專(zhuān)利名稱(chēng)：新的自乳化藥物釋放體系的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的乳液預(yù)濃縮物形式的藥物組合物、包含所述組合物的單位劑型、 其在治療中的應(yīng)用及其制備方法。
背景技術(shù)：
通?？s寫(xiě)為NSAID的非甾類(lèi)抗炎藥是用于治療疼痛和炎癥的眾所周知的藥物。 NSAID的主要缺點(diǎn)之一是它們具有嚴(yán)重的胃腸道副作用。用NSAID，例如萘普生進(jìn)行長(zhǎng)期治 療的患者通常遭受胃腸道副作用的問(wèn)題。最近發(fā)現(xiàn)，釋放一氧化氮的NSAID化合物(下面稱(chēng)NO-釋放性NSAID)具有減輕的 副作用，參見(jiàn)，如 WO 94/04484、WO 94/12463, WO 95/09831 和 WO 95/30641。NO-釋放性NSAID是具有不良水溶性的親脂性化合物。按照Amidon等建議的生物 藥分類(lèi)體系(Biopharmaceutical ClassificationSystem)，可將它們分為第 2 類(lèi)(Pharm. Res. 12(1995)pp. 413-420)。該類(lèi)化合物的特征在于它們具有較低的水溶性，但具有相當(dāng)好 的滲透性。這些生物藥化合物的問(wèn)題是，口服后它們?cè)谖改c道(GIT)的吸收可能限制其溶 出率，導(dǎo)致較差的生物利用度。WO 95/08983公開(kāi)了一種口服的自乳化組合物，當(dāng)與生物液體接觸時(shí)，該組合物就 地形成微乳。該組合物是一種自乳化藥物釋放體系(SMEDDS)，并且至少包括_活性化合物，-包括甘油酯和脂肪酸酯的親脂相，_表面活性劑，_輔助表面活性劑，和_攝取后通過(guò)消化介質(zhì)的生理液體獲得的親水相。本發(fā)明在數(shù)方面與WO 95/08983中的和其它SMEDDS存在區(qū)別。W095/08983中公 開(kāi)的組合物就地形成微乳，但本發(fā)明的組合物形成乳液。WO 95/08983中的SMEDDS需要存 在增溶活性化合物的親脂相。本發(fā)明不需要這種親脂性增溶劑相，因?yàn)榛钚曰衔?NO-釋 放性NSAID能單獨(dú)地就地構(gòu)成乳液的油相。WO 95/08983的組合物除包含表面活性劑外，還 包含輔助表面活性劑。本發(fā)明的組合物無(wú)需存在輔助表面活性劑，這將與毒理學(xué)有關(guān)的問(wèn) 題減到最小。EP 274870公開(kāi)了一種包含非留類(lèi)抗炎藥(NSAID)和表面活性劑的藥物組合物， 該組合物口服后能形成包含NSAID的膠束。發(fā)現(xiàn)這些膠束呈現(xiàn)特定的適當(dāng)形式，用于口 服NSAID，緩解了它們對(duì)胃腸道(GIT)的副作用。膠束是聚集體，其中的表面活性劑分子通 常以在核心具有疏水性區(qū)域的球形結(jié)構(gòu)排列，在水溶液中通過(guò)外部親水性區(qū)域的外幕阻擋水。藥物一般增溶于表面活性劑中。膠束在結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明組合物形成的乳液相對(duì)照。膠 束是熱力學(xué)穩(wěn)定的單相系統(tǒng)(根據(jù)Gibbs相定律)，其中聚集體的直徑一般約為形成該聚 集體的表面活性劑分子長(zhǎng)度的兩倍，即數(shù)十至數(shù)百埃(人)級(jí)的。而乳液較聚集體大得多，其 直徑為納米至微米級(jí)，包括被一層或數(shù)層表面活性劑包圍的油性核。乳液通常是兩相體系， 并且它們是熱力學(xué)不穩(wěn)定的(但也可能是動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的)。EP 274870與本發(fā)明的組合物 之間的另一個(gè)區(qū)別是活性化合物的性質(zhì)。雖然NSAID在性質(zhì)上是結(jié)晶粉末，但本發(fā)明使用 的NO-釋放性NSAID或者NO-釋放性NSAID的混合物是油或者受熱軟化的半固體形式的。 此外，與形成乳液所需的油表面活性劑比相比，膠束一般需要高得多的藥物表面活性劑 比。NO-釋放性NSAID的獨(dú)特性質(zhì)之一是這些化合物中的許多是油或者受熱軟化的半 固體，它們實(shí)際上不溶于水。對(duì)于高劑量的NO-釋放性NSAID，如當(dāng)劑量超過(guò)約350mg時(shí)，難 以配制成大量油或半固體的適合大小的片劑。然而，可將親脂性NO-釋放性NSAID配制成 水包油乳液，其中該化合物或該化合物的一部分構(gòu)成通過(guò)一種或多種表面活性劑在水中乳 化的油相。藥動(dòng)學(xué)研究出人意料地發(fā)現(xiàn)，與未乳化的物質(zhì)相比，NO-釋放性NSAID的水包油乳 液顯示出高得多的生物利用度。但乳液的問(wèn)題是它們是熱力學(xué)不穩(wěn)定的并且具有較差的長(zhǎng) 期貯存穩(wěn)定性，因?yàn)樗鼈兂Ｚ呌诰鄄ⅰ⑷橐悍謱?沉淀或者相分離。再者，它們不代表一種 方便的口服劑型，因?yàn)樾枰^大的體積來(lái)結(jié)合一劑藥物，并且令人不快的苦味或皂味也可 能也是個(gè)主要問(wèn)題。將水包油乳液填充到明膠膠囊中尤為不可能，因?yàn)槿橐褐休^高的水含 量與膠囊殼不相容，會(huì)將膠囊殼溶解。

發(fā)明內(nèi)容
