專利名稱：：含有布洛芬的注射劑及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于藥學領域，涉及一種含有布洛芬的注射劑及其制備方法。
背景技術：
：布洛芬(Ibuprofen)，是臨床應用的第一個烷基苯丙酸類非甾體抗炎藥，其結(jié)構如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>自1964年被開發(fā)出來以后，布洛芬廣泛用于消炎、鎮(zhèn)痛、解熱、抗風濕等。由于布洛芬會產(chǎn)生一般非留體抗炎藥所具有的胃腸道不良反應，且其生物半衰期較短，維持治療濃度需頻繁用藥，因而進一步增加了該藥的胃腸道反應，如腹脹、消化不良、惡心、嘔吐、腹瀉、消化道潰瘍等，甚至導致胃腸道出血，同時也增加了腎臟的損害作用，因此人們一直致力于該藥新制劑和制劑新技術等方面進行研究。到目前為止，研究的布洛芬劑型有糖漿齊U、軟膏劑、栓劑、復方片劑和多層片劑、透皮制劑、口服緩控釋制劑(包括有緩釋片劑、緩釋膠囊、控釋微球、微丸)、混懸劑、凝膠劑等等，采用的新型技術包括脂質(zhì)納米囊載體、磷脂復合物、聚合物復合物、人工骨、晶體、微粉等，這其中還采用包括殼聚糖在內(nèi)的一些新型輔料。目前國內(nèi)市場上布洛芬的劑型主要有片劑，緩釋片劑，緩釋膠囊，顆粒劑，口服液，栓劑，乳膏，復方劑等。雖然布洛芬較其他止痛藥如阿司匹林和撲熱息痛有許多優(yōu)點，但它在水中非常難溶。因此，布洛芬的某些劑型，特別是口服或者注射劑很難開發(fā)。但注射劑吸收快、作用迅速，這一優(yōu)點無可替代，特別是靜脈注射，藥液可直接進入血循環(huán)，更適于搶救危重病癥之用，并且因注射劑不經(jīng)胃腸道，不受消化系統(tǒng)及食物的影響。故將布洛芬制成注射劑可大大減輕其副作用，并提高布洛芬的作用速度和可靠性。國內(nèi)外的研究中，不少采用堿與布洛芬成鹽以增加其溶解度，而其中多數(shù)選擇采用氨基酸作為增溶劑，研究較多的是布洛芬精氨酸鹽，我國早在1985年已開始相關研究。國內(nèi)目前已有關于布洛芬注射劑或其輸液劑的專利，其中大部分都采用了有機溶劑，如專利101069681和101077344等。注射劑中若能夠不使用有機溶劑，對人體的毒副作用必將大大降低；而制成接近于人體血液PH值的制劑也將降低刺激性，提高制劑的安全性；若無需預先制備布洛芬精氨酸鹽，也必將簡化生產(chǎn)工藝，降低生產(chǎn)成本。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于提供一種以布洛芬為藥物活性成分的注射劑，其穩(wěn)定性好，安全性高，治療效果好。本發(fā)明所述注射劑含有布洛芬，其中加入了精氨酸。本發(fā)明的注射劑，其中精氨酸加入量為，按摩爾比計算，精氨酸布洛芬(摩爾比)，大于或等于11。優(yōu)選的摩爾比為11，1.21，1.31，1.41，1.51。其中，所述的布洛芬為外消旋體布洛芬或右旋體布洛芬。其中，所述的精氨酸為L-精氨酸或D-精氨酸。本發(fā)明的注射劑根據(jù)需要還可以加入藥物可接受載體。所述藥物可接受的載體選自注射用水，或其他注射用溶劑，必要時加入防腐劑，助溶劑，PH調(diào)節(jié)劑，鰲合劑等助劑，優(yōu)選的為注射用水。本發(fā)明的注射劑中的有效組分，其在制劑中所占重量百分比可以是0.1-99.9%,其余為藥物可接受的載體。本發(fā)明最優(yōu)選的注射劑在實施例中。本發(fā)明的另一目的在于提供本發(fā)明的注射劑的制備方法。制備具體步驟如下取處方量的精氨酸溶于總量的80%90%注射用水，形成精氨酸溶液，再將處方量的布洛芬溶于精氨酸溶液，補加注射用水至處方總量，加入活性炭吸附、脫碳，依次經(jīng)G4玻璃垂熔濾器及0.22μm微孔濾膜過濾。