專利名稱：無定形態(tài)人參皂苷Rb1及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種無定形態(tài)人參皂苷Rbl及其制備方法。
背景技術(shù)：
人參皂苷Rbl是從三七中提取的主要活性成分，人參皂苷Rbl的藥理作用有抗衰老作用，主要表現(xiàn)在改善性功能、改善腎上腺功能、抗應(yīng)激作用、抗脂質(zhì)過氧化；抗心肌缺血再灌注損傷，人參皂苷Rbl具有鈣離子阻滯作用，可使心肌細胞的凋亡顯著減少；人參皂苷 Rbl能通過NO途徑調(diào)節(jié)氣道、血管平滑肌張力，抑制毛細血管滲出及中性粒細胞粘附，以減少缺血、缺氧引起的肺缺血再灌注損傷。人參皂苷Rbl能夠減少缺氧引起的突觸小泡興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸等的釋放，有助于降低細胞外的谷氨酸水平，從而減輕其興奮性神經(jīng)毒性，保護神經(jīng)細胞；，人參皂苷Rbl能夠促進雪旺細胞增殖，從而促進周圍神經(jīng)細胞再生 ’人參皂苷Rbl具有提高腦組織乙酰膽堿含量和增加M膽堿受體數(shù)目等作用，加強膽堿系統(tǒng)功能，提高神經(jīng)可塑性，從而改善學(xué)習記憶功能。固體藥物多晶型狀態(tài)是研究藥物存在狀態(tài)的重要內(nèi)容，對于多數(shù)化學(xué)藥物，一般都存在多晶型現(xiàn)象。不同的晶型物質(zhì)影響著藥物的理化性質(zhì)和生物活性。無定形態(tài) (amorphous)是物質(zhì)存在多晶型現(xiàn)象中的一種形式，也是一種特殊的晶型狀態(tài)。同晶態(tài)物質(zhì)那樣，固體藥物的無定形狀態(tài)也可以存在不同的形式，這種現(xiàn)象被稱之為固體物質(zhì)無定形態(tài)的多態(tài)性，又稱為無定形多態(tài)(polyamorphous)。呂揚與杜冠華(《晶型藥物》，人民衛(wèi)生出版社，2009年10月)指出，形成無定形態(tài)多態(tài)的物質(zhì)的原因可能與化合物構(gòu)型或構(gòu)相、化學(xué)物質(zhì)的組成成分、化學(xué)物質(zhì)分子間作用力三種因素相關(guān)。眾所周知，無定形形式的活性物質(zhì)比相應(yīng)的晶型形式的活性物質(zhì)溶解性更好且溶解更快，并且與結(jié)晶形式的活性物質(zhì)相比，無定形活性物質(zhì)具有更好的生物利用度。本發(fā)明人對上述現(xiàn)有技術(shù)中的人參皂苷Rbl使用X射線衍射方法進行測試時，發(fā)現(xiàn)其具有如圖2 所示的X射線衍射圖譜，是一種無定形態(tài)，現(xiàn)有資料表明，這種無定形態(tài)的人參皂苷Rbl的溶解度較差，生物利用度低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種無定形態(tài)人參皂苷Rbl。與現(xiàn)有技術(shù)中的無定形態(tài)人參皂苷Rbl相比，本發(fā)明制備的人參皂苷Rbl具有較好的溶解度，純度高。一種無定形態(tài)人參皂苷Rbl，其具有如圖1所示的X射線衍射圖譜。本發(fā)明還提供所述無定形態(tài)人參皂苷Rbl的制備方法，包括步驟1 將人參皂苷Rbl溶于溶劑中，所述溶劑為低級鏈烷醇或低級鏈烷醇與水的混合物；步驟2 減壓回收溶劑，得到無定形態(tài)人參皂苷Rbl。作為優(yōu)選，所述低級鏈烷醇為含有1-4個碳原子的烷醇。作為優(yōu)選，所述低級鏈烷醇與水的混合物中水含量為2wt% 5wt%。
優(yōu)選的，所述低級鏈烷醇的水含量為3. 5wt% 4. 5wt%。作為優(yōu)選，所述低級鏈烷醇為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇中的一種或多種的混合物。優(yōu)選的，步驟1還包括將溶劑加熱至其沸點以下的步驟。優(yōu)選的，人參皂苷Rbl在所述溶劑中的質(zhì)量體積濃度為0. lg/ml 0. 5g/ml。更優(yōu)選的，所述人參皂苷Rbl的質(zhì)量體積濃度為0. lg/ml 0. 3g/ml。優(yōu)選的，所述人參皂苷Rbl的質(zhì)量體積濃度為0. 15g/ml 0. 25g/ml。通常認為固體藥物的無定型狀態(tài)不會像晶態(tài)物質(zhì)那樣有多種多樣的形式。但事實上，物質(zhì)的無定型狀態(tài)也可以存在不同的形式，這種現(xiàn)象稱為固體物質(zhì)無定型態(tài)的多態(tài)性， 簡稱為無定型多態(tài)(polyamorphous)。形成無定型多態(tài)的物質(zhì)的原因可能是我們的樣品中含有較多的極性基團(葡萄糖基和羥基)，在無定型狀態(tài)下，分子受到極性基團作用力影響，因此出現(xiàn)了不同趨勢的分子間作用力從而產(chǎn)生另一種無定型狀態(tài)。本發(fā)明提供的無定形態(tài)人參皂苷Rbl提高了其溶解度和生物利用度。其制備方法簡單而易于重復(fù)，適合工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。