上述問(wèn)題現(xiàn)已通過(guò)提供一種新的適于口服的自乳化藥物釋放體系(通常已知為 SEDDS)得到解決。更具體地，本發(fā)明涉及一種適于口服的乳液預(yù)濃縮物形式的藥物組合物， 它包含(i) 一種或多種NO-釋放性NSAID ；(ii) 一種或多種表面活性劑；(iii)可任選的油或半固體脂肪；所述組合物與水性介質(zhì)，如胃腸液接觸時(shí)就地形成水包油乳液。本發(fā)明的組合物還可任選地包含一種或多種短鏈醇。與胃腸液接觸時(shí)，組合物就地形成納米至微米大小的小液滴的水包油乳液，該小 液滴由一種或多種形成小滴核芯的NO-釋放性NSAID構(gòu)成，該核芯被一層或數(shù)層表面活性 劑覆蓋。就地形成的水包油乳液經(jīng)口服提供NO-釋放性NSAID的良好的生物利用度。該乳 液的貯存穩(wěn)定性不是一個(gè)令人擔(dān)憂(yōu)的問(wèn)題，因?yàn)橹敝粱颊叻妙A(yù)濃縮物，即在服用的片刻 才開(kāi)始形成乳液。當(dāng)填充到膠囊中時(shí)，預(yù)濃縮物的可能令人不快的味道也不是個(gè)問(wèn)題。在給患者服用時(shí)，本發(fā)明的藥物組合物是一種乳液預(yù)濃縮物。該乳液預(yù)濃縮物可 填入單位劑型，例如膠囊、飲用安瓿和夾芯包裝(dosecushions)，或者也可以形成其它適宜 的劑型，如咀嚼軟丸和耐嚼基錠劑。與水性介質(zhì)，如 胃腸液接觸時(shí)，乳液預(yù)濃縮物轉(zhuǎn)化為水包油乳液。因此，組合物將在胃腸道(GI道)形成原位水包油乳液。組合物的藥物釋放率取決于原位乳液的液滴的大 小和乳液液滴的極性，以及表面活性劑的濃度；液滴極性受藥物/表面活性劑混合物的親 水-親脂性平衡(HLB)控制。通常，小液滴的大小和高極性導(dǎo)致高藥物釋放率(N.H.Shah 等，Int. J. Pharm. 106 (1994)，pp. 15-23)?！癗SAID”一詞定義為非留類(lèi)抗炎藥，即具有抗炎作用的、但化合物不屬于“留體”類(lèi) 化合物的任何藥物。本領(lǐng)域普通專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員將會(huì)知道化合物是否落入NSAID的定義。特 定NSAID的實(shí)例是萘普生、雙氯芬酸、醋氯芬酸、消炎痛、酮咯酸、舒林酸、美洛昔康、吡羅昔 康、滕諾息卡、布洛芬、酮洛芬、萘普生、azapropazon、奈丁美酮、卡洛芬、噻洛芬酸、舒洛芬、 吲哚洛芬、依托度酸、非諾洛芬、芬布芬、氟比洛芬、柏莫洛酚、吡拉唑酸、扎托洛芬、奈丁美 酮、溴芬酸、安吡昔康和氯諾昔康。但不應(yīng)認(rèn)為所列出的藥物是以任何方式窮舉?！癗O-釋放 性NSAID” 一詞應(yīng)認(rèn)為包括所有能釋放一氧化氮的非留類(lèi)抗炎藥(NSAID)、其鹽或?qū)τ丑w。NO-釋放性NSAID是具有不良水溶性的親脂性化合物。按照Amidon等建議的生物 藥分類(lèi)體系(Biopharmaceutical ClassificationSystem)，可將它們分為第 2 類(lèi)(Pharm. Res. 12(1995)pp. 413-420)。該類(lèi)化合物的特征在于它們具有不良的水溶性，但具有相當(dāng)好 的滲透性。這些生物藥化合物的問(wèn)題是，口服后它們?cè)谖改c道(GIT)的吸收可能限制其溶 出率，導(dǎo)致較差的生物利用度。本發(fā)明優(yōu)選的N0-釋放性NSAID是式I化合物 其中X是間隔基團(tuán)，即，形成一氧化氮提供基團(tuán)和NSAID之間的橋的化合物；并且M選自下列任一基團(tuán) 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在本發(fā)明的SEDDS制劑中，作為活性化合物的NO-釋 放性NSAID是下列專(zhuān)利申請(qǐng)中公開(kāi)和要求保護(hù)的化合物W0 94/04484、WO 94/12463、WO 95/09831和WO 95/30641，這些文獻(xiàn)引入本文以供參考。用于本發(fā)明的具體的NO-釋放性物質(zhì)是NSAID在性質(zhì)上是粉末形式的，而NO-釋放性NSAID本身，由于間隔物，主要呈現(xiàn)為 半固體或油的形式。這種獨(dú)特的性質(zhì)提供了無(wú)需將另外的親脂性油或半固體基質(zhì)加入乳液 預(yù)濃縮物中的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)檫@是藥物固有的性質(zhì)。此外，藥理學(xué)惰性的油或半固體脂肪可依靠 填充劑或作為粘度調(diào)節(jié)劑加到藥物組合物中。對(duì)于低劑量化合物，需要填充劑提高給藥準(zhǔn) 確度。為調(diào)整填充到例如膠囊中的組合物的最佳粘度，需要粘度調(diào)節(jié)劑。尤其是，對(duì)于高速 度填充膠囊的液體，需要小心地將粘度調(diào)整至防止低粘度液體的飛濺和高粘度液體絲線(xiàn)狀 物的形成。再者，為得到可泵抽制劑，須選擇粘度范圍。對(duì)于填充膠囊的液體，粘度范圍通常是O. 1至25Pas。本發(fā)明組合物中使用的一種或多種NO-釋放性NSAID的總量?jī)?yōu)選為每單位劑量50-1500mg。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物中使用的一種或多種NO-釋放性NSAID的量 是每單位劑量125-500mg。“單位劑量” 一詞定義為一枚膠囊或溶于一杯水中給藥的活性化合物的量。“表面活性劑”一詞定義為具有表面活性的兩親化合物，例如嵌段共聚物。本發(fā)明 優(yōu)選的表面活性劑是非離子表面活性劑，例如包含聚乙二醇(PEG)鏈的那些，尤其是嵌段 共聚物，例如泊洛沙姆。適宜的泊洛沙姆的實(shí)例是泊洛沙姆407 (PluroniC F127 )；泊洛 沙姆 401 (Pluronic L121 );泊洛沙姆 237 (Pluronic F87 )；泊洛沙 姆 338 (Pluronic Fl38 );泊洛沙姆 331 (Pluronic L101 );泊洛沙姆 231 (Pluronic L81 )；乙二胺的四官能團(tuán)聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物，已知 為 Poloxamine 908 (Tetronic 908 ) ； Poloxaminel307 (Tetronic 1307 )； Poloxamine 1107聚氧乙烯聚氧丁烯嵌段共聚物，已知是Polyglycol BM45 。列出的實(shí)例 僅僅作為本發(fā)明可使用的表面活性劑的舉例，而不應(yīng)認(rèn)為是以任何方式窮舉或限制本發(fā) 明。上述的所有表面活性劑均有市售，可得自，例如BASF，DowChemicals,和 Gattefosse。本發(fā)明的表面活性劑的總量可以為12. 5-6000mg ；優(yōu)選為100_500mg。NO-釋放性NSAID 表面活性劑的比例為1 0.1-1 10，優(yōu)選為1 0.3-1 3。如果將另外的油加到本發(fā)明的藥物組合物中，則這另外的油可以是任何油，只要 它是惰性的并且與膠囊材料相容，和可藥用的。