測定濾液含量合格后，灌裝于安瓿中，熔封，121°C熱壓滅菌8分鐘，即得。本發(fā)明的注射劑用于經(jīng)靜脈內(nèi)輸注給藥緩解輕至中度疼痛和作為阿片類止痛藥物的附加用藥緩解中至重度疼痛以及治療發(fā)熱，尤其適用于無法采用口服方式醫(yī)治的患者ο本發(fā)明的注射劑是經(jīng)過篩選得來的，試驗過程如下本發(fā)明選用三組摩爾比例不同的注射劑，其中分別選用精氨酸布洛芬的摩爾比小于11;摩爾比等于11;摩爾比大于11的注射劑。當精氨酸布洛芬的比例降低至11以下時，布洛芬在注射劑滅菌和隨后的放置過程中有布洛芬結(jié)晶析出。只有加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至7.4以上，溶解度問題才能解決，但同時帶來了布洛芬的穩(wěn)定性問題，滅菌后布洛芬注射液不符合美國藥典關于布洛芬的有關物質(zhì)、含量等質(zhì)量要求(見附圖1、2)。布洛芬注射液的有關物質(zhì)檢查和含量測定參照美國藥典32版布洛芬原料項下的含量測定條件進行產(chǎn)品的有關物質(zhì)檢查和含量測定檢查精氨酸布洛芬比例小于11的注射液，結(jié)果如下表1<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>峰序號保留時間峰面積百分比％峰面積4(布洛芬)5.56899.47327079表2<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>比較圖譜可見，布洛芬注射劑的有關物質(zhì)含量大于1%，不符合注射劑的質(zhì)量要求；由圖譜數(shù)據(jù)計算得布洛芬注射劑的含量為9.Omg/ml,小于標示量的95.0%，不符合注射劑的質(zhì)量要求。我們發(fā)現(xiàn)，如果精氨酸的達到或大于11，無需氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值，布洛芬的溶解度可以得到解決，且溶液可以耐受滅菌，滅菌和此后放置注射液有關物質(zhì)、含量符合美國藥典的要求。按照實例1制備的產(chǎn)品，檢查結(jié)果如下表3<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表4<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>比較圖譜可見，布洛芬注射劑的有關物質(zhì)含量小于1%，符合注射劑的質(zhì)量要求；由圖譜結(jié)果計算得布洛芬注射劑的含量為10.4mg/ml，為標示量的104.0%，符合質(zhì)量標準的要求。本發(fā)明利用精氨酸溶液來增加布洛芬的溶解度，與現(xiàn)有技術相比無需將二者先成鹽再溶解。本發(fā)明的注射劑與現(xiàn)有布洛芬制劑相比，不含任何有機溶劑，提高了布洛芬的溶解度和生物利用度，增強了穩(wěn)定性，減少了副作用，降低刺激性，提高制劑的安全性，簡化了生產(chǎn)工藝，降低生產(chǎn)成本，改變給藥途徑，使得產(chǎn)品起效迅速，尤其能夠為無法采用口服方式醫(yī)治的患者提供方便。而且通過精氨酸和布洛芬聯(lián)合使用提高了藥物的療效。圖1、布洛芬色譜2、布洛芬注射劑(精氨酸布洛芬<11)圖3、布洛芬色譜4、布洛芬注射劑(精氨酸布洛芬=11)具體實施例方式通過以下具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，但不作為對本發(fā)明的限制。實施例1布洛芬200g精氨酸169g灃射用水加至2000mL共制備1000支將169g的精氨酸加入約1.6L注射用水中并攪拌直到溶解，再加入200g的布洛芬5(T6(TC保溫攪拌直到溶解，加入足量水至2L，加入活性炭，5(T6(TC下攪拌20分鐘，過濾脫碳，測定PH，濾液濾液再經(jīng)G4玻璃垂熔濾器及0.22μm微孔濾膜過濾。