圖1是本發(fā)明非晶型人參皂苷Rbl的X射線粉末衍射圖。圖2是現(xiàn)有技術(shù)中的無定形態(tài)人參皂苷Rbl的X射線粉末衍射圖。圖3是本發(fā)明所述無定形態(tài)人參皂苷Rbl的紅外光譜圖。圖4是現(xiàn)有技術(shù)中的無定形態(tài)人參皂苷Rbl的紅外光譜圖。圖5是本發(fā)明所述無定形態(tài)人參皂苷Rbl的高效液相色譜圖。
具體實施例方式本發(fā)明公開了一種無定形態(tài)人參皂苷Rbl及其制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當改進工藝參數(shù)實現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的產(chǎn)品和方法已經(jīng)通過較佳實施例進行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和應(yīng)用進行改動或適當變更與組合，來實現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。本發(fā)明提供的一種無定形態(tài)人參皂苷Rbl，具有如圖1所示的X射線衍射圖譜。按照本發(fā)明，制備本發(fā)明所述的無定形態(tài)人參皂苷Rbl的步驟包括步驟1 將人參皂苷Rbl溶于溶劑中，所述溶劑為低級鏈烷醇或低級鏈烷醇與水的混合物；步驟2 減壓回收溶劑，得到無定形態(tài)人參皂苷Rbl。按照本發(fā)明，對于本發(fā)明使用的人參皂苷Rbl的來源，本發(fā)明并無特別限制，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法提取，人參皂苷Rbl優(yōu)選使用標定純度的人參皂苷Rbl，純度優(yōu)選大于98wt %，更優(yōu)選大于99. 9wt %。按照本發(fā)明，先將人參皂苷Rbl溶解在碳原子個數(shù)為1 4、水含量為2wt% 5wt%的低級鏈烷醇中，在溶解時，可以在加熱條件下進行，優(yōu)選將低級鏈烷醇加熱至沸點以下的溫度，將人參皂苷Rbl溶解。所述低級鏈烷醇可以為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、支鏈丁醇中一種或它們的混合物。其中，低級鏈烷醇的水含量優(yōu)選為3. 5wt 4. 5wt%。在溶解人參皂苷Rbl時，人參皂苷在低級鏈烷醇中的質(zhì)量體積濃度優(yōu)選為0. lg/ml 0. 5g/ml, 更優(yōu)選為 0. lg/ml 0. 3g/ml，最優(yōu)選為 0. 15g/ml 0. 25g/ml。將人參皂苷Rbl溶解在含水的低級鏈烷醇中后，減壓回收低級鏈烷醇至干燥，減壓回收低級鏈烷醇時，對于回收溫度，優(yōu)選為低級鏈烷醇的沸點以下的溫度，優(yōu)選低于沸點 5 10°C，對于減壓壓力并無特別限制，只要能夠?qū)⒌图夋溚榇蓟厥占纯?。實驗結(jié)果表明，本發(fā)明使用低級鏈烷醇溶解人參皂苷Rbl后，再回收低級鏈烷醇后，得到的人參皂苷被證明提高了溶解度，這是由于部分水分子在人參皂苷Rbl中形成了人參皂苷的結(jié)晶水合物，因此提高了人參皂苷Rbl的生物利用度和溶解度。按照本發(fā)明，如果使用水含量低于的低級鏈烷醇時，則由于不能充分的形成水合物，因此不能有效的提高人參皂苷Rbl的溶解度；如果使用水含量高于5wt%的低級鏈烷醇時，則由于減壓回收后的人參皂苷Rbl中還會含有較多的水分，不能形成干燥的人參皂苷Rbl。下面結(jié)合實施例，進一步闡述本發(fā)明實施例1在加熱條件下，將5g人參皂苷Rbl人參皂苷Rbl，昆明制藥集團股份有限公司提供，純度98.8%。)溶解于25ml甲醇中，攪拌約10分鐘使其完全溶解，在加熱條件下，將溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓回收溶劑至干，獲得5g均勻非晶型人參皂苷Rbl，收率100%。實施例2在加熱條件下，將5g人參皂苷Rbl溶解于25ml乙醇與正丁醇的混合物中，攪拌約 10分鐘使其完全溶解，在加熱條件下，將溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓回收溶劑至干，獲得5g均勻非晶型人參皂苷Rbl，收率100%。實施例3取5g人參皂苷Rbl溶解于25ml含水量為2wt %的甲醇中，攪拌10分鐘，使人參皂苷Rbl完全溶解，在上述溶解過程中將甲醇加熱到50°C保溫，然后在50°C條件下減壓回收甲醇至干。實施例4取5g人參皂苷Rbl溶解于25ml含水量為5wt %的甲醇中，攪拌10分鐘，使人參皂苷Rbl完全溶解，在上述溶解過程中將甲醇加熱到50°C保溫，然后在50°C條件下減壓回收
甲醇至干。實施例5 =X射線粉末衍射分析儀器日本理學(xué)D/MAX-2200型衍射儀靶Cu_Ka輻射(λ = 1. 5405Α)，2 θ = 2° 70°階躍角0·04°管壓36KV管流30mA掃描速度10°/min濾片石墨單色器X射線衍射的測量基于點陣原子的電子的衍射和干擾。點陣結(jié)構(gòu)由X射線圖的反射顯示。由于它的無序結(jié)果，非晶型材料在衍射圖中不顯示尖峰，僅有平滑的曲線表征。