對(duì)于預(yù)期的目的，本領(lǐng)域普通專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員 清楚選擇何種油。可用于本發(fā)明的適宜油的實(shí)例是植物油，如椰子油、玉米油、豆油、菜籽 油、紅花油和蓖麻油。對(duì)于本發(fā)明的目的而言，動(dòng)物油，例如魚(yú)油和甘油三酯也是適宜的。如果使用半固體脂肪作為藥物組合物的填充劑，它們優(yōu)選選自甘油單酯、甘油二 酯和甘油三酯，以及脂肪酸醇，例如硬脂醇Gelucires 33/01 、39/01 、43/01 ,甘油 棕櫚酸硬脂酸酯，例如Precirol AT05 o Gelucire是通過(guò)混合甘油單酯、甘油二酯和甘油 三酯，PEG單酯和PEG 二酯或者游離PEG得到的混合物。本發(fā)明一方面，使用油性(親脂性)或半固體NO-釋放性NSAID作為活性成分。如果本發(fā)明的藥物組合物中使用另外的油或半固體脂肪，它們可作為填充劑或粘 度調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明中使用的“短鏈醇”一詞定義為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的一元、二 元或三元醇。用于本發(fā)明的這類(lèi)短鏈醇的實(shí)例是乙醇、丙二醇和甘油。如果將短鏈醇加到本發(fā)明的藥物組合物中，溶解度將提高并且需要較少量的表面 活性劑。本發(fā)明另一方面，可使用兩種或更多種NO-釋放性NSAID作為活性成分，其中所述 藥物的任一種可以以油或半固體形式存在；或者其中所述藥物中的至少一種以油或半固體 形式存在，另一種或其它種藥物可以以固體形式存在，后者可溶于或懸浮于油或半固體化合物中。在高NO-負(fù)荷的高劑量低效NO-釋放性NSAIDs需要補(bǔ)充低劑量的高效NO-釋放 性NSAID的情況下，將兩種或多種NO-釋放性NSAID結(jié)合是有益的。本發(fā)明另一方面是將一種或多種NO-釋放性NSAID與酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑 (PPI)化合物結(jié)合。配制N0-NSAID，以使其在胃中乳化，即以上述SEDDS制劑形式乳化，同時(shí) 必須例如用腸溶衣避免酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑(PPI)與酸性胃液接觸。腸溶衣包衣的PPI 不受影響，直至其達(dá)到小腸，PPI在小腸釋放。可將單獨(dú)制備的質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的腸溶 衣包衣單元混合到SEDDS熔融物中?；蛘?，可將PPI填充到填充有固化SEDDS的膠囊中，其 中在SEDDS和制得的PPI小丸之間需要有一層保護(hù)性石蠟。另一種方案是可將制得的PPI 小丸混合到液體SEDDS制劑中。因此，組合可以是確定的組合物，即，作為制劑，其中將N0-釋放性NSAID和酸敏感 性質(zhì)子泵抑制劑混合，然后填充形成適宜的劑量單位。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可將 酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑填充到已具有一種或多種N0-釋放性NSAID的固化SEDDS制劑的膠 囊中一在這種情況下，在SEDDS制劑和所述酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑之間可能需要一個(gè)保護(hù) 性石蠟或其它惰性材料的層。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑混入N0-釋 放性NSAID的液體SEDDS制劑中。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，以藥盒形式提供N0-釋放性NSAID和PPI，其中 N0-釋放性NSAID和PPI順序給藥，即一種在另一種之后給藥。給藥的順序沒(méi)有嚴(yán)格規(guī)定， 這意味著N0-釋放性NSAID或PPI可以在另一種之前給藥。因此，本發(fā)明的實(shí)施方案包括 聯(lián)合治療，其中將一種或多種N0-釋放性NSAID給藥于需此治療的患者，之后給予PPI，或者 反過(guò)來(lái)。如上所述，依據(jù)本發(fā)明，適宜與N0-釋放性NSAID聯(lián)合給藥的質(zhì)子泵抑制劑的實(shí)例 是通式I的化合物或其可藥用堿鹽，或者它的單對(duì)映體或單對(duì)映體的堿鹽之一 其中 Heti 是 Het2是其中苯并咪唑部分的N是指可任意被R6-R9取代的碳原子中的一個(gè)可被不帶任何取代 基的氮原子置換；R1, R2和R3相同或不同，選自氫、烷基、可任選被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基 烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代、鹵素、苯基和苯基烷氧基；R4和R5相同或不同，選自氫、烷基和芳烷基；R6'是氫、鹵素、三氟甲基、烷基和烷氧基；R6-R9相同或不同，選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰 基、噁唑基、三氟烷基，或者相鄰基團(tuán)R6-R9形成可進(jìn)一步被取代的環(huán)結(jié)構(gòu)；R10是氫，或與R3 —起形成亞烷基鏈；并且R11和R12相同或不同，選自氫、鹵素或烷基；烷基、烷氧基或其部分，它們可以是支 鏈的或直鏈的C1-C9-鏈，或者包括環(huán)烷基，例如環(huán)烷基-烷基。本發(fā)明的具體質(zhì)子泵抑制劑的實(shí)例是 用于本發(fā)明劑型的酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑可以以它們的中性形式或者堿鹽形式， 例如Mg2+、Ca2+、Na+、K+或Li+鹽，優(yōu)選Mg2+鹽形式使用。其它適宜的情況是，上面列出的化合物可以以外消旋形式或者以基本上純凈的其對(duì)映體、單體對(duì)映體的堿鹽形式使用。適宜的質(zhì)子泵抑制劑，例如公開(kāi)于EP-A1-0005129、EP-A1-174726、EP-A1-166287、 GB 2163747和W0 90/06925中，并且進(jìn)一步地，特別適宜的化合物描述于W0 95/01977和 W094/27988 中。在本發(fā)明中供聯(lián)合使用的質(zhì)子泵抑制劑優(yōu)選呈腸溶衣包衣丸形式，該丸包含酸敏 感性質(zhì)子泵抑制劑。對(duì)于腸溶衣包衣的丸及其制劑，參見(jiàn)W0 96/01623，該文獻(xiàn)引入本文以
