專利名稱：高純度結晶型阿伐他汀鈉的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種HMG-CoA還原酶抑制藥的制備方法，具體地說，他涉及HMG-CoA還原酶抑制藥中一種高純度結晶型阿伐他汀鈉的制備方法；屬于治療心腦血管藥的領域。
背景技術：
心腦血管疾病一直號稱威脅人類健康的頭號殺手，據有關調查報告顯示，我國每年死于心腦血管病的人有300多萬，占我國每年總死亡人數(shù)的50％，而患病幸存下來的人75％不同程度喪失勞動能力，4％重殘。更令人擔憂的是，我國30歲以上的成年人80％都或多或少、或輕或重地患有高血脂、高血壓、冠心病、腦中風等心腦血管疾病。
動脈粥樣硬化是缺血性心腦血管病的病理基礎，由他引起的冠心病、腦卒中心腦血管病發(fā)病率與死亡率近年明顯上升，所以抗動脈粥樣硬化藥的研究和應用也日益受到重視，其中動脈粥樣硬化是指動脈內膜有脂質等血液成分的沉積、平滑肌細胞增生和膠原纖維增多，導致粥糜樣含脂病灶的形成和動脈壁的硬化，病變主要累及大型彈性動脈(主動脈及其I級分支)和中等肌型動脈(腦動脈、心冠狀動脈、腎動脈和四肢動脈生支)。病變性質現(xiàn)認為是動脈壁的內皮細胞和平滑肌細胞受損后的過度修復反應。病變好發(fā)于血管內膜易受損的分支開口部，呈斑塊狀分布，使血管變硬，官腔狹窄或阻塞，造成組織和臟器的缺血型改變，對機體影響最大的是造成心肌梗塞和腦梗塞。引起動脈粥樣硬化的病因尚未完全闡述，主要有與疾病發(fā)生有關的因素(稱危險因素)多而復雜，總體上有體質上的因素(包括年齡、性別和家族性遺傳因素等)和獲得性危險因素(包括高血脂、高血壓、過量吸煙、糖尿病、過度肥胖等)兩大類。這些因素通過多因素的綜合作用引起動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。
抗動脈粥樣硬化的藥物較多有調血脂藥、抗氧化劑、多稀脂肪酸類藥、保護動脈內皮藥。其中HMG-CoA還原酶抑制藥是調血脂藥中的一種，主要是有他汀類藥物組成、有美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀構成目前最強將血漿膽固醇的他汀類藥物，對原發(fā)性高膽固醇癥、雜合子家族性高膽固醇血癥、III型高脂蛋白癥，以及糖尿病性和腎性高脂血癥均為首選藥物，所以市場前景廣闊。目前，研究這方面藥物的科技人員很多，也提出了各種各樣的技術方案；如中國專利申請(99811076.0)得到高純度HMG-CoA還原酶抑制劑的方法，該專利申請涉及使用所謂“頂替色譜法”分離HMG-CoA還原酶抑制劑的一種新的工業(yè)方法。雖然使用該專利申請的方法能夠得到高純度的HMG-CoA還原酶抑制劑，而且使用該方法收率比較高、生產成本較低、適合生態(tài)平衡，但是由于該專利申請名義上采用頂替色譜法，實際上在發(fā)明內容中仍然使用了色譜柱，采用的原理仍然是傳統(tǒng)的層析法原理，應用這種方法層析時間較長，需要研究工作人員操作，而且進行大規(guī)模自動化生產比較困難?，F(xiàn)在，這種方法只能用于實驗室才提純少量的藥物做實驗用，而且色譜柱再生比較麻煩，在應用于提純阿伐他汀時已經逐步被淘汰。阿伐他汀或稱阿托伐他汀、托伐他汀(atovastatin)是新一代他汀類降血脂藥，適用于通常的高膽固醇血癥或以血液膽固醇升高為主的混合型高備脂癥，尤其適用于難治的對藥物無反應的高膽固醇血癥。某些他汀類藥物需要與其他降血脂藥聯(lián)用才能達到治療效果，阿伐他汀卻只要單一治療即可奏效。因此，自阿伐他汀上市以來，其銷售迅速增長，成為他汀類藥物的最大品種。如中國專利申請(02815070.8)托伐他汀鈣晶型VI和VII，該專利申請涉及一種新穎的托伐他汀鈣晶型和他們的生產與分離方法。