用現(xiàn)有機(jī)械大量生產(chǎn)，從而在經(jīng)濟(jì)方面得以改善，例如生產(chǎn)的附加成本。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，含有帕伐他汀鈉作為活性成分，其中還含有賦形劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑，其特征在于該組合物含有β-環(huán)糊精作為帕伐他汀鈉穩(wěn)定劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中帕伐他汀鈉的量在總藥物組合物的2-50重量％范圍內(nèi)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中β-環(huán)糊精的量是50-5000重量份，以100重量份帕伐他汀鈉計(jì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中賦形劑的量在總藥物組合物的5-90重量％范圍內(nèi)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4的藥物組合物，其中該賦形劑是選自下組的至少一種玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、乳糖、白糖、葡萄糖、果糖、D-甘露糖醇、沉淀碳酸鈣、微晶纖維素、糊精和甲基纖維素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中粘合劑的量在總藥物組合物的2.5-35重量％范圍內(nèi)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或6的藥物組合物，其中該粘合劑是選自下組的至少一種明膠、甲基纖維素、非結(jié)晶纖維素、羥基纖維素、羥甲基纖維素、甘油、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、糊精和聚乙烯醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中崩解劑的量在總藥物組合物的0.5-10重量％范圍內(nèi)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或8的藥物組合物，其中該崩解劑是選自下組的至少一種羥丙基甲基纖維素、羥丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素和低取代的羥丙基纖維素。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中潤(rùn)滑劑的量在總藥物組合物的0.25-5重量％范圍內(nèi)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或10的藥物組合物，其中該潤(rùn)滑劑是選自下組的至少一種硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石、液體石蠟和硬質(zhì)無(wú)水硅酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有帕伐他汀鈉的藥物組合物,更硬切地說(shuō),涉及進(jìn)而含有β－環(huán)糊精作為帕伐他汀鈉的穩(wěn)定劑的藥物組合物,從而提高在高濕度和高溫下不穩(wěn)定的帕伐他汀鈉的穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K47/40GK1298311SQ99805551
公開(kāi)日2001年6月6日 申請(qǐng)日期1999年3月31日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月31日
發(fā)明者張滿(mǎn)植, 林云燮, 徐升源, 車(chē)仲權(quán), 李正珉, 金楨珠, 姜泰錫 申請(qǐng)人:永進(jìn)藥品工業(yè)株式會(huì)社