供參考。本發(fā)明的適合的聯(lián)合用藥物是例如式la的NO-釋放性NSAID與奧美拉唑或奧美 拉唑的堿鹽、(S)-奧美拉唑或(S)-奧美拉唑的堿鹽；或者式Ii的NO-釋放性NSAID與奧 美拉唑或奧美拉唑的堿鹽、(S)-奧美拉唑或(S)-奧美拉唑的堿鹽。將本發(fā)明的藥物組合物填充到適于口服的單位劑型，例如膠囊、飲用安瓿和夾芯 包裝中，或者可配制成其它適宜的口服劑型，例如可咀嚼軟丸和耐嚼錠劑。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，將藥物組合物填充到硬明膠膠囊中，但膠囊也可以 是由其它材料制成，例如甲基纖維素基的殼，也可使用軟明膠膠囊。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，將藥物組合物溶于，例如一杯水中，這樣使預(yù)濃縮 物形成乳液，以該乳液形式服用。可將服用前溶解的組合物填充到，例如軟明膠膠囊、塑料 的或鋁的夾芯包裝、或者塑料或玻璃安瓿中。這種性質(zhì)對(duì)于需要大膠囊的高劑量組合物、對(duì) 于吞咽膠囊困難的患者，以及對(duì)于兒童患者特別有益。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的藥物組合物填充到膠囊中。優(yōu)選的膠囊是明 膠膠囊，它們可以是軟的或硬的。硬明膠膠囊由兩個(gè)部分組成，一個(gè)是膠囊冒，一個(gè)是膠囊 體，一個(gè)與另一個(gè)的內(nèi)部尺寸相吻合。生產(chǎn)的硬明膠膠囊是空心的，以單獨(dú)的操作步驟進(jìn)行 填充。軟明膠膠囊是以一步操作完成制造和填充的膠囊。如上所述，當(dāng)與胃腸液接觸時(shí)，乳液預(yù)濃縮物轉(zhuǎn)化為水包油乳液，活性藥物在此釋 放。因此，組合物將在胃腸道(GI道)就地形成水包油乳液。本發(fā)明的藥物組合物尤其可用于治療疼痛和炎癥?！疤弁础币辉~應(yīng)包括，但不限于 感受傷害性和神經(jīng)病性疼痛或其組合；急性、間歇性和慢性疼痛；癌癥性疼痛；偏頭痛和類(lèi) 似起源的頭痛?！把装Y”一詞應(yīng)包括，但不限于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎和少年性關(guān)節(jié)炎。制備方法本發(fā)明的藥物組合物主要可通過(guò)下列或選方法制備I.混合a)將油狀或半固體狀NO-釋放性NSAID放入容器中，加入固體或半固體的表面活 性劑和固體/油狀脂肪(任選的)。將該混合物加熱至相應(yīng)于所述賦形劑的熔點(diǎn)溫度，使制 劑成液體，充分混合直至均勻(肉眼檢查)并將預(yù)濃縮物填充到適于口服的膠囊中。b)或者，將油狀NO-釋放性NSAID放入容器中，并加入液體表面活性劑。將該混合 物充分既攪拌直至均勻(肉眼檢查)，并將該預(yù)濃縮物填充到適于口服的膠囊中。c)在另一種方法中，將油狀NO-釋放性NSAID放入容器中，加入粉碎得很細(xì)的(粒 徑< 177 u m)固體表面活性劑。將該液體混合物充分?jǐn)嚢柚敝辆鶆?肉眼檢查)，并將該預(yù) 濃縮物填充到適于口服的膠囊中。d)在另一種方法中，將半固體/固體表面活性劑放入容器中，并加入一種或多種醇。將該混合物加熱至相應(yīng)于所述賦形劑的熔點(diǎn)溫度，使制劑成液體，充分混合直至均勻 (肉眼檢查)。加入N0-NSAID，并將該混合物充分混合直至均勻(肉眼檢查)。將該預(yù)濃縮 物填充到適于口服的膠囊中。e)在另一種方法中，將液體表面活性劑放入容器中，并加入一種或多種醇。將該 混合物充分混合直至均勻(肉眼檢查)。加入N0-NSAID，并將該混合物充分混合直至均勻 (肉眼檢查)。將該預(yù)濃縮物填充到適于口服的膠囊中。為將液體填充到兩部分的膠囊或軟凝膠膠囊中，在適合方法的填充溫度下，如制 造商測(cè)定，制劑需具有一定的粘度。對(duì)于兩部分膠囊，最高的填充溫度大約為70°C。在填充 方法選擇的溫度下，制劑的粘度通常應(yīng)在50-1000厘泊(cPoise) ( = 0. 05-lPas)。對(duì)于制 劑填充到軟凝膠膠囊中，加工溫度不超過(guò)30-40°C (確切溫度取決于制造商)。制劑須是液 體的，并且應(yīng)具有使其在填充溫度下可泵入的粘度。為使制劑液體具有可接受的粘度，可使 用數(shù)種添加劑，例如Cremophor EL 。II. ±真充對(duì)于填充過(guò)程，需要組合物在填充溫度下是液體形式的。因此，在高于液化溫度 下填充半固體的受熱軟化的組合物。以一步操作制造并填充軟明膠膠囊，可在最高達(dá)40°C 的溫度下進(jìn)行填充，而硬明膠膠囊可在最高達(dá)70°C的溫度下進(jìn)行填充。填充有在貯存溫度 下仍是液體的組合物的硬明膠膠囊需要，例如用明膠帶密封，以防止泄漏。硬明膠膠囊的 液體填充方法和產(chǎn)品要求記載于，例如W. J. Bowtle, Pharmaceutical Technology Europe. October 1998 ；V.M.Young, Pharmaceutical Manufacturing and Packaging Sourcer, March 1999 ；禾口 E. T. Coole. Pharmaceutical Technology International, September/ October 1989。使用兩部分膠囊允許填充一種以上的相到同一膠囊中，這可能是兩相或多 相藥物釋放要求的(W. J. Bowtle等，Int. J. Pharm. 141 (1996)，pp. 9-16)?？稍趩蝹€(gè)步驟中 填充數(shù)相的固化物料。如果需要，最終相可以是液體。相的數(shù)目?jī)H受到膠囊尺寸和每個(gè)相 的體積的限制。這種特殊性也可以用于控釋或者分隔配制在同一膠囊中的不同藥物物質(zhì)。 此外，膠囊還可用腸溶衣處理。III.