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對現(xiàn)有技術(shù)的原料人參皂苷Rbl (以下簡稱原料樣品)進行X射線衍射測試，結(jié)果如圖2所示，由于其是無定形狀態(tài)，因此在衍射圖譜中不顯示尖峰，僅有平滑的曲線。取實施例1制備的樣品進行X射線衍射測試，結(jié)果如圖1所示，圖1的結(jié)果表明，本發(fā)明提供的無定形人參皂苷Rbl具有不同的X射線衍射結(jié)果。圖2所示的原料樣品在2 θ 高于20°以后的位置平滑過渡；與圖2中的原料樣品相比，圖1中的X射線在2Θ為23° 30°之間的位置有凹陷，在2 θ為35° 45°之間的位置，出現(xiàn)了明顯的晶胞峰。實施例6 紅外光譜(IR)分析儀器ShimadzuFTIR-8400S 紅外光譜儀本發(fā)明所述無定形態(tài)人參皂苷Rbl (溴化鉀壓片)的紅外光譜，見圖3所示，現(xiàn)有技術(shù)的人參皂苷Rbl的的紅外光譜，見圖4所示，說明兩者是同一種物質(zhì)。實施例7 本發(fā)明所述無定形態(tài)人參皂苷Rbl純度檢測儀器與試藥試劑=AgilentllOO高效液相色譜儀。色譜柱LunaC18150 X 4. 6mm。乙腈為色譜級、HPLC用水為重蒸蒸餾水。人參皂苷Rbl對照品批號8420-200102，由中國藥品生物制品檢定所提供；人參皂苷Rb 1，實施例1-4制備。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-水) (19 81)為流動相；檢測波長為203nm。理論板數(shù)按人參皂苷Rbl計算應(yīng)不低于3000。測定取本品約10mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻， 精密量取20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取人參皂苷Rbl對照品約10mg，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。結(jié)果見表1。表1、本發(fā)明所述無定形態(tài)人參皂苷Rbl純度檢測結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種無定形態(tài)人參皂苷Rbl，其特征在于，具有如圖1所示的X射線衍射圖譜。
2.權(quán)利要求1所述的無定形態(tài)人參皂苷Rbl的制備方法，其特征在于，包括步驟1 將人參皂苷Rbl溶于溶劑中，所述溶劑為低級鏈烷醇或低級鏈烷醇與水的混合物；步驟2 減壓回收溶劑，得到無定形態(tài)人參皂苷Rbl。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述低級鏈烷醇為含有1-4個碳原子的烷醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述低級鏈烷醇與水的混合物中水含量為2wt% 5wt%。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述低級鏈烷醇的水含量為 3. 5wt% 4. 5wt%。
6.根據(jù)權(quán)利要求2至5任一項所述的制備方法，其特征在于，所述低級鏈烷醇為甲醇、 乙醇、異丙醇、正丁醇中的一種或多種的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟1還包括將溶劑加熱至其沸點以下的步驟。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，人參皂苷Rbl在所述溶劑中的質(zhì)量體積濃度為0. lg/ml 0. 5g/ml。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述人參皂苷Rbl的質(zhì)量體積濃度為 0. lg/ml 0. 3g/ml。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述人參皂苷Rbl的質(zhì)量體積濃度為 0. 15g/ml 0. 25g/ml。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，公開了一種無定形態(tài)人參皂苷Rb1，具有如圖1所示的X射線衍射圖譜。本發(fā)明還提供所述無定形態(tài)人參皂苷Rb1的方法，包括將人參皂苷Rb1溶于溶劑中，所述溶劑為低級鏈烷醇或低級鏈烷醇與水的混合物；減壓回收溶劑，得到無定形態(tài)人參皂苷Rb1。所述制備方法操作簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明所述方法制備的無定形態(tài)人參皂苷Rb1的X-射線粉末衍射分析、IR及HPLC分析表明，是一種非晶型，純度高，高達98％以上，溶解度好，具有良好的藥用前景。
文檔編號A61P7/02GK102260313SQ20101018903
公開日2011年11月30日 申請日期2010年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月24日
發(fā)明者劉一丹, 楊旭娟, 高宏濤, 龔云麒 申請人:昆明制藥集團股份有限公司