測定濾液中藥物含量，計算裝量。取濾液4ml灌裝于安瓿中，灌裝前后均向安瓿中充氮氣，熔封，121°C條件下滅菌8min，得摩爾比為11(精氨酸布洛芬)的100mg/ml的布洛芬注射劑。實施例2布洛芬20g精氨酸16.9g灃射用水加至_2000mL共制備1000支減小精氨酸和布洛芬的用量可以制備得到較低濃度的含有布洛芬的注射劑。將16.9g的精氨酸加入約1.6L注射用水中并攪拌直到溶解，再加入20g的布洛芬5(T60°C保溫攪拌直到溶解，加入足量水至2L，加入活性炭，5(T6(TC下攪拌20分鐘，過濾脫碳，測定PH，濾液濾液再經(jīng)G4玻璃垂熔濾器及0.22μm微孔濾膜過濾。測定濾液中藥物含量，計算裝量。取濾液4ml灌裝于安瓿中，灌裝前后均向安瓿中充氮氣，熔封，121°C條件下滅菌8min，得摩爾比為11(精氨酸布洛芬)的10mg/ml的布洛芬注射劑。實施例3布洛芬200g精氨酸220g灃射用水加至2000mL共制備1000支可以采用高濃度的精氨酸來制備含有布洛芬的注射劑。將220g的精氨酸加入約1.6L注射用水中并攪拌直到溶解，再加入200g的布洛芬5(T60°C保溫攪拌直到溶解，加入足量水至2L，加入活性炭，5(T6(TC下攪拌20分鐘，過濾脫碳，測定pH，濾液濾液再經(jīng)G4玻璃垂熔濾器及0.22μm微孔濾膜過濾。測定濾液中藥物含量，計算裝量。取濾液4ml灌裝于安瓿中，灌裝前后均向安瓿中充氮氣，熔封，121°C條件下滅菌8min，得摩爾比為1.31(精氨酸布洛芬)的100mg/ml的布洛芬注射液。實施例4布洛芬200g精氨酸250g注射用水加至2000mL共制備1000支權利要求一種以布洛芬為藥物活性成分的注射劑，其特征在于，所述注射劑含有布洛芬和精氨酸，其中精氨酸∶布洛芬的摩爾比大于或等于1∶1。2.根據(jù)權利要求1所述的注射劑，其特征在于，其中精氨酸布洛芬的摩爾比等于11。3.根據(jù)權利要求1所述的注射劑，其特征在于，其中精氨酸布洛芬的摩爾比等于11，1.21，1.31，1.41，1.51。4.根據(jù)權利要求1所述的注射劑，其特征在于，所述的精氨酸為L-精氨酸或D-精氨酸。5.根據(jù)權利要求1所述的注射劑，其特征在于，其中，所述的布洛芬為外消旋體布洛芬或右旋體布洛芬。6.根據(jù)權利要求1所述的注射劑，其特征在于，其中，所述注射劑還含有藥物可接受載體。7.根據(jù)權利要求6所述的注射劑，其特征在于，所述藥物可接受載體選自注射用水，或其他注射用溶劑，必要時加入防腐劑，助溶劑，PH調(diào)節(jié)劑，鰲合劑等助劑。8.根據(jù)權利要求7所述的注射劑，其特征在于，所述藥物可接受載體為注射用水。9.權利要求1所述的注射劑的制備方法，其特征在于取處方量的精氨酸溶于總量的80%90%注射用水，形成精氨酸溶液，再將處方量的布洛芬溶于精氨酸溶液，補加注射用水至處方量，加入活性炭吸附、脫碳，依次經(jīng)G4玻璃垂熔濾器及0.22μm微孔濾膜過濾，測定濾液含量合格后，灌裝于安瓿中，熔封，121°C熱壓滅菌8分鐘，即得。10.根據(jù)權利要求1所述的注射劑，用于緩解輕至重度疼痛以及治療發(fā)熱疾病中的應用。全文摘要本發(fā)明提供一種含有布洛芬的注射劑及其制備方法，該注射劑其穩(wěn)定性好，安全性高，治療效果好，本發(fā)明所述注射劑含有布洛芬和精氨酸，其中精氨酸∶布洛芬的摩爾比大于或等于1∶1。文檔編號A61K31/192GK101810568SQ201010134500公開日2010年8月25日申請日期2010年3月29日優(yōu)先權日2010年3月29日發(fā)明者劉實,吳建梅,嵇元欣,涂家生,董少華申請人:南京泛太化工醫(yī)藥研究所