與 PPI 聯(lián)合將油狀或半固體狀N0-釋放性NSAID放入容器中，加入固體或半固體的表面活性 劑和固體/油狀脂肪(可任選的)。將該混合物加熱至相應(yīng)于所述賦形劑的熔點(diǎn)溫度，使制 劑成液體，充分混合直至均勻(肉眼檢查)，并將制得的包含酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑的腸溶 衣包衣丸加到該混合物中。將懸浮有PPI-丸的預(yù)濃縮物填充到適于口服的膠囊中，制劑在 膠囊中固化。或者將油狀的或半固體狀的N0-釋放性NSAID放入容器中，加入固體表面活性劑 和固體/油狀脂肪(可任選的)。將該混合物在相應(yīng)于所述賦形劑熔點(diǎn)的溫度下加熱，使制 劑成為液體，充分混合直至均勻(肉眼檢查)。將該預(yù)濃縮物填充到適于口服的膠囊中，制 劑在膠囊中固化。加入石蠟或任何其它適于口服的惰性受熱軟化基質(zhì)的保護(hù)層，使其固化。 在石蠟頂部，加入制得的PPI-丸。在另一種方法中，將油狀N0-釋放性NSAID加到容器中，并加入液體表面活性劑。 充分混合該混合物直至均勻(肉眼檢查)，并將制得的PPI-丸加到該混合物中。將懸浮有 PPI-丸的預(yù)濃縮物填充到適于口服的膠囊中。
IV.制劑特性分析為分析制劑特性，測(cè)定與模擬胃液SGF(不含酶)接觸時(shí)，制劑形成水包油乳液所 需的時(shí)間，并描述所形成乳液的性質(zhì)。SGF包含7毫升濃鹽酸、2克氯化鈉和使溶液總體積為 IL的蒸餾水。在試管(燒杯)中用磁力攪拌進(jìn)行“乳液形成試驗(yàn)”。在包含小磁體的試管 中，加入12. 5ml不含酶的SGF，該體積相應(yīng)于人胃液平均體積的十分之一，加入相應(yīng)于活性 化合物劑量十分之一的制劑。如果被分析的制劑是與PPI聯(lián)合的，為使PPI-丸不受SGF的 影響，檢查該丸，檢查通過(guò)肉眼進(jìn)行。如果PPI-丸的腸溶衣受到影響，在PH= 1.2下，PPI 可能受到負(fù)面影響，這可以觀(guān)察指示的顏色變化。乳液形成的時(shí)間從30秒至15分鐘不等，這取決于制劑的組成。如果加入了一種或多種短鏈醇，乳液形成的時(shí)間將變?yōu)?-3秒至3-4分鐘不等。用激光衍射(Laser Diffraction,LD)或光子相關(guān)光譜(Photon Correlation Spectroscopy,PCS)研究形成的 乳液的平均粒徑。根據(jù)粒徑，可使用兩種方法之一。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明，這些實(shí)施例不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。制備下列乳液預(yù)濃縮物。在下列實(shí)施例1-7中，制劑中使用的活性化合物是上式(Ia)的化合物。實(shí)施例1量「gl(i)式(Ia)化合物1000(ii)PluronicF127 1000通過(guò)加熱至62°C，熔融Ikg Pluronic F127 (泊洛沙姆407)獲得半固體制品。 充分?jǐn)嚢柙撊廴谖?，以確保沒(méi)有固體顆粒存在。將Ikg式(Ia)化合物加到熔融的Pluronic F127 中，并使該混合物達(dá)到62°C。 混合該液體制劑直至均勻(經(jīng)肉眼檢查)。然后將所得液體制劑填充到硬明膠膠囊中。隨 著冷卻，制劑變?yōu)榘牍腆w(在膠囊中)。特性分析將150毫克制劑放入12. 5毫升SGF(不含酶)中并進(jìn)行磁力攪拌。獲得下列結(jié) 果乳化時(shí)間13分鐘平均粒徑2-3 μ m在Stress Tech錐板粘度計(jì)中，以C 40 4PC測(cè)量系統(tǒng)和20s_l剪切速率測(cè)定粘度。 流動(dòng)或多或少地為牛頓性的。實(shí)施例2量「Rl(i)式(Ia)化合物1000(ii)PluronicL121 1000在室溫下混合Ikg液體表面活性劑泊洛沙姆401與Ikg式(Ia)化合物制備液體 制劑。混合該液體制劑直至均勻(經(jīng)肉眼檢查)。然后將所得液體制劑填充到硬明膠膠囊中。特性分析將150毫克制劑放入12. 5毫升SGF(不含酶)中并進(jìn)行磁力攪拌。獲得下列結(jié) 果乳化時(shí)間20秒平均粒徑11 μ m實(shí)施例3
量「gl(i)式(Ia)化合物1000(ii)Polyglycol BM45 1000(iii)月桂基硫酸鈉40混合Ikg Polyglycol BM 45 (Poloxamine 1107)、作為輔助表面活性劑的 40 克 月桂基硫酸鈉和Ikg式(Ia)化合物獲得制劑?；旌弦后w制劑直至均勻(經(jīng)肉眼檢查)。然 后將所得液體制劑填充到硬明膠膠囊中。特性分析將150毫克制劑放入12. 5毫升SGF(不含酶)中并進(jìn)行磁力攪拌。獲得下列結(jié) 果乳化時(shí)間15分鐘平均粒徑0.7μπι實(shí)施例4量「gl(i)式(Ia)化合物1000(ii)PluronicF127 500(iii) Cremophor EL 500為能夠?qū)牍腆w制劑填充到軟明膠膠囊中，加工溫度必須低于30-40°C (具體溫 度取決于制造商)。這意味著制劑必須是液體并且在低于30-40°C可泵入。為獲得在該溫 度下的制劑液體，用Cremophor EL 代替一些表面活性劑。如實(shí)施例1所述制備熔融物，不 同的是用等量的Cremophor EL 代替0. 5kg表面活性劑。特性分析將150毫克制劑放入12. 5毫升SGF(不含酶)中并進(jìn)行磁力攪拌。獲得下列結(jié) 果乳化時(shí)間9分鐘平均粒徑4-5 μ m實(shí)施例5量「r1(i)式(Ia)化合物1250(ii)PluronicF127 1500(iii)分餾椰子油1880為確保低劑量制劑具有良好的填充精確性，并且為填充到一定體積的膠囊中以使空氣存在量降到最低，可使用等分份數(shù)的椰子油使活性化合物填充達(dá)到一定體積。通過(guò)加 熱到62°C，熔融1500kg PlUroniCF127 (泊洛沙姆407)制得半固體制品。充分?jǐn)嚢枞?融物以確保沒(méi)有固體顆粒存在。將1. 250kg式(Ia)化合物和1880kg分餾椰子油加到熔融 PlUronicF127 中，并使該混合物達(dá)到62°C。混合液體制劑直至均勻(經(jīng)肉眼檢查)。然 后將所得液體制劑填充到硬明膠膠囊中。特性分析將十分之一的制劑加到12. 5毫升SGF(不含酶)中并進(jìn)行磁力攪拌。獲得下列結(jié) 果乳化時(shí)間10分鐘平均粒徑5μπι
實(shí)施例6量「gl(i)式(Ia)化合物62.5(ii)PluronicF127 375(iii)分餾椰子油312.5如實(shí)施例5所述制備該制劑。特性分析如實(shí)施例5所述進(jìn)行特性分析。獲得下列結(jié)果乳化時(shí)間10分鐘平均粒徑36 μ m實(shí)施例7量「Rl(i)式(Ia)化合物62.5(ii)PluronicF127 375(iii)分餾椰子油312.5如實(shí)施例5所述制備該制劑。特性分析如實(shí)施例5所述進(jìn)行特性分析。獲得下列結(jié)果乳化時(shí)間10分鐘平均粒徑81μπι實(shí)施例8本實(shí)施例8的制劑中使用式(Ib)的活性化合物。量「Rl(i)式(Ib)化合物75(ii)PolyglycolBM45 75如與前述實(shí)施例相同的方式制備該制劑。特性分析乳化時(shí)間1.5分鐘平均粒徑5μπι
實(shí)施例9本實(shí)施例9的制劑中使用式(Ic)的活性化合物。量「gl(i)式(Ic)化合物75
(ii)Polyglycol BM45 75如與前述實(shí)施例相同的方式制備該制劑。特性分析乳化時(shí)間3分鐘平均粒徑2μπι實(shí)施例10本實(shí)施例10的制劑中使用式(Id)的活性化合物。量「gl(i)式(Id)化合物75(ii)Polyglycol BM45 75如與前述實(shí)施例相同的方式制備該制劑。特性分析乳化時(shí)間0. 5分鐘平均粒徑2μπι實(shí)施例11本實(shí)施例11的制劑中使用式(Ie)的活性化合物。量「Rl⑴式(Ie)化合物75(ii)PolyglycolBM45 75如與前述實(shí)施例相同的方式制備該制劑。特性分析乳化時(shí)間1分鐘平均粒徑4μπι實(shí)施例12本實(shí)施例12的制劑中使用式(If)的活性化合物。量「Rl(i)式(If)化合物75(ii)PolyglycolBM45 75如與前述實(shí)施例相同的方式制備該制劑。特性分析乳化時(shí)間1分鐘平均粒徑2μπι實(shí)施例13本實(shí)施例13的制劑中使用式(Ig)的活性化合物。量「Rl
(i)式(Ig)化合物75(ii)Polyglycol BM45 75
如與前述實(shí)施例相同的方式制備該制劑。特性分析乳化時(shí)間3分鐘平均粒徑1 μ m實(shí)施例14在本實(shí)施例14的制劑中使用上式(Ia)和(Ik)的活性化合物。量「gl(i)式(Ia)化合物250(ii)式(Ik)化合物8(iii)Pluronic Ll21 250將式(Ih)化合物溶于式(Ia)化合物中，之后往該混合物中加入PluronicLl21 (泊洛沙姆401)?；旌显撘后w制劑直至均勻(經(jīng)肉眼檢查)。特性分析在磁力攪拌下，將制劑放入20ml SGF(不含酶)中。測(cè)定乳液形成的時(shí)間。獲得 下列結(jié)果形成乳液的時(shí)間5_10秒實(shí)施例15在本實(shí)施例15的制劑中使用上式(Ia)和(Ii)的活性化合物。量「Rl(i)式(Ia)化合物250(ii)式(Ii)化合物8(iii)PluronicL121 250如實(shí)施例14所述制備制劑。特性分析如前實(shí)施例14所述進(jìn)行。形成乳液的時(shí)間3分鐘實(shí)施例16量「Rl(i)式(Ia)化合物750(ii)PluronicF127 450(iii)奧美拉唑20通過(guò)加熱到62°C，熔融450g Pluronic Fl 27 (泊洛沙姆407)獲得半固體制品。 充分混合該熔融物，以確保沒(méi)有固體顆粒存在。將750g上式(Ia)化合物加到該熔融的 Pluronic Fl 27 中，并使該混合物達(dá)到62°C。加入20g奧美拉唑，該奧美拉唑是包含奧美 拉唑鎂鹽的腸溶衣包衣丸，如WO 96/01623中實(shí)施例2所述制得?；旌显撘后w制劑直至均 勻(肉眼檢查)，并填充到硬明膠膠囊中。冷卻下，制劑形成半固體(在膠囊中)。
特性分析
在37°C下，將120mg制劑加到12.5ml SGF(不含酶)中，并進(jìn)行磁力攪拌。當(dāng)與 SGF接觸時(shí)，SEDDS形成乳液，并且PPI-丸未受SEDDS和pH = 1. 2的影響，因?yàn)橥ㄟ^(guò)觀(guān)察沒(méi) 有顏色變化。乳液形成時(shí)間為12分鐘。實(shí)施例17量「gl(i)式(la)化合物750(ii)PluronicL121 450(iii)奧美拉唑20在室溫下，混合450g液體表面活性劑泊洛沙姆401與750g上式(la)化合物制備 液體制劑。往該混合物中加入20g奧美拉唑，該奧美拉唑是包含奧美拉唑鎂鹽的腸溶衣包 衣丸，如W0 96/01623中實(shí)施例2所述制得。混合該液體制劑直至均勻(肉眼檢查)，并填 充到硬明膠膠囊中。特性分析在37°C下，將120mg制劑加到12.5ml SGF(不含酶)中，并進(jìn)行磁力攪拌。當(dāng)與 SGF接觸時(shí)，SEDDS形成乳液，并且PPI-丸未受SEDDS和pH = 1. 2的影響，因?yàn)橥ㄟ^(guò)觀(guān)察沒(méi)
有顏色變化。乳液形成時(shí)間為0.5分鐘。實(shí)施例18量「gl(i)式(la)化合物3(ii)PluronicL127 0.843(iii)失水山梨糖醇單月桂酸酯 0.282(iv)甘油0. 375通過(guò)加熱到62°C，熔融0. 843克Pluronic F127 (泊洛沙姆407)、0. 282克失水 山梨糖醇單月桂酸酯和0. 375克甘油制備半固體制劑。充分?jǐn)嚢枞廴谖镆源_保沒(méi)有固體顆 粒存在。往該混合物中加入3克式(la)化合物。使該混合物達(dá)到62°C?；旌弦后w制劑直 至均勻(肉眼檢查)。使所得液體制劑冷卻到30°C，然后填充到軟明膠膠囊中。冷卻下，制 劑變成半固體(在膠囊中)。特性分析將112毫克制劑放入12. 5毫升SGF(不含酶)中并且進(jìn)行磁力攪拌。獲得下列結(jié) 果乳化時(shí)間2. 5-3. 5分鐘實(shí)施例19量「R](i)式(la)化合物3(ii)PluronicL127 0.843(iii)失水山梨糖醇單月桂酸酯0.282(iv)丙二醇0. 375通過(guò)加熱到62°C，熔融0. 843克Pluronic F127 (泊洛沙姆407)、0. 282克失水 山梨糖醇單月桂酸酯和0. 375克丙二醇制備半固體制劑。充分?jǐn)嚢枞廴谖镆源_保沒(méi)有固體顆粒存在。往該混合物中加入3克式(la)化合物。使該混合物達(dá)到62°C。混合液體制劑 直至均勻(肉眼檢查)。使所得液體制劑冷卻到30°C，然后填充到軟明膠膠囊中。冷卻下， 制劑保持為液體(在膠囊中)。特性分析將112毫克制劑放入12. 5毫升SGF(不含酶)中并且進(jìn)行磁力攪拌。獲得下列結(jié) 果乳化時(shí)間20秒內(nèi)實(shí)施例20量「gl(i)式(la)化合物3(ii)PluronicLlOl 0. 506(iii)失水山梨糖醇單月桂酸酯0. 169(iv)乙醇0. 225制備液體制劑?；旌?. 506克PluronicLlOl (泊洛沙姆331)、0. 169克失水山 梨糖醇單月桂酸酯和0. 225克乙醇，直至均勻(肉眼檢查)。在室溫下，往該混合物中加入 3克式(la)化合物。將所得液體制劑填充到軟明膠膠囊中。特性分析將97毫克制劑放入12. 5毫升SGF(不含酶)中并且進(jìn)行磁力攪拌。獲得下列結(jié) 果乳化時(shí)間20秒內(nèi)小豬體內(nèi)的制劑研究對(duì)禁食小豬口服給藥后，研究本發(fā)明制劑的生物利用度。使用6只雄性G6t t ingen SPF小豬進(jìn)行研究。在馴化期開(kāi)始時(shí)，動(dòng)物為4月齡， 體重為7. 7至10. 1kg。處理前使動(dòng)物禁食12小時(shí)，直至處理后4小時(shí)開(kāi)始采血樣。每天也 供應(yīng)加壓滅菌的干草。每天兩次向動(dòng)物提供馴養(yǎng)用飲用水。給每只動(dòng)物施用填充到本發(fā)明適宜單位劑型中的本發(fā)明藥物組合物。劑量約為 15iimol/kg體重。為有助于膠囊或相應(yīng)單位劑型的吞咽，給予10ml自來(lái)水。每天記錄所有可見(jiàn)的疾病、健康跡象和所有行為變化。記錄任何偏離正常的跡象 和行為發(fā)作的時(shí)間、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度。每天健康檢查包括觀(guān)察糞便的均勻性。在達(dá)到 時(shí)和每次處理的第一天對(duì)所有動(dòng)物進(jìn)行稱(chēng)重。將得自頸靜脈的血樣(5ml)采集到含有肝素的Vacutainer管中。在處理前(0) 以及處理后15,30和45分鐘；1,1. 5、2、4、7和24小時(shí)采集血樣。
權(quán)利要求
一種適于口服的乳液預(yù)濃縮物形式的藥物組合物，它包含(i)一種或多種NO-釋放性NSAID；(ii)一種或多種表面活性劑；(iii)可任選的油或半固體脂肪；所述組合物與水性介質(zhì)，如胃腸液接觸時(shí)就地形成水包油乳液，還單獨(dú)包含酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑或其可藥用堿鹽的腸溶衣包衣的單位。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，它還包含一種或多種短鏈醇。
3.權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中的NO-釋放性NSAID是式I化合物 其中X是間隔基團(tuán)，并且 M選自下列任一基團(tuán)
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中NO-釋放性NSAID的間隔基團(tuán)X選自直鏈的、支鏈的 或環(huán)狀亞烷基_ (CH2)n-，其中n是2-10的整數(shù)；-(CH2)ffl-0- (CH2)p_，其中m和p是2_10的整 數(shù)；和-CH2-pC6H4-CH2-。
5.權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中NO-釋放性NSAID是選自下列的任一種 化合物
6.權(quán)利要求1-5任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑選自通式I 的化合物或其可藥用堿鹽，或者它的單體對(duì)映體或單體對(duì)映體的堿鹽 其中 Het,是 其中苯并咪唑部分的N是指可任意被R6_R9取代的碳原子中的一個(gè)可被不帶任何取代基的 氮原子置換；禮、&和R3相同或不同，選自氫、烷基、可任選被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧 基、二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代、鹵素、苯基和苯基烷氧基； R4和R5相同或不同，選自氫、烷基和芳烷基； R6'是氫、鹵素、三氟甲基、烷基和烷氧基；R6_R9相同或不同，選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、嚼 唑基、三氟烷基，或者相鄰基團(tuán)Re-R9形成可進(jìn)一步被取代的環(huán)結(jié)構(gòu)； R10是氫，或與R3 —起形成亞烷基鏈；并且、和R12相同或不同，選自氫、鹵素或烷基；烷基、烷氧基或其部分，其可以是支鏈的或 直鏈的Q-Qr鏈，或者包括環(huán)烷基，例如環(huán)烷基-烷基。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑選自下列任一種
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑選自?shī)W美拉唑、奧美拉唑的 堿鹽、(S)-奧美拉唑和(S)-奧美拉唑的堿鹽。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中奧美拉唑或(S)-奧美拉唑的堿鹽是鎂鹽。
10.權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中NO-釋放性NSAID是式la化合物，酸敏感性質(zhì) 子泵抑制劑選自?shī)W美拉唑、奧美拉唑的堿鹽、(S)-奧美拉唑和(s)-奧美拉唑的堿鹽。
11.權(quán)利要求1-10任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中NO-釋放性NSAID的單位劑量為 50-1500mg。