更具體而言，該專利申請涉及新穎的VI與VII型[R-(R#+[*]，R#+[*])]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽及其水合物和他們的制備方法；并且在該專利申請的發(fā)明內容中公開了采用9個步驟提取得到托伐他汀鈣的晶型VI，采用5個步驟提取得到托伐他汀鈣的晶型VII，采用這種該專利申請中的方法雖然可以得到HPLC純度大于99.0％的托伐他汀鈣。但是，由于其提純過程復雜，會造成收率增加，提高了成本；同時，采用的提純劑腈類物質不僅會給操作工人的身體帶來極大的危害，而且還會給環(huán)境會造成很大的污染。

發(fā)明內容
本發(fā)明針對上述技術的缺陷，提供一種高純度結晶型阿伐他汀鈉的制備方法。
本發(fā)明的上述技術問題是通過以下技術方案來解決的一種高純度結晶型阿伐他汀的制備方法，包括以下步驟(1)、無定型阿伐他汀鈉的制備以結構式(I)所示的阿伐他汀鈉溶液為原料，用酸性溶液調PH值至1～4，作為優(yōu)選，所述的酸為鹽酸，所述的酸性溶液的濃度為15～30％；再用有機溶劑萃取，作為優(yōu)選，所述的有機溶劑為二氯甲烷，其中有機溶劑與溶液中所含阿伐他汀鈉的質量比為10～20∶1；有機層用堿性溶液調PH至9～10，作為優(yōu)選，所述的堿性溶液為氫氧化鈉溶液，其中堿性溶液濃度為20～50％；過濾，濾餅真空干燥，得無定型阿伐他汀鈉晶體，其結晶的X射線衍射圖如圖1所示。
(2)、高純度結晶型阿伐他汀鈉的制備將上述無定型阿伐他汀鈉晶體溶于含有水的醇類溶劑中，作為優(yōu)選，所述的醇類溶劑為乙醇，其中所述的乙醇與溶液中所含阿伐他汀鈉的質量比為4～10∶1；滴加丙酮或丁酮，其中所述的丙酮或丁酮與溶液中所含阿伐他汀鈉的質量比為5～10∶1；降溫結晶，過濾，真空干燥；得到高純度的結晶型阿伐他汀鈉；其中滴加丙酮時得高純度的A型結晶型阿伐他汀鈉，滴加丁酮時得高純度的B型結晶型阿伐他汀鈉。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的優(yōu)點在于本發(fā)明所涉及的高純度結晶型阿伐他汀鈉通常只作為合成阿伐他汀鈣的中間體，改變以往一般以溶液的形式直接合成鈣鹽所存在的一方面鈉鹽未經純化，所合成的鈣鹽純度不高；另一方面，鈉鹽溶液如直接析出只能得到無定型的鈉鹽，因而純度也不高，本發(fā)明通過使阿伐他汀鈉鹽在適當?shù)娜軇┲兄亟Y晶，使其變成高純度的晶體，從而使其得到純化，滿足了制備高純度阿伐他汀鈣鹽或單獨作為藥物的要求。


附圖1為無定型阿伐他汀鈉的X射線衍射圖；附圖2為高純度A型結晶型阿伐他汀鈉的X射線衍射圖；附圖3為高純度B型結晶型阿伐他汀鈉的X射線衍射圖。
具體實施例方式
以下為本發(fā)明的具體實施方式
，并結合附圖對本發(fā)明的技術特征做進一步的說明；但是本發(fā)明并不限于這些實施例。
實施例1在500ml三口燒瓶中加入含10g阿伐他汀鈉的溶液200g，先用鹽酸調PH至1，再用100g CH2Cl2萃取，有機層用20％氫氧化鈉調PH至9，過濾，濾餅真空干燥，得8.6g無定型阿伐他汀鈉，其結晶的X射線衍射圖如圖1所示。
將上述無定型阿伐他汀鈉溶于40g 80％乙醇中，滴加50g丙酮，降溫結晶，過濾，濾餅真空干燥，得7.8g(含量99.3％)高純度的A型結晶型阿伐他汀鈉。其晶體的X射線衍射圖如圖2所示。
實施例2無定型阿伐他汀鈉的制備方法同實施例1。
將無定型阿伐他汀鈉8.6g溶于100g 95％乙醇中，滴加100g丙酮，降溫結晶，過濾，濾餅真空干燥，得7.2g(含量99.6％)高純度的A型結晶型阿伐他汀鈉，其晶體的X射線衍射圖與圖2所求的衍射特征一致。
實施例3在500ml三口燒瓶中加入含10g阿伐他汀鈉的溶液200g，先用鹽酸調PH至4，再用200g CH2Cl2萃取，有機層用50％氫氧化鈉調PH至10，過濾，濾餅真空干燥得無定型阿伐他汀鈉8.2g，其結晶的X射線衍特征與圖2所示的特征一致。