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中NO-釋放性NSAID的單位劑量為125-500mg。
13.權(quán)利要求1-12任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中表面活性劑是嵌段共聚物。
14.權(quán)利要求1-13任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中表面活性劑是非離子表面活性劑。
15.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中非離子表面活性劑是泊洛沙姆。
16.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中表面活性劑選自泊洛沙姆407；泊洛沙姆401 ； 泊洛沙姆237 ；泊洛沙姆338 ；泊洛沙姆331 ；泊洛沙姆231 ；Poloxamine 908 ；Poloxamine 1307和Poloxamine 1107 ；以及聚氧乙烯和聚氧丁烯嵌段共聚物。
17.權(quán)利要求1-16任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中表面活性劑的總量為12.5-6000mg。
18.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中表面活性劑的總量為100-500mg。
19.權(quán)利要求1-18任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中NO-釋放性NSAID表面活性劑為 1 0.1-1 10。
20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中N0-釋放性NSAID表面活性劑為1 0.3-1 3。
21.權(quán)利要求1-20任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中存在油。
22.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中油是植物油。
23.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中植物油選自椰子油、玉米油、豆油、油菜籽油、紅花 油和蓖麻油。
24.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中油是動(dòng)物油。
25.權(quán)利要求24的藥物組合物，其中動(dòng)物油是魚(yú)油或者一種或多種甘油單酯、甘油二 酯或甘油三酯。
26.權(quán)利要求1-25任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中使用半固體脂肪作為填充劑。
27.權(quán)利要求26的藥物組合物，其中半固體脂肪選自甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯。
28.權(quán)利要求27的藥物組合物，其中甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯選自甘油棕櫚酸 硬脂酸酯，或者甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯，PEG單酯和PEG 二酯或游離PEG的混合物。
29.權(quán)利要求2-28任一項(xiàng)的藥物組合物，其中短鏈脂肪醇選自乙醇、丙二醇或甘油。
30.權(quán)利要求1-29任何一項(xiàng)的藥物組合物，還包含輔助表面活性劑。
31.一種單位劑型，其中填充有權(quán)利要求1-30任何一項(xiàng)的藥物組合物。
32.權(quán)利要求31的單位劑型，選自膠囊、飲用安瓿、夾芯包裝、咀嚼軟丸和耐嚼錠劑。
33.權(quán)利要求32的單位劑型，是膠囊形式的。
34.權(quán)利要求33的單位劑型，其中所述膠囊是硬明膠膠囊。
35.權(quán)利要求33的單位劑型，其中所述膠囊是軟明膠膠囊。
36.一種口服溶液，包含溶于水中的權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)的藥物組合物。
37.權(quán)利要求1-30任何一項(xiàng)的藥物組合物用于制備用于治療疼痛的藥物的用途。
38.權(quán)利要求1-30任何一項(xiàng)的藥物組合物用于制備用于治療炎癥的藥物的用途。
39.一種藥盒，包括在治療中單獨(dú)或順序使用的單位劑型形式的權(quán)利要求1的包含 NO-釋放性NSAID的乳液預(yù)濃縮物，和聯(lián)合使用的酸敏感性質(zhì)子泵抑制劑或其可藥用堿鹽 的單獨(dú)腸溶衣包衣的單位。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的自乳化藥物釋放體系。本發(fā)明要求保護(hù)和公開(kāi)一種適于口服的乳液預(yù)濃縮物形式的藥物組合物，它包含(i)一種或多種NO-釋放性NSAID；(ii)一種或多種表面活性劑；(iii)可任選的油或半固體脂肪；所述組合物與胃腸液接觸時(shí)就地形成水包油乳液。該組合物還可任選地包含一種或多種短鏈醇。與質(zhì)子泵抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明的藥物組合物可用于治療疼痛和炎癥。包括單位劑型形式的本發(fā)明藥物組合物和聯(lián)合使用的質(zhì)子泵抑制劑的藥盒也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，所述質(zhì)子泵抑制劑是腸溶衣包衣的。
文檔編號(hào)A61K9/48GK101862453SQ201010156308
公開(kāi)日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2001年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月8日
發(fā)明者B·西克曼, C·霍姆貝里 申請(qǐng)人:尼科克斯公司