將上述無定型阿伐他汀鈉溶于50g 85％乙醇中，滴加60g丁酮，降溫結晶，過濾，濾餅真空干燥，得7.5g(含量99.4％)高純度B型結晶型阿伐他汀鈉，其晶體的X射線衍射圖如圖3所示實施例4無定型阿伐他汀鈉的制備方法同實施例3。
將無定型阿伐他汀鈉8.2g溶于70g 90％乙醇中，滴加80g丁酮，降溫結晶，過濾，濾餅真空干燥，得7.3g(含量99.5％)高純度B型結晶型阿伐他汀鈉，其晶體的X射線衍特征與圖3所示的特征一致。
本文中所描述的具體實施例僅僅是對本發(fā)明精神作舉例說明。本發(fā)明所屬技術領域的技術人員可以對所描述的具體實施例做各種各樣的修改或補充或采用類似的方式替代，但并不會偏離本發(fā)明的精神或者超越所附權利要求書所定義的范圍。
權利要求
1.一種高純度結晶型阿伐他汀的制備方法，包括以下步驟(1)、無定型阿伐他汀鈉的制備以結構式(I)所示的阿伐他汀鈉溶液為原料，用酸性溶液調PH值至1～4，再用有機溶劑萃取，有機層用堿性溶液調PH至9～10，過濾，濾餅真空干燥，得無定型阿伐他汀鈉晶體；(2)、高純度結晶型阿伐他汀鈉的制備將上述無定型阿伐他汀鈉晶體溶于含有水的醇類溶劑中，滴加丙酮或丁酮，降溫結晶，過濾，真空干燥；得到高純度的結晶型阿伐他汀鈉；其中滴加丙酮時得高純度的A型結晶型阿伐他汀鈉，滴加丁酮時得高純度的B型結晶型阿伐他汀鈉。
2.根據權利要求1所述的高純度結晶型阿伐他汀的制備方法，其特征在于，所述的酸為鹽酸，所述的酸性溶液的濃度為15～30％。
3.根據權利要求1或2所述的高純度結晶型阿伐他汀的制備方法，其特征在于，所述的堿性溶液為氫氧化鈉溶液，其中堿性溶液濃度為20～50％。
4.根據權利要求1或2所述的高純度結晶型阿伐他汀的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑為二氯甲烷，其中有機溶劑與溶液中所含阿伐他汀鈉的質量比為10～20∶1。
5.根據權利要求1或2所述的高純度結晶型阿伐他汀的制備方法，其特征在于，所述的醇類溶劑為乙醇，其中所述的乙醇與溶液中所含阿伐他汀鈉的質量比為4～10∶1。
6.根據權利要求1所述的高純度結晶型阿伐他汀的制備方法，其特征在于，所述的丙酮與溶液中所含阿伐他汀鈉的質量比為5～10∶1。
7.根據權利要求1所述的高純度結晶型阿伐他汀的制備方法，其特征在于，所述的丁酮與溶液中所含阿伐他汀鈉的質量比為5～10∶1。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種高純度結晶型阿伐他汀鈉的制備方法，屬于治療心腦血管藥的領域。本高純度結晶型阿伐他汀的制備方法，包括以下步驟(1)無定型阿伐他汀鈉的制備以結構式(I)所示的阿伐他汀鈉溶液為原料，用酸性溶液調pH值至1～4，再用有機溶劑萃取，有機層用堿性溶液調pH至9～10，過濾，濾餅真空干燥，得無定型阿伐他汀鈉晶體；(2)高純度結晶型阿伐他汀鈉的制備將上述無定型阿伐他汀鈉晶體溶于含有水的醇類溶劑中，滴加丙酮或丁酮，降溫結晶，過濾，真空干燥；得到高純度的結晶型阿伐他汀鈉；其中滴加丙酮時得高純度的A型結晶型阿伐他汀鈉，滴加丁酮時得高純度的B型結晶型阿伐他汀鈉。本發(fā)明通過使阿伐他汀鈉鹽在適當?shù)娜軇┲兄亟Y晶，使其變成高純度的晶體，從而使其得到純化，滿足了制備高純度阿伐他汀鈣鹽或單獨作為藥物的要求。
文檔編號C07D207/00GK1749247SQ20051006039
公開日2006年3月22日 申請日期2005年8月15日 優(yōu)先權日2005年8月15日
發(fā)明者周楷蘭, 劉紅, 陳志榮, 洪華斌, 孫揚, 王云德, 潘江春 申請人:浙江新東港藥業(yè